FI71120C - Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener Download PDF

Info

Publication number
FI71120C
FI71120C FI783456A FI783456A FI71120C FI 71120 C FI71120 C FI 71120C FI 783456 A FI783456 A FI 783456A FI 783456 A FI783456 A FI 783456A FI 71120 C FI71120 C FI 71120C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
phenyl
compounds
ether
Prior art date
Application number
FI783456A
Other languages
English (en)
Other versions
FI71120B (fi
FI783456A (fi
Inventor
Thomas Henry Althuis
Charles Armon Harbert
Michael Ross Johnson
Jr Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI783456A publication Critical patent/FI783456A/fi
Publication of FI71120B publication Critical patent/FI71120B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71120C publication Critical patent/FI71120C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Description

1«^·'! KUULUTUSJULKAISU η Λ Λ 0 π
•Wlff ^ ” UTLÄG G NI N G SSK Rl FT ' ’ '^U
^¾¾¾ C (45) Patentti myönnetty
t*^g~£gy i Patent r’C !-]eht :14 11 103G
(51) Kv.ik.*/int.ci.* C 07 C 43/20, 39/12, 49/82 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 783456 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 3 · 1 1 · 78 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 3 · 1 1 · 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 5 · 03 · 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. _ 11». 08.86
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1A . 1 1 .77 USA(US) 851503 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA(US) (72) Thomas Henry Althuis, New London, Connecticut, Charles Armon Herbert,
New London, Connecticut, Michael Ross Johnson, New London, Connecticut, Lawrence Sherman Melvin, JR., New London, Connecticut, USA(US) (71+) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä analgeettisesti käytettävien 1,9“dihydroksioktahydrofenantree-nien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av anagetiskt använd-bara 1 ,9-dihydroxioktahydrofenantrener
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan A mukaisten anal-geettisesti käytettävien 1,9-dihydroksioktahydrofenantreenien valmistamiseksi,
- M
r Ί τ J '· ]i I Tq| f 3 tA) R3 |\^\..^^0-CH-CH2-CH2~CH2 jossa kaavassa M on HO, H tai 0=Cjj^, on vety tai bentsyyli, ja ja ovat vetyjä tai metyyliryhmiä.
Joskin nykyään on saatavissa joukko kipulääkkeitä, uusien ja parempien lääkkeiden etsiminen jatkuu. Tämä osoittaa, että 2 71120 puuttuu käyttökelpoinen, minimaalisesti sivuvaikutuksia omaava lääke laajan kipualueen kontrolloimiseksi.
Eniten käytetyllä lääkkeellä aspiriinilla ei käytännössä ole arvoa ankaran kivun kontrolloimiseksi ja sillä tiedetään olevan erilaisia ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Muut » voimakkaammat kipulääkkeet, kuten d-propoksifeeni, kodeiini ja morfiini aiheuttavat riippuvuutta. Siten parempien ja voimakkaiden kipulääkkeiden tarve on ilmeinen.
9-nor-9j3-hydroksiheksahydrokannabinolin ja muiden kannabi-noidirakenteiden, kuten Δ^-tetrahydrokannabinolin (Δ8-ΤΗΟ ja g sen primäärisen metaboliitin ll-hydroksi-Δ -THC:n kipuja lievittäviä ominaisuuksia ovat raportoineet Wilson ja May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974) ja J. Med. Chem., 18 700-703 (1975).
US-patenteissa 3 507 885 ja 3 636 058, tulleet julkisiksi 21.4.1970 ja 18.1.1972, kuvataan erilaisia l-hydroksi-3-alkyyli-6H-dibentsoZI>,d7pyraaneja, joiden 9-asemassa on substituentteja, kuten okso, hydrokarbyyli ja hydroksi tai kloro ja hydrokarby-lideeni, sekä niiden välituotteita.
US-patentissa 3 649 650, tullut julkiseksi 14.3.1972, on esitetty psykoterapeuttisina lääkkeinä sarja tetrahydro-6,6,9-trialkyyli-6H-dibentsoZjb ,d7pyraanijohdannaisia , joiden 1-asemassa on (»J-dialkyyliaminoalkoksiryhmä.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 451 934, tullut julkiseksi 7.5.1975, kuvataan verenpainetta alentavina, psykoaktiivisina, rauhoittavina ja kipuja lievittävinä lääkkeinä 1,9-dihydroksi-heksahydrodibentso/b,d_7pyraaneja ja niiden määrättyjä 1-asyylijohdannaisia, joiden 3-asemassa on alkyyli- tai alkyleeniryhmä. Niiden valmistuksessa käytettyjä prekursoreita heksahydro-9H-dibentso-lb ,cT/pyran-9-oneja, joiden on raportoitu olevan yhtä käyttökelpoisia kuin vastaavat 9-hydroksiyhdisteet, on kuvattu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 451 932 , tullut julkiseksi 7.5.1975.
US-patentissa 3 856 821 , tullut julkiseksi 24.12.1974 , kuvataan sarja 3-alkoksisubstituoituja dibentso/b,d7pyraaneja, jotka vaikuttavat niveltulehduksen vastaisesti, tulehdusten vastaisesti ja keskushermostoon.
Bergel et ai., J. Chem. Coe., 286-287 (1943), tutkivat pou-tyyliryhmän korvaamista 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyy1i-S ,6 ,9-tri- 3 71120 metyyli-6H-dibentso£E,47pyran-l-oli 3-asemassa alkoksilla (but-oksi, pentyylioksi, heksayylioksi ja oktyylioksi) ja havaitsivat tämän johtavan biologiseen tehottumuuteen. Heksyylioksijohdannaisella raportoitiin olevan heikko hasisvaikutus määränä 10-20 mg/kg. Muut eetterit eivät tehonneet annoksiin 20 mg/kg saakka.
Tuoreemmassa tutkimuksessa Loev et ai., J. Med. Chem., 16, 1 200- 1 206 (1973), raportoivat 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituoi-tu-6,6,9-trimetyyli-6H-dibentso/b}d7pyran-l-oleja koskevan vertailun, joissa 3-substituentti on -OCHiCH^ )CgH^ , -C^CHiCH^ tai -CH( CHg . Eetterisivuket jun sisältävä yhdiste on 50 % tehottomampi keskushermoston suhteen kuin vastaava yhdiste, jossa alkyylisivuketju on suoraan liittynyt aromaattiseen renkaaseen, eikä happiatomin välityksellä ja viisi kertaa tehokkaampi kuin yhdiste, jossa happi on korvattu metyleenillä.
US-patenttijulkaisussa 4 143 139, tullut julkiseksi 27.7.1977, on esitetty sarja 1,9-hydroksiheksahydrodibentso/b»d^pyraaneja ja niiden välituotteita, joilla on kipuja lievittäviä ja muita terapeuttisia vaikutuksia.
Mechoulam ja Edery teoksessa "Marijuana", toimittanut Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, s. 127, havaitsivat, että suuret rakennemuutokset tetrahydrokannabinolimolekyyIissä tuntuvat johtavan tehon jyrkkään laskuun.
Paton, Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975), on esittänyt kannabinoidien rakenne-teho-suhteeseen . liittyviä yleistyksiä. Geminaalisen dimetyyliryhmän läsnäolo pyraanirenkaassa on kannabinoidin tehon kannalta kriittinen ja typen ja hapen substi-tuointi pyraanirenkaassa hävittää tehon. Paton raportoi myös, että ei ole tutkittu hapen korvaamista ryhmällä -C^- pyraanirenkaassa, jolloin muodostuu fenantreeneja.
Kaavan (A) mukainen yhdiste, jossa R^ on vety ja R3 ja R^ ovat kumpikin metyyli, sekä M on HO·^ ^H, on erityisen mielenkiin- β, toinen kipulääke. Toisessa edullisessa, kipuja lievittävässä kaavan (A) mukaisessa yhdisteessä R^, R^ ja R^ ovat kukin vety ja M on HO, H.
N /
C
/ \
Kaavan (A) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mu kaisesti siten, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava CB) n 71120
Cl χ n [toi ?** v r3 —v^\,.^o-ch-ch2-ch2-ch2 R4
Birch-pelkistyksellä käyttäen alkalimetallia, ja yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on HO-^ H, pelkistetään 9-ketoryhmä
A
hydroksyliksi.
Kaavan (B) mukaiset välituotteet valmistetaan helposti seuraavan reaktiokaavion mukaan.
Reaktiokaavio 1 0 OR' 0 °R'l
rVH —> WS
, i ]o ^ R [cm * Iv R„ 0 o A ^ A- ^ ·] 0R1 ^ I 0 0R,i 1 A 0HC ijfol R3 ^ Z'W R3 \z.w R|* (H) ^ Γ3 joissa 7 = -0-CH-(CH2),j- ja W = fenyyli.
Ensin annetaan 3jS-CRgR^-B-tZ-Wi-COR^')-1-tetralonin reagoida etyyliformiaatin kanssa alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin läsnäollessa. Muodostuneen 2-hydroksimetyleeni-3 ,3-R2Rl+“6~CZ-W)-8-COR^’ )-1-tetralonin annetaan reagoida metyyli vinyyliketonin kanssa emäksen, kuten alkalimetallihydroksidin 5 71120 tai alkoksidin tai tertiäärisen orgaanisen amiinin, kuten tri-etyyliamiinin länäollessa Michael-addition suorittamiseksi. Sitten muodostunutta 2-(3 f-oksobutyyli)-2-formyyli-3,3-()-6-(Z-W)- 8-(0R^’)-1-tetralonia käsitellään emäksellä, esim. alkalimetalli-hydroksidilla tai -alkoksidilla aldolisyklisoinnin päättämiseksi, jolloin muodostuu haluttu kaavan (B) yhdiste.
Birch-pelkistys keksinnön mukaisessa menetelmässä suoritetaan käyttäen alkalimetallia, kuten litiumia, natriumia tai kaliumia ja ammoniakkia. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa n. -35° - n. -80°C. 9-ketoryhmän pelkistys hydroksyyliksi suoritetaan metallihydridillä. Sopivia metallihydridejä ovat litium-alumiinihydridi, litiumborohydridi ja natriumborohydridi. Tämän reaktion edullinen pelkistin on natriumborohydridi, koska se mahdollistaa hydroksyyliliuottimien käytön reagoidessaan riittävän hitaasti niiden kanssa. Sopivia liuottimia ovat metanoli, etanoli ja vesi. Voidaan käyttää lämpötilaa n. 0-30°C, mutta edullisesti käytetään lämpötilaa alle 0°C ja n. -70°C:seen saakka. Korkeammissa lämpötiloissa natriumborohydridi ja hydroksyyliliuotin saattavat reagoida. Haluttaessa voidaan käyttää korkeampia reaktiolämpö-tiloja käyttämällä liuottimena isopropyylialkoholia tai dietylee-niglykolin dimetyylieetteriä. Käytettäessä pelkistimenä litium-borohydridiä tai litiumalumiinihydridiä, käytetään vedettömiä olosuhteita ja hydroksyylittömiä liuottimia lämpötilassa n. -70°C -n. 0°C. Sopivia liuottimia ovat 1,2-dimetoksietaani, tetrahydro-furaani, dietyylieetteri ja dietyleeniglykolin dimetyylieetteri.
Kaavojen (A) ja (B) mukaiset yhdisteet sisältävät asym-metriakeskuksia 6a- ja/tai 10a-asemissa. Lisäksi asymmetria keskuksia voi olla 3-aseman substituentissa, 6-asemassa ja 9-asemassa.
Yleensä 9^-konfiguraation omaavat diastereomeerit ovat suositeltavampia kuin 9t-isomeerit, koska niillä on (kvantitatiivisesti) suurempi biologinen aktiivisuus. Samasta syystä kaavan (A) yhdisteiden trans-(6a,10a)diastereomeerit ovat yleensä suositeltavampia kuin cis(6a,10a)diastereomeerit. Yhdisteen enantiomeereistä yksi on suuremman aktiivisuutensa ansiosta ta 6 71120 vallisesti suositeltavampi kuin muut ja rasemaatti. Alla kuvatut menetelmät koskevat suositeltavaa enantiomeeriä. Mukavuussyistä selityksessä ja patenttivaatimuksissa esiintyvät kaavat tarkoittavat raseemisia yhdisteitä. Kuitenkin nämä kaavat on tarkoitettu yleisesti koskemaan tämän keksinnön yhdisteiden raseemisia muunnoksia, diastereomeerisiä seoksia ja puhtaita enantio-meerejä ja diastreomeerejä sekä sulkemaan ne piiriinsä. Alla kuvatut biologiset määritykset koskevat raseemisten seosten, diastereomeeristen seosten sekä puhtaiden enantiomeerien ja diastereomeerien käyttöä.
Kaavan (A) mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita kipulääkkeitä annettuina suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolat-se ja mukavasti ne on annettavissa koostumusmuodossa. Tällaiset koostumukset sisältävät farmaseuttista kantajaa, joka on valittu annon farmaseuttisen vakiotavan perusteella. Niitä voidaan antaa esim. tabletteina, pillereinä, jauheina tai rakeina, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä, maitosokeria ja määrätyn tyyppisiä savia. Niitä voidaan antaa kapseleina tai mainittujen tai vastaavien apuaineiden seoksina. Niitä voidaan myös antaa suun kautta suspensioina, liuoksina, emulsioina, siirappeina ja eliksiireinä, jotka voivat sisältää maku- ja väriaineita. Annettaessa tämän keksinnön lääkkeitä suun kautta useimpiin tarkoituksiin soveltuen, tabletit tai kapselit sisältävät n. 0,01 - n. 100 mg lääkettä. Lääkäri voi arvioida potilaalle sopivimman annoksen, joka riippuu ko. potilaan iästä, painosta ja oireista sekä antotavasta. Mutta yleensä kipulääkkeen alkuannos aikuiselle voi olla päivässä 0,01-500 mg yhtenä tai useampana annoksena. Monissa tapauksissa ei ole tarpeen ylittää päiväannosta 100 mg. Suun kautta annon suositeltava alue on n. 0,01 - n. 300 mg päivässä ja erityisesti n. 0,10 - n. 50 mg päivässä. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisen annon suositeltava alue on n. 0,01 - n. 100 mg päivässä ja erityisesti n. 0,01 - n. 20 mg päivässä.
Kaavan (A) mukaisten yhdisteiden kipuja lievittävät ominaisuudet määritettiin kokein, joissa käytettiin epämie-lyttäviä ärsykkeitä.
7 71120
Epämiellyttävillä lämpöärsykkeillä suoritetut kokeet a) Kipulievityksen testaaminen hiiren kuumennuslevykokeella Käytetty menetelmä on Woolfe ja MacConald, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 80, 300-307 (1944) menetelmän muunnos. Hiiren jalkoihin kohdistettiin lämpöärsyke 3,2 mm paksulla alumiinile-vyllä. Levyn alla on 250 W infrapunalämpöä säteilevä kohdelamp-pu. Levypinnan termistoreihin kytketty lämmönsäädin ohjaa kuu-mennuslamppua ylläpitämään vakiolämpötilaa 57°C. Jokainen hiiri laskettiin kuumennuslevyllä seisovaan lasilieriöön (halkaisija 16,5 cm) ja aika alkoi, kun eläimen jalat koskettivat levyä.
Puoli ja kaksi tuntia koeyhdisteen annon jälkeen pantiin merkille hiiren toisen tai molempien takajalkojen ensimmäiset "sipaisu" liikkeet tai kunnes oli kulunut 10 sekunta ilman näitä liikkeitä. Morfiinin MOE^ = 4 - 5,6 mg/kg (ihon alle).
b) Kipulievityksen testaaminen hiiren hännänsipaisukokeella
Hiiren hännänsipaisukoe on D*Amour ja Smith, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 72, 74-79 (1941) menetelmän muunnos, jolloin häntään kohdistetaan voiirakas, kontrolloitu lämpö. Jokainen hiiri asetetaan tiukasti istuvaan metallilieriöön, jonka toisesta päästä häntä työntyy esiin. Lieriö asetetaan siten, että häntä on koko pituudeltaan peitetyllä kuumennuslampulla. Kokeen alkaessa lamppua peittävä alumiinilevy poistetaan, jolloin valo raon kautta fokusoituu hännän päähän. Samalla käynnistetään kello. Merkitään muistiin hännän äkilliseen sipaisuun kuluva viive. Käsittelemättömät hiiret reagoivat tavallisesti 3-4 sekuntia valokohdistuksen jälkeen. Suojan loppupisteenä on 10 sekuntia. Jokaista hiirtä testataan puoli ja kaksi tuntia morfiinin ja koeyhdisteen annon jälkeen. Morfiinin MPE5Q = 3,2 - 5,6 mg/kg (ihon alle).
c) Hännän upotusmenetelmä
Menetelmä on muunnelma säiliömenetelmästä, jonka ovat kehittäneet Benbasset et ai., Arch. Int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959).
8 71120
Punnittiin ja merkittiin tunnistamista varten Charles River CD-1 -kantaa olevia koirashiiriä (19-21 g). Kussakin lääkekäsittelyryh-mässä käytettiin normaalisti viisi eläintä jokaisen eläimen toimiessa omana kontrollinaan. Suuntaa antavasti uusia koelääkkeitä annetaan ensin 56 mg/kg vatsaonteloon tai ihon alle tilavuudessa 10 ml/kg. Ennen lääkkeenantoa sekä puoli ja kaksi tuntia sen jälkeen jokainen eläin asetettiin lieriöön. Lieriöt on varustettu tuuletus-aukoilla ja suljettu pyöreällä nailontulpalla, jonka läpi eläimen häntä työntyy esiin. Lieriö asetetaan pystyasentoon ja häntä upotetaan täysin vakiolämpötilavesihauteeseen (56°C). Kunkin kokeen loppupisteenä on hännän energinen nykäys tai värähdys, johon liittyy motorinen reaktio. Joissakin tapauksissa loppupiste saattaa lääk-keenannon jälkeen olla vähemmän voimakas. Tarpeettomien kudosvaurioiden välttämiseksi koe lopetetaan ja häntä poistetaan vesihauteesta 10 sekunnin kuluttua. Reaktioviive merkitään muistiin sekunteina lähimmän puolen sekunnin tarkkuudella. Rinnan seulontaehdok-kaiden kanssa testataan väliainekontrollia ja tunnetun tehon omaavaa standardia. Jos koelääkkeen aktiivisuus ei ole palautunut kahden tunnin testauspisteen perusarvosuoralle, reaktioviiveet määritetään neljän ja kuuden tunnin kuluttua. Viimeinen määritys suoritetaan 24 tunnin kuluttua, jos aktiivisuus jatkuu vielä koepäivän päättyessä.
Epämiellyttävillä, kemiallisilla ärsykkeillä suoritettu koe
Fenyylibentsokinoniärsytysaineen aiheuttaman värinän väheneminen
Carworth Farms CF-1 -hiirien muodostamia ryhmiä esikäsitel-tiin ihon alaisesti tai suun kautta ruokasuolaliuoksella, morfiinilla, kodeiinilla tai koeyhdisteellä. Kaksikymmentä minuuttia (jos käsittely ihon alaisesti) tai 15 minuuttia (jos käsitelty suun kautta) myöhemmin kutakin ryhmää käsiteltiin ruiskuttamalla vatsaonteloon fenyylibentsokinonia, jonka tiedetään supistavan vatsaa. Tarkkailtiin hiirissä esiintyvää värinää tai sen puuttumista viiden minuutin aikana aloittaen viisi minuuttia ärsytysaineen ruiskuttami-sen jälkeen. Määritettiin lääke-esikäsittelyjen värinänestokyky MPEj.Q-arvoina.
9 71120
Epämiellyttävillä paineärsykkeillä suoritettu koe
Vaikutus Haffnerin hännännipistysmenetelmässä Käytettiin Haffner, Experimentelle Prufung schmerzstillender Mittel, Ceutsch. Med. Wschr., 55, 731-732 (1929), menetelmän muunnosta koeyhdisteen vaikutusten toteamiseksi hännän nipistysärsyk-keen aiheuttamiin aggressiivisiin hyökkäysreaktioihin. Käytettiin Charles River (Sprague-Dawley) CD-kannan koirasalbinorottia (50-50 jakautuma). Ennen lääkkeenantoa ja 0,5, 1, 2 ja 3 tuntia sen jälkeen rotan hännän juureen kiinnitettiin 2,5 tuuman Johns Hopkins "bulldog"kiristin. Kunkin kokeen loppupisteenä on selvä, häiritsevään ärsykkeeseen kohdistuva hyökkäys- ja puremiskäyttäytyminen Hyökkäysviive lasketaan sekunteina. Jos hyökkäystä ei ole tapahtunut, kiristin poistetaan 30 sekunnin kuluttua ja reaktoviiveeksi merkitään 30 sekuntia. Morfiini tehosi määränä 17,8 mg/kg (vatsaonteloon ).
Epämiellyttävillä sähköärsykkeillä suoritetut kokeet "Peräytymis-hyppy" -koe
Kivun kynnysarvojen määrittämiseksi käytettiin peräytymis-hyppymenetelmää, Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968). Käytettiin Charles River (Sprague-Dawley) CD-kannan koirasalbinorottia (175-200 g). Ennen lääkkeenantoa jokaisen rotan jalat kastettiin 20-%:iseen glyseroliruokasuolaliuokseen. Sitten eläimet asetettiin kammioon ja niiden jalkoihin kohdistettiin sarja yhden sekunnin shokkeja, jotka annettiin voimakkuuden kasvaessa 30 sekunnin välein. Nämä voimakkuudet olivat 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 ja 3,04 mA. Kunkin eläimen käyttäytymisessä arvioitiin a) peräytyminen, b) vikinä ja c) hyppy tai nopea liike eteenpäin shokin alkaessa. Jokaiseen rottaan kohdistettiin yksi voimakkuudeltaan kasvava shokkisarja juuri ennen lääkkeenantoa ja 0,5, 2, 4 ja 24 tuntia sen jälkeen.
Yllä olevien kokeiden tulokset ilmoitettiin prosentuaalisena suurimpana mahdollisena vaikutuksena (% MPE = percent maximum possible effect). Kunkin ryhmän % MPE-arvoa verrattiin statistisesta standardin ja esilääkityskontrollin % MPE-arvoon. % MPE laskettiin seuraavasti: 10 71120 % MPE = *°^ka ,7 kontrolliaika χ 2Q0 lopetusaika - kontrolliaika
Kaavan (A) mukaisten yhdisteiden kipuja lievittävät ominaisuudet on määritetty yllä kuvatuin menetelmin ja tulokset ilmenevät taulukosta 1.
Taulukko 1
Yhdiste MPE50 (ihon alle) PBQ TF HP RTC Aika h
Trans-6a,10a-1-hydroksi-3-(5'- 0,78 - - 0,33 fenyyli-2'-pentyylioksi)-6,6- 3,3 29 %/1 0 - 0,5 dimetyyli-5,6,6a ,7,8,9 ,1 0,1 0a- 1,3 2,5 1,1 2,0 oktahydrofenantren-9d>-oli 1*5 1,9 0,74 4,0 0,66 6 ,0 3 ,5 6 ,4 0 ,88 8 ,0 2 ,2 2 7 %/1 0 - 24,0
Trans-6a,10a-1-hydroksi-3-(5'- 10 - 0,33 fenyyli-2'-pentyylioksi)-6,6- x x - 0,5 dimetyyli-5,6,6a,7,8,9,10,10 a-oktahydrofenantren-9-oni 1-hydroksi-3-(5'-fenyyli-2’-pen- 0,32- tyyiioksi)-5,6,6a,7,8,9,10,10a- 0,33 1,6- - 0,5 oktahydrofenantren-9-oli 2,7 10 - 1 ,0 11,4- - 2,0 1-hydroksi-3-(5'-fenyyli-2'-pen- 17,8- tyylioksi)-5,6,6a,7,8,9,10,10a- ^ 0*33 oktahydrofenantren-9-oni
Morfiini 0,8 - - - 0,33 3,2- 4-5,6 - 0,5 5,6 n 11 71120 PBQ = p-bifenyylikinonivärinäkoe TF = hännän nykäyskoe HP = kuumennuslevykoe RTC = rotanhännän kiristinkoe
Aika = lääkkeenannon ja kipulievitysvaikutuksen mittauksen aikaväli yllä olevissa kipulievityksen koemenetelmissä x = tehoton 10:llä.
Seuraavat esimerkit selventävät edelleen käsiteltävänä olevaa keksintöä.
Esimerkki 1 2-hydroksimetyleeni-3,3-dimetyyli-6-(5’-fenyyli-2'-pentyyIloksi ) -8-bentsyylioksi-l-tetraoloni (lähtöaine)
Liuos, jossa oli 258 mg (0,58 mmoolia) 3,3-dimetyyli-6-( 5 ’ -fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyylioksi-l-tetralonia 2,5 ml:ssa etyyliformiaattia lisättiin tiputtaen 144 mgraan (3,0 mmoolia) 50-%:ista natriumhydridiä (pesty pentaanilla) ja kun oli laimennettu 10 ml:lla eetteriä, sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääkylmään 1-n.kloorivetyhapon eetteriseok-seen, eetterikerros eristettiin ja vesikerrosta uutettiin kerran eetterillä. Yhdistettyjä eetterikerroksia pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 257 mg (94 %) haluttua yhdistettä keltaisena öljynä.
NMR: CDC13 (TMS) S= 16,0 (d, 1H, J = 8 Hz, hydroksyylinen), 7,8 (d, 1H, J = 8 Hz, vinyyli), 7,7-7,0 (m, 10H, fenyylejä) , 6,4- 6,2 (m, 2H, aromaattinen), 6,2 (s, 2H, bentsyylioksimetyleeni), 4,7-4,1 (m, 112, metaani), 2,9-2,4 (m, 5H, bentsyylimetyleeni), 2,0-1,5 (m, 4H, etyleeni) , 1,3 (d 3H, oo-metyyli) ja 1,2 (s, 6H, gem-dimetyyli).
Esimerkki 2 2-(3'-oksobutyyli)-2-formyyli-3,3-dimetyyli-6-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyylioksi-l-tetraloni (lähtöaine) 257 mg:n (0,55 mmoolia) erä 2-hydroksimetyleeni-3,3-dimetyy-li-6-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyylioksi-l-tetralonista suspendoituna 1 ml:aan metanolia, 0,8 ml metyylivinyyliketonia ja 0,018 ml trietyyliamiinia sekoitettiin 2,5 vuorokautta huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta laimennettiin eetterillä, pestiin neljästi 10-%:isella natriumkarbonaattivesiliuoksella, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti) ja eetterikerros konsentroitiin keltaiseksi öljyksi, joka kromatografoitiin 15 g :11a silikageeliä ja elu- 12 71120 oitiin 1,1-eetteripentaanilla. Yhdistämällä ja konsentroimalla sopivat jakeet, saatiin 99 mg (33,5 %) haluttua yhdistettä öljynä.
Esimerkki 3 l-bentsyylioksi-3-(5 *-fenyyli-2’-pentyylioksi)-6,6-dimeyy- li-6a ,7,8,9-tetrahydrofenantren-9-oni (lähtöaine)
Annettiin 99 mg:n (0,183 mmoolia) erän 2-(3'-oksobutyyli)- 2-formyyli-3,3-dimetyyli-6-(5 *-fenyyli-2-pentyylioksi)-8-bentsyyli-oksi-l-tetralonista liuotettuna 1 ml:aan metanolia reagoida 0,18 ml:n kanssa 2-n kaliumhydroksidia metanolissa 0°C:ss'a. Sekoitettiin 1,5 tuntia, reaktioseos laimennettiin 1,36 ml :11a metanolia, käsiteltiin vielä 2,36 ml :11a 2-n kaliumhydroksidia metanolissa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen typen suojaamana yli yön. Reaktioseos neutraloitiin huoneen lämpötilassa etikkahapolla , haihdutettiin kiinteäksi jäännökseksi ja liuotettiin eetterin ja veden seokseen. Eetterikerros eristettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin(suolaliuos, magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoi-tiin 5 g :11a silikageeliä ja eluoitiin 1:1-eetteri-pentaanilla. Yhdistämällä ja konsentroimalla sopivat jakeet, saatiin 51 mg (56 %) haluttua kolmirenkaista yhdistettä öljynä.
NMR: CDC1 Λ= 7,6-6,9 (m, 11H, fenyylejä ja vinyylinen), sj 6,3 ja 6,2 (kaksi d, 2H, J = 2 Hz, aromaattinen), 5,1 (s, 2H, bentsyylioksimetyleeni) ja 1,1 ja 0,8 (2s, 6H, gem-dimetyyli) .
Esimerkki 4
Trans-6a,10a,l-hydroksi-3-(5 T-fenyyli-2’-pentyylioksi)-6,6-dimetyyli-5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahydrofenantren-9-oni (lopputuote)
Nesteytettiin 55 ml ammoniakkia 1iekkikuivatussa , kuivajää-asetonihauteeseen asetetussa laitteessa. Sitten ammoniakkiin liuotettiin pala litiumlankaa ja muodostui tummansinen liuos. Lisättiin hitaasti 276 mg (0,55 mmoolia) 1-bentsyylioksi-3-(51-fenyyli-2’-pentyylioksi)-6,6-dimetyyli-5,6,6a,7,8,9-tetrahydrofenantren-9-onia liuotettuna 7 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia -80°C:ssa ja1lisättiin varovasti kiinteää ammoniumkloridia, kunnes sininen väri hävisi. Nestemäinen ammoniakki haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 75 ml vettä, jota uutettiin 4 x 50 ml :11a eetteriä. Eeetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdu-
II
13 71120 tettiin punaiseksi öljyksi, joka kromatografoitiin 90 g:11a silika-geeliä ja eluoitiin 25-%:isella eetteri-heksaanilla. Samat jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin 76 mg (34 %) haluttua trans-isomeeriä öljynä.
NMR: 100 MHz, CDC13 S = 7,5 - 7,0 (m, 6H, fenyyli ja fenoli-nen), 6,3 ja 6,1 (kaksi dublettia, 2H, aromaattinen), 4,0 (leveä dubletti, 1H), 1,3 (d, 3H, metyyli) ja 1,1 ja 0,7 (kaksi singlettiä, 6H, gem-dimetyyli). Massaspektri: m/e = 406.
Esimerkki 5
Trans-6a,10a-1-hydroksi-3-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-6,6-dimetyyli-5 ,6,6a,7,8,9,1 0 ,1 0a-oktahydrofenantren-9/3-oli (lopputuote)
Lisättiin varovasti typen suojaamana 12 mg natriumborohydridiä kylmään liuokseen, jossa oli trans-6a,10a-1-hydroksi-3-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-6,6-dimetyyli-5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-oktahydrofenantren- 9-onia 4 ml:ssa absoluuttista etanolia ja sekoitettiin 1,5 tuntia ennen kuin seos kaadettiin 40 ml:aan kylmää 5-%:ista kloorivetyhap-poliuosta ja uutettiin 4 x 40 ml :11a eetteriä. Yhdistettyjä eette-rikerroksia pestiin kerran 50 ml :11a kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti), suodatettiin ja haihdutettiin kirkkaaksi, värittömäksi öljyksi, joka kromatografoitiin 25 g:lla silikageeliä ja eluoitiin 1:1-eetteri-heksaanilla ja eetterillä. Yhdistämällä ja haihduttamalla halutut jakeet, saatiin 38 mg (56,5 %) puhdasta trans-9 -hydroksituotetta ölj ynä.
NMR: 100 MHz, CDC13 <$ = 7,3 - 7,0 (m, 5H, fenyyli), 5,0 (dublettien dubletti, 2H, aromaattinen), 0,9 ja 0,6 (kaksi singlettiä, 6H, gem-dimetyylejä) ja 2,8 - 1,0 (m, jäännösprotoneja).
Suuren erotuskyvyn massaspektri, laskettu C^^HggOg m/e = 408.2676 saatu m/e = 408.2688
Esimerkki 6 2-hydroksimetyleeni-6-(5’-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyy-lioksi-1-tetraloni (lähtöaine)
Liuos, jossa oli. 2,2 g (5,3 mmoolia) 6-( 5 '-fenyyli-2 '-pen tyylioksi )-8-bentsyylioksi-1-tetralonia 25 ml:ssa etyyliformiaat- tia, lisättiin tiputtaen 0,64 g:aan (26,5 mmoolia) 50-%:ista nat- w 71120 riumhydridiä (pesty pentaanilla), laimennettiin 30 ml:11a eetteriä ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jääkylmään seokseen, jossa oli 1-n kloorivetyhappoa ja eetteriä, eetterikerros eristettiin ja vesikerrosta uutettiin kerran eetterillä. Yhdistettyjä eetterikerroksia pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, joka kromatografoitiin 120 g:11a silikageeliä ja eluoitiin 4:1-heksaani-etyyliasetaatilla. Yhdistämällä ja haihduttamalla sopivat jakeet, saatiin 1,69 g (72 %) haluttua yhdistettä öljynä.
NMR: CDC13 = (d, 3H, sivuketjumetyyli), 1,7 ja 2,6 (m, 10H, metyleeni), 4,4 (leveä singletti, 1H, metiini), 5,2 (s, 2H, bentsyylinen), 6,3 (m, 2H, aromaattinen), 7,2 (s ja 8,1 - 7,2 (m), 12H, hydroksyyli, vinyyli ja aromaattinen).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu m/e = 443.222 saatu m/e = 443.2218
Esimerkki 7 2-(3'-oksobutyyli)-6-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyy-lioksi-1 -tetraloni (lähtöaine) 1,69 g:n (3,8 mmoolia) osa 2-hydroksimetyleeni-6-(5'-fenyyli-2 '-pentyylioksi)-8-bentsyylioksi-1-tetralonista suspendoituna 10 ml:aan metanolia, 0,46 ml metyylivinyyliketonia ja 0,13 ml tri-etyyliamiinia sekoitettiin vuorokausi huoneen lämpötilassa. Reak-tioseosta uutettiin eetterillä, pestiin neljästi 10-%:isella nat-riumkarbonaattivesiliuoksella, kuivattiin (suolaliuos, magnesium-sulfaatti), eetterikerros haihdutettiin ja saatiin 1,81 g (98 %) haluttua yhdistettä öljynä.
Suuren erotuskyvyn massaspektri: m/e = 484.
Vaihtoehtoisessa synteesissä haluttu 2-(3’-oksobutyyli)-6-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyylioksi-1-tetraloni saatiin antamalla 6-(5'-fenyyli-2’-pentyylioksi)-8-hydroksi-e-tetralonin reagoida etyyliasetaatin kanssa esimerkin 6 menetelmän mukaan, jolloin saatiin 2-hydroksimetyleeni-6-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-hydroksi-1-tetraloni saantona 98 %.
Antamalla jälkimmäisen reagoida kuvatulla tavalla metyyli-vinyyliketonin kanssa, saatiin 2-(3'-oksobutyyli)-6-(5’-fenyyli- 15 71120 2’-pentyylioksi)-8-hydroksi-1-tetraloni saantona 55 %. Haluttu 2 — (3’-oksobutyyli)-6-(5’-fenyyli-2’-pentyylioksi)-8-bentsyyIloksi-1-tetraloni valmistettiin saantona 21 % antamalla 8-hydroksiyhdis-teen reagoida natriumhydridin kanssa kuivassa dimetyyliformamidis-sa ja lisäämällä sitten bentsyylibromidia 0°C:ssa.
2-hydroksimetyleeni-6-(5’-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-hydr-oksi-1-tetralonin NMR: CDCl^ £ = 1,25 (d, 3H, sivuketjumetyyli), 1.8 (6,5, 6H, metyleeni), 2,6 (m, 5H, metyleeni), 4,4 (6,5, 1H, metiini), 6,2 (s, 2H, aromaattinen), 7,2 (s, 6H, aromaattinen ja vinyyli) ja 12,2 (s, 1H, hydroksyyli).
MS: m/e = 352.
2-(3'-oksobutyyli)-6-(5’-fenyyli-21-pentyylioksi)-8-hydrok-si-1 -tetralonin NMR: CDCl^ <$ = 1,3 (d, 3H, sivuketjumetyyli), 1 ,6 - 3,0 (m, 17H, metyleeni ja metyyli), 4,4 (6,5, 1H, metiini), 6,2 (s, 2H, aromaattinen), 7,2 (s, 6H, aromaattinen ja vinyyli) ja 12.8 (s, 1H, hydroksyyli).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu m/e = 394.2144 saatu m/e = 394.2132
Esimerkki 8 1 -bentsyylioksi-3-(5'-fenyyli-2'-pentyylioksi)-5,6,6a,7,8-9-heksahydrofenantren-9-oni (lähtöaine)
Annettiin 1,8 g:n (3,7 mmoolia) osan 2-(3'-oksibutyyli)-6-(5’-fenyyli-2'-pentyylioksi)-8-bentsyylioksi-1-tetralonista reagoida 40 ml:n kanssa 2-n kaliumhydroksidia 40 ml:ssa metanolia 0°C:ssa puoli tuntia ennen seoksen kuumentamista pystyjäähdyttäen typen suojaamana yli yön. Reaktioseos neutraloitiin huoneen lämpötilassa etikkahapolla ja liuotettiin eetterin ja veden seokseen. Eetterikerros eristettiin ja vesikerrosta uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin 1,7 g:ksi (90 %) öljyä, joka käytettiin lisäpuhdistamatta.
NMR: CDC13 1,2 (d, 3H, sivuketjumetyyli), 1,65, 2,0, 2,6, 4,0 (leveitä multiplettejä, 14H, metyleeni), 4,4 (m, 1H, metiini), 5,1 (s, 2H, bentsyylinen), 6,2 (s, 2H, aromaattinen), 7,3 (m, 10H, aromaattinen).
i6 7112 0
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu m/e 466.2508 saatu m/e 466.2478
Esimerkki 9 1 -hydroksi-3-(5’-fenyyli-2 *-pentyylioksi )-5,6,6a,7,8,9,10-1Oa-oktahydrofenantren-9-oni ja -oktahydrofenantren-9-oli (lopputuote)
Nesteytettiin 100 ml ammoniakkia liekkikuivatussa, kuiva-jää-asetonihauteeseen asetetussa laitteessa. Sitten ammoniakkiin liuotettiin pala litiumlankaa ja muodostui tummansininen liuos. Lisättiin hitaasti 1,7 g (3,64 mmoolia) 1-bentsyylioksi-3-(5'-fenyyli-2 ’-pentyylioksi)-5,6,6a,7,8,9-heksahydrofenantren-9-onia liuotettuna 25 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia -80°C:ssa ja lisättiin varovasti kiinteää am-moniumkloridia, kunnes sininen väri hävisi. Nestemäinen ammoniakki haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 75 ml vettä, jota uutettiin 4 x 50 ml :11a eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (suolaliuos, magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin 200 g:lla silikageeliä ja eluoitiin 3:1-syklo-heksaani-etyyliasetaatilla. Yhdistämällä ja haihduttamalla samat jakeet, saatiin 69 mg (5 %) isomeerisiä 9-ketoyhdisteitä ja 634 mg (46 %) isomeerisiä 9-hydroksiyhdisteitä.
9-ketoyhdisteet: R^-arvo 1:1-etyyliasetaatti-heksaanissa = 0,614 (silikagee-li). NMR: CDCl^ £ = 1,35 (d, 3H, sivuketjumetyyli), 1,5 - 3,4 (leveä absorptio, 18H, metyleenejä), 2,8 (bs. 1H, hydroksyyli), 4,4 (s, 1H, metiini), 6,3 (d, 2H, aromaattinen) ja 7,3 (m, 5H, aromaattinen ).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu m/e = 378.2195 saatu m/e = 378.2181 9-hydroksiyhdisteet: R^-arvo 1 :1-etyyliasetaatti-heksaanissa = 0,283 (siligakeeli) NMR: CDC13 £ = 1,35 (d, 3H, sivuketjumetyyli), 1,5 - 3,4 (leveä absorptio, 18H, metyleenejä), 3,6 (m), 2,95 (bs) ja 4,3 (m), 4H, metiinejä ja hydroksyylejä, 6,2 (d, 2H, aromaattinen), 7,3 (m, 5H, aromaattinen).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu m/e = 380.332 saatu m/e = 380,2336 iti-

Claims (4)

17 71120
1. Menetelmä kaavan A mukaisten analgeettisesti käytettävien 1,9-dihydroksioktahydrofenantreenien valmistamiseksi, CXa? n JAL f"· V d 0-CH-CH2-CH2-CH2 Rl| jossa kaavassa M on HO. ,H tai 0 = C^ , R. on vety tai bentsyyli, V ja ja R^ ovat vetyjä tai metyyliryhmiä, tunnettu siitä että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (B) Λ i ?R1 (B) Γ"Ί , j i°l f3 ν 6 nO-CH-CH2-CH2-CH2 R4 Birch-pelkistyksellä käyttäen alkalimetallia, ja yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on HO. H, pelkistetään 9-ketoryhmä x hydroksyyliksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Birch-pelkistyksen pelkistävänä metallina käytetään litiumia.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 9-ketoryhmä pelkistetään metallihydridillä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metallihydridi on natriumborohydridi.
FI783456A 1977-11-14 1978-11-13 Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener FI71120C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85150377 1977-11-14
US05/851,503 US4188495A (en) 1977-11-14 1977-11-14 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783456A FI783456A (fi) 1979-05-15
FI71120B FI71120B (fi) 1986-08-14
FI71120C true FI71120C (fi) 1986-11-24

Family

ID=25310929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783456A FI71120C (fi) 1977-11-14 1978-11-13 Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4188495A (fi)
JP (1) JPS5484562A (fi)
AR (1) AR220158A1 (fi)
AT (1) AT358024B (fi)
AU (1) AU509680B2 (fi)
BE (1) BE871907A (fi)
CA (1) CA1097668A (fi)
CH (1) CH635813A5 (fi)
DE (1) DE2849224C2 (fi)
DK (3) DK414778A (fi)
ES (1) ES475040A1 (fi)
FI (1) FI71120C (fi)
FR (2) FR2411821A1 (fi)
GB (4) GB2079269B (fi)
IE (1) IE47505B1 (fi)
IL (1) IL55930A (fi)
IT (1) IT1100945B (fi)
LU (1) LU80509A1 (fi)
NL (1) NL180206C (fi)
PH (2) PH14713A (fi)
PT (1) PT68775A (fi)
SE (1) SE430983B (fi)
YU (2) YU40834B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4870084A (en) * 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4476131A (en) * 1982-03-16 1984-10-09 Pfizer Inc. Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
US4863934A (en) * 1982-03-16 1989-09-05 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia
US4473704A (en) * 1982-03-16 1984-09-25 Pfizer Inc. Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4920221A (en) * 1982-03-16 1990-04-24 Pfizer Inc. Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines
US4841078A (en) * 1982-03-16 1989-06-20 Pfizer Inc. Benzopyrans
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4680404A (en) * 1983-01-13 1987-07-14 Pfizer Inc. Benzopyrans
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
ATE247097T1 (de) * 1998-05-04 2003-08-15 Univ Connecticut Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US6943266B1 (en) * 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7119108B1 (en) 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
MXPA02005103A (es) 1999-10-18 2003-09-25 Alexipharma Inc Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos.
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6340774B1 (en) * 2000-01-31 2002-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-steroidal estrogen-receptor antagonists
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
US7173027B2 (en) 2001-01-29 2007-02-06 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
EP1414775B1 (en) * 2001-07-13 2012-12-19 The University of Connecticut Bicyclic cannabinoid
EP1448557A4 (en) * 2001-10-26 2005-02-02 Univ Connecticut HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS
JP2006511460A (ja) 2002-08-23 2006-04-06 ユニバーシティ オブ コネチカット 治療適応を持つケトカンナビノイド
SI1560819T1 (sl) * 2002-11-12 2009-06-30 Mallinckrodt Inc Kanabinoid kristaliniäśni derivati in postopek äśiĺ äśenja kanabinoida
CN1884265A (zh) * 2005-06-20 2006-12-27 美时化学制药股份有限公司 治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物
US20220317097A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-06 Grant Kraus Atmospheric Triphasic Chromatography (ATC) method

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3775471A (en) * 1967-05-15 1973-11-27 Syntex Corp Novel phenanthrene-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3833726A (en) * 1971-12-13 1974-09-03 Warner Lambert Co 1-oxo-substituted-tetrahydronaphthalenes (substituted-tetralones)

Also Published As

Publication number Publication date
DE2849224A1 (de) 1979-05-17
FI71120B (fi) 1986-08-14
GB2078721A (en) 1982-01-13
IT7829727A0 (it) 1978-11-13
YU261578A (en) 1983-06-30
FR2411821A1 (fr) 1979-07-13
GB2007665B (en) 1982-08-18
AU4152178A (en) 1979-05-24
NL180206C (nl) 1987-01-16
GB2078720B (en) 1982-08-11
FR2414035B1 (fi) 1983-12-09
AU509680B2 (en) 1980-05-22
DE2849224C2 (de) 1984-04-05
LU80509A1 (fr) 1980-06-05
US4188495A (en) 1980-02-12
JPS5484562A (en) 1979-07-05
GB2079269A (en) 1982-01-20
DK463388D0 (da) 1988-08-18
YU40834B (en) 1986-06-30
AR220158A1 (es) 1980-10-15
ATA812078A (de) 1980-01-15
SE7811653L (sv) 1979-05-15
FI783456A (fi) 1979-05-15
ES475040A1 (es) 1979-12-01
NL7811235A (nl) 1979-05-16
AT358024B (de) 1980-08-11
BE871907A (fr) 1979-05-10
DK414778A (da) 1979-05-15
SE430983B (sv) 1983-12-27
YU277282A (en) 1986-04-30
GB2078721B (en) 1982-08-11
FR2411821B1 (fi) 1982-02-05
GB2079269B (en) 1983-02-16
IE782238L (en) 1979-05-14
CA1097668A (en) 1981-03-17
DK463388A (da) 1988-08-18
FR2414035A1 (fr) 1979-08-03
JPS5757015B2 (fi) 1982-12-02
IL55930A0 (en) 1979-01-31
DK463288D0 (da) 1988-08-18
IE47505B1 (en) 1984-04-04
IT1100945B (it) 1985-09-28
PT68775A (en) 1978-12-01
GB2078720A (en) 1982-01-13
IL55930A (en) 1982-11-30
PH15429A (en) 1983-01-18
CH635813A5 (fr) 1983-04-29
DK463288A (da) 1988-08-18
PH14713A (en) 1981-11-13
NL180206B (nl) 1986-08-18
GB2007665A (en) 1979-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71120C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
US4282248A (en) Pinene derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CA1286682C (en) (3s,4s)-7-hydroxy-___-tetra-hydrocannabinol homologes and derivatives
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
US4143139A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates
US4206225A (en) 2,10-Disubstituted dibenzo[b,d]pyrans and benzo[c]quinolines
Razdan The total synthesis of cannabinoids
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
US4243674A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
US4270005A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
SU940646A3 (ru) Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
NZ195702A (en) 7-(3-(isopropyl or t-butyl)amino-2-hydroxypropoxy)-indolin-2,3-diones
US4405626A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines analgesic compositions containing them and processes for producing analgesic with them
CA1095909A (en) 9-hydroxyhexahydrobenzol¬c| quinolines and intermediates therefor
US4341906A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4268523A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4237133A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4268692A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4310668A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4310529A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4284829A (en) Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
IE64180B1 (en) New triene derivatives having a chromene structure processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones
NL8103710A (nl) Heteroprostaglandine-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.