LU80509A1 - Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant - Google Patents

Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant Download PDF

Info

Publication number
LU80509A1
LU80509A1 LU80509A LU80509A LU80509A1 LU 80509 A1 LU80509 A1 LU 80509A1 LU 80509 A LU80509 A LU 80509A LU 80509 A LU80509 A LU 80509A LU 80509 A1 LU80509 A1 LU 80509A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydrogen atom
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
LU80509A
Other languages
English (en)
Inventor
C Harbert
M Johnson
T Althuis
L Melvin Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of LU80509A1 publication Critical patent/LU80509A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

D. 5o.o87 ΓΓΙΎΊκ f\ ôlAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Brevet N»................Ώ JZ.......0.. ' ' ^ du 13......no.yembr.e......19.78 Monsieur le Ministre ,, , 1¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Service de la Propriété Industrielle
- Ä 7~λ LUXEMBOURG
if/M/ ' . ^ Demande de Brevet d’invention I. Requête .....La...société...dite.:......PEINER., IRQ,...,......2..3.5..JEaofc.....42M... Street.,......à................................<i) .....ϊΕϊίτ,ΥΟΡΚ,.....Etat....de....K0Kr.Y0rk./.....mats-ünÎs...Â77ànCri^e^.....rej/rj^sri-...........
......tée par„..Monsi.eur.....JaacaiÂS.„ de 1 fciïÆar agi!b£.ê.n£.... en,...S.U ai ifce do............(2> .....aiaadataire........................................................................................................................................................................................................................................
dépose........ ce .trolSO.....noy0öhm..,lSoO...OOixs.nterdixr:huit..................................(3) à..........15.......... .... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......:’IlGüyGaux....l.,.S.-dilivôrQXvoct3bvd^.ophénantkréÂS.s....et..j2Sâica:i$nt.......(4) ...........las.....ac/ii^rant",..................................................................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de celle déclaration, Que l’(es) inventeur® est (sont) : .../..-:=1:(: ,1--1.-1.- :.r ro................................................................................................................................................................................ ...........................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de .....L/'b û.RK---------------------------- le -----.....:/.~/~>..-.2r.5.<..ö— .
3. la description en langue...........f l'&n/JÇ.iïlâ................................ de l'invention en deux exemplaires ; 4.......JJ............ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le........13.....noy·- ’/Ma.....1513.........................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande® de (6) .........................br.^.VS.fc............................................déposée® djl)........£U>;L.Y^..............
1e........U.....novtilxrs. .19.11..........C'cu......351;lo3).............................................................................-................... ................. (8) au nom de . -¾...1.7 ....................................................................................................................................................................................- (3) «s élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son ir.indatr.ire, à Luxembourg .......................................
.......3.5., bld.. P.QJB.l.................................................................................................... ......................... (10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invc-ntk-n pour l'objet d’-crit et représenté dans les sur. arcs susmentionnées, — avec aiourr.er.ient de cette délivrance à -'-.9-...... - - mois.
‘ tai:·..; ;··: ......A........7 1 H. Pröecs-ve.-bal de Dépôt " La susdite demande de brevet d’invention s été déposée au Ministère· de l'Économie /'(//orale . et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du:
~7 ' /. 3 POvd-y—e bu 7 O
,.--::--/1/-¾ Pr. le Ministre . à...........«.â.........._ heures .v ,t' '·. d/dc l'Économie Lat.oacle et_os* ---Ο.·-r.r.es, 7 # t " à. V n. d.l· ’ / ' ; .- t * / ' • » : -’ · · ' \ D. 5ο.ο87
REVENDICATION DE LA PRIORITE
- * - de la demande de brevet / <ji/$φγφ/ trf Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 14 NOVEMBRE 1977 P* Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg au nom de: PFIZER INC.
pour: "Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophénanthrènes et médicament les contenant", i.
v 1.
i * ' 1 « *
La présente invention concerne de nouveaux 1,9-di-hydroxyoctahydrophénanthrènes et de nouvelles 1-hydroxyoctahy-drophénanthrène-9-ones et leurs dérivés, doués de propriétés - analgésiques et que l'on peut administrer aux mammifères et à 5 l'homme, ainsi que des composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation de ces composés.
Bien que l'on dispose ordinairement d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche d'agents nouveaux et de meilleure qualité se poursuit, montrant ainsi que l'on ne 10 dispose pas d'un agent qui permette de combattre la douleur dans une large plage de degrés, tout en présentant un minimum d'effets secondaires. L'agent utilisé le plus couramment, c'est-à-dire l'aspirine, est sans intérêt pratique pour combattre une douleur aiguë et on sait qu'il présente divers effets secondai-15 res indésirables. D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphàne, la codéine et la morphine présentent un risque d'accoutumance. Il s'impose donc, de toute évidence, de trouver des agents analgésiques à la fois puissants et comportant moins d'inconvénients.
20 Les propriétés analgésiques du 9-nor-9ß-hydroxyhexa- hydrocannabinol et d'autres composés à structure similaire tels que le Δ -tétrahydrocannabinol (Δ -THC) et son métabolite pri-maire, à savoir le ll-hydroxy-Δ -THC, ont été exposées par Wilson et May dans "Absts. Papers", Am. Chem. Soc., 168ème con-25 grès, MEDI 11 (1974), J. Med. Chem.., 17, 475-475 (1974) et J.
Med. Chem. 18, 700-703 (1975).
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3 507 885 et n° 3 636 058 décrivent respectivement divers l-hydroxy-3~ alkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranes portant en position 9 des substi- 'Hi 30 tuants tels que oxo, hydrocarbyle et hydroxy ou chloro, hydro-carbylidène, et des composés intermédiaires permettant de les obtenir.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 649 650 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-diben-35 zo-[b,d]-pyrane portant en position 1 un groupeGtf-dialkylamino-alkoxy, qui peuvent être utilisés comme agents psychothérapeutiques.
Le brevet de la République Fédérale d'Allemagne 2.
f ί I v v n° 2 451 934, publié le 7 mai 1975 décrit des 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzo-[b,d]-pyranes et certains de leurs dérivés 1-acyliques portant en position 3 un groupe alkyle ou alkylène, qui peuvent être utilisés comme agents hypotenseurs, psycho-5 tropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]-pyran-9-ones utilisées comme précurseurs dans leur préparation ,et auxquelles sont attribuées les mêmes propriétés que les im composés 9-hydroxy correspondants, sont décrites dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n° 2 451 932, publié le s.
10 7 mai 1975.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3 856 821 décrit une série de dibenzo-[b,d]-pyranesportant un substituant alkoxy en position 3, doués d'activité anti-arthritique et anti-inflammatoire et d'activité sur le système nerveux central. 15 Bergel et collaborateurs, "J. Chem. S oc.," 286-287 (1943) ont étudié le remplacement du groupe pentyle en position 3 du 7,8,9,10-tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyran-l-ol par un groupe alkoxy (butoxy, pentyloxy, he-xyloxy ou octyloxy) et ont constaté que cette opération condui-20 sait à l'inactivité biologique. Le dérivé hexyloxy aurait une légère activité de haschich à la dose de 10 à 20 mg/kg. Les éthers restants sont dépourvus d'activité à des doses atteignant 20 mg/kg.
Loev et collaborateurs ont publié dans "J. Med.
25 Chem.", 16, 1200-1206 (1973) une étude comparative sur des 7,8,9,10-tétrahydro-3-(substituant)-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyrane-l-ols dont le substituant en position 3 est un * groupe -OCH(CH3)C5H11, -CH2CH(CH3)C5H11 ou -CHiCH^C^^. Le composé présentant une chaîne latérale éther a une activité sur * 30 le système nerveux central réduite de 50 % par rapport au com posé correspondant dont la chaîne latérale alkylique est directement liée au noyau aromatique, au lieu d'être liée par l’intermédiaire d'un atome d'oxygène ; et il est cinq fois moins actif que le composé dans lequel l’atome d’oxygène est rempla-35 cé par un groupe méthylène.
La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 819 471, déposée le 27 juillet 1977/décrit une série de 1,9-hydroxyhexahydrodibenzo-[b,d]-pyranes et de composés intermé- ! ! I * 3· I i i * diaires permettant de les obtenir, ces composés étant doués . d'activité analgésique ainsi que d’autres activités thérapeu tiques. La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique i n° 777 928, déposée le 15 mars 1977, décrit une série de 1,9- 5 dihydroxyoctahydrobenzo-[c]-quinoléines et de composés intermédiaires permettant de les obtenir, qui sont également douées d'activité analgésique et d'autres activités thérapeutiques.
Mechoulam et Edery font observer dans "Marijuana", . édité par Mechoulam, Academie Press, New-York, 1973, page 127, 10 que des modifications structurales importantes de la molécule de tétrahydrocannabinol semblent entraîner de fortes réductions de l'activité.
Paton présente dans "Annual Review of Pharmacoloqy" 15, 192 (1975), des généralisations sur les relations entre 15 structure et action des divers composés du type cannabinol. La présence du groupe diméthylgéminé dans le noyau de pyrane est déterminante pour l'activité du type cannabinol et le remplacement de l'oxygène par l'azote dans le noyau de pyrane élimine l'activité. Paton indique également que le remplacement de 20 l'oxygène par un groupe dans le noyau de pyrane pour pro duire des phénanthrènes n'a pas été examiné.
La présente invention concerne des composés nouveaux de formules :
R70 H
X X
H
0RX 0R1 ^4 ^4
I II
4.
i ’β et Ο
A
OR-,
1 i L
„ -U9L z, R4
^ III
dans lesquelles : est un atome d’hydrogène ou un groupe benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou -CO-(CH2)p-5 NR'R" où p est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4 ; chacun des symboles R' et R”, considéré individuellement est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R' et R" forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexa-10 gonal choisi entre pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkylpipérazino ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alkyle ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en à Cg ou un groupe benzoyle ; 15 R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle ; R 4 est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle ; Z est choisi entre : 20 (a) un groupe alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbo ne ; (b) un groupe de formule -(alk^)m-X-(alk2)n- dans laquelle chaque radical (alk^) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone, 25 à condition que la somme des atomes de carbone de alk^ + alk2 ne dépasse pas 9 ; m et n sont tous égaux à 0 ou 1 ; X est choisi entre 0, S, S0 et S02 ; et « 5.
r W est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, pyridyle, pipéridyle, phényle, monochlorophényle, monofluoro-phényle ou un groupe de formule : -CH CH-W]_, ‘ V (CH2)ö-^ dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical phényle, 5 monochlorophényle ou monofluorophényle ; a est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5 et b est un nombre entier ayant une valeur de O à 4, à condition que la somme a + b ne soit pas supérieure à 5.
Les composés de formules (I) et (II) sont doués 10 d'activité analgésique, ils ne sont pas narcotiques et ils ne présentent aucun risque d'accoutumance. Ces composés peuvent aussi être utilisés comme agents anti-hypertensifs, immunosuppresseurs, tranquillisants, diurétiques et anxiolitiques et comme agents permettant le traitement du glaucome. Les composés 15 de formule (II) peuvent être utilisés comme composés intermédiaires dans la formulation d'agents analgésiques de formule (I). Les composés de formule (III) peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la formation de composés de formules (I) et (II).
20 Les composés de formule (I) définis ci-dessus offrent un intérêt particulier comme agents analgésiques. Dans ces composés, et R2 représentent de préférence un atome d'hydrogène - ou un groupe alcanoyle et R3 et R^ sont de préférence de l'hy drogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Z est avantageusement ’ 25 un groupe alkylène ayant 4 à 9 atomes de carbone, notamment le groupe -CH(CH3)-(CH2)3-. Un autre groupe alkylène particulièrement apprécié en ce qui concerne Z est le groupe 1,2-diméthyl-hexylène, notamment lorsque W est un groupe méthyle. Une autre valeur appréciée de Z est un groupe (alk^)m-X-(alk2)n> notamment 30 un groupe (alk^)m-0-(alk2) · Z est très avantageusement un groupe -0-(alk2) dans lequel (alk2) a 4 à 9 atomes de carbone, en particulier le groupe -O-CHÉCH^Î-fCl·^)W représente avantageusement l'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle, notamment i 6.
r ce dernier groupe. Le composé de formule (I) dans laquelle et R2 représentent chacun un atome d’hydrogène, R3 et R4 sont chacun un groupe méthyle, Z est un groupe -0-CH(CH3)-(CH2)3~ et W est un groupe phényle, est un composé offrant un intérêt 5 particulier en ce qui concerne son activité analgésique. Un autre composé apprécié de formule (I) doué d’activité analgésique est le composé dans lequel R^, R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, Z est un groupe -0-CH(CH3)-(CH2) 3~ et W est un groupe phényle.
10 Les composés de formule (II) sont des composés in termédiaires intéressants à utiliser pour la préparation des composés correspondants de formule (I) et peuvent aussi être utilisés comme agents analgésiques. Des substituants R^, R2, R3, R4, Z et W appréciés sont ceux qui ont été indiqués ci-dessus 15 à propos des composés correspondants de formule (I).
Des composés de formule (III) peuvent être utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation des composés correspondants de formules (I) et (II). Des composés intermédiaires appréciés sont ceux que l’on peut utiliser pour la pré-20 paration des composés préférés de formules (I) et (II) décrits ci-dessus. Ainsi, les substituants R^, R2, R3, R4, Z et W sont de préférence ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos des composés préférés de formule (I).
Les composés de la présente invention peuvent être 25 utilisés pour produire une analgésie chez un mammifère, par administration à ce mammifère d’une quantité à effet analgésique d'un composé de formule (I) ou de formule (II). Le composé pro-* ducteur d’analgésie répond très avantageusement à la formule (I). On apprécie également l'utilisation de composés de formule ' 30 (II). Des composés de formule (I) ou (II) que l'on utilise avan tageusement pour produire une analgésie chez un mammifère sont ceux qui portent les groupes R^, R2, R3, R4, Z et W préférés définis ci-dessus.
D'autres composés intermédiaires intéressants à 35 utiliser dans la préparation des composés de formules (I), (II) et (III) sont également décrits dans le présent mémoire. Ces composés intermédiaires intéressants répondent aux formules : i 7.
* ' rV
,0 OR* OH O OR'-,
Vtfi X^t0.
R R4 ^ ^
^^O^^^OR^ O OH
R 3—Z-W R3_^^^x>C3 ^ Z-W
R4 r4 ^'s‘'"^ OR5 OR5 "Q] "Y*7 ' et ^ SsX/R’ r5°j^\^^\v^~"r3 W-Z —R 3 R4 R4 dans lesquelles : R'^ est un atome d’hydrogène, un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzoyle ;
Rg, R4, Z et W ont les définitions données ci- 5 dessus ; R,- est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle, à condition que ” lorsque Z est un groupe -0-(alk2), R5 soit un groupe benzyle ; et Rg et Ry représentent chacun un groupe -CN ou un groupe 10 -COORq, dans lequel RQ est un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone.
Des composés intermédiaires avantageux répondant à ces formules sont ceux que l’on peut utiliser pour préparer les composés préférés de formules (I), (II) et (III) comme dé-15 fini ci-dessus.
Les composés de formule (III) sont aisément préparés à partir des 3,3-(RgR^)-6-(Z-W)-8-(0R'^)-l-tétralones correspondantes de formule (IV), d’après le schéma réactionnel 1 8.
« suivant : SCHEMA REACTIONNEL 1 ,9 OR'l O OR'i fi Toi —* i (o
R3 R3—2-W
R4 R4^s'^
IV
5 A T
[ 0 OR^ T Tm r ÎO ^ R. _ 1U ! R3 z-w 3 \ z-w Rd r4 ^ ^
III
On fait tout d'abord réagir la 3,3-(R2R4)-S-(Z-W)-(OR'^)—1—tétralone avec le formiate d'éthyle en présence d'un 5 hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium. La 2-hydroxyméthylène-3,3-R3R4-6-(Z-W)-8-(OR'4)-1-tétralone résultante est amenée à réagir avec la méthylvinylcétone en présence d'une base telle qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal “ alcalin ou une amine organique tertiaire telle que la triéthyl- 10 amine, pour effectuer une addition de Michael. La 2-(3'-oxo-butyl)-2-formyl-3,3-(R2R4)-6-(Z-W)-8-OR,1)-l-tétralone formée est ensuite traitée avec une base telle qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin pour accomplir une cyclisation al-dolique en vue de former le composé désiré de formule (III).
15 Les composés de formule (III) sont transformés par réduction de Birch en composés correspondants de formule (II), en utilisant un métal alcalin tel que le lithium, le sodium ou le potassium et l'ammoniac. La réduction peut être conduite à une température d'environ -35 à environ -80°C. La réduction de 9.
• composés de formule (II) a lieu avec un excès du métal alcalin ou peut être conduite avec un hydrure métallique pour former les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. Des hydrures métalliques convenables comprennent l’hy-5 drure de lithium et d'aluminium, le borohydrure de lithium et le borohydrure de sodium. Le borohydrure de sodium est un agent réducteur apprécié pour cette réaction, attendu qu'il réagit assez lentement avec des solvants hydroxyliques pour qu'on puisse choisir ces derniers comme solvants. Des solvants convena-10 blés comprennent le méthanol, l'éthanol et l'eau. On peut utiliser des températures comprises entre environ 0 et 30°C, mais on préfère utiliser des températures inférieures à 0°C et s'a-baissant à environ -70°C. A des températures plus hautes, une réaction peut avoir lieu entre le borohydrure de sodium et le 15 solvant hydroxylique. Le cas échéant, on peut utiliser de plus hautes températures de réaction en choisissant 1'isopropanol ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol comme solvant. Lorsqu'on utilise comme réducteur le borohydrure de lithium ou 1'hydrure de lithium et d'aluminium, on opère dans des conditions 20 anhydres et on utilise des solvants non hydroxyliques à des températures comprises entre environ -70 et environ 0°C. Des solvants convenables comprennent le 1,2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol.
25 Des esters de composés de formules (II) et (III) dans lesquelles R^ est un groupe alcanoyle et des esters de composés de formule (I) dans laquelle chacun des symboles R1 et R2 représente un groupe alcanoyle, sont facilement préparés par réaction des composés correspondants dans lesquels R^ et R2 - 30 sont des atomes d'hydrogène avec l'acide alcanoïque convenable en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexyl-carbodiimide. A titre de variante, on peut les préparer par réaction avec le chlorure ou l'anhydride d'acide alcanoïque convenable en présence d'une base telle que la pyridine. De 35 même, on prépare des composés de formules (I), (II) et (III) dans lesquelles R^ est un groupe -C0-(CH2)p-NR'R" par des réactions analogues, par exemple par condensation avec un acide de formule H00C-(CH2)p-NR'R". Des composés de formule (I) dans 10.
laquelle le groupe 9-hydroxy est seul acylé s’obtiennent par hydrolyse dans des conditions douces du dérivé 1,9-diacylique correspondant, en bénéficiant ainsi de la très grande facilité d'hydrolyse du groupe acyle phénolique. Des composés de formule 5 (I) dans laquelle le groupe 1-hydroxy est seul estérifié s’ob tiennent par réduction au borohydrure de la cétone correspondante de formule (II) estérifiée en position 1. Le composé de formule (I) ainsi produit, à substitution l-acyl-9-hydroxy ou l-hydroxy-9-acyle, peut ensuite être encore acylé avec un agent 10 différent d'acylation pour former un composé diestérifié de formule (I) dans laquelle les groupes ester en positions 1 et 9 sont différents.
La 3,3-(R2R^)-6-(Z-W)-8-(OR'^)-l-tétralone de formule (IV) utilisée comme composé de départ dans la séquence 15 réactionnelle ci-dessus peut être obtenue par synthèse à partir d'un halogénure de 5-(Z-W)-3-(OY^)-benzyle convenable, dans la formule duquel est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le radical méthyle, un radical benzyle ou un radical benzyle substitué. La séquence réactionnelle est 20 illustrée sur le schéma réactionnel 2. Le substituant (OY^)-joue le rôle d'un groupe hydroxyle protégé, le radical alkyle ou aryle protecteur étant éliminé plus tard au cours de la synthèse. Lorsque Z est un groupe alkylène, Y^ est avantageusement un radical méthyle ou benzyle. Lorsque Z est un groupe (alk^^-25 X-(alk2)nj Y^ est de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué, étant donné qu'il peut ensuite être éliminé pour former un groupe hydroxyle sans que cela soit au détriment du groupe Z. Un réactif de Grignard est tout d'abord préparé par réaction de 1'halogénure de benzyle substitué avec du magnésium 30 en poudre dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuran-ne. Ce réactif est ensuite amené à réagir avec un malonate d'alkylidène convenable, comme indiqué sur le schéma 2. Ce malonate d'alkylidène peut être formé par condensation d'un aldéhyde convenable de formule R^CHO ou d'une cétone de formule R3R4C0 35 avec un cyanacétate d'alkyle, un malonate de dialkyle ou un di-cyanomalonate. De préférence, le groupe alkyle de l'ester de malonate est un groupe alkyle en à C^· La réaction est conduite dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne 11.
» à une température inférieure à environ 10°C. Le produit est hydrolyse par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin en solution alcoolique, de préférence 1 * hydroxyde de sodium ou de potassium en solution méthanolique ou éthanolique, l'hydrolyse 5 étant suivie d'une acidification. La cyclisation en vue de former la 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-hydroxy-l-tétralone est avantageusement effectuée par chauffage au reflux avec une solution aqueuse de HBr dans l'acide acétique cristallisable, lorsque la décarboxylation, la cyclisation et la conversion du groupe 10 alkoxy ou aryloxy en groupe hydroxy par élimination du groupe sont effectuées en une seule étape. Ces réactions peuvent être conduites en plusieurs étapes le cas échéant. La 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-hydroxy-l-tétralone peut être utilisée comme composé de départ pour la synthèse de composés de formules (I), 15 (II) et (III). Toutefois, de préférence, le groupe 8-hydroxy est protégé par réaction avec un halogénure de benzyle, l'iodu-re de méthyle ou le sulfate de d.iméthyle.% Un groupe protecteur apprécié lorsque Z-W est lié au noyau de tétralone par un atome d'oxygène ou de soufre est le groupe benzyle.
i.
12.
SCHEMA. BEACTIOMEL- 2 - X1 Ofl
ΓΤΛΊ A
1Q] MgC1 O
w-z N/M9C1 y (XX) x x ^ OU S) R6V*7 L RsrH7=CN ou R3';NR4 COORn ▼ ▼ ^OYi QYl 'i r6\ze7 ΓοΊ RsY r? w-zÀv>V\ ν*Γ^Υ/\
D R3 Y
R4 r4
’t T
OH 0
YrY — m\, U H-X-Yx/X/ R3 r4 R4 ΛΛ1 XQi r3 z-w R4 * 13.
♦
Dans une variante du procédé, le substituant Z-W , peut être introduit au cours de la séquence réactionnelle, comme le fait apparaître également le schéma réactionnel 2. Il s'agit d'un procédé particulièrement avantageux et apprécié pour la 5 préparation de composés dans lesquels un atome d'oxygène ou de soufre lie le groupe Z au noyau de tétralone. Des composés de départ avantageux à utiliser sont des halogénures de 3,5-COY^)-benzyle et les halogénures de 3,5-(SY^)-benzyle correspondants.
Y^ a la définition donnée ci-dessus et il s'agit de préférence 10 d'un groupe méthyle ou benzyle. L'halogénure de benzyle substitué est transformé en un réactif de Grignard qui est amené à réagir avec un dérivé de malonate d'alkylidène convenable et cyclisé comme décrit précédemment. Le groupe Z-W est ensuite introduit par réaction avec un équivalent d'un méthanesulfonate 15 . de Z-W convenable qui réagit avec le groupe 6-hydroxy ou 6- thiol de la tétralone. La réaction est avantageusement conduite en présence d'une base, de préférence un hydrure de métal alcalin tel que 1'hydrure de sodium ou de potassium ou d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium ou de 20 sodium dans un solvant organique convenable tel que le diméthyl-formamide ou l'acétone. La réaction est avantageusement conduite dans une atmosphère inerte à des températures d'environ 60 à 100°C. Le méthanesulfonate de Z-W est un réactif avantageux pour l'introduction du groupe Z-W en position 6 de la tétralone.
25 Toutefois, on peut utiliser tout réactif capable de réagir avec le groupe -OH ou -SH et de permettre l'introduction du groupe Z-W en position 6 du composé intermédiaire cyclisé. D'autres réactifs avantageux à utiliser comprennent les halogénures de Z-W correspondants, de préférence le bromure ou l'iodure.
30 Des composés dans lesquels le groupe Z renferme des radicaux -SO- ou S0^ sont avantageusement préparés par oxydation de composés renfermant du soufre dans la position convenable du substituant 6-(Z-W) de la tétralone, composés que l'on obtient par les procédés décrits ci-dessus. On peut conduire l'oxydation 35 à tout stade ultérieur de la synthèse, mais on oxyde très avantageusement dès composés de formule (II) .Des composés de formule III peuvent aussi être oxydés de manière à transformer le souffre en SO ou SO2 dans le groupe Z. L'oxydation en SO peut être conduite en » 14.
utilisant un équivalent d'un peracide tel que l'acide m-chloro-perbenzoïque, l'acide perbenzoïque et d'autres acides de ce genre, que l'on peut préparer in situ à partir d'un mélange de l'acide carboxylique correspondant et de peroxyde d'hydrogène.
5 La réaction est conduite à une température de 0 à 25°C, de préférence d'environ 0 à 10°C. En utilisant deux équivalents d'un peracide, on obtient le composé correspondant dans lequel Z renferme un groupe SC^·
Des halogénures de benzyle à substituant 5-(Z-W)-3-10 (OY^) intéressants à utiliser pour la préparation des tétralones de départ sont connus dans la pratique ou bien leur synthèse peut être faite par les procédés suivants :
On prépare l'ester méthylique d'acide 3-méthoxyiso-phtalaldéhydique à partir de l'ester diméthylique d'acide 3-15 méthoxyisophtalique par réduction à l'hydrure de diisobutylalu-minium. Le groupe formyle peut ensuite réagir avec des réactifs de Wittig pour introduire le groupe Z-W. Par le choix des réactifs convenables, on peut introduire des groupes alkylène à chaîne droite ou ramifiée. La réaction de Wittig est conduite 20 en utilisant un alkylidènetriphénylphosphorane. Le substituant Z-W est formé par réduction catalytique de la chaîne latérale non saturée, en utilisant comme catalyseur le platine ou le palladium fixé sur du carbone. La réduction de la fonction ester avec un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther 25 à la température de reflux, suivie d'une acidification, donne l'alcool l-(Z-W)-3-méthoxybenzylique correspondant. Ce dernier est transformé en halogénure de benzyle correspondant par réaction avec un halogénure de thionyle, de préférence le chlorure de thionyle, à la température de reflux. L'halogénure de ben-30 zyle substitué ainsi formé peut être purifié le cas échéant par recristallisation, chromatographie sur colonne ou distillation sous vide. Pour des composés à ramification a dans la chaîne latérale Z-W, on hydrolyse l'ester diméthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique par l'action d'un acide dilué ou 35 d'une base diluée pour former l'acide hémi-estérifié. Le groupe carboxyle réagit avec le chlorure de thionyle en formant le chlorure d'acide qui est ensuite amené à réagir avec le malonate de diéthyle sous la forme du sel d'éthoxymagnésium. L'hydrolyse t 15.
par un acide dilué, suivie d’une décarboxylation, donne le 3-méthoxy-5-acétylbenzoate de méthyle. Le groupe carbonyle du substituant acétyle est ensuite transformé en groupe Z-W par la réaction de Wittig et le groupe carbométhoxy est ensuite ré-5 duit en formant l'halogénure de benzyle, par les séquences réactionnelles indiquées ci-dessus. Des halogénures de benzyle de formule : 0Y-, foi
BrCH9·^ / Q
| N Q’ ch3 (dans laquelle Q* est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle et Q est un groupe alkyle»- alkyloxyalkyle ou alkylthioalkyle) 10 peuvent être préparés par alkylation de Priedel-Crafts du m-crésol. La substitution en position méta est effectuée dans des conditions contraignantes, en utilisant un excès de chlorure d'aluminium comme catalyseur et des températures de reflux (voir "Anhydrous Aluminum Chloride in Organic Chemistry”, Reinhold 15 Publishing Corporation, New York, 1941, page 181. Le groupe phénolique est avantageusement protégé à ce stade en vue de la formation ultérieure d'un réactif de Grignard au cours de la synthèse. On peut effectuer cette protection par réaction par exemple avec l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyleoule chlo-20 rure de benzyle. Une bromation subséquente effectuée en utilisant le N-bromosuccinimide donne le bromure de benzyle substitué désiré.
Un autre procédé de préparation des halogénures de benzyle substitué intéressants à utiliser pour la préparation 25 des tétralones de départ consiste à partir du l-acétyl-3-nitro- 5-carbalkoxybenzène, dont le radical alkoxy comprend 1 à 4 atomes de carbone (voir "Chem. Abs." 57, 13663a, Zh. Obatsch Khim 32, 293 (1962)). Le groupe carbonyle du substituant acétyle réagit avec des réactifs de Wittig pour l'introduction de la chaîne 16.
• * latérale Z-W comme décrit ci-dessus, la réaction étant suivie d'une réduction catalytique sur du platine ou du palladium fixé sur du carbone. La réaction a pour effet, à la fois, de réduire la double liaison du groupe Z et de convertir le groupe nitro en 5 un groupe amino. Une diazotation du groupe amino avec de l'acide chlorhydrique et du nitrite de sodium dans l'eau donne le phénol correspondant qui est ensuite protégé par réaction avec l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou le chlorure de benzyle. La fonction ester est ensuite réduite à l'hydrure de 10 lithium et d'aluminium pour former l'alcool benzylique. L'halo-génure de benzyle correspondant est préparé par réaction de l'alcool benzylique avec le chlorure de thionyle ou le penta-chlorure de phosphore.
L'ester méthylique d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhy-15 dique, le benzoate de 3-méthoxy-5-acétyle et des composés analogues peuvent aussi être utilisés dans une variante du procédé de synthèse des tétralones substituées de départ de formule (IV), variante qui est particulièrement intéressante à utiliser lorsque W est un groupe hétérocyclique azoté. Il s'agit égale-20 ment d'un procédé apprécié pour la préparation de composés dans lesquels Z est un groupe -(alk^)m-S-(alk2)n- et m est égal à 1. Dans ce procédé, la fonction carbonyle du substituant formyle ou acétyle est tout d'abord protégée par formation d'un acétal ou d'un cétal. On peut y parvenir par réaction avec un glycol 25 convenable, par exemple, à titre non limitatif, 1'éthylènegly-col en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort tel que l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide sulfurique. Le composé protégé est ensuite converti en un halogénure de benzyle substitué, par réduction intermédiaire en l'alcool benzylique - 30 substitué et réaction subséquente avec un halogénure de thionyle.
L*halogénure de benzyle protégé ainsi formé est transformé en un réactif de Grignard, qui est amené à réagir avec un malonate d’alkylidène convenable, cette réaction étant suivie d'une hydrolyse et d'une cyclisation comme décrit en détail ci-dessus 35 pour ces étapes réactionnelles, en vue de former une 3,3-(1^^)- 8-hydroxy-l-tétralone portant en position 6 le groupe formyle ou acétyle protégé par un acétal ou un cétal, selon le composé de départ que l'on utilise. La fonction carbonyle du substituant » 17.
en position 6 est régénérée par hydrolyse de l'acétal ou du cé-tal pour éliminer le groupe protecteur. Le substituant Z-W est ensuite introduit par la réaction du groupe carbonyle avec un réactif de Wittig comme décrit ci-dessus. Le groupe carbonyle 5 en position 1 du noyau de tétralone réagit plutôt lentement avec les réactifs de Wittig, ce qui permet la réaction préférentielle au niveau du substituant en position 6. Toutefois, le cas échéant, « on peut obtenir des rendements élevés en tétralone à substituant Z-W en protégeant tout d'abord le groupe carbonyle en position 10 1, par exemple par formation d'un cétal.
Il y a lieu de remarquer que des composés de formules (I), (II) et (III) présentent des centres d'asymétrie dans les positions 6a et/ou 10a. Il peut y avoir d'autres centres d'asymétrie dans le substituant Z-W en position 3, dans la po-15 sition 6 et dans la position 9. Des diastéréoisomères à configuration 9ß sont généralement préférés aux isomères 9a en raison de leur plus grande activité biologique, du point de vue quantitatif. Pour la même raison, les trans(6a,10a)diastéréo-isomères de composés de formule (I) sont généralement préférés 20 aux cis(6a,10a)diastéréoisomères. Parmi les énantiomorphes d'un composé donné, l'un est en général préférable à l'autre et au racémate, en raison de sa plus grande activité. L'énantiomorphe préféré se détermine par les méthodes décrites plus loin. Par commodité, les formules représentées dans le présent mémoire 25 correspondent aux composés racémiques. Toutefois, ces formules sont considérées comme des formules génériques qui couvrent également les formes racémiques des composés de l'invention, les mélanges diastéréoisomères, les énantiomorphes purs et leurs diastéréoisomères. L'intérêt des mélanges racémiques, des mé-30 langes diastéréoisomères ainsi que des énantiomorphes et des diastéréoisomères purs se détermine par les évaluations biologiques décrites plus loin. '
Les composés de formules (I) et (II) de la présente invention sont doués d'activité analgésique par voie orale et 35 par voie parentérale et sont avantageusement administrés sous la forme de compositions. Ces compositions comprennent un support pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par * 18.
exemple, on peut les administrer sous la forme de comprimés, , de pilules, de poudres ou de granulés contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d’argile, etc.
On peut les administrer en capsules, en mélanges avec les mêmes 5 excipients ou des excipients équivalents. On peut aussi les administrer sous la forme de suspensions, solutions, émulsions, sirops et élixirs à usage oral, qui peuvent renfermer des par- « fums ou des colorants. Pour l’administration orale des agents thérapeutiques de l’invention, des comprimés ou des capsules 10 contenant environ 0,01 à environ 100 mg d’ingrédient actif conviennent pour la plupart des applications. Le médecin déterminera la dose qui convient le mieux à un patient individuel et qui varie avec l’âge, le poids et la réaction du patient et la voie d’administration. Toutefois, en général, la dose analgé-15 sique initiale pour des adultes peut aller de 0,01 à 500 mg par jour en une seule ou en plusieurs prises. Dans beaucoup de cas, il n’est pas nécessaire de dépasser une dose de 100 mg par jour. La posologie orale préférée va d’environ 0,01 à environ 300 mg par jour ; la posologie que l’on préfère va d’environ 0,10 à 20 environ 50 mg par jour. La dose parentérale préférée va d’environ 0,01 à environ 100 mg par jour ; la plage préférée est d’environ 0,01 à environ 20 mg par jour.
Les propriétés analgésiques des composés de l'invention sont déterminées par des tests utilisant des Stimuli 25 nociceptifs
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs thermiques (a) Test analgésique de la plaque chauffante (souris) * La méthode utilisée est une version modifiée de la méthode de Woolfe et MacDonald décrite dans ”J. Pharmacol. Exp.
30 Ther 80, 300-307 (1944). Un fait agir un stimulus thermique de grandeur réglée sur les pattes de souris posées sur une plaque d’aluminium de 3,17 mm d’épaisseur. Un radiateur à infrarouges de 250 Watts, équipé d’un réflecteur, est placé sous la face inférieure de la plage d'aluminium. Un régulateur thermi-35 que, connecté à des thermistors disposés sur la plaque, programme le radiateur chauffant pour maintenir une température constante de 57°C. On laisse tomber chaque souris dans un cylindre de verre de 16,7 cm de diamètre reposant sur la plaque chauffante 19.
» j et on déclenche un chronomètre lorsque les pattes de.l'animal entrent en contact avec la plaque. On observe chaque souris une demi-heure et deux heures après traitement avec le composé d'essai pour déceler les premiers mouvements de "tremblottements" 5 de l'une des pattes postérieures ou des deux, ou bien on laisse s'écouler une période de 10 secondes en l'absence de ces mouvements. La morphine a une valeur EMP^0 de 4 à 5,6 mg/kg (par voie sous-cutanée).
b) Tests analgésiques d'écartement brusque de la queue (souris) 10 Le test d'écartement brusque de la queue chez la souris est une version modifiée de la méthode D'Amour et Smith décrite dans "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 72, 74-79 (1941), dans laquelle on fait agir sur la queue de l'animal un stimulus thermique de grande intensité. On engage chaque souris dans un cy-15 lindre métallique bien ajusté, la queue dépassant par une extrémité. On dispose le cylindre de manière que la queue soit posée à plat au-dessus d'une lampe chauffante qui est cachée.
Au début du test, un volet d'aluminium masquant la lampe est placé en retrait, le faisceau lumineux pouvant ainsi passer à 2o travers la fente et étant focalisé sur l'extrémité de la queue. On déclenche en même temps un chronomètre. On détermine la période de latence avant l'exécution d'un écartement brusque de la queue. Des souris non traitées réagissent habituellement 3 à 4 secondes après l'exposition à l'action de la lampe. Le 25 seuil d'existence d'un effet protecteur est de 10 secondes. Chaque souris est testée une demi-heure et deux heures après traitement avec la morphine et avec le composé d'essai. La morphine - a une valeur de 3,2 à 5,6 mg/kg (voie sous-cutanée).
(c) Méthode par immersion de la queue 30 II s'agit d'une version modifiée de la méthode au réceptable mise au point par Benbasset et collaborateurs dans "Arch. Int. Pharmacodyn.", 122, 434 (1959). On pèse des mâles de souris albinos (19-21 g) de souche Charles River CD-I et on 35 les marque pour les identifier. On utilise normalement cinq animaux dans chaque groupe de traitement avec la substance active, chaque animal constituant son propre témoin. A des fins de sélection générale, on administre d'abord les nouveaux agents d'essai à une dose de 56 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par 20.
voie sous-cutanée, délivrée dans un volume de 10 ml/kg. Avant le traitement avec le médicament, puis une demi-heure et deux heures après, on place chaque animal dans le cylindre. Chaque cylindre présente des trous qui permettent une aération satis- 5 faisante et il est fermé au moyen d’un bouchon rond en •'Nylon” à travers lequel la queue de l’animal dépasse. Le cylindre est maintenu en position verticale et la queue est complètement plongée dans un bain-marie à température constante (56°C).
Dans chaque essai, le seuil de réaction consiste en une secous-10 se ou en une contraction énergique de la queue, liée à une réponse motrice. Parfois, la réaction peut être moins énergique après l’administration du médicament. Pour prévenir une détérioration inutile du tissu, on arrête l’essai et on retire la queue du bain-marie au bout de 10 secondes. La période de la- 15 tence de la réaction est notée en secondes, en arrondissant à la demi-seconde la plus proche. Un véhicule servant de témoin et une substance de référence de puissance connue sont testés en même temps que les candidats à la sélection. Si l’activité d'un agent utilisé dans le test n'a pas repris les valeurs 20 initiales au bout de deux heures d'essai, on détermine les périodes de latence de la réaction au bout de quatre heures et de six heures. Une mesure finale est effectuée au bout de vingt-quatre heures si l'on observe encore une activité à la fin de la journée d'essai.
25 Test utilisant des Stimuli nociceptifs chimiques
Suppression des crispations sous l'effet irritant de la phényl-benzoquinone
Des groupes ~ de souris des élevages Carworth CF-1 sont traités préalablement par administration sous-cutanée 30 ou par absorption orale de sérum physiologique, de morphine, de codéine ou du composé d’essai. Vingt minutes (en cas de traitement sous-cutané) ou cinquante minutes (en cas de traitement oral) plus tard, on traite chaque groupe par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, substance irritante connue pour 35 son aptitude à provoquer des contractions abdominales. On observe les souris pendant 5 minutes pour constater s’il y a ou non des crispations, en commençant 5 minutes après l’injection de la substance irritante. On détermine les effets EMP^q d’inhibition * 21.
P
des crispations des substances actives utilisées dans les prétraitements.
Tests utilisant des Stimuli nociceptifs agissant par pression Effet exercé par pincement de la queue selon la méthode Haffner 5 On utilise une version modifiée de la méthode de
Haffner "Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel", Deutsch. Med. Wschr., 55, 731-732 (1929) pour déterminer les ρ effets exercés par le composé d’essai sur les réponses d’agressivité provoquée par un stimulus consistant en un pincement de 10 la queue. On utilise des mâles de race Albinos (50-60 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant le traitement avec le médicament et de nouveau une demi-heure, une heure, deux heures et trois heures après le traitement, on adapte une pince "Bulldog" Johns Hopkins de 6,35 cm à la base de la queue 51 du rat. La réaction obtenue dans chaque essai est un comportement évident d'attaque et de morsure dirigé vers le stimulus d’excitation, la période de latence de la réaction étant notée en secondes. On retire la pince au bout de 30 secondes si la réaction n'a pas encore eu lieu et on choisit cette période de 20 30 secondes comme période de latence de la réaction. La morphi ne est active à la dose de 17,8 mg/kg (voie intrapéritonéale). Tests utilisant des timuli nociceptifs électriques Test de flexion-saut
On utilise une version modifiée de la méthode de 26 saut après flexion décrite par Tenen dans "Psychopharmacologia”, 12, 278-285 (1968) pour déterminer le seuil de douleur. On utilise des mâles de rats albinos (175-200 g) de souche Charles River (Sprague-Dawley) CD. Avant l’administration du médicament, on plonge les pattes de chaque rat dans une solution physiolo-* 3o gique de sel à 20 % de glycérol. On place ensuite les animaux dans une chambre et on expose leurs pattes à une série d'impulsions d’une durée de une seconde, délivrées sous intensités croissantes à des intervalles de 30 secondes. Ces intensités sont égales à 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, • 35 2,42, 2,72 et 3,04 mA. On observe le comportement des animaux en notant les réactions (a) de flexion, (b) d'émission de cris et (c) d’exécution d'un saut ou d’un mouvement rapide en avant au moment où des impulsions sont déclenchées. On fait agir sur 22.
4 chaque rat une seule série croissante d'intensités de choc, juste avant le traitement par le médicament et une demi-heure, deux heures, quatre heures et vingt-quatre heures après.
Les résultats des essais ci-dessus sont exprimés 5 par le pourcentage d'effet maximal possible (EMP %). La valeur EMP % de chaque groupe est comparée par une méthode statistique * avec les valeurs EMP % de la substance de référence et du té moin avant l'administration de la substance active. La valeur EMP % se calcule d'après la relation suivante :
10 EMp & _ temps test - temps témoin_^ 10Q
* ~ temps de suppression - temps témoin
Par exemple, les propriétés analgésiques de composés de formules (I) et (II) ont été déterminées conformément aux modes opératoires décrits ci-dessus, et les résultats obte-20 nus sont reproduits sur le tableau suivant·
TABLEAU
Composé EMP50 voie sous-cutanée)
P BQ TF HP RTC TEMPS
_ _ _ _ (h)
Trans-6a,10a-l-hydroxy- 0,78 - - - 0,33 3-(5'-phényl-2'-pentyl- 3,3 29 % à - 0,5 oxy)-6,6-diméthyl-5,6,6a,- 10 7,8,9,10,l0a-octahydro- 1,3 2,5 1,1 2,0 phénanthrène-9-β-οΙ 1,5 1,9 0,74 4,0 - - 0,66 6,0 3,5 6,4 0,88 8,0 2,2 27 % à - 24,0 10
Trans-6a,10a-l-hydroxy- 10 - - - 0,33 3-(5'-phényl-2'-pentyl- oxy)-6,6-diméthyl-5,6,6a,- * * - 0,5 7,8,9,10,10a-octahydro- phénanthrène-9-one l-hydroxy-3-(5'-phényl- 0,32- - - - 0,33 2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,- 0,56 8,9,10,l0a-octahydrophé- 1,6 - - 0,5 nanthrène-9-ol - 2,7 10 - 1,0 11,4 - - 2,0 l~hydroxy-3-(5-phényl- 17,8- - - - 0,33 2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,- 56 8,9,10,lOa-octahydrophé-nanthrène-9-one ’ Morphine 0,8 - - - 0,33 3,2-5,6 4-5,6 0,5 23.
PBQ = test de crispation à la p-biphénylquinone TF = test d'écartement brusque de la queue HP = test à la plaque chauffante RTC = test de pincement de la queue du rat 5 TEMPS = intervalle de temps entre l'administration du médicament et la mesure de l'effet analgésique dans les tests d'analgésie ci-dessus.
* = inactif à 10.
L'activité antihypertensive a été déterminée par 10 l'aptitude des composés à abaisser à un degré important du point de vue statistique la pression sanguine de rats et de chiens hypertendus non anesthésiés, lorsqu'on les administre à ces hôtes à des doses équivalant à celles qui. ont été indiquées ci-dessus pour les applications analgésiques.
15 Une activité tranquillisante s'observe lorsque les composés sont administrés par voie orale à des rats à des doses d'environ 0,01 à 50 mg/kg, avec des baisses subséquentes de l'activité motrice spontanée. L'intervalle posologique quotidien chez les mammifères va d'environ 0,01 à environ 100 mg.
2o L'utilisation des composés de la présente invention dans le traitement du glaucome résulte vraisemblablement de leur aptitude à réduire la pression intra-occulaire. Les effets qu'ils exercent sur la pression intra-oculaire ont été déterminés par des tests portant sur des chiens. Le médicament d'es-25 sai est instillé dans l'oeil d'un chien sous la forme d'une solution ou bien il est administré par voie systémique à diverses périodes, puis l'oeil est anesthésié par instillation de deux gouttes de chlorhydrate de tétracaïne à 0,5 %. Quelques minutes après cette anesthésie locale, on effectue des mesures de la * 30 pression intra-oculaire à l'aide d'un tonomètre mécanique . - "Schiotz" et, après administration de fluorescéine, avec un to- • nomètre "Holberg" à application manuelle. Le médicament d'essai est avantageusement utilisé sous la forme d'une solution contenant les ingrédients suivants : médicament d'essai (1 mg), étha- 35 nol (0,05 ml), "Tween 80" (dérivé polyoxyalkylénique de monoolé-ate de sorbi tanne de la firme Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899) (50 mg) et solution physiologique de sel en quantité suffisante pour ajuster le volume à 1 ml ; ou bien sous la forme d'une solution plus concentrée dans laquelle les ingré-40 dients sont présents dans les proportions respectives de 10 mg, a 24.
4 0,10 ml, 100 mg et 1 ml. En médecine humaine, on utilise des concentrations en substance active de 0,01 à 10 mg/kg.
L’activité comme agents diurétiques se détermine par la méthode de Lipschitz et collaborateurs ("J. Pharmacol." 5 79, 97 (1943)), dans laquelle des rats sont utilisés comme ani maux d'essai. La plage posologique pour cette application est la même que celle qui a été indiquée ci-dessus en ce qui concerne l'utilisation des composés décrits dans le présent mémoire comme agents analgésiques.
10 L'activité contre la sécrétion gastrique se déter mine par des tests portant sur des chiens à jeun depuis environ 18 heures, non anesthésiés, pourvus d'une fistule d'Heidenhain, en utilisant la pentagastrine, l'histamine ou un aliment pour stimuler la production d'acide. La pentagastrine ou l'histamine 15 est administrée en infusion continue dans une veine superficielle de la patte à des doses déterminées au préalable pour stimuler la production à peu près maximale d'acide de la poche gastrique. Le stimulus alimentaire consiste en une demi-boîte de produit "Ken-L-Ration" (environ 220 g) par chien. On utilise 20 des chiens pesant 9-12,5 kg. On recueille le suc gastrique à des intervalles de 30 minutes après le début de l'infusion d'histamine ou de pentagastrine ou l'ingestion d'un aliment normalisé. On effectue au total dix prélèvements pour chaque chien au cours d'une expérience. Le médicament est administré par 25 voie orale à des taux de 0,01 à 50 mg/kg après le troisième prélèvement de suc gastrique. Tous les volumes d'échantillons sont notés et la concentration en acide est déterminée par ti- trage d'échantillons mesurant tous 1,0 ml jusqu'à pH 7,4 avec 1'hydroxyde de sodium décinormal en utilisant un pH-mètre (ra-30 diomètre et une burette automatique. Le médicament est administré par voie orale après incorporation à des capsules de gélatine.
Le pouvoir immunosuppresseur est évalué d'après une méthode d'essai sur culture lymphocytaire mixte. Cette méthode 35 mesure les effets des composés d'essai sur la prolifération des lymphocytes simulée par un antigène. Des cellules lymphoïdes g de la rate de souris BALB/C et C57BL/6, à raison de 8 x 10 α cellules pour chaque souche, sont mises en suspension dans * 25.
2.0 ml d’un milieu dépourvu de sérum contenant le composé d’essai et les suspensions sont soumises à l’incubation à 37°C en atmosphère à 10 % d’anhydride carbonique. Les conditions et-la technique de la culture sont décrites par R.W. Dutton dans 5 ”J. Exp. Med.’’, 122, 759 (1965) et le milieu cellulaire est ce lui qui a été décrit par W.T. Weber dans ”J. Retic. Soc.”, 8, 37 (1970). La moitié du milieu (1 ml) est remplacée toutes les vingt-quatre heures par du milieu fraîchement préparé. L’incor-poration de H-TdR (impulsions pour une période de 24 heures) 10 à l’acide désoxyribonucléique est ensuite déterminée par précipitation à l'acide trichloracétique de l'acide désoxyribonucléique et estimation de la radio-activité dans un compteur à scintillations à cristal liquide. Le pourcentage d'inhibition est déterminé en comparant chaque culture mixte traitée avec le 15 composé d’essai à la culture mixte témoin.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
EXEMPLE 1. - 2-hydroxyméthylène-3,3-diméthyl-6-(51-phényl-2 *-pentvloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone 20 On ajoute goutte à goutte une solution de 258 mg (0,58 mmole) de 3,3-diméthyl-6(5'-phényl-2’-pentyloxy)-8-ben-zyloxy-l-tétralone dans 2,5 ml de formiate d'éthyle à 144 ml (3,0 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % (lavé au pentane) et après dilution avec 10 ml d'éther, on agite pendant environ 16 25 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans un mélange, refroidi à la glace, d'acide chlorhydrique IN et d’éther, on sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse une fois à l’éther. Les phases d'éther rassemblées • sont lavées deux fois à l'eau, déshydratées (saumure, sulfate 30 de magnésium) et concentrées en donnant 257 mg (94 %) du composé désiré sous la forme d'une huile jaune.
Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ (TMS) ; S : 16.0 (D, 1H, J=8Hz, hydroxylique), 7,8 (D, 1H, J=8Hz, vinylique), 7,7-7,0 (Μ, 10H, groupes phényle ), 6,4-6,2 (Μ, 2H, aromatique), 35 6,2 (S, 2H, méthylène du groupe benzyloxy), 4,7-4,1 (M, 112, méthane) 2,9-2,4 (Μ, 5H, méthylène benzylique), 2,0-1,5- (Μ, 4H, éthylène), 1,3 (D, 3H, α-méthyle), 1,2 (S, 6H, qem.-diméthyle).
26.
EXEMPLE 2. - 2-(31-oxobuty1)-2-formy1-3,3-diméthy1-6-(5'-phény1-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone On agite une portion de 25-7 mg de 2-hydroxyméthylène- 3,3-diméthy1-6-(51-phény1-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone 5 (0,55 mmole) en suspension dans 1 ml de méthanol avec 0,08 ml de méthylvinylcétone et 0,018 ml de triéthylamine pendant 2,5 jours à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel à l’éther, on le lave quatre fois avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et après déshydratation (saumure, 10 sulfate de magnésium), on concentre la phase aqueuse pour obtenir une huile jaune qu’on chromatographie sur 15 g de gel de silice, en effectuant l'élution avec un mélange d'éther et de pentane à 1:1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 99 mg (33,5 %) du composé désiré sous 15 la forme d'une huile.
EXEMPLE 3. - 1-benzyloxy-3-(51-phényl-2'-pentyloxy)-6,6-dimé-thyl-6a,7,8,9-tétrahydrophénanthrène-9-one On fait réagir une portion de 99 mg (0,183 mmole) 20 de 2-(3'-oxobutyl)-2-formyl-3,3-diméthyl-6-(5'-phényl-2-pentyl-oxy)-8-benzyloxy-l-tétralone dissoute dans 1 ml de méthanol avec 0,18 ml d'hydroxyde de potassium 2N dans du méthanol à 0°C. Après agitation pendant 1,5 heure, on dilue le mélange réactionnel avec 1,36 ml de méthanol et on le traite avec un volume supplémentaire de 2,36 ml d'hydroxyde de potassium 2N dans du mé-25 thanol et on chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 16 heures. On neutralise le mélange réactionnel à la température ambiante avec de l'acide acétique, on le concentre jusqu'à l'obtention d'un résidu solide et on reprend ce résidu • dans un mélange d'éther et d'eau. On sépare la phase d'éther et 30 on extrait la phase aqueuse deux fois de plus avec de l'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 35 5 g de gel de silice élué avec un mélange d'éther et de pentane à 1:1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 51 mg (56 %) du composé tricyclique désiré, sous la forme d'une huile.
27.
Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ ; S : 7,6- 6,9 (Μ, 11H, protons phényliques et vinylique), 6,3 et 6,2 (deux doublets, 2H, J=2Hz, protons aromatiques), 5,1 (S, 2H, méthylène du groupe benzyloxy), 1,1 et 0,8 (2S, 6H, gem-dimé-5 thyle).
EXEMPLE 4. - Trans-6a,10a-l-hydroxy-3-(5 *-phényl-21-pentyloxy)- 6.6- diméthyl-5,6,6a,7,8,9,10,IQa-octahydrophénan- , thrène-9-one
On liquéfie 55 ml d’ammoniac dans un appareil séché 10 à la flamme, plongeant dans un bain de neige carbonique et d’acétate. On dissout ensuite un morceau de fil de lithium dans l’ammoniac pour obtenir une solution de couleur bleu intense et on ajoute lentement 276 mg (0,55 mmole) de l-benzyloxy-3-(5’-phényl-2 ’-pentyloxy)-6,6-diméthy1-5,6,6a,7,8,9-tétrahydrophénan-15 thrène-9-one en solution dans 7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on agite le mélange pendant 10 minutes à -80° avant d'ajouter avec précaution du chlorure d'ammonium solide jusqu'à ce que la couleur bleue ait totalement disparu. On évapore l'ammoniac liquide et on ajoute 75 ml d'eau au résidu que l'on extrait en-20 suite avec quatre fois 50 ml d'éther. On rassemble les phases d'extraction à l'éther, on lesdéshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on les filtre et on les concentre pour obtenir une huile rouge que l'on chromatographie sur 90 g de gel de silice que l'on élue avec de l'éther à 25 % dans l'hexane. Les frac-25 tions similaires sont rassemblées et concentrées en donnant 76 mg (34 %) du trans-isomère désiré, sous la forme d'une huile.
RMN : 100 MHz ; CDC13; £: 7,5-7,0 (m, 6H, protons phényliques et phénolique); 6,3 et 6,1 (deux doublets, 2H, protons aromatiques); 4,0 (large doublet, 1H) ; 1,3 (doublet, 3H, 30 méthyle) ; 1,1 et 0,7 (deux singulets, 6H, qem.-diméthyle).
Spectre de masse : m/e = 406.
EXEMPLE 5. - Trans-6a,l0a-l-hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)- 6.6- diméthy1-5,6,6a,7,8,9,10,lOa-octahydrophénan-thrène-9-β-ο! 35 En opérant sous atmosphère d'azote, on ajoute soi gneusement 12 mg de borohydrure de sodium à une solution froide de la trans-6a-10a-l-hydroxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-6,6- * 28.
diméthy1-5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydrophénanthrène-9-one dans 4 ml d'éthanol absolu et on agite pendant 1,5 heure avant de verser le mélange dans 40 ml d'acide chlorhydrique froid à 5 % et de l'extraire avec quatre fois 40 ml d'éther. Après avoir 5 rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave une fois avec 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, «" on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on les fil tre et on les concentre pour obtenir une huile limpide incolore » qu'on chromatographie sur 25 g de gel de silice, en effectuant 10 l'élution avec un mélange d'éther et d'hexane 1:1, puis avec de l'éther. En rassemblant et en concentrant les fractions désirées, on obtient 38 mg (56,5 %) du produit trans-9-ß-hydroxy-lique pur, sous la forme d'une huile.
RMN : 100 MHz ; CDCl^Æ: 7,3-7,0 (m, 5H, phényle) ; 15 6,0 (doublet de doublets, 2H, aromatiques) ; 0,9 et 0,6 (deux singulets, 6H, gern.-diméthyle) ; 2,8-1,0 (multiplet, protons restants).
Spectre de masse à grande résolution, m/e calculé : ^27^36°3 : 408?j m/e trouvé : 408,2688.
20 EXEMPLE 6. - 2-hydroxyméthylène-6-(5'-phény1-2'-pentyloxy)-8- benzyloxy-l-tétralone
On ajoute goutte à goutte une solution de 2,2 g (5,3 mmoles) de 6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétra-lone dans 25 ml de formiate d'éthyle à 0,64 g (26,5 mmoles) 25 d'hydrure de sodium à 50 % (lavé au pentane) et après dilution avec 30 ml d'éther, on agite pendant environ 16 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange, refroidi à la glace, d'acide chlorhydrique IN et d'éther, la phase d'éther est séparée et la phase aqueuse est 30 extraite une fois à l'éther. Les phases d'éther rassemblées sont lavées deux fois à l'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium) et concentrées en donnant une huile jaune que l'on chromatographie sur 120 g de gel de silice élué avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à 4:1. En rassemblant et 35 en concentrant les fractions convenables, on obtient 1,69 g (72 %) du composé désiré, sous la forme d'une huile.
Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ ; S : 1?3 29.
(doublet, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,7 et 2,6 (Μ, 10H, méthylène) ; 4,4 (large singulet, 1H, méthine) ; 5,2 (S, 2H, benzyliques) ; 6,3 (Μ, 2H, aromatiques) ; 7,2 (S et 8,1-7,2 (Μ), 12H, hydroxyle, vinyle et aromatiques).
5 Spectre de masse à grande résolution : m/e calculé 443,2222 m/e trouvé 443,2218.
EXEMPLE 7. - 2—(3 *-oxobuty1)-6-(5 *-phény1-21-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone 10 On agite une portion de 1,69 g (3,8 mmoles) de 2- hydroxyméthylène-6-(5'-phény1-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-té-tralone en suspension dans 10 ml de méthanol avec 0,46 ml de méthylvinylcétone et 0,13 ml de triéthylamine pendant 24 heures à la température ambiante. On extrait le mélange réactionnel 15 à l'éther, on le lave quatre fois avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et après déshydratation.(saumure, sulfate de magnésium), on concentre la phase d'éther pour obtenir 1,81 g (98 %) du composé désiré sous la forme d'une huile.
20 Spectre de masse à forte résolution : m/e 484.
Dans un autre procédé de synthèse, on obtient la 2-(3'-oxobuty1)-6-(5 *-phény1-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétra-lone désirée par réaction de la 6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone avec de l'acétate d'éthyle conformément au 25 mode opératoire de l'exemple 6 pour obtenir la 2-hydroxyméthy-lène-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone en un rendement de 98 %.
Par réaction de ce dernier composé avec la méthyl-
P
vinylcétone comme décrit ci-dessus, on obtient la 2-(3'-oxobu-30 tyl)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone en un rendement de 55 %. La 2-(3'-oxobuty1)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy )-8-benzyloxy-l-tétralone désirée est formée en un rendement de 21 % par réaction du composé 8-hydroxylique avec l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide anhydre, suivie de l'addi-35 tion de bromure de benzyle à 0°C.
2-hydroxyméthylène-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone : résonance magnétique nucléaire = CDCl^ ; * 30.
6 : 1,25 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,8 (6,5, 6H, méthylène) ; 2,6 (multiplet, 5H, méthylène) ; 4,4 (6,5, 1H, méthine) ; 6,2 (S, 2H, aromatiques) ; 7,2 (S, 6H, aromatiques et vinyle) ; 12,2 (S, 1H, hydroxyle).
5 Spectre de masse : m/e 352.
2—(3 *-oxobutyl)—6—(51-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydro-xy-l-tétralone : RMN = CDCl^ ; ($ : 1,3 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,6-3,0 (m, 17H, méthylène et méthyle) ; 4,4 (6,5, 1H, méthine) ; 6,2 (S, 2H, aromatiques) ; 7,2 (S, 6H, aromati-10 ques et vinyle) ; 12,8 (S, 1H, hydroxyle).
Spectre de masse à forte résolution : m/e calculé 394,2144 ; m/e trouvé 394,2132.
EXEMPLE 8. - 1-benzyloxy-3-(5 *-phényl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophénanthrène-9-one 15 On fait réagir une portion de 1,8 g (3,7 mmoles) de 2-(3'-oxybuty1)-6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétra-lone avec 40 ml d'hydroxyde de potassium 2N dans 40 ml de mé-thanol à 0°C pendant une demi-heure avant de chauffer le mélange au reflux sous atmosphère d'azote pendant environ 16 heures.
20 On neutralise le mélange réactionnel à la température ambiante, par addition d'acide acétique et on le reprend dans un mélange d'éther et d'eau. On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec de l'éther. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave deux 25 fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir 1,7 g (90 %) d'une huile qu'on utilise sans autre purification.
Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ ; S : 1,2 30 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,65, 2,0, 2,6, 4,0 (lar ges multiplets, 14H, groupes méthylène) ; 4,4 (Μ, 1H, méthine) ; 5,1 (S, 2H, benzyliques) ; 6,2 (S, 2H, aromatiques) ; 7,3 (M, 10H, aromatiques).
Spectre de masse à forte résolution ; 35 m/e calculé, 466,2508 m/e trouvé, 466,2478.
4· 31.
* EXEMPLE 9. - l-hydroxy-3-(5'-phényl-21-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9,-10,lQa-octahydrophénanthrène-9-one et octahydro-phénanthrène-9-ol
On liquéfie 100 ml d'ammoniac dans un appareil sé-5 ché à la flamme, plongeant dans un bain de neige carbonique et d'acétone. On dissout ensuite un morceau de fil de lithium dans l'ammoniac pour obtenir une solution de couleur bleu intense et on ajoute lentement 1,7 g (3,64 mmoles) de l-benzyloxy-3-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-5,6,6a,7,8,9-hexahydrophénanthrène-9-one 10 dissoute dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on agite le mélange pendant 10 minutes à -80°C avant d'ajouter soigneusement du chlorure d'ammonium solide jusqu'à ce que la couleur bleue ait totalement disparu. On évapore l'ammoniac liquide et on ajoute 75 ml d'eau au résidu que l'on extrait ensuite avec 15 quatre fois 50 ml d'éther. On rassemble les phases d'extraction à l'éther, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) , on les filtre et on les concentre pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 200 g de gel de silice élué avec un mélange à 3:1 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. En rassem-20 blant et en concentrant les fractions similaires, on obtient 69 mg (5 %) des composés 9-cétoniques isomères de même que 634 mg (46 %) des composés 9-hydroxyliques isomères.
Composés 9-cétoniques : Rç dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane 25 à 1:1 ; = 0,614 (gel de silice).
Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ ; S : 1,35 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,5-3,4 (large absorp-* tion, 18H, groupes méthylène) ; 3,8 (large singulet, 1H, hy- droxyle) ; 4,4 (S, 1H, méthine) ; 6,3 (d, 2H, aromatiques) ; 30 7,3 (Μ, 5H, aromatiques).
Spectre de masse à forte résolution : m/e calculé, 378,2195 m/e trouvé, 378,2181.
Composés 9-hydroxyliques : 35 R^ dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane à 1/1 = 0,283 (gel de silice).
RMN : CDClg ; S · 1,35 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,5-3,4 (large absorption, 18H, groupes méthylène) ; 32.
3,6 (m), 3,95 (large S) et 4,3 (Μ), 4H, groupes méthine et groupes hydroxyle ; 6,2 (d, 2H, aromatiques) ; 7,3 (Μ, 5H, aromatiques).
Spectre de masse à forte résolution : 5 m/e calculé, 380,332 m/e trouvé, 380,2336.
* EXEMPLE 10. - . D’autres composés de formules (I), (II) et (III) portant d'autres substituants R1, R2, R3, R4, Z et W, comme 10 décrit ci-dessus, peuvent être préparés par les procédés des exemples 1 à 5 et des exemples 6 à 9 à partir de tétralones convenablement substituées de formule (IV).
Les tétralones substituées de formule (IV) peuvent être préparées par les procédés illustrés dans les exemples 11 15 à 43.
EXEMPLE 11. - Chlorure de 3,5-diméthoxybenzyle
On ajoute en une période de 20 minutes une solution de 150 g (1,26 mole) de chlorure de thionyle dans 0,65 1 d'éther à 100 g (0,59 mole) d'alcool 3,5-diméthoxybenzylique et 6,6 ml 20 de pyridine dans 1,35 1 d'éther. Après agitation pendant 3 heures, on sépare la solution contenant le produit de l'huile foncée résiduelle, on la concentre et on redissout le produit brut dans 1 1 d'éther, on lave la solution avec trois fois 250 ml d'eau, on la déshydrate (saumure, sulfate de magnésium), on la 25 filtre et on la reconcentre pour obtenir une huile de couleur * foncée que l'on distille sous vide. Eb. 115-118°C sous un vide de 0,4 mm de mercure. Au repos, les fractions contenant le composé désiré se solidifient en donnant 95,3 g (86 %) de substance solide blanche fondant à 43-45°C.
30 EXEMPLE 12. - Acide 2-cyano-3,3-diméthy1-3-(3',5'-diméthoxy- phény1)-butyrique
On ajoute goutte à goutte une solution dans le té-trahydrofuranne de chlorure de 3,5-diméthoxybenzylmagnésium (préparées partir de 2,05 g (84 mmoles) de magnésium en poudre 35 et de 15,0 g (80,4 mmoles) de chlorure de 3,5-diméthoxybenzyle s 33.
dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 9,23 g (60,3 mmoles) d'isopropylidènecyanacétate d'éthyle et de 0,40 g de chlorure cuivreux dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température de réaction au-dessous de 10°C. Lorsque 5 l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, on l'agite pendant environ 16 heures, puis on le verse dans 300 ml de solution aqueuse saturée froide de chlorure d'ammonium. On extrait la solution , trois fois avec 400 ml d'éther et on lave deux fois les extraits 10 rassemblés avec 400 ml d'eau, on les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir 19,4 g d'une huile qu'on hydrolyse par traitement à la température ambiante pendant 15 minutes avec une solution aqueuse éthanolique d'hydroxyde de potassium. On concentre le mélange réactionnel pour 15 chasser l'éthanol et on reprend le résidu résultant dans un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et de 150 ml d'eau. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et lavée avec 150 ml, d'eau, puis avec 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. Par acidification des solutions aqueuses rassemblées avec de l'aci-20 de chlorhydrique à 10 % h. 0°C, on obtient une huile que l'on sépare par extraction avec quatre fois 150 ml d'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont rassemblées, lavées avec 150 ml d'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium), filtrées et concentrées en donnant 11,1 g (50 %) du composé désiré sous 25 la forme d'une huile.
Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ ; 0 · 1,1 (S, 3H) ; 1,2 (S, 3H) ; 2,7 (S, 2H) ; 3,4 (S, 1H) ; 3,7 (S, 6H) ; 6,3 (S, 3H) ; 10,0 (S, 1H).
30 EXEMPLE 13. - 3,3-diméthy1-6,8-dihydroxy-l-tétralone
On traite l'acide 2-cyano-3,3-diméthyl-3-(3',5'-diméthoxyphényl)-butyrique (11,1g; 40,1 mmoles) avec 170 ml de solution aqueuse à 48 % de HBr et 170 ml d'acide acétique cris-tallisable au reflux pendant environ 16 heures. Après refroidissement à la température ambiante, puis concentration, on 35 traite le mélange réactionnel avec 300 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés (saumure, sulfate de magnésium) et 9 * 34.
ê concentrés en donnant 7,92 g d’une mousse de couleur foncée qui est dissoute dans une quantité minimale de mélange de benzène et d’acétate d’éthyle et la solution est chromatographiée sur 350 g de gel de silice élué avec du benzène, puis avec de 5 l’acétate d'éthyle à 20 % dans le benzène. Les fractions contenant le composé désiré sont rassemblées et concentrées en donnant une huile qui cristallise, après traitement, à l’hexane $ 4.04 g (49 %) ; point de fusion 115-116°C. Une recristallisation dans un mélange d'acétate d’éthyle et d'hexane donne le produit 10 désiré sous la forme d'aiguilles de couleur brun clair fondant à 116-117°C.
Analyse : C, % H, % calculé pour C^2H14°3 69,89 6,84 trouvé 70,26 6,74.
15 EXEMPLE 14. - 3,3-diméthyl-6-(5'-phényl-2’-pentyloxy)-8-hydroxy- 1-tétralone
On met en suspension une portion de 1,68 g (8,15 mmoles) de 3,3-diméthyl-6,8-dihydroxy-l-tétralone et 2,25 g (16,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 8 ml de diméthyl-20 formamide anhydre et on fait réagir la suspension avec 2,17 g (8,97 mmoles) de méthanesulfonate de 5-phényl-2-pentyle sous atmosphère d’azote à 80°C pendant 3,5 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d’eau glacée et on l'extrait avec deux fois 25' 75 ml d’acétate d’éthyle, on l’acidifie à l’acide chlorhydrique à 10 % et on l’extrait encore avec deux fois 50 ml d’acétate * d’éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec quatre fois 40 ml d’eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium) , filtrées et concentrées en donnant une huile de cou-30 leur foncée qui est chromatographiée sur 120 g de gel de silice élué avec un mélange à 1 : 1 de benzène et d’hexane, puis avec du benzène. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 2,72 g (96 %) du composé désiré sous la forme d’une huile.
35 RMN : CDC13 ; 6 1,0 (S, 6H, ^em.-diméthyle) ; 1,3 (D, 3H, J=7Hz, CH^ en chaîne latérale) ; 1,7 (Μ, 4H, éthylène) ; 2.5 (S, 2H, α-méthylène) ; 2,7 (S, 2H, méthylène du groupe ben- * 35.
zyle) ; 2,7 (Μ, 2H, méthylène du groupe benzyle, 4,1-4,6 (M, 1H, méthine) ; 6 1 (H, 2H aromatiques) ; 7,1-7,2 (Μ, 5H aromatiques) ; 13,0 (S1H,phénol).
EXEMPLE 15. - 3,3-diméthyl-6-(5'-phényl-21-pentyloxy)-8-benzyl-oxy-l-tétralone 5 On ajoute lentement une solution de 1,36 g de 3,3- diméthyl-6-(5 '-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone dans 7 ml de diméthylformamide anhydre à 206 mg d'hydrure de sodium à 50 % lavé au pentane. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on refroidit à 2° le mélange de couleur brun 10 foncé dans un bain de glace, on le traite par addition goutte à goutte de 0,475 ml de bromure de benzyle, on l’agite pendant une demi-heure à 0°C, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l’agite pendant encore 3 heures avant de le verser dans un mélange d'acide chlorhydrique IN et d’éther 15 refroidi à la glace. La phase d'éther est séparée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium) et concentrées en donnant une huile jaune qui est chromatographiée sur 100 g de gel de silice élué 20 avec un mélange d'éther et d'hexane à 1:1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 1,26 g (74 %) du composé désiré.
RMN : CDC13 ; S : 7,7-6,9 (Μ, 10H, protons aromatiques phényliques) ; 6,3 et 6,2 (deux doublets d'un proton, 25 J=2Hz, aromatiques) ; 5,1 (S, 2H, méthylène de benzyloxy) ; 4,7-4,2 (Μ, 1H, méthine) ; 2,8 (S, 2H, méthylène benzylique) ; 2,7 (T, 2H, méthylène benzylique) ; 2,5 (S, 2H, méthylène benzylique) ; 2,7 (T, 2H, méthylène benzylique) ; 2,5 (S, 2H, a-* méthylène) ; 1,9-1,5 (Μ, 4H, éthylène) ; 1,3 (D, J=7Hz, 2H, 30 méthyle) ; 1,0 (S, 6H, qem.-diméthyle).
EXEMPLE 16. - 6,8-diméthoxy-l-tétralone
La tétralone est préparée conformément au mode opératoire de Huisgen, Seidl et Wimmer, "Ann.", 677, 21 (1964); point de fusion 58-61°C (point de fusion indiqué dans la litté-35 rature = 62-64°C).
* 36.
EXEMPLE 17. - 6,8-dihydroxy-l-tétralone
On fait refluer la 6,8-diméthoxy-l-tétralone (3,0 g, 14,0 mmoles) pendant environ 16 heures avec 20 ml de bromure d'hydrogène en solution aqueuse à 48 % et 20 ml d'acide acéti-5 que cristallisable. Après refroidissement à la température ambiante, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés (saumure, sulfate de magnésium) et concentrés en donnant une substance 10 solide rouge qui, après trituration à l'éther, donne le composé désiré sous la forme d'une substance solide d'un blanc sale ; 1,77 g (71 %) ; point de fusion 209-210°C.
RMN : CDC13 ; S : 2,0 (Μ, 2H, méthylène) ; 2,6 (M, 4H, méthylène) ; 6,2 (S, 2H, aromatiques) ; 9,2 (large singu-15 let, 1H, hydroxyle) et 12,65 (S, 1H, hydroxyle).
EXEMPLE 18. - 6--(5'-phényl-2*-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone On met en suspension une portion de 1,77 g (9,9 mmoles) de 6,8-dihydroxy-l-tétralone et 2,7 g (19,8 mmoles) de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre 20 et on fait réagir la suspension avec 2,6 g (10,8 mmoles) de méthanesulfonate de 5-phényl-2-pentyle sous atmosphère d'azote à 80°C pendant 3,5 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau glacée et on l'extrait avec deux fois 75 ml d'acétate d'éthyle, 25 on 1*acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on l'extrait encore avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les pha-• ses organiques rassemblées sont lavées avec quatre fois 40 ml d'eau, déshydratées (saumure, sulfate de magnésium), filtrées et concentrées en donnant une huile de couleur foncée qui est 30 chromatographiée sur 130 g de gel de silice élue avec un mélange d'hexane et d'éther à 1:1. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 2,3 g (72 $ du composé désiré, sous la forme d'une huile.
• Résonance magnétique nucléaire : CDCl^; (5 - 1»4 35 (d, 3H, méthyle en chaîne latérale) ; 1,8 et 2,2 (large absorp tion, m, 12H, groupes méthylène) ; 4,4 (large singulet, 1H, mé-thine) ; 6,2 (S, 2H, aromatiques) ; 7,2 (S, 5H, aromatiques) ; 37.
12,65 (S, 1H, hydroxyle).
EXEMPLE 19. - 6-(51-phény1-21-pentyloxy)-8-benzyloxy-l-tétralone On ajoute lentement une solution de 2,3 g de 6-(5'-phényl-2'-pentyloxy)-8-hydroxy-l-tétralone dans 15 ml de dimé-5 thylformamide anhydre à 187 mg d'hydrure de sodium à 50 % lavé au penthane. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on refroidit le mélange à 2° au bain de glace, on y ajoute goutte à goutte 0,92 ml de bromure de benzyle, on l'agite pendant une demi-heure à 0°C, puis on le laisse se réchauf-10 fer à la température ambiante et on l'agite pendant environ 16 heures avant de le verser dans un mélange refroidi à la glace d'acide chlorhydrique IN et d'éther. On sépare la phase d'éther et on extrait la phase aqueuse encore une fois à l'éther. Après avoir rassemblé les phases organiques, on les lave à l'eau, on 15 les déshydrate (saumure, sulfate de magnésium) et on les concentre pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur 120 g de gel de silice élué avec un mélange à 3:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. En rassemblant et en concentrant les fractions convenables, on obtient 2,21 g (77 %) du composé désiré.
20 Résonance magnétique nucléaire : CDCl^ ; S : 1,25 (D, 3H, méthyle eh chaîne latérale) ; 1,75 et 2,1 (Μ, 6H, méthylène), 2,8 (Μ, 6H, méthylène) ; 4,4 (large singulet, 1H, mé-thine) ; 5,2 (S, 2H, benzyliques) ; 6,3 (m, 2H, aromatiques) ; 25 7,2 (S et M, 10 H, aromatiques).
EXEMPLE 20. - Ester méthylique de l'acide 3-méthoxyisophtalal-déhydique
On ajoute lentement 1,0 mole d'hydrure de diisobutyl-aluminium sous la forme d'une solution IM dans le n-hexane à une solution, refroidie entre -78 et -100°, de 1,0 mole d'ester di— 30 méthylique d’acide 3-méthoxyisophtalique dans 1-10 litres de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures après l'addition, puis on le désactive en y ajoutant 10 ml de méthanol anhydre. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on agite jusqu'à ce qu'un précipité apte 35 à être filtré se soit formé. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On purifie le résidu par cristalli- 4 38.
Sation, distillation ou chromatographie pour obtenir l’ester méthylique de l'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique.
EXEMPLE 21. - Ethylèneqlycolacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxy-benzaldéhyde 5 On chauffe une portion de 0,1 ml d'ester méthylique . d'acide 3-méthoxyisophtalaldéhydique pendant environ 16 heures dans 200-300 ml d'éthylèneglycol contenant une quantité cataly-» tique d'acide paratoluènesulfonique. On laisse refroidir le mé lange réactionnel, on le dilue avec une solution aqueuse diluée 10 de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. Après déshydratation sur du sulfate anhydre de sodium, on concentre les phases d'extraction à l'éther pour obtenir un mélange d'esters de méthyle et de β-hydroxyéthyle de l'acétal. On dissout ce mélange dans de l'éther ou du tétrahydrofuranne et on ajoute la 15 solution obtenue à un excès (0,1 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther. Lorsque la réduction est terminée, on traite le mélange par addition d'eau et d'hydroxyde de sodium 6N pour précipiter les sels minéraux. On déshydrate l'éther et on l'évapore pour obtenir l'acétal d'alcool benzylique brut.
20 Cet acétal d'alcool benzylique est chauffé avec 150 ml de chlorure de thionyle dans l'éther avec une quantité catalytique de pyridine. Lorsque le dégagement des gaz est terminé, le chlorure de thionyle en excès est chassé sous vide. Le chlorure de benzyle est ensuite purifié par chromatographie sur colonne ou 25 par distillation sous vide.
EXEMPLE 22. - 3-butyl-6-formyl-8-hydroxy-l-tétralone
On forme le réactif de Grignard de 1'éthylèneglycol-acétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldéhyde et on l'ajoute à du 2-cyano-2-heptanoate d'éthyle (R. Carrie, R. Bougot et B.
30 Potteau, "Compte-rendu" 259, 2859 (1964)) en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition ainsi obtenu est cyclisé en tétralone, le méthoxyéther est clarifié et l'acétal est hydrolysé par le procédé au bromure d'hydrogène décrit dans l'exemple 13.
39.
EXEMPLE 23. - 3-butyl-6~formyl-8-benzyloxy-l-tétralone
Le produit de l'exemple 22 est traité à l'hydrure de sodium et au bromure de benzyle conformément aux modes opératoires décrits dans l'exemple 15.
5 EXEMPLE 24. - 3-buty 1-6-6 ' - ( 2 ' -pyridy 1 ) -benzyl 1 -8-hydroxy-l- tétralone
On fait refluer pendant 18 heures un mélange de 0,015 mole de 2-(5'-bromopentyl)-pyridine (J. Krapcho et W.A. Lott, brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 2 918 470) et de 10 0,015 mole de triphénylphosphine dans 15 ml de xylène, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le filtre et on lave le bromure de triphénylphosphonium résultant avec de l'éther, puis on le déshydrate. En procédant sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte un mélange de 0,011 mole de 15 ce bromure de triphénylphosphonium dans 15 ml de diméthylsulfo-xyde et de 0,011 mole de 3-butyl-6-formyl-8-benzyloxy-l-tétra-lone dans 10 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 0,57 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 5 ml de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à 0-5°. Lorsque l'addition est ter-20 minée, on agite le mélange réactionnel pendant encore une heure à 0-5°, on le concentre sous vide, on le dilue avec environ 60 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N.
On extrait la phase aqueuse au benzène pour chasser l'oxyde de triphénylphosphine et on alcalinise la phase aqueuse, puis on 25 l'extrait à l'acétate d'éthyle.L'évaporation de l'acétate d'éthyle donne l'alcène intermédiaire sous la forme d'une huile. Un mélange de cette huile, de 25 ml de méthanol absolu, de 0,15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 0,3 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone est hydrogéné dans une secoueuse de 30 Parr pendant 24 heures sous pression d'hydrogène de 3,85 bars.
Le mélange est filtré sur "Celite" et concentré sous vide. L'addition d'éther donne le produit désiré sous la forme du chlorhydrate qui est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché.
La base libre s'obtient en dissolvant le chlorhydra-35 te dans de l'éthanol aqueux, additionné de bicarbonate de sodium aqueux, extraction à l'acétate d'éthyle, déshydratation, puis élimination du solvant sous vide.
40.
EXEMPLE 25. - 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de méthyle
On dissout une solution de 0,5 mole de 3-méthoxy-isophtalate de diméthyle dans du méthanol aqueux contenant une quantité équivalente (0,5 mole) d'hydroxyde de potassium. On 5 laisse la solution réactionnelle se réchauffer à environ 50°C et on l'agite jusqu'à ce que l'hydrolyse soit terminée. Par acidification à l'acide chlorhydrique 6N, extraction à l'éther et évaporation de l'éther, on obtient 1'hémi-ester que l'on v ajoute à 300 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélan- 10 ge jusqu'à ce que le dégagement d'anhydride sulfureux et de gaz chlorhydrique ait cessé. Le chlorure de thionyle en excès est chassé sous vide et le chlorure d'acide de 1'hémi-ester est purifié par distillation sous vide. Une portion de 0,2 mole de ce composé dans 75 ml d'éther est ajoutée en 15 minutes à 0,22 15 mole d'une solution d'ester malonique d'éthoxymagnésium (préparée par le procédé de Reynolds et Hauser, "Org. Syn. Col.", Vol. IV, 708 (1963)) en chauffant au reflux. On laisse refroidir le mélange, on l'agite par secousses avec de l'acide sulfurique dilué pour dissoudre les matières solides, on sépare la 20 phase d'éther, on extrait la phase aqueuse à l'éther et après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau et on les concentre. La matière résultante est ajoutée à une solution de 60 ml d'acide acétique cristallisable, 7,6 ml d'acide sulfurique concentré et 40 ml d'eau et le mélange est 25 chauffé au reflux pendant 4 heures ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'anhydride carbonique. Le mélange réactionnel est concentré et repris dans l'éther, déshydraté et l'éther est évaporé en donnant l'acide 3-acétyl-5-méthoxybenzoïque. Par réaction de cet acide avec le chlorure de thionyle, suivie de e 30 l'addition de méthanol au chlorure d'acide, on obtient le 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de méthylequ'on purifie par distillation sous vide.
EXEMPLE 26. - Ethylèneqlycolcétal de la 3-chlorométhyl-5-métho-xyacétophénone 35 On fait réagir du 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de mé thyle avec de 1'éthylèneglycol, puis on procède à une réduction à l'hydrure de lithium et d'aluminium et on transforme le 41.
produit en chlorure benzylique en utilisant les modes opératoires décrits dans l’exemple 21.
EXEMPLE 27. - 3-méthyl-3-éthyl-6-acétyl-8-hydroxy-l-tétralone On forme le réactif de Grignard de l'éthylènegly-5 colacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxyacétophénone et on l'ajou-* te à du 2-cyano-3-méthyl-2-penténoate d’éthyle (F.S. Prout et collaborateurs, ”Org. Syn. Col." Vol. IV, 93 (1963)) en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition obtenu est cyclisé en tétralone, le méthoxy-10 éther est clivé et le cétal est hydrolysé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
EXEMPLE 28. - 3-méthyl-3-éthyl-6-acétyl-8-benzyloxy-l-tétralone On traite le produit de l'exemple 27 avec de l'hy-drure de sodium et du bromure de benzyle conformément aux modes 15 opératoires de l'exemple 15.
EXEMPLE 29. - 3-méthyl-3-éthyl-6-[6'-(N-méthyl-2'-pipéridyl)-2'-pentyl-8-hydroxy]-l-tétralone On transforme la N-méthyl-2-(3'-bromopropyD-pipé-ridine (W.L. Meyer et N. Sapionchioy, "J. Am. Chem. Soc.", 86, 20 3343 (1964)) en triphénylphosphorone, on fait réagir cette dernière avec le produit de l’exemple 28 et on forme par réduction catalytique le composé désiré, conformément aux modes opératoires décrits dans l'exemple 24.
EXEMPLE 30. - 3-éthyl-6-formyl-8-hydroxy-l-tétralone 25 On forme le réactif de Grignard de 1'éthylènegly- colacétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldéhyde produit comme dans l'exemple 21 et on l'ajoute à du 2-cyano-2-penténoate d'éthyle (F.D. Popp et A. Catals, "J. Org. Chem.", 26, 2738 (1961)) en suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le produit d'addition obtenu est cyclisé en la tétralo-30 ne, le méthoxy-éther est clivé et l'acétal est hydrolysé avec une solution aqueuse de HBr en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
42.
* EXEMPLE 31. - 3-éthyl-6-formyl-8-benzyloxy-l-tétralone
On traite le produit de l'exemple 30 avec de l'hy-drure de sodium et du bromure de benzy-le, conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 15.
5 EXEMPLE 32. - Ether de 4-cyclohexylbutyloxychlorométhyle
On réduit de l'acide 4-cyclohexylbutyrique (Aldrich) avec de l'hydrure de lithium et d’aluminium en excès dans l’éther pour obtenir le 4-cyclohexyl-l-butanol (D.S. Hiers et R. Adams, "J. Am. Chem. Soc.", 48, 2385 (1926)), qu'on traite par chloro-10 méthylation avec du gaz chlorhydrique et du formaldéhyde pour obtenir le composé désiré.
EXEMPLE 33. - 3-éthyl-6-cyclohexylbutoxyéthyl-8-hydroxy-l-tétra-lone
On forme le chlorure de 4-cyclohexylbutoxyméthyle 15 par le procédé de l'exemple 32, on le transforme en triphényl-phosphorone, on fait réagir cette dernière avec le produit de l’exemple 31, puis on procède à une réduction catalytique pour obtenir le composé désiré, par des modes opératoires analogues à ceux qui ont été décrits dans l'exemple 24.
20 EXEMPLE 34. - 2-cyano-3-benzyl-2-penténoate d » éthyle
On condense 0,12 mole de l-phényl-2-butanol avec 0,10 mole de cyanacétate d’éthyle en suivant le mode opératoire de Prout et collaborateurs ("Org. Synth. Coll." Vol. IV, 93, (1963)).
* * 25 EXEMPLE 35. - 3-éthyl-3-benzyl-6-formyl-8-hydroxy-l-tétralone
On forme le réactif de Grignard de l’éthylèneglycol-acétal de 3-chlorométhyl-5-méthoxybenzaldéhyde de l’exemple 21 et on l’ajoute à du 2-cyano-3-benzyl-2-penténoate d’éthyle en utilisant les modes opératoires décrits dans l'exemple 12. Le 30 produit d’addition obtenu est cyclisé en la tétralone, l'éther méthylique est clivé et l'acétal est hydrolysé en suivant le mode opératoire de l'exemple 13 (solution aqueuse de HBr).
EXEMPLE 36. - 3-éthyl-3-benzyl-6-formyl-8-benzyloxy-l-tétralone Le produit de l’exemple 35 est benzylé avec le ♦ 43.
bromure de benzyle de la manière décrite dans l’exemple 15.
EXEMPLE 37. - 3-éthyl-3-benzyl-6-carbéthoxyéthyl-8-hydroxy-l-tétralone
On transforme le bromacétate d'éthyle en triphényl-5 phosphorone, on fait réagir cette dernière avec le produit de l’exemple 36 et on procède à une réduction catalytique pour obtenir le composé désiré, en suivant des modes opératoires analogues à ceux qui ont été décrits dans l'exemple 24.
EXEMPLE 38. - Ethylèneglycolcétal de 3-éthyl-4-benzy1-6-(3’-10 hydroxypropyl)-8-hydroxy-l-tétralone
On ajoute une portion de 0,05 mole du produit de l'exemple 37 à 50 ml d'éthylèneglycol contenant 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique. Après chauffage pendant deux à trois jours, on refroidit le mélange réactionnel, on le neutralise 15 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on l'extrait à l'éther. La phase d'éther est déshydratée et concentrée. Le cétal résiduel est ajouté directement à 0,05 mole d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther et le mélange est chauffé au reflux. Lorsque la réduction est terminée, le mélange est 20 traité par addition d'eau et d'hydroxyde de sodium 6N pour précipiter les sels minéraux. L'éther est déshydraté et évaporé en donnant 1'alcool-cétal brut.
EXEMPLE 39. - Ethylèneglycolcétal de 3-éthyl-3-benzyl-6-(3'-mésyloxypropyl)-8-mésyloxy-l-tétralone * 25 On dissout 0,03 mole du produit de l'exemple 38 * dans du tétrahydrofuranne contenant 0,12 mole de triéthylamine et on refroidit la solution à 0-5°. On ajoute goutte à goutte 0,07 mole de chlorure de méthanesulfonyle, on laisse le mélange réactionnel s'équilibrer avec la température ambiante et on 30 l'agite pendant encore 1 heure. On enlève le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on concentre le tétrahydrofuranne, puis on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave la solution avec de l'eau, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir le produit désiré que l'on utilise sans autre pu-35 rification.
44.
* EXEMPLE 40. - 3-éthyl-3-benzyl-6-(3*-éthylthiopropyl)-8-hydroxy-1-tétralone
En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout 0,02 mole du produit de l’exemple 39 dans 25 ml de diméthylformamide 5 et on ajoute 0,04 mole de sel de sodium de 1’éthylmercaptan, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant en-k viron 16 heures. On le chauffe ensuite à 70° pendant 3 heures, : on le refroidit, on le verse dans l’eau, puis on l’acidifie avec une solution aqueuse d’acide chlorhydrique et on l'agite 10 pendant plusieurs heures. Par extraction à l'acétate d'éthyle, déshydratation des extraits et évaporation du solvant, on obtient le produit brut qu'on purifie par chromatographie.
EXEMPLE 41. - 3,3-diméthyl-6-(2’-pyridylméthyloxy)-8-hydroxy-l-15 tétralone
On met en suspension 1,68 g (8,2 mmoles) de 3,3-diméthyl-6,8-dihydroxy-l-tétralonepréparée comme dans l'exemple 13 et 2,25 g (16,3 mmoles) de carbonate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide anhydre et on fait réagir la suspension avec 1,25 g (9 mmoles) de chlorure de 2-picolyle sous at-20 mosphère d'azote à 50-80° pendant 4-5 heures. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'un mélange de glace et d'eau, acidifié à l'acide chlorhydrique, on al-calinise le mélange réactionnel par addition de bicarbonate de sodium, puis on extrait au chloroforme et à l'acétate d'éthyle. 25 Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, déshydratées (saumure et sulfate de sodium), filtrées et concentrées en donnant une huile de laquelle on sépare par chromatographie le produit désiré.
EXEMPLE 42. - 3-(l',2'-diméthylheptyl)-5-méthoxybenzoate de 30 méthyle
On fait refluer pendant 18-24 heures un mélange de 0,03 mole de 2-bromoheptane et de 0,03 mole de triphénylphos-phine dans 30 ml de xylène, on le laisse refroidir à la température ambiante et on filtre le bromure de triphénylphospho-35 nium résultant, on le lave à l'éther et on le sèche. Un mélange de cette substance (0,022 mole) dissoute dans 30-50 ml de 45.
diméthylsulfoxyde sous atmosphère d’azote et de 0,022 mole de 3-acétyl-5-méthoxybenzoate de méthyle formé comme dans l'exemple 25 dans 10 ml de tétrahydrofuranne est ajouté goutte à goutte à une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium à 50 % 5 dans 10 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température à 0-5°. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est agité pendant environ 16 heures à la température ambiante, concentré sous vide, dilué avec 100-150 ml d'eau et le produit est extrait avec un mélange de pentane et d'éther. 10 Les extraits sont rassemblés, lavés à l'eau, déshydratés et les solvants sont chassés sous vide. L'alcène ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur un gel de silice.
Cet alcène est dissous dans 50 ml de méthanol absolu et 0,3 ml d'acide chlorhydrique concentré, et il est hy-15 drogéné pendant 24 heures sous pression d'hydrogène de 3,85 bars dans une secoueuse de Parr contenant 0,3 g de palladium fixé sur du carbone. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur "Celite" et concentré sous vide, puis chromatographié ou distillé sous vide pour obtenir le- produit désiré.
20 EXEMPLE 43. - Chlorure de 3—(1',2'-diméthylheptyl)-5-méthoxy- benzyle
On dissout 0,01 mole de 3-(l',2'-diméthylheptyl)- 5-méthoxybenzoate de méthyle dans du tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à 0,01 mole d'hydrure de lithium et d'alu-25 minium dans du tétrahydrofuranne. Lorsque la réduction est terminée, on traite le mélange par addition d'eau et d'hydroxyde * de sodium 6N pour précipiter les sels minéraux. Le tétrahydro furanne est déshydraté et évaporé en donnant l'alcool benzyli- » que brut. Cet alcool benzylique est chauffé avec du chlorure 30 de thionyle en suivant les modes opératoires de l'exemple 11.

Claims (7)

  1. 46.
  2. 1. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à l’une des formules : R,° -H X A. OR 0R1 ; -, Xjql -Xêl R, Ryi
  3. 4 I 4 II 0 JjgL „ K
  4. 4 III dans lesquelles : 5 est un atome d’hydrogène ou un groupe benzyle, benzoyle, alcanoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe -CO-(CH2)p”NR’R" dans lequel p est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4 ; chacun des symboles R’ et R” considéré individuellement représente un atome d'hydrogène ou un groupe alky-10 le ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R’ et R” considérés ensemble et avec l’atome d’azote auquel! _ ils sont liés, forment un * noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal choisi entre des î noyaux pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino et N-alkyl- pipérazino ayant 1 à 4 atomes de carbone dans le radical alky-15 le ; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou benzyle ; R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle ;
  5. 20 R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou benzyle ; Z représente : (a) un groupe alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone ; ou 47. (b) un groupe -(alk^)m-X-(alk2)n- dans lequel chacun des radicaux alk^ et alk^ est un radical alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbonej à condition que la somme des atomes de carbone de alk^ et alk2 ne dépasse pas 9 ; 5. et n sont égaux chacun à 0 ou 1 ; X représente un atome d’oxygène ou de soufre ou un groupe SO ou S02 ; et W est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyle} pyridyle} pipéridyle} phényle» monochlorophényle» monofluoro- 10 phényle ou „ - /^-{CH2)a -CH CH-W1 , dans lequel : 15 est un atome d’hydrogène ou un groupe phényle* monochlorophényle ou monofluorophényle j a est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5 et b est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4» à condition que la somme de a + b ne soit pas supérieure à 5. 20 2. - Composition pharmaceutique destinée à produire une analgésie* caractérisée par le fait qu’elle contient une quantité à effet analgésique d’un composé de formule I ou II suivant la revendication 1* et un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 25 3. - Composé» caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : OH 0 OR'^ ' 30 R4 dans laquelle : R’^ est un atome d’hydrogène» un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzoyle ; R3 est un atome d’hydrogène» un groupe méthyle, ou 35 éthyle ; R4 est un atome d’hydrogène* un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle ; Z représente : (a) un groupe alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone ; ou 48. » (b) un groupe -(alk^^-X-Calk^^- dans lequel chacun des radicaux (alk1) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone, à condition que- la somme de^.atomes'de carbone de (alk^) et (alk2) ne dépasse pas 9 ; 5. et n sont égaux chacun à 0 ou 1 ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe SO ou S02 ; et W est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 7 pyridyle, pipéridyle, phényle, monochlorophényle, monofluoro-10 phényle ou -CH CH-W. dans lequel : est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, monochlorophényle ou monofluorophényle ; a est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5 15 et b est un nombre entier ayant une valeur de O à 4, à condition que la somme a + b ne soit pas supérieure à 5.
  6. 4. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : O OR' x „ R, * 4 ï t dans laquelle :
  7. 20 R'^ est un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzoyle ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle ; R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 25 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle ; Z-représente : i 49. t (a) un groupe alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone ; ou (b) un groupe -(alk1)m-X-(alk2)n- dans lequel chacun des radicaux (alk^) et (alk2) est un radical alkylène ayant 1 à 9 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de 5 carbone de (alk^) et (alk2) ne soit pas supérieure à 9 ; m et n sont égaux chacun à 0 ou 1 ; X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe SO ou S02 ; et * W est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 10 pyridyle, pipéridyle, phényle, monochlorophényle, monofluoro-phényle ou ^«*2>aV -CH CH-W. , v y V(cVb dans lequel : est un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, monochlorophényle ou monofluorophényle ; a est un nombre entier 15 ayant une valeur de 1 à 5 et b est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 4, à condition que la somme a + b ne soit pas supérieure à 5. L « S-
LU80509A 1977-11-14 1978-11-13 Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant LU80509A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85150377 1977-11-14
US05/851,503 US4188495A (en) 1977-11-14 1977-11-14 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU80509A1 true LU80509A1 (fr) 1980-06-05

Family

ID=25310929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU80509A LU80509A1 (fr) 1977-11-14 1978-11-13 Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4188495A (fr)
JP (1) JPS5484562A (fr)
AR (1) AR220158A1 (fr)
AT (1) AT358024B (fr)
AU (1) AU509680B2 (fr)
BE (1) BE871907A (fr)
CA (1) CA1097668A (fr)
CH (1) CH635813A5 (fr)
DE (1) DE2849224C2 (fr)
DK (3) DK414778A (fr)
ES (1) ES475040A1 (fr)
FI (1) FI71120C (fr)
FR (2) FR2411821A1 (fr)
GB (4) GB2079269B (fr)
IE (1) IE47505B1 (fr)
IL (1) IL55930A (fr)
IT (1) IT1100945B (fr)
LU (1) LU80509A1 (fr)
NL (1) NL180206C (fr)
PH (2) PH14713A (fr)
PT (1) PT68775A (fr)
SE (1) SE430983B (fr)
YU (2) YU40834B (fr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4841078A (en) * 1982-03-16 1989-06-20 Pfizer Inc. Benzopyrans
US4863934A (en) * 1982-03-16 1989-09-05 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia
US4870084A (en) * 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4473704A (en) * 1982-03-16 1984-09-25 Pfizer Inc. Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4920221A (en) * 1982-03-16 1990-04-24 Pfizer Inc. Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines
US4476131A (en) * 1982-03-16 1984-10-09 Pfizer Inc. Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
US4680404A (en) * 1983-01-13 1987-07-14 Pfizer Inc. Benzopyrans
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
CA2340445A1 (fr) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Nouveaux cannabinoides analgesiques et immunomodulateurs
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
EP1223808B1 (fr) 1999-10-18 2007-03-07 The University Of Connecticut Ligands selectifs de recepteurs (cb2) de cannabinoides peripheriques
US6340774B1 (en) * 2000-01-31 2002-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-steroidal estrogen-receptor antagonists
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
ATE478670T1 (de) 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
JP4312594B2 (ja) * 2001-07-13 2009-08-12 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規な二環式及び三環式カンナビノイド
CA2464333C (fr) * 2001-10-26 2011-07-26 University Of Connecticut Heteroindanes: nouvelle classe de ligands cannabimimetiques efficaces
JP2006511460A (ja) 2002-08-23 2006-04-06 ユニバーシティ オブ コネチカット 治療適応を持つケトカンナビノイド
US7402686B2 (en) * 2002-11-12 2008-07-22 Mallinckrodt Inc. Cannabinoid crystalline derivatives and process of cannabinoid purification
CN1884265A (zh) * 2005-06-20 2006-12-27 美时化学制药股份有限公司 治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物
RU2408367C1 (ru) * 2009-07-14 2011-01-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Алтайский государственный медицинский университет Росздрава" (ГОУ ВПО АГМУ Росздрава) Диуретическое средство
US20220317097A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-06 Grant Kraus Atmospheric Triphasic Chromatography (ATC) method

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3775471A (en) * 1967-05-15 1973-11-27 Syntex Corp Novel phenanthrene-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3833726A (en) * 1971-12-13 1974-09-03 Warner Lambert Co 1-oxo-substituted-tetrahydronaphthalenes (substituted-tetralones)

Also Published As

Publication number Publication date
IE782238L (en) 1979-05-14
JPS5757015B2 (fr) 1982-12-02
IT1100945B (it) 1985-09-28
DE2849224A1 (de) 1979-05-17
GB2078720B (en) 1982-08-11
US4188495A (en) 1980-02-12
GB2079269A (en) 1982-01-20
PT68775A (en) 1978-12-01
SE7811653L (sv) 1979-05-15
ATA812078A (de) 1980-01-15
IL55930A0 (en) 1979-01-31
AU4152178A (en) 1979-05-24
NL180206C (nl) 1987-01-16
FR2411821B1 (fr) 1982-02-05
DK414778A (da) 1979-05-15
YU277282A (en) 1986-04-30
IE47505B1 (en) 1984-04-04
FI71120C (fi) 1986-11-24
DE2849224C2 (de) 1984-04-05
IT7829727A0 (it) 1978-11-13
AT358024B (de) 1980-08-11
DK463388A (da) 1988-08-18
NL180206B (nl) 1986-08-18
FR2411821A1 (fr) 1979-07-13
GB2078721A (en) 1982-01-13
GB2078721B (en) 1982-08-11
AR220158A1 (es) 1980-10-15
AU509680B2 (en) 1980-05-22
JPS5484562A (en) 1979-07-05
GB2078720A (en) 1982-01-13
NL7811235A (nl) 1979-05-16
FI783456A7 (fi) 1979-05-15
CA1097668A (fr) 1981-03-17
DK463288D0 (da) 1988-08-18
YU261578A (en) 1983-06-30
FI71120B (fi) 1986-08-14
GB2079269B (en) 1983-02-16
ES475040A1 (es) 1979-12-01
PH14713A (en) 1981-11-13
GB2007665A (en) 1979-05-23
FR2414035A1 (fr) 1979-08-03
DK463388D0 (da) 1988-08-18
IL55930A (en) 1982-11-30
BE871907A (fr) 1979-05-10
CH635813A5 (fr) 1983-04-29
DK463288A (da) 1988-08-18
YU40834B (en) 1986-06-30
GB2007665B (en) 1982-08-18
PH15429A (en) 1983-01-18
SE430983B (sv) 1983-12-27
FR2414035B1 (fr) 1983-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU80509A1 (fr) Nouveaux 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicamentmedicament les contenant
EP0202164B1 (fr) Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP1095020B1 (fr) Derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0012643B1 (fr) Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant
LU80218A1 (fr) Procede de preparation de nouveaux phenols a substituant hydroxyalkyle ou oxoalkyle et d&#39;une composition pharmaceutique les contenant
LU80219A1 (fr) Procede de preparation de nouveaux 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et d&#39;un medicament les contenant
LU80220A1 (fr) Procede de preparation de cycloalcanones et cycloalcanols substitues en position 3 par un groupe 2-hydroxyphenyle substitue en position 4 et d&#39;une composition pharmaceutique les contenant
MC1498A1 (fr) Procede de preparation de composes pyridyliques ayant une activite antihistaminique
CA1179601A (fr) Application a titre de medicaments de derives substitues de l&#39;acide 4-phenyl-4-oxo-2-butenoique
EP0138721B1 (fr) Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procédé de préparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
CA1100493A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la 11- desoxy prostaglandine f.sub.2
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
BE1009852A3 (fr) Derives 1-[2(vinyl-substitues)]-3-4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine.
BE884387A (fr) Composition a base d&#39;acides aryloxyalkylaminobenzoiques, leurs sels et leurs esters
FR2509725A1 (fr) (hydroxyalkyl)phenylsulfures, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
BE854655A (fr) 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese
LU79767A1 (fr) Nouveaux 9-hydroxyhexahydrodibenzo(b,d)pyranes,leurs derives substitues en position 1,leur procede de preparation et medicament les contenant
EP0074873A1 (fr) Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0008259A1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0275742A1 (fr) Dérivés 5-hydroxyéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique
CA1211105A (fr) Procede pour la preparation de derives de p-acylaminophenol et derives obtenus par ce procede
EP0172041B1 (fr) Acides dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxyliques-6, procédés de préparation et médicaments les contenant
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
FR2518537A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant
FR2518992A1 (fr) Nouveaux derives aminoalcoxy aromatiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique