SE430983B - Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on - Google Patents

Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on

Info

Publication number
SE430983B
SE430983B SE7811653A SE7811653A SE430983B SE 430983 B SE430983 B SE 430983B SE 7811653 A SE7811653 A SE 7811653A SE 7811653 A SE7811653 A SE 7811653A SE 430983 B SE430983 B SE 430983B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
compounds
hydroxy
methyl
Prior art date
Application number
SE7811653A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7811653L (sv
Inventor
T H Althuis
C A Harbert
M R Johnson
Jr L S Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE7811653L publication Critical patent/SE7811653L/sv
Publication of SE430983B publication Critical patent/SE430983B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/73—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

15 20 25 H0 Iiié-'SÉS-O nämligen ll-hydroxi-¿3?-THC, har rapporterats av Wilson och May, Absts. Papers, Am. Chem. soc., 168 iieet., MEDI 11 (19714), J. Med.
Chem., 17, 1475-7476 (IQYÄ) och J. Wed. Chem., 18, 700-703 (1975).
I de amerikanska patentskrífterna 3.507.885 och 3.636.058, som publicerades den 21 april 1970 respektive den 18 januari 1972, beskrives olika 1-hydroxi-3-alkyl-6H-dibenso-lb,d]pyraner, som i 9-ställningen uppbär sådana substituenter som oxo, hydro- karbyl och hydroxi eller klor, hydrokarbyliden, och mellanpro- dukter därav. _ I den amerikanska patentskriften 3.649.650, som publice- rades den 14 mars 1972, angives att en serie tetrahydro-6-6,9- trialkyl-GH-dibensolh,d]pyranderivat med en bl-dialkylaminoal- koxigrupp i l-ställningen är aktiva psykoterapeutika.
I den tyska patentskríften 2.U5l.93H, som publicerades den 7 maj 1975, beskrives l,9-dihyroxihexahydrodibensolb,dJ pyraner och vissa l-acylderivat därav med en alkyl- eller al- kylengrupp i 5-ställningen, som hypotensiva, psykotropiska, se- dativa och analgetiska medel. De vid deras framställning som prekursor använda hexahydro-9H-dibensolb,d]pyran-9-onerna, vil- ka angives ha samma användbarhet som de motsvarande 9-hydroxi- föreningarna, beskrives i den tyska patentskriften 2.451.932, vilken publicerades den 7 maj 1975.
I den amerikanska patentskriften 3.856.821, som publice- rades den 2¥ december l97ü, beskrives en serie 3-alkoxisubsti- tuerade dibensolb,d]pyraner med antiartritisk och antiinflamma- torisk aktivitet och med inverkan på det centrala nervsystemet.
Bergel och medarbetare, J. Chem. Soc., 286-287 (l9H3) un- dersökte utbyte av pentylgruppen i 3-ställningen i 7,8,9,lO- tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimetyl-6H-dibenso[b,d]pyran-l-ol mot alkoxi (butoxi,pentyloxi, hexyloxi och oktyloxi) och fann att det ledde till biologisk inaktivitet. Hexyloxiderivatet an- gavs uppvisa svag haschischaktivitet vid 10-20 mglkg. De åter- stående etrarna uppvisade ingen aktivitet i doser upp till 20 mg/kg.
Vid ett mera nyligen genomfört studium rapporterar Loev och medarbetare, J. Med. Chem., 16, 1200-1206 (1973) en jäm- förelse mellan 7,8,9,l0-tetrahydro-3-substituerade 6,6,9-tri- metyl-6H-díbensolb,d]pyran-1-oler, i vilka 3-substituenten är ,0CH(CH3)C5Hll; -CH2CH(CH3)C5Hl1; eller -Cd(CH3)C5Hl1. Före- ningen med etersidokedja visades sig beträffande inverkan på det 10 15 20 30 35 H0 'Nïfíöšåï-O centrala nervsystemet vara 50% mindre aktiv än den motsvarande föreningen i vilken alkylsidokedjan är direkt bunden vid den aromatiska ringen i stället för via en syraatom, och 5 gånger så aktiv som den förening, i vilken syre utbytts mot metylen.
I den amerikanska patentansökningen Serial No. 8l9.H71, som inlämnades den 27 juli 1977, beskrives en serie l,9-hydroxi- hexahydrodibensolö,d]pyraner och mellanprodukter för dessa med analgetiska eller andra terapeutiska egenskaper. I den ameri- kanska patentansökningen Serial No. 777.928, som inlämnades den 15 mars l977, beskrivas en serie l,9-dihydroxíoktahydrobensole] kinoliner och mellanprodukter för dessa, som också uppvisar analgetiska och andra terapeutiska egenskaper.
Wechoulam och Edery påpekar i "Marijuana", ed. by Mechoulam, Akademisk Press, New York, 1973, å sidan 127, att de flesta struk- turförändringar i tetrahydrokannabinolmolekylen tycks resultera i en abrupt minskning av aktiviteten.
Paton presenterar i Annual Review of Pharmacology, 15, 192 (1975) generaliseringar beträffande förhållandena struktur-ver- kan hos kannabinoider. Närvaron av gem-dimetylgruppen i pyran- ringen är kritisk för kannabinoidaktivitet och vid utbyte av O mot N i pyranringen försvinner aktiviteten. Paton rapporterar också, att utbyte av syre mot en grupp -CH2 i pyranringen för framställning av fenantrener icke har undersökts.
Förevarande uppfinning hänför sig till nya föreningar med formlerna R 0 H Zsz Q OR OR1 1 MPÜOHM” QUALITY 10 15 25 30 '?8'!165§-0 och där R1 är väte, bensyl, bensoyl eller alkanoyl med 1 - 5 kol- atomer, R2 är väte, alkanoyl med 1 - 6 kolatomer eller benso- yl; R3 är väte, metyl eller etyl; R4 är väte eller metyl; Z är O-alk, där alk är alkylen med 1 - 9 kolatomer; och W är vä- te, metyl, fenyl monoklorfenyl eller monofluorfenyl.
Föreningar med formlerna I och II är effektiva analgetika, icke narkotiska och medför ingen risk för addiktion. Dessa föreningar har också användbarhet som antihypertensiva, immuno- suppresiva, trankiliserande, diuretiska och anxiolytiska medel och som medel för behandling av glaukom. Föreningarna med formeln II är användbara som mellanprodukter för framställning av de an- algetiska medlen med formeln I. Föreningar med formeln III är an- vändbara som mellanprodukter för framställning av föreningar med formlerna I och II. 10 15 20 25 30 7811653-0 Av speciellt intresse som analgetika är de föreningar som faller under den ovan definierade formeln I. I sådana 'föreningar är R1 och R2 företrädesvis väte eller alkanoyl och R3 och R4 företrädesvis väte, metyl eller etyl. En fö- redragen betydelse för Z är alkylen med 4 - 9 kolatomer och helst bör Z vara - O - -CH(CH3)-(CH2)3-. Föredragna grupper representerade av W är väte, metyl och fenyl, varvid fenyl speciellt föredrages. Föreningen med formeln I, där var och en av R1 och R2 är väte, var och en av R3 och R4 är metyl, Z är -O-CH(CH3)-(CH2)3- och W är fenyl, är av speciellt in- tresse på grund av sin användbarhet som analgetikum. En an- nan föredragen förening med analgetisk aktivitet är en för- ening med formel I, där var och en av R1, R2, R3 och R4 är väte, Z är -O-CH(CH3)-(CH2)3- och W är fenyl.
Föreningarna med formeln II är mellanprodukter för fram- ställning av de motsvarande föreningarna med formeln I och de är Också användbara som analgetika. Föredragna substituenter R1, R2, R3, R4, Z och W är de som ovan angives för de motsva- rande föreningarna I.
Föreningar med formeln III är användbara som mellanpro- dukter för framställning av de motsvarande föreningarna med formlerna I och II. Föredragna mellanprodukter är de som är användbara för framställning av de ovan beskrivna föredragna föreningarna med formlerna I och II. Sålunda föredrages att R1, R2, R3, R4, Z och W har de betydelser, som ovan angives för de föredragna föreningarna I.
Genom administration på ett däggdjur av en analgesi or- sakande dos av en förening med formeln I eller II kan man upp- häva smärtförnimmelse. Den analgesi orsakande föreningen är helst en förening med formeln I. Föreningarna med formeln II är också föredragna föreningar för upphävande av smärtförnimmelse.
Föredragna föreningar med formeln I eller II för upphävande av smärtförnimmelse är de i vilka R1, R2, R3, R4, Z och W har de bedydelser som här ovan angives för de föredragna föreningarna. 10 15 20 25 30 35 '7811653-0 Andra användbara mellanprodukter för framställning av före- ningarna med formlerna .I, II och III är bl.a. de som faller un- der följande formler, nämligen där R'1 ”ï m, 1-V Rv Ra L *G “u 0 OH ' R3 P” n., ons RÖ/ “T- ocå _ g W-'L /¿'“R3 al: är väte, alkanoyl med 1 - 6 kolatomer eller bensoyl; R3, R4, Z och W har ovan angivna betydelser; R5 är bensyl; och var och en av R6 och R7 är -CN eller -COOR0, där RO är alkyl med I1 - 3 kolatomer.
Föredragna mellanprodukter med dessa formler är de som kan användas för framställning av de ovan beskrivna föredragna före- ningarna med formlerna I, II och III.
Föreningarna med formeln III framställes lätt ur de motsva- rande 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-(0R'1)-1-tetralonerna med formeln IV, varvid reaktionen sker i enlighet med reaktionsschemat 1. 10 15 20 25 30 35 H0 7 ?s11es3-o Reaktionsschema 1 ° °R'1 o owl 1 OH 1 --P 3 Ra 4 z-w R; z-w Pw “ß IV o 0191 G <-- H l ouc O Rs z-u Ru ID Först omsättes 3,3-(R3Ru)-6-(Z-W)-(0R'1)-l-tetralon med etylformiat i närvaro av en alkalimetallhydrid, såsom natrium- hydrid. Den så bildade föreningen 2-hydroximetylen-3,3-R3Ru-6- (Z-W)-8-(OR'1)-1-tetralon omsättes med metylvinylketon i när- varo av en bas, exempelvis en alkalímetallhydroxid eller -alk- oxid eller med en tertiär organisk amin, såsom trietylamin, för åstadkommande av Michael-addition. Den så bildade föreningen 2-(3'-oxobutyl)-2-formyl-3,3-(RBRH)-6-(Z-W)-8-(OR'1)-l-tetralon behandlas därefter med en bas, exempelvis alkalimetallhydroxid eller -alkoxid för slutföring av aldo1cykli§eríngen till den önskade föreningen med formeln III.
Föreningarna med formeln III omvandlas enligt Birch-reduk- tion till de motsvarande föreningarna med formeln II med använd- ning av en alkalimetall, såsom litium, natrium eller kalium och ammoniak. Reduktionen kan genomföras vid en temperatur mellan ung. -55 och ung. -8000. Reduktionen av föreningar med formeln II sker med ett överskott på alkalimetallen eller kan genomföras med en metallhydrid för åstadkommande av föreningarna med formeln I, där R2 är väte. Lämpliga metallhydrider är litiumaluminiumhydrid, litiumborhydríd och natríumborhydrid. Natriumborhydrid föredrages som reduktionsmedel för denna reaktion, enär den reagerar med hyd- 7811653-0 8 roxylhaltiga föreningar så långsamt, att dessa kan användas som lösningsmedel. Lämpliga lösningsmedel är metanol, etanol.och vat- ten. Reaktionstemperaturer mellan ca 0 och ca BOOC kan tillämpas,' men föredragna temperaturer ligger under 0°C och ned till ung. 5 -7000. Vid högre temperaturer kan reaktion mellan natriumborhydri- Ä 10 15 20 25 30 35 H0 den och det hydroxylhaltiga lösningsmedlet ske. Om så önskas, kan högre temperaturer tillämpas genom användning av isopropylalkohol eller dimetyleter av dietylenglykol som lösningsmedel. När litium- borhydrid eller litiumaluminiumhydrid användes som reduktionsme- del, användes vattenfria betingelser och icke hydroxylhaltiga lösningsmedel vid temperaturer mellan ung. -70°C och ung. 0°C.
Lämpliga lösningsmedel är l,2-dimetoxietan, tetrahydrofuran, di- etyleter och dimetyleter av dietylenglykol.
Estrar av föreningar med formlerna II och III, där R1 är alkanoyl och estrar av föreningar med formeln I, där var och en av Rl och R2 är alkanoyl, framställes lätt genom omstättning av de motsvarande föreningarna, i vilka Rl och R2 är väte, med lämp- lig alkansyra i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom dicyklo- hexylkarbodiimid. Alternativt kan de framställas genom omsättning med lämplig alkansynaklorid eller -anhydrid i närvaro av en bas, exempelvis pyridin. Föreningar med formeln I, där endast 9-hydroxyl~ gruppen är acylerad, erhålles genom mild hydrolys av det motsvarande 1,9-diacylderivatet, varvid man utnyttjar det faktum att den feno- liska acylgruppen lättare undergår hydrolys. Föreningar med for- meln I, där endast 1-hydroxylgruppen är förestrad, erhålles genom borhydridreduktion av den motsvarande ketonen med formeln II för- estrad i 1-ställningen. Den så bildade föreningen med formeln I i vilken det ingår en 1-acyl-9-hydroxi- eller 1-hydroxi-9-acyl- substitution kan därefter acyleras vidare med ett annat acyle- ringsmedel för framställning av en diförestrad förening med for- meln I, i vilken estergrupperna i 1- och 9-ställningarna är in- bördes olika. ben som utgångsmaterial för den ovan beskrivna reaktions- sekvensen använda föreningen 3,3-(RBRH)-6-(Z-W)-8-(0R'l)-l-tetra- lon med formeln IV kan i sin tur syntetiseras ur en lämplig 5- (Z-W)-3-(OY1)-bensylhalogenid, där Yl är alkyl med l - U kolato- mer, företrädesvis metyl, bensyl eller substituerad bensyl. Reak- '7811653-0 tionssekvensen âskådliggöres i reaktionsschema 2. Substituenten - OY1 kyl- eller arylgruppen avlägsnas senare i syntesen. Y1 är före- tjänar som en skyddad hydroxylgrUPPf varvid den skyddade al- trädesvis bensyl eller substituerad bensyl, enär denna efteråt 5 kan avlägsnas, så att det bildas en hydroxylgrupp, utan att grup- pen Z skadas. En Grignard-förening framställdes först genom om- sättning av den substituerade bensylhaløgeniden med magnesiumpul- ver i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran.
Grignard-föreningen omsättes därefter med ett lämpligt alkyliden- 10 malonatderivat på sätt som framgår av reaktionsschema 2.
Reaktionsschema 2 OY1 " “'““'“' cyl w-z Û sCl Û M cl x =o 36:] R? eller S J! H6 ,R7=cN eller H3 u coono V 0Yl Yl-Xi 10 15 20 25 30 35 7811653-0 10.
Alkylidenmalonatderivatet kan i sin tur framställas genom att en lämplig aldehyd med formeln R3CHO eller keton med formeln R3R4CO kondenseras med ett alkylcyanoacetat, dialkylmalonat eller dicyano- malonats Företrädesvis innehåller alkylgruppen i malonsyraester- íderivatet 1 - 3 kolatomer. Reaktionen åstadkommes i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis tetrahydrofuran, vid en temperatur under ca 10°C. Produkten hydrolyseras genom behandling med en alkali- metallhydroxid i alkohollösning, företrädesvis natrium- eller ka- liumhydroxid i metanol eller etanol, åtföljd av surgöring. Cykli- cering till 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-hydroxi-1-tetralon âstadkommes bekvämt genom återflödeskokning med vattenhaltigt bromväte i is- ättika, varigenom dekarboxylering, cyklisering och omvandling av alkoxi eller aryloxi till hydroxi genom avlägsnande av gruppen 21 i nomföras stegvis. Man kan använda 3,3-(R3R4)-6-(Z-W)-8-hydroxi-1- åstadkommes i ett steg. Dessa reaktioner kan om så önskas ge- -tetralon som utgångsmaterial för syntes av föreningarna med form- lerna I, II och III. Företrädesvis skyddas emellertid 8-hydroxyl- gruppen genom omsättning med en bensylhalogenid, med metyljodid eller med dimetylsulfat. En föredragen skyddsgrupp är bensyl, när Z-W är bundna vid tetralonringen medelst syre elller svavel.
Enligt en alternativ metod införes'Z-W-substituenten under reaktionssekvensen, vilket även visas i reaktionsschemat 2. Lämpli- ga utgångsmaterial är 3,5-(OY1)-bensylhalogenider och de motsvaran- de 3,5-(SY1)-bensylhalogeniderna. Y1 har ovan angiven betydelse och är företrädesvis metyl eller bensyl. Den substituerade bensylhalo- geniden omvandlas till en Grignard-förening, omsättes med ett lämp- ligt alkylidenmalonatderivat och cykliseras på sätt som ovan an- givits. Gruppen Z-W införes därefter genom omsättning med en ekvi- valent av ett lämpligt Z-W-metansulfonat, som reagerar med 6-hydr- oxi- eller 6-tiolgruppen i tetralonen. Reaktionen genomföras be- kvämt i närvaro av en bas, företrädesvis en alkalimetallhydrid, såsom natrium- eller kaliumhydrid, eller ett alkalimetallkarbonat, såsom kalium- eller natriumkarbonat, i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, exempelvis dimetylformamid eller aceton. Reaktionen genomföres lämpligen i inert atmosfär vid en temperatur mellan ca 60 och ca 100°C. Z-W-metansulfonatet är en föredragen reaktions- 10 15 20 25 7811653-0 11 komponent för införing av gruppen Z-W i 6-ställningen på tetra- lonen. Vilken som helst reaktionskomponent som reagerar med grup- pen -OH eller -SH och möjliggör införing av gruppen Z-W i 6- -ställningen på den cykliserade mellanprodukten kan emellertid sanvändas. Lämpliga alternativa reaktionskomponenter är bland annat de motsvarande Z-W-halogeniderna, företrädesvis bromiden eller jodiden. _ De 5-(Z-W)-3-(OY1)-substituerade bensylhalogeniderna som är användbara för framställning av de som utgàngsmaterial använda tetralonerna är kända och kan syntetiseras på följande sätt: 3-metoxiisoftalaldehydsyra-metylester framställes ur 3-metoxi-iso- ftalsyradimetylester genom reduktion med diisobutylaluminiumhydrid.
Formylgruppen kan därefter omsättas med Wittig-reagenser i och för införing av gruppen Z-W. Genom val av lämpliga reagenser kan raka eller förgrenade alkylengrupper införas. Wittig-reaktionen genom- föres med användning av en alkyliden-trifenylfosforan. Substituen- tens Z-W framställes genom katalytisk reduktion av den omättade sidokedjan med användning av platina eller palladium på kol som katalysator. Genom reduktion av esterfunktionen med ett överskott på litiumaluminiumhydrid i eter vid återflödestemperaturen och surgöring erhålles den motsvarande 1-(Z-W)-3-metoxi-bensylalkoholen.
Denna sistnämnda omvandlas till den motsvarande bensylhalogeniden genom omsättning med en tionylhalogenid, företrädesvis tionylklo- rid, vid återflödestemperaturen. Den bildade, substituerade ben- sylhalogeniden kan om så önskas renas genom omkristallisation, kolonnkromatografering eller vakuumdestillation. För föreningar med enzí -gren i Z-W-sidokedjan hydrolyseras 3-metoxi-isoftalal- dehydsyra dimetylestern med utspädd syra eller bas, så att den 10 15 20 25 30 35 NO '?8'!'!653-0 12 erhåller halvestersyran. Karboxylgruppen omsättes med tionylklo- rid till syrakloriden, som därefter omsättes med dietylmalonat som etoximagnesiumsaltet. Genom hydrolys med utspädd syra och de- karboxylering erhålles metyl-Bëmetoxi-5-acetylbensoat. Karbonyl- gruppen i acetylsubstituenten omvandlas därefter till gruppen Z-W medelst wíttig-reaktionen och karbometoxigruppen reduceras där- efter till bensylhalogeniden i enlighet med de ovan beskrivna reak- tionssekvenserna.
Substituerade bensylhalogenider av typen OY1 sfcuz c/ Q IW' CH3 där Q' är väte eller metyl och Q är alkyl, alkyloxialkyl eller alkyltioalkyl kan framställas genom Friedel-Crafts alkylering av m-kresol. Meta-substitution åstadkommes under forcerade betingel- ser med användning av ett överskott på aluminiumkloridkatalysator och vid återflödestemperaturer, se "Anhydrous Aluminum Chloride in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corporation, New York l9Hl, p. 181. Lämpligen skyddas fenolgruppen vid denna tidpunkt för förekommande av en Grignard-föreningsbildning senare under syntesen. Detta kan åstadkommas genom omsättning med exempelvis metyljodid, dimetylsulfat eller bensylklorid. Genom efterföljande bromering med användning av N-bromsuccinimid erhålles den önskade substítuerade bensylbromiden. I Ett annat sätt att framställa de substítuerade bensylhalo- geniderna, som är användbara för framställning av tetralon-utgångs- materialen utgår från l-acetyl-3-nitro-5~karboalkoxi-bensen, där alkoxi innehåller l - 4 kolatomer. Se Chem. Abs. 57 l3663a, Zh.
Obatsch Khim 32, 293 (1962). Karbonylgruppen i acetylsubstituenten omsättes med Wittig-reagenser för införing av Z-W-sidokedjan på ovan angivet sätt, varpå katalytisk reduktion över platina eller palladium på kol genomföres. Härigenom åstadkommes reduktion av både dubbelbindningen i gruppen Z och omvandling av nitrogruppen till amino. Genom diazotering av aminogruppen med saltsyra och natriumnitrit i vatten erhålles den motsvarande fenolen, som där- efter skyddas genom omsättning med metyljodid, dimetylsulfat el- ler bensylklorid. Esterfunktionen reduceras därefter med litium- 10 15 20 25 30 35 7811653-0 13 aluminiumhydrid till bensylalkoholen. Den motsvarande bensylhalo- geniden framställes genom omsättning av bensylalkoholen med tionyl- klorid eller fosforpentaklorid.
Man kan också använda 3-metoxi-isoftalaldehydsyrametylester, 3-metoxi-5-acetyl-bensoat och analoga föreningar vid en alternativ syntes av de som utgångsmaterial använda substituerade tetraloner- na med formeln IV. I denna metod skyddas första karbonylfunktionen i formyl- eller acetylsubstituenten genom bildning av en acetal el- ler ketal. Detta kan åstadkommas genom omsättning med en lämplig glykol, exempelvis etylenglykol (men förfarandet är icke begränsat till användning av etylenglykol) i närvaro av en katalytisk mängd av en stark syra, exempelvis p-toluensulfonsyra eller svavelsyra.
Den skyddade föreningen onwandlas därefter till en substituerad bensylhalogenid via reduktion till den substituerade bensylalkoho- len och efterföljande omsättning med en tionylhalogenid. Den så bildade, skyddade bensylhalogeniden omvandlas därefter till en Grignard-förening, omsättes med ett lämpligt alkylidenmalonatde- rivat, varpå hydrolys och cyklisering genomföres på sätt som ovan i detalj beskrives för dessa reaktionssteg, i och för bildning av en 3,3-(RBR4)-8-hydroxi-1-tetralon med allt efter utgångsmaterialet, den acetal- eller ketalskyddade formyl- eller acetylgruppen i 6- ställningen. Karbonylfunktionen i 6-substituenten regenereras ge- nom hydrolys av acetalen eller ketalen i och för avlägsnande av skyddsgruppen. Z-W-substituenten införes därefter genom omsätt- ning av karbonylgruppen med en Wittig-reagens på ovan angivet sätt.
Karbonylgruppen i 1-ställningen på tetralonringen reagerar re1~ tivt långsamt med Wittig-reagenser, vilket möjliggör föredragen reaktion vid 6-substituenten. Om man emellertid önskar öka utbyte- na av den (Z-W)-substituerade tetralonen kan detta åstadkommas ge- nom att man först skyddar karbonylgruppen i 1-ställningen, exempel- vis genom bildning av en ketal.
Givetvis innehåller föreningarna med formlerna I, II och III asymmetricentra i ställningarna 6a och/eller 10a. Det kan vin- nas ytterligare asymmetricentra i 3-substituenten Z-W, i 6-ställ- ningen och i 9-ställningen.
Diastereomerer med 9 -konfigurationen gynnas i allmänhet framför 9 ¿-isomererna på grund av att de förstnämnda har större 10 15 20 25 30 55 40 i'?8'E'!653-0 14 (kvantitativ) biologisk aktivitet. Av samma skäl gynnas i allmän- het trans-(6a,l0a)diastereomererna av föreningarna I i jämförelse med cis-(6a,l0a)diastereomererna. Bland enantiomererna av en gi- ven förening gynnas i allmänhet den ena över den andra och race- matet på grund av sin högre aktivitet. Den gynnade enantiomeren bestämmes på sätt som här nedan närmare förklaras. För bekvämlig- hets skull anger formlerna i förevarande sammanhang de racemiska föreningarna, men dessa formler skall vara allmänna och innefatta de racemiska modifikationerna av föreningarna enligt uppfinningen, de diastereomera blandningarna, de rena enantiomererna och dias- tereomererna därav. Användningen av de racemiska blandningarna, de diastereomera blandningarna liksom även de rena enantiomererna och diastereomererna bestämmes medelst de här nedan beskrivna bio- logiska utvärderingarna. I Föreningarna I och II enligt förevarande uppfinning är ak- tiva analgetika vid oral och parenteral administration och admir- nistreras bekvämt i form av beredningar. Sådana beredningar inne- håller en farmaceutisk bärare vald med hänsyn tagen till det av- sedda administrationssättet och med hänsyn tagen till Standard- farmaceutisk praxis. Sålunda kan de exempelvis administreras i form av tabletter, piller, pulver eller granulat innehållande så- dana excipienter som stärkelse,mJö1ksocker, vissa typer av lera etc. De kan administreras i form av kapslar, i blandning med sam- ma eller ekvivalenta excipienter. De kan också administreras i form av orala suspensioner, lösningar, emulsioner, siraper och elíxirer, som kan innehålla smak- och färgämnen. För oral admi- nistration av de terapeutiska medlen enligt förevarande uppfin- ning är tabletter eller kapslar innehållande mellan ca 0,01 och ca 100 mg lämpliga för de flesta applikationer. Läkaren bestämmer den dos som är lämpligast i ett enskilt fall och denna dos varie- rar med patientens ålder, vikt och känslighet liksom även med ad- mínistrationssättet. Emellertid kan i allmänhet den analgetiska initialdosen för vuxna patienter ligga mellan 0,01 och 500 mg per dag i en enkeldos eller i deldoser. I många fall är det icke nöd- vändigt att överskrida 100 mg per dag. Den gynnade orala dosen ligger mellan ca 0,01 och ca 300 mg per dag; den föredragna dosen mellan ca 0,10 och ca 50 mg per dag. Den gynnade parenterala do- sen ligger mellan ca 0,01 och ca 100 mg per dag; den föredragna mellan ca 0,01 och ca 20 mg per dag.
De analgetiska egenskaperna hos föreningarna enligt upp- flnnínßen har bestämts genom prov med användning av nociceptiv 10 15 '20 25 30 35 H0 7811653-0 15 stimulus.
Försök med användning av termisk nociceptiv stimulus a) Analgetiskt prov med mus på het platta Detta förfarande är modifierat efter Woolfe och MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (l9üü). En reglerad värme- stimulus applicerades på tassarna på möss på en 3,2 mm tjock aluminiumplatta. En 250-watt IR-värmelampa med reflektor var pla- cerad under aluminiumplattan. En termoregulator förbunden med elektriska motståndstermometrar på plattans yta styrde värmelam- pan så, att konstant temperatur 5700 upprätthölls. Vart och ett av försöksdjuren sänktes ner i en glascylinder med diameter 165 mm, som stod på den heta plattan, och tidtagningen påbörjades, när för- söksdjurens tassar vidrörde plattan. Försöksdjuren observerades 0,5 och 2 timmar efter behandlingen med testföreningen med avseen- de på de första lätta rörelserna i den ena eller båda baktassarna eller till dess att 10 sek. gått utan sådan rörelse. Morfin har MPEEO = H-5,6 mg/kg (s.c.). b) Analgetiskt prov med möss varvid responsen är ryckningar i svansen.
Detta prov är modifierat efter D”Amour och Smith, J. Phar- macol. Exp. Ther., 72, Yü-79 (1941) med användning av en höginten- siv upphettning av svansen. Varje försöksdjur placerades i en om- kring försöksdjuret väl passande metallcylinder med svansen stickan- de ut vid cylinderns ena ände. Cylindern anordnades så, att svan- sen låg plan över en dold värmelampa. Vid provets igångsättning drogs en aluminiumskiva som hade täckt lampan undan, så att ljus- strålen kunde passera genom en slits och fokuseras på svansänden.
Samtidigt igångsattes ett tidtagarur. Reaktionstiden till ett plötsligt ryck i svansen fastställdes. Obehandlade möss reagerar vanligtvis inom 3-H sek. efter exponering för lampan. Ändpunkten för skydd är 10 sek. Varje försöksdjur prövades vid 0,5 och 2 tim- mar efter behandling med morfin och med testföreningen. Morfin har MPE5o 3,2 - 5,6 mg/kg (s.c.). c) Försök med nedsänkning av svansen i ett vattenbad.
Detta förfarande är en modifikation av behållarförfarandet som utvecklats av Benbasset och medarbetare, Arch. Int. Pharmaco- 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 16 idyn, 122, Ušü (1959). Albinomöss (hannar) med kroppsvikt 19 - 21 g (Charles River CD-1) vägdes och märktes för identifiering. Fem för- söksdjur användes normalt i varje behandlingsgrupp med varje för- söksdjur tjänande som sin egen kontroll. För en allmän utsållníng administrerades nya testföreningar först i en dos om 5 - 6 mg/kg intraperitonealt eller subkutant, vilket skedde genom injiciering av en volym av 10 ml/kg. Före behandlingen och 0,5 och 2 timmar därefter placerades vart och ett av försöksdjuren i cylindern.
Varje cylinder var försedd med hål för adekvat ventilation och till- sluten med en rund nylonplugg, genom vilken försöksdjurens svans stack ut. Cylindern hölls i upprätt läge och svansen nedsänktes fullständigt i ett vattenbad med konstant temperatur (5 - 600).
Slutpunkten för varje prov är en energisk ryckning i svansen kopp- lad med en motorisk respons. I vissa fall kan slutpunkten vara mindre kraftig efter behandling. För att förhindra onödig vävnads- skada avslutade man inom 10 sekunder försöket och avlägsnade svan- sen över vattenbadet. Reaktionstiden för respons antecknades i se- kunder med en tolerans om 0,5 sek. Samtidigt med utsållning av för- söksdjur genomfördes ett vehikelkontrollprov och ett prov med en standard av känd aktivitet. Om den av testföreningen orsakade ak- tiviteten icke återfått till basvärdena vid provningen 2 timmar efter administrationen, bestämdes reaktionstiderna också efter Ä och 6 timmar. En slutlig mätning genomfördes efter 2H timmar, om aktivitet fortfarande observerades vid provningsdagens slut.
Prov med användning av kemisk nociceptiv stimulus Undertryckande av konvulsion orsakad av fenylbensokinon som ret- medel.
Grupper om vardera fem möss (Carworth Farms CF-1) förbehand- lades subkutant eller oralt med saltlösning, morfin, kodein eller testföreningen. 20 min. senare (efter subkutan behandling) eller 50 min. senare (efter oral behandling) behandlades försöksdjuren i varje grupp genom intraperitoneal injiciering av fenylbensokinon, ett retmedel, varom man vet att det ger abdominalkontraktion. Mös- sen observerades i 5 min. beträffande närvaro eller frånvaro av konvulsioner, varvid man började 5 min. efter injicieringen av ret- medlet. Man fastställde MPE för de med medlet förbehandlade för- 50 söksdjuren med avseende på blockering av konvulsion.
Prov med användning av nociceptiv tryckstimulus LTI l0 15 20 25 30 35 ÄO '7811653-0 17 Effekt på Haffners svansklämförfarande.
En modifikation av förfarandet enligt Haffner, Experimentelle Prüfung Schmerzstillender Mittel Deutch Med. Wschr., 55, 731-732 (1929) tillämpades för bestämning av textföreningarnas inverkan på aggresiv attackrespons framlockad genom en stimulus bestående av nypning i svansen. Albinoråttor (hannar) med kroppsvikt 50 - 60 g (Charles River, Sprague-Dawley CD) användes som försöksdjur. Före behandlingen med medlet och återigen 0,5; 1; 2; och 5 timmar där- efter fästes en Johns Hopkins 2,5-inch "bu1ldog"~klämma vid svans- roten på försökdsdjuren. Slutpunkten för varje försök är en klart fastställbar reaktion innefattande attack och bett mot klämman, varvid reaktionstiden för denna attack bestämdes i sekunder. Kläm- man avlägsnades efter 30 sek., om attack då ännu icke uppträtt och reaktionstiden antecknades då som 30 sek. Morfin är aktiv vid 17,8 mg/kg (i.p.).
Prov med användning av elektrisk nociceptiv stimulus.
"Flinch-Jump"-provet En modifikation av "Flinch-Jump"-förfarandet enligt Tenen, Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968) användes för bestämning av smärttröskeln. Albinorättor (hannar) med kroppsvikt 175 - 200 g (Charles River, Sprague-Dawley CD) användes som försöksdjur. Innan försöksdjuren erhöll medlet, doppades varje tass i en 20% glycerol/ saltlösning. Försöksdjuren placerades därefter i en kammare och de- ras tassar utsattes för en serie chocker om vardera en sekund med ökande intensitet och med intervall om 30 sek. Dessa intensiteter var följande: 0,26; 0,59; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31; 1,58; 1,86; 2,13; 2,M2; 2,72 och 5,04 mA. Vart och ett av försöksdjuren bedömdes med avseende på (a) ryckning, (b) pip och (c) snabb rörelse framåt vid chockens början. Varje försöksdjur exponerades för en serie av ovan nämnda chocker strax före och 0,5; 2; H och 2N timmar efter behand- lingen med medlet.
Resultaten av dessa prov beräknades som procent maximalt möj- lig effekt (% MPE). % MPE per varje grupp jämfördes statistiskt med % MPE för stadardgruppen och för kontrollvärdena före behandlingen med medlet. % MPE beräknas med följande formel: testtid - kontrolltíd % MPE : avbrottstid - kontrolltíd X log 10 15 20 25 30 35 7811653-0 18 Exempelvis de analgetiska egenskaperna hos föreningarna med formlerna I och II har bestämts medelst de ovan beskrivna förfaran- dena och med resultat, som är sammanställda i tabell 1. 5,6 TABELL 1 Förening MPE50 (mg/kg, s.c.) PBQ T_F gg æ RTc Tid (tim) _ Trans-6a,l0a-1-hydroxi- 0,78 - - - 0,33 3-(5'-fenyl-2'-pentyl- 3,3 29% (10 sek) - 0,5 oxi)-6,6-dímetyl-5,6,6a, 1,3 2,5 1,1 2,0 7,8,9,10,10a,-oktahydro- 1,5 1,9 0,70 U,0 fenantren-9- /É-01 - - 0,66 6,0 3,5 6,H 0,88 8,0 2,2 27% (10 sek) - 211,0 Trans-6a,l0a_1_hydroxi- 3-(5'-fenyl-2'-pentyl- 10 - - - 0,33 oxi)-6,6-dimetyl-5,6,6a, 7,8,9,l0,l0a-oktahydro- * * - 0,5 fenantren-9-on 1-hydroxi-3-(5'-fenyl- 0,32- - - - 0,56 0,35 2'-pentyloxi)-5,6,6a,7, 1,6 - - 0,5 2 8,9,l0,l0a-oktahydro- ' 2,7 10 - 1,0 fenantren-9-ol 11,Ä - - 2,0 1-hydroxi-3-(5'-fenyl- 17,8- - - - 0,33 2'-pentyloxi)-5,6,6a,7, 56 8,9,l0,l0a-oktahydro- fenantren~9-on Morfin 0,8 - - - 0,33 3,2- Ä-5,6 0,5 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 19 PBQ = konventionstest med p-bifenylkinon TF = provet med ryckningar i svansen HP = provet med het platta RTC = provet med tryckstimulus Tid = tiden mellan administration av föreningen och bestämning av den analgetiska effekten * = inaktiv vid 10 sek.
Föreningarnas användbarhet mot hypertension fastställes genom att man bestämmer deras förmåga att sänka blodtrycket hos vakna, hypertensiva råttor och hundar i statistiskt signifikant grad, när de administreras på dessa försöksdjur i doser ekvivalenta med de som ovan angives för föreningarnas användning som analgetika.
Föreningarnas trankiliserande aktivitet påvisas genom oral administration på råttor i doser om mellan ca 0,01 och ca 50 mg/kg och bedömning av den därpå följande minskningen av spontan moto- risk aktivitet. Daglig dos för däggdjur ligger mellan ca 0,01 och ca 100 mg.
Föreningarnas enligt förevarande uppfinning användbarhet för behandling av glaukom antages bero på deras förmåga att minska det intraokulära trycket. Deras effekt i detta avseende bestämmes ge- nom prov på hundar. Testföreningen i form av en lösning instilleras i ögat på en hund eller administreras systemiskt vid olika tidsin- tervall efter det att ögat anestetiserats genom instillation av (2 droppar, 0,5nprocentig) tetrakain-hydroklorid. Några få minuter efter denna lokalbedövning bestämmas det intraokulära trycket med en Schiötz' tonometer och efter administration av fluorescein- färgämne med en för hand applicerhar tonometer enligt Holberg. Test- föreningen användes bekvämt i en lösning, exempelvis med följande sammansättning: testförening (1 mg), etanol (0,05 ml), Tween en 80 (polyoxialkylenderivat av sorbitan-mono-oleat, som tillverkas av Atlas Powder Co., Wilmington, Delaware 19899)(50 mg) och salt- lösning (q.s. 1 ml), eller en mera koncentrerad lösning, i vilken nämnda beståndsdelar ingår med 10 mg; 0,10 ml; 100 mg respektive 1 ml. För humant bruk kan man använda koncentrationer av föreningen från 0,01 till 10 mg/kg.
Föreningarnas diuretiska aktivitet bestämmes enligt Lipschitz och medarbetare, J. Pharmacol., 79, 97 (19U3) på råttor som försöks- djur. Doseringen är härvid densamma som ovan angives för föreningar- nas användning som analgetika. 10 15 20 25 35 40 ?811653~0 20 Föreningarnas aktivitet gentemot gastrisk sekretion bestäm- mes på vakna hundar som är försedda med Heidenhains lilla mage och som fått fasta hela natten. För att stimulera syrasekretionen an- vändes pentagastrin, histamin eller födoämne. Pentagastrin eller histamin administreras som en oavbruten infusion i en ytlig ben- ven i doser, som tidigare bestämts för stimulering av nästan maximal syrautsöndring från den lilla magen. Stimulering med födo- ämne genomföres med en halv burk Ken-L-Ration (ca 220 g) per hund.
Hundar med kroppsvikt 9 - 12,5 kg användes. Magsaften uppsamlas med intervall om 30 min. från histamin- eller pentagastrininfusionen eller ingestionen av ett standardfödoämne. Totalt 10 uppsamlingar genom- föres per hund under försöket. Föreningen administreras oralt med 0,01 - 50 mg/kg efter den tredje uppsamlingen av magsaft. Alla pro- vernas volym antecknas och syrakoncentrationen bestämmes genom titrering av uttagna prov (1,0 ml) till pH 7,U med 0,1 N-Na0H och användning av en pH-mätare (Radiometer) och automatisk byrett.
Föreningen administreras oralt efter införing i gelatinkapslar.
Föreningarnas immunsuppressiva aktivitet bedömes medelst en analys, vid vilken man använder en blandad lymfocytkultur. Vid den- na analys mätes testföreningarnas effekter på antigen-stimulerad lymfocytproliferation. Lymfoid-celler erhållna från möss (BALB/C och c57BL/6) 8 X 106 av ett serumfritt medium innehållande testföreningen och det hela inkuberas vid 3700 i en atmosfär innehållande 10% koldioxid. Od- celler från varje stam suspenderas i 2,0 ml lingsbetingelserna och tekniken beskrives av R. W. Dutton i J. Exp.
Med., 122, 759 (1965) och cellmediet beskrives av W. T. Weber i J. Retic. Soc., 8, 57 (1970). Hälften av mediet, nämligen 1 ml, 3H-Tan (2H timmars puls) i desoxiribonukleinsyra bestämmes därefter genom utbyttes mot nytt medium var 2H timme. Införlivningen av utfällning av desoxiribonukleinsyra med triklorättiksyra och mät- ning av radioaktiviteten i en vätskescintillationsräknare. Den procentuella inhibitionen bestämmes genom jämförelse mellan varje med testföreningen behandlad blandad kultur och en som kontroll an- vänd blandad kultur.
Uppfinningen skall ytterligare belysas i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de detaljer och specifika åtgärder, som angives i exemplen.
Exempel 1: 2-hydroximetylen-3,3-dimetyl-6(5'-fenyl-2'pentyloxi)- 8-bensyloxi-1-tetralon. En lösning av 258 mg (O,58 mmol) 3,3-dime- 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 21 tyl-6(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-benpyloxi-1-tetralon i 2,5 ml etyl- formiat sattes droppvís till lüü mg (3,0 mmol) av 50% natriumhydrid (tvättad med pentan) och efter utspädning med 10 ml eter omrördes blandningen över natten vid rumstemperaturen. Reaktíonsblandningen hälldes i en iskall blandning av lN-HCl och eter och eterfasen av- skildes, varpå den vattenhaltiga fasen extraherades en gång med eter. De kombinerade eterfaserna tvättades med vatten (två gånger), torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och koncentrerades, varige- nom man erhöll 257 mg (9N%) av den önskade föreningen i form av en gul olja.
NMR: cnctj (TMS), J: 16,0 (n,1H,J=8Hz, nyaroxylisk), 7,8 (D, lH, J=8Hz, Vinyl), 7,7 - 7,0 (M, l0H, fenyler), 6,ü - 6,2 (M, 2H, aromatisk), 6,2 (S, 2H, bensyloximetylen), U,7 - 4,1 (M, 112, metan), 2.9 - 2.Ä (M, 5H, bensylmetylen), 2,0-1,5 (M, HH, etylen), 1,3 (D, BH GL-metyl), 1,2 (S, 6H, gem-dimetyl).
Exempel 2: 2-(3'-oxobutyl)-2-formyl-3,3-dimetyl-6-(5'-fenyl-2'- pentyloxi)-8-bensyloxi-1-tetralon. En portion om 257 mg (0,55 mmol) 2-hydroximetylen-3,3-dimetyl-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensyloxí- 1-tetralon suspenderad i 1 ml metanol omrördes med 0,08 ml metylvi- nylketon och 0,018 ml trietylamin i 2,5 dagar vid rumstemperaturen.
Reaktionsblandningen utspäddes med eter, tvättades fyra gånger med en lösning av 10% natriumkarbonat i vatten och efter torkning (salt- lösning, magnesiumsulfat) koncentrerades eterfasen, varigenom man erhöll en gul olja. Denna kromatograferades på 15 g kiseldioxid- gel och eluering genomfördes med eter/pentan (lzl). Genom att kom- binera och koncentrera lämpliga fraktioner erhölls 99 mg (53,5%) av den önskade föreningen i form av en olja.
Exempel 5: l-bensyloxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-6,6-dimetyl-6a, 7,3,9-tetrahydrofenantren-9-On- En portion om 99 mg (0,183 mmol) 2-(3'-oxobutyl)-2-formy1-3,3-dimetyl-6-(5'-fenyl-2-pentyloxi)-8- bensyloxi-1-tetralon löst i 1 ml metanol omsattes med 0,18 ml av en 2-normal lösning av kaliumhydroxid i metanol vid 0°C. Efter omrörning i 1,5 timmar utspäddes reaktionsblandningen med 1,36 ml metanol och behandlades med ytterligare 2,36 ml av en 2-normal kaliumhydroxidlösning i metanol och hölls vid återflödestempera- turen under kväveatmosfär hela natten. Reaktionsblandníngen neutraliserades vid rumstemperaturen med ättikssyra, koncentrera- des till en fast återstod, som upptogs i en blandning av eter och 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 22 vatten. Eterfasen avskildes och vattenfasen extraherades ytterligare två gånger med eter. De kombinerade eterextrakten tvättades två gånger med mättad natriumbikarbonatlösning, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och koncentrerades till en olja, vilken kromato- graferades på 5 g kíseldioxidgel. Eluering genomfördes med eter/ pentan (lzl). Genom kombination och koncentration av de lämpliga fraktionerna erhölls 51 mg (56%) av den önskade tricykliska före- ningen i form av en olja.
NMR: CDCl3; d*: 7,6 - 6,9 (M, l1H, fenyler och vinylisk), 6,5 och 6,2 (två D, 2H, J=2Hz, aromatisk), 5,1 (S, 2H, bensyloxi- metylen) 1,1 och 0,8 (28, 6H, gem-dimetyl).
Exempel_fl: Trans-6a,lOa-1-hydroxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-6,6- dimetyl-5,6,6a,7,8,9,10,l0a-oktahydrofenantren-9-on. 55 ml ammoniak omvandlades till vätskeform i en flamtorkad apparat placerad i ett bad av aceton och fast koldioxid. En bit litiumtråd löstes därefter i ammoniaken, varigenom man erhöll en djupblå lösning och 276 mg (0,55 mmol) l-bensyloxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-6,6-dimetyl-5, 6,6a,7,8,9-tetrahydrofenantren-9-on löst E 7 ml torr tetrahydro- furan tillsattes långsamt, varpå blandningen omrördes i 10 minuter vid -8000. Därpå tillsattes försiktigt fast ammoniumklorid, till dess att den blå färgen försvann. Den vätskeformiga ammoniaken förångades och 75 ml vatten sattes till återstoden, vilken därefter extraherades med eter (4 x 50 ml). Eterextrakten kombinerades, tor- kades (saltlösning, magnesiumsulfat), filtrerades och indunstades varigenom man erhöll en röd olja, som kromatograferades på 90 g kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med 25% eter/hexan. Inbördes lika fraktioner kombinerades och kombinationen koncentrerades, 2 varigenom man erhöll 76 mg (3Ä%) av den önskade transisomeren i form av en olja.
NMR: l0OMHz; CDCl3¿-: 7,5 - 7,0 (m, 6H, fenyl och fenolisk); 6,3 och 6,1 (två aubmtter, 111); 1,3 (a, 311, metyn; 1,1 och 0,7 (två singletter, 6H, gem-dimetyl).
Masspektrum: m/e = H06.
Exempel 5: Trans-6a-l0a-l-hydroxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-6,6- dimetyl-5,6,§a,7,8,9,10,10a-oktahydrofenantren-9-fihol. Under kvä- veatmosfär sattes 12 mg natriumborhydrid försiktigt till en kall lösning av trans-6a-l0a-l-hydroxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-6,6- dimetyl-5,6,6a,7,8,9,l0,10a-oktahydrofenantren-9-on i H ml absolut etanol och det hela omrördes i 1,5 timmar, innan lösningen hälldes i H0 ml kall 5% saltsyra och extraherades med eter (Ä x H0 ml). 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 23 De kombinerade eterfaserna tvättades en gång med 50 ml mättad nat- riumbikarbonatlösning, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat), filtrerades och indunstades till en klar, färglös olja, som kroma- tograferades på 25 g kisèldioxidgel. Eluering genomfördes med en blandning av eter och hexan 1:1 och därefter med eter. Genom kom- bination och indunstning av de önskvärda fraktionerna erhölls 38 mg (56,5%) av den rena trans-9-/P-hydroxiprodukten i form av en olja.
NMR: 100 MHz; DCDl5Äï 7,3 - 7,0 (m, 5H, fenyl); 6,0 (dub- lett av dubletter; 2H, aromatisk); 0,9 och 0,6 (två singletter, 6H, gem-dimetyl); 2,8 - 1,0 (m, kvarvarande protoner).
Masspektrum med hög upplösning, beräknat m/e för C27H36O3 = Ä08,2676; funnet m/e = Ä08,2688.
Exempel 6: 2-hydroximetylen-6-(5'-fenyl-2'-penty1oxi)-8-bensyloxi- 1-tetralon. En lösning av 2,2 E (5,3 mmol) 6-(5'-fenyl-2'-pentyl- oxi)-8-bensyloxi-l-tetralon i 25 ml etylformiat sattes droppvis till 0,61: g (26,5 mmol) 50% natriumnydrid (tvättad med pentan) och efter utspädning med 30 ml eter lämnades det hela vid rumstemperaturen under omrörning över natten. Reaktionsblandningen hälldes i en is- kall blandning av lN-HCl och eter, eterfasen avskildes och vatten- fasen extraherades en gång med eter. De kombinerade eterfaserna tvättades två gånger med vatten, torkades (saltlösning, magnesium- sulfat) och indunstades till en gul olja, som kromatograferades på 120 g kiseldioxidgel. Eluering genomfördes med en blandning av hexan och etylacetat 4:1. Genom kombination och indunstning av de lämpliga fraktíonerna erhölls 1,69 g (72%ä av den önskade före- ningen i form av en olja.
NMR; 011013; J: 1,3 (d, 3H, sidcxedjemecyn; 1,7 a. 2,6 (M, l0H, metyl); H,Ä (bred singlett, lH, metin); 5,2 (S, 2H ben- sylisk), 6,3 (M, an, aromauisk), 7,2 (s och 8,1 - 7;2(M), 12H, hydroxyl, vinyl och aromatisk).
Masspektrum med hög upplösning: beräknat m/e HÄ3,2222 funnet m/e üÄ3,2218.
Exempel 7: 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensyloxi- 1-tetralon. En portion om 1,69 g (3,8 mmol) 2-hydroximetylen-6- (5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensyloxi-l-tetralon suspenderad i 10 ml metanol omrördes med 0,Ä6 ml metylvinylketon och 0,13 ml trietyl- amin i ZH timmar vid rumstemperaturen. Reaktionsblandningen extra- herades med eter, eterfasen tvättades Ä gånger med en vattenlos- 10 15 20 25 30 35 40 7811653-0 2Ä ning innehållande 10% natriumkarbonat och efter torkning (saltlös- ning, magnesiumsulfat) indunstades eterfasen och man erhöll 1,81 g (98%) av den önskade föreningen i form av en olja.
Masspektrum med hög upplösning: m/e HSÄ.
Enligt ett alternativt syntesförfarande erhölls den önskade föreningen 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensyloxi- 1-tetralon genom omsättning av 6-(5'-fenyl-2'-pentyloxí)-8-hydroxi- 1-tetralon med etylacetat i enlighet med det i exempel 6 beskrivna förfarandet och man erhöll 2-hydroximetylen-6-(5'-fenyl-2'-pen- tyloxi)-8-hydroxi-1-tetralon i 98% utbyte.
Genom omsättning av denna sistnämnda med metylvinylkenon Då sätt som ovan angives erhölls 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-fenyl-2'-pen- tyloxi)-8-hydroxi-1-tetralon i 55% utbyte. Den önskade föreningen 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxí)-8-bensyloxi-1-tetralon bildades i 21% utbyte genom omsättning av 8-hydroxiföreningen med natriumhydríd i torr dimetylformamíd âtföljd av tillsats av ben- sylbromid vid OOC. 2-hydroxímety1en-6-(5'-fenyl-2'-penty1oxi)-8-hydroxi-l- tetralon: NRM: CDCl3;¿.: 1,25 (d, BH, sidokedjemety1); 1,8 (6,5, 6H, metylen); 2,6 (m, SH, metylen); 4,ü (6,5, lH, metin); 6,2 (S, 2H aromatisk); 7,2 (S, 6H, aromatísk & vinyl), 12,2 (S, lH, hydroxyl).
MS: m/e 352. 2-(3'-oxobutyl)-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-hydroxi-l- tetralon: NMR: CDCI3; 6.: 1,3 (d, BH, sidokedjemetyl); 1,6 - 3,0 (m, 17H, metylen och metyl); 4,U (6,5, 1H, metin); 6,2 (S, 2H, aromatisk); 7,2 (S, 6H, aromatisk & Vinyl), 12,8 (S, lH, hydroxyl).
Masspektrum med hög upplösning: beräknat m/e 39H,21HH funnet m/e 394,2l32 Exempel 8: lgbensyloxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-5,6,6a,7,8,9-he- xahydrofenantren-9-on. En portion om 1,8 g (3,7 mmol) 2-(3'-oxi- butyl)-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensyloxi-1-tetralon omsattes med NO ml 2N-KOH i Ä0 ml metanol vid 0°C i 0,5 timmar, varpå bland- ningen upphettades till återflödestemperaturen och hölls vid denna under kväveatmosfär över natten. Reaktionsblandningen neutralise- rades vid rumstemperaturen med ättikssyra, indunstades och in- dunstningsåterstoden upptogs i en blandning av eter och vatten.
Eterfasen avskildes och den vattenhaltiga fasen extraherades yt- terligare två gånger med eter. De kombinerade eterextrakten tvät- 10 15 20 25 30 35 40 25 7811653-0 tades två gånger med mättad natriumbikarbonatlösning, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och indunstades till en olja 1,7 g (90%), vilken användes utan ytterligare rening. 1,2 (d, BH, sidokedjemetyl); 1,65, 2,0, 2,6, ü,0 (breda multipletter, lUH, metylen); U,U (M, lH, metin); 5,1 NMR: coolz; f: (S, 2H, bensylisk); 6,2 (S, 2H, aromatisk); 7,3 (M, l0H, aromatisk).
Masspektrum med högre upplösning: beräknat m/e 466,2508 funn et m/e U66,2ü78.
Exempel_2: l'hydroxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-5,6,6a,7,8,9,l0, 10a-oktahydrofenantren-9-on och oktahydrofenantren-9-ol. 100 ml ammoniak omvandlades till vätskeform i en flamtorkad apparat pla- cerad i ett bad av aceton och fast koldioxid. Ett stycke litium- tråd löstes därefter i ammoniaken, varigenom man erhöll en djupblå lösning, och 1,7 g (5,6Ä mmol) l-bensyloxi-3-(5'-fenyl-2'-pentyl- oxi)-5,6,6a,7,8,9-hexahydrofenantren-9-on löst i 25 ml torr tetra- hydrofuran tillsattes långsamt, varpå blandningen omrördes i 10 min. vid -80°C innan fast ammoniumklorid försiktigt tillsattes till dess att den blå färgen försvann. Den vätskeformiga ammoniaken indunsta- des och 75 ml vatten sattes till återstoden, som därefter extrahe- rades med eter (N x 50 ml). Eterextrakten kombinerades, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat), filtrerades och indunstades till en olja, som kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel. Eluering ge- nomfördes med cyklohexan/etylacetat 3:1. Genom kombination och in- dunstning av inbördes lika fraktioner erhölls 69 mg (51) isomera 9-ketoföreningar liksom även 63U mg (H6%) isomera 9:hydroxiföre- ningar. 9-ketoföreningar: Rf i etylaoetat/hexan 1:1. Rf = (kiseldioxidgel). 0,611; NMR: CDCI5; JF: 1,35 (d, BH, sidokedjemetyl); 1,5 - 3,4 (bred absorption l8H, metylener); 3,8 (bS, lH, hydroxy1); H,H (S, lH, metin); 6,3 (d, 2H, aromatisk); 7,3 (M, 5H, aromatisk).
Masspektrum med hög upplösning: beräknat m/e 378,2l95 m/e 378,2l8l 9~hydroxiföreningar: Ef i etylacetat/hexan lzl = 0,283 (ki- seldioxidgel). funnet NMR: CDCIB; J~1 1,55 (Ö, ÖH, Síd0kedjemety1); 1,5 - },Ä (bred absorption, l8H, metylener); 5,6(m), 3,95 (bS) och H,3 (M), HH, metiner och hydroàyler; 6,2 (d, 2H, aromatisk);"7,3 (M, 5H, aromatisk). 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 26 Masspektrum med hög upplösning: beräknat m/e 380,332 funnet m/e 380,2336; Exempel 10: Andra föreningar med formâerna I, II och III, där Bl, 32= R; framställas på sätt som angives i exemplen 1 - 5 och exemplen 6 - 9 , Ru, Z och W representerar andra grupper än ovan angives kan ur lämpligt substituerade tetraloner med formeln VI.
De substituerade tetralonerna med formeln VI kan framställas på sätt som angíves i exemplen ll - H3.
Exempel ll: 3,5-dimetoxibensylklorid. Under loppet av 20 min. sat- tes en lösning av 150 g (l,26 mol) tionylklorid i 0,65 1 eter till 100 g (0,59 mol) 3,5-dimetoxibensylalkohol och 6,6 ml pyridin i 1,35 1 eter. Efter omrörning i 3 timmar separerades lösningen inne- hållande produkten från danrresterande mörka oljan, koncentrerades och råprodukten återupplöstes i l l eter, lösningen tvättades med vatten (3 x 250 ml), torkades (saltlösning, magnesiumsulfat), filt- rerades och återkoncentrerades, varigenom man erhöll en mörk olja, som vakuumdestillerades. Kokpunkt 115 - ll8°C/0,Ä mm Hg. När denna fick stå, omvandlades till fast tillstånd de fraktioner S0m innehöll den önskade föreningen och man erhöll 95,3 g (86%) av en vit, fast substans med smältpunkt H3 - 45°C.
Exempel 12: 2-cyano-3,3-dimetyl-3-(3', 5'-dimetoxifenyl)smörsyra.
En lösning av 3,5-dimetoxibensylmagnesiumklorid i tetrahydrofuran (framställd av 2,05 g (84 mmol) magnesiumpulver och 15,0 g (80,H mmol) 3,5-dimetoxibensylklorid i 300 ml torr tetrahydrofruan) sat- .tes droppvis till en lösning av 0,23 g (60,3 mmol) etylisopropyli- dencyanoacetat och 0,30 g koppar(I)klorid i 25 ml tetrahydrofuran, medan reaktionstemperaturen hölls under l0°C. Sedan tillsatsen slutförts, uppvärmdes reaktionsblandningen till rumstemperaturen, omrördes över natten och hälldes därefter i 300 ml av en kall, mät- tad vattenlösning av ammoniumklorid. Lösningen extraherades tre gånger med H00 ml eter och de kombinerade extrakten tvättades två gånger med H00 ml vatten, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och koncentrerades, varigenom man erhöll 19,4 g av en olja. Denna hydrolyserades genom behandling-med en vattenhaltig etanollösning av kaliumhydroxid vid rumstemperaturen i 15 min. Reaktionsbland- ningen koncentrerades för avlägsnande av etanolen och den så er- hållna återstoden upptogs i en blandning av 300 ml etylacetat och 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 27 150 ml vatten. Etylaoetatfasen avskildes och tvättades med 150 ml vatten och därefter med 100 ml mättad natriumbíkarbonatlösning.
Genom surgöring av de kombinerade vattenlösningarna med 10% salt- syra vid 0°C erhölls en olja, som avskildes genom extraktion fyra gånger med 150 ml eter. Eterextrakten kombinerades, tvättades med 150 ml vatten, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat),filtrerades och indunstades och man erhöll 11,1 g (50%) av den önskade före- ningen i form av en olja.
NMR; cnc13; J: 1,1 (s, sn), 1,2 (s, 311), 2,7 (s, en), 3,11 (s, 1H), 3,7 (s, 6H), 6,3 (S, BH), 10.0 (s, 1H).
Exempel 13: 3,3-dimetyl-6,8-dihydroxi-l-tetralon. 2-cyano-3,3-di- metyl-3-(3'-5'-dimetoxifenyl)smörsyra (ll,1 gg Ä0,l mmol) behandla- des med 170 ml av en 08% vattenlösning av HBr och 170 ml isättika vid återflödestemperaturen hela natten. Efter kylning till rumstem- peraturen och indunstning behandlades reaktionsblandningen med 300 ml vatten och extraherades med etylacetat (3 x 150 ml). De kom- binerade extrakten torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och in- dunstades, varigenom man erhöll ett mörkt skum (7,92 g), vilket löstes i minsta möjliga mängd bensen/etylacetat. Lösningen kroma- tograferades på 350 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med bensen och därefter med 20% etylacetat/bensen. Fraktionerna inne- hållande den önskade föreningen kombinerades och indunstades till en olja, som kristalliserade efter behandling med hexan, 0,00 g (09%), smältpunkt 115 - ll6°C. Genom omkristallisation i etylace- tat/hexan erhölls den önskade produkten i form av ljust brun-gula nålar med smältpunkt 116 - 11700.
Analys - 12 EE Beräknat för Cl2Hlu03: 69,89 6,84 Funnet: 70,26 6,7H Exempel lä: 3,3-dimetyl-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-hydroxi-l- tetralon. En portion om l,68 g (8,l5 mmol) 3,3-dimetyl-6,8-dihyd- roxi~l-tetralon och 2,25 g (l6,3 mmol) kaliumkarbonat suspendera- des i 8 ml torr dimetylformamid och omsattes med 2,17 g (8,9? mmol) 5-feny1-2-pentyl-metansulfonat under kväve vid 80°0 i 3,5 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes därefter till rumstemperaturen och hälldes i 100 ml isvatten, varpå extraktion genomfördes med etyl- aoetat (2 x 75 ml). Efter surgöring med 10% saltsyra genomfördes ytterligare extraktion med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerade 10 15 20 25 30 35 40 7811653-0 28 organiska faserna tvättades med vatten (Ä x 40 ml), torkades (salt- lösning, magnesiumsulfat), filtrerades och indunstades till en mörk olja, som kromatograferades på 120 g kiseldioxidgel. Eluering genom- fördes med en blandning av bensen och hexan 1:1 och därefter med bensen. Genom kombination och indunstning av de rätta fraktionerna erhölls 2,72 g (96%) av den önskade föreningen i form av en olja.
NMR; 013013; of: 1,0 (s, 611 gem-aimenyi), 1,3 (D- 3H- J=7Hz, sidokedja CH5) 1,7 (M, NH, etylen), 2,5 (S, 2H, dl-metylen), 2,7 (s, 2H, bensyi-metylen), 2,7 (M, 211, bensyl-mecylen), 14,1 - 14,6 (M, lH, metin), 6,1 (M, 2H, aromatisk), 7,1 - 7,2 (M, 5H, aromatisk), 13,0 (S, lH, fenol).
Exempel 15: 3,3-dimetyl-6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensy1oxi-l- tgtrglgn. En lösning av 1,36 g 3,3-dimetyl-6-(5'-fenyl-2'-pentyl- oxi)-8-hydroxi-l-tetralon i 7 ml torr dimetylformamid sattes lång- samt till 206 må 50% natriumhydrid som tvättafis med pentan. Efter omrörning i en*timme vid rumstemperaturen kyldes den mörkbruna blandningen till 2°C i ett isbad, försattes droppvis med 0,ü75 ml bensylbromid, omrördes i 0,5 timme vid 0°C och uppvärmdes därefter till rumstemperaturen, varpå omrörningen fortsattes i ytterligare 3 timmar, innan blandningen hälldes i en blandning av iskall lN- HCl och eter. Eterfasen avskildes och vattenfasen extraherades yt- terligare en gång med eter. De kombinerade organiska faserna tvät- tades med vatten, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och kon- centrerades till en gul olja, som kromatograferades på 100 g kisel- dioxidgel, varpå eluering genomfördes med en blandning av eter och hexan lzl. Kombination och indunstning av lämpliga fraktioner gav 1,26 g (7Ä%) av den önskade produkten.
NMB: CDCl3; Ur! 7,7 ' 5,9 (M, l0H, fenyl aromatisk), 6,3 och 6,2 (två on-protondubletter, J=2Hz, aromatisk), 5,1 (S, 2H, bensyl- oxi-metylen), ü,7 - ü,2 (M, lH, metin), 2,8 (S, 2H, bensylisk me- tylen) 2,7 (T, 2H, bensylisk metylen) 2,5 (S, 2H, bensylisk metylen) 2,7 (T, 2H, bensylisk metylen) 2,5 (S, 2H, (M, ÄH, etylen) 1,3 (D, J=7Hz, 2H, metyl) 1,0 (S, 6H, gem-dimetyl).
Exempel 16: 6,8-dimetoxi~l-tetralon. Tetralonen framställdes på sätt som angives av Huisgen, Seidl och Wimmer; Ann., 677, 21 (l96U), smältpunkt 58 - 6100 (i litteraturen angiven smältpunkt 62 - 6ü°C).
Exempel 17: 6,8-dihydroxiel-tetralon. 6,8-dimetoxi-l-tetralon (3,0 10 15 20 25 50 35 H0 29 gg lÄ,0 mmol) kokades under återflöde hela natten med 20 ml av en U8% vattenlösning av HBr och 20 ml isättika. Efter kylning till rumstemperaturen neutraliserades reaktionsblandningen med en mät- tad natriumbikarbonatlösning och extraherades med etylacetat. De kombinerade extrakten torkades (saltlösning, magnesiumsulfat) och koncentrerades till en röd, fast substans, som vid triturering med eter gav den önskade föreningen i form av en svagt grågul fast sub- stans, 1,77 g (71%), smaitpunkt 209 - 21o°c.
NMR: CDC13; Ä : 2,0 (M, 2H, metylen); 2,6 (M, HH, metylen); 6,2 (S, 2H aromatisk), 9,2 (bred singlett, lH, hydroxyl) och 12,65 (S, lH, hydroxyl).
Exempel 18: 6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-hydroxi-1-tetralon. En por- tion om l,77 g (9,9 mmol) 6,8-dihydroxi-l-tetralon och 2,7 g (l9,8 mmol) kaliumkarbonat suspenderades i 20 ml torr dimetylformamíd och omsattes med 2,6 g (lO,8 mmol) 5-fenyl-2-pentylmetansulfonat under kväve vid 8000 i 3,5 timmar. Efter kylning till rumstemperaturen hälldes reaktionsblandningen i 100 ml isvatten och det hela extra- herades med etylacetat (2 x 75 ml), surgjordes med 10% saltsyra och extraherades återigen med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerade organiska faserna tvättades med vatten (H x H0 ml), torkades (salt- lösning, magnesiumsulfat), filtrerades och indunstades till en mörk olja, som kromatograferades på 130 g kiseldioxidgel. Eluering genom- fördes med en blandning av hexan och eter 1:1. Genom kombination och indunstning av de rätta fraktionerna erhölls 2,3 g (72%) av den önskade föreningen i form av en olja.
NMR: cnciñfl: 1,1: (d, an, siaoxeajemetyn; 1,8 och 2,2 (bred absorption, 12H, metylen); ü,U (bred singlett, lH, metin) 6,2 (S, 2H aromatisk); 7,2 (S, 5H, aromatisk); 12,65 (S, lH, hydroxyl).
Exempell9= 6-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-8-bensyloxi-1-tetralon. En lös- ning av 2,3 g 6-(5'~fenyl-2'-pentyloxi)-8-hydroxi-1-tetralon i 15 ml torr dimetylformamid sattes långsamt till 187 mg 50% natriumhydrid tvättad med pentan. Efter omrörning i en timme vid rumstemperaturen kyldes blandningen till 2°C i ett isbad, försattes droppvis med 0,92 ml bensylbromid, omrördes i 0,5 timmar vid 0°C, uppvärmdes till rumstemperaturen, varpå omrörningen fortsattes hela natten.
Därefter hälldes reaktionsblandningen i en blandning av iskall lNf HC1 och eter. Eterfasen avskildes och den vattenhaltiga fasen ex- traherades en gång till med eter. De kombinerade organiska faserna 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 30 tvättades med vatten, torkades (saltlösning, magnesiumsulfat), och indunstades, varigenom man erhöll en olja. Denna kromatograferades på 120 g kiseldioxidgel och eluering genomfördes med en blandning av hexan och etylacetat 3:1. Genom kombination och indunstning av lämpliga fraktioner erhölls 2,21 g (77%) av den önskade föreningen.
NMR: CDCI3; 6 : 1,25 (D, 3H, sidokedjemetyl); 1,75 och 2,1 (M, 6H, metylen) 2,8 (M, 6H, metylen), ü,H (bred singlett, lH, me- tim), 5,2 (S, 2H, bensylisk); 6,3 (m, 2H, aromatisk); 7,2 (S&M, l0H, aromatisk).
Exempel 20: 3-metoxiisoftalaldehydsyra-metylester. Till en lösning av 1,0 mol 3-metoxíisoftalsyra-dimetylester i l - l0 1 toluen, vil- ken lösning hade en temperatur mellan -78 och -10000 sattes lång- samt 1,0 mol diisobutylaluminiumhydrid i form av en l-molar lösning i n-hexan. Efter tillsatsen omrördes reaktionsblandningen i 3 tim- mar, varpå reaktionen avbröts genom tillsats av 10 mol vattenfri metanol. Reaktionsblandningens temperatur fick därefter stiga till rumstemperaturen och omrörningen fortsattes till dess att en filtrer- bar fällning bildades. Reaktionsblandningen filtrerades och fíltra- tet indunstades. Indunstningsåterstoden renades genom kristallisa- tion, destillation eller kromatografering, varigenom man erhöll 3-metoxiisoftalaldehydsyra-metyëester.
Exempel 21: 3-klormety1-5-metoxibensaldehyd-etylènglykolacetal. En portion om 0,1 mol 3-metoxiisoftalaldehydsyra-metylester upphetta- des hela natten i 200 - 300 ml etylenglykol innehållande en kata- lytisk mängd p-toluensulfonsyra. Reaktionsblandningen kyldes, ut- späddes med en utspädd vattenlösning av natriumbikarbonat och extra- herades med eter. Efter torkning med vattenfritt natriumsulfat kon- centrerades eterextrakten och man erhöll en blandning av metyl- och P-hydroxietylestrar av acetalen. Denna blandning löstes i eter el- ler tetrahydrofuran och sattes till ett överskott (0,1 mol) av litiumaluminiumhydrid i eter. Sedan reduktionen slutförts, upparbe- tades blandningen genom tillsats av vatten och 6N-NaOH för utfäll- ning av oorganiska salter. Etern torkades och indunstades och man erhöll den råa bensylalkohol-acetalen. Denna bensylalkohol-acetal upphettades med 150 ml tionylklorid i eter med en katalytisk mängd pyrídin. Sedan gasutvecklingen avklíngat, avlägsnades tionylklo- ridöverskottet i vakuum. Bensylkloriden renades därefter genom ko- lonnkromatografering eller vakunmdestillation. 10 15 20 25 30 35 40 7811653-0 51 Exempel 22: 3-butyl-6-formyl-8-hydroxi-l-tetralon. Grignard-före- ningen av 3-klormetyl-5~metoxibensaldehyd-etylenglykolacetal fram- ställdes och sattes till etyl-2-cyano-2-heptanoat (R. Carrie, R.
Bougot och B. Potteau, Compt. Rend. 259, 2859 (l96U)) med tillämp- ning av det i exempel 12 beskrivna förfarandet. Den så erhållna ad- dukten cykliserades till tetralon, metoxietern klargjordes och ace- talen hydrolyserades med användning av HBr~förfarandet som beskrivas i exempel 13.
Exempel 23: 5-butyl-6-formy1-8-bensyloxi-1-tetralon. Den i exempel 22 erhållna produkten behandlades med natriumhydrid och bensylbromid på sätt som beskrives i exempel 15.
Exempel ZH: 3-butyl-6-[É'-(2'-pyridyl)bensyl]-8-hydroxi-l-tetralon.
En blandning av 0,015 mol 2-(5'-brompentyl)pyridin (den amerikanska patentskriften 2.918.070, J. Krapcho och W. A. Lott) och 0,015 mol trifenylfosfin i 15 ml xylen kokades under återflöde i 18 timmar, varpå blandningen kyldes till rumstemperaturen och filtrerades. Den så erhållna trifenylfosfoniumbromiden tvättades med eter och torka- des. Under kväveatmosfär sattes droppvis en blandning av 0,011 mol av denna trifenylfosfoniumbromid i 15 ml dimetylsulfoxid och 0.011 mol 3-butyl-6-formyl-8-bensyloxi-l-tetralon i 10 ml tetrahydrofuran till en uppslamning av 0,57 g 50% natriumhydrid i 5 ml tetrahydro- furan under upprätthållande av en temperatur mellan 0 och 5°C. Sedan tillsatsen slutförts, omrördes reaktionsblandningen i ytterligare 1 timme vid 0 - 5°C, indunstades i vakuum, indunstningsåterstoden utspäddes med ungefär 60 ml vatten och det hela surgjordes med 6N- H01. Vattenlösningen extraherades med bensen för avlägsnande av tri- fenylfosfinoxid och den vattenhaltiga fasen gjordes basisk och ex- traherades med etylacetat. Genom indunstning av etylacetatet erhölls alkenmellanprodukten i form av en olja. En blandning av denna olja, 25 ml absolut metanol, 0,15 ml koncentrerad saltsyra och 0,3 g 10% palladium på kol hydrerades i en skakapparat enligt Parr i en dag under ett vätetryck av 380 kPa. Blandningen filtrerades genom CE- LITE och koncentrerades i vakuum. Genom tillsats av eter erhölls den önskade produkten i form av hydrokloriden, vilken avfiltrerades, tvättades med eter och torkades.
Den fria basen erhölls genom upplösning av hydrokloriden i vattenhaltig etanol och tillsats av en vattenlösning av natriumbi- karbonat, extraktion med etylacetat, torkning och avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum. 10 15 20 25 30 55 H0 '7311653-0 32 Exempel 25: Metyl-3-acetyl-5-metoxibensoat.En lösning av 0,5 mol dimetyl-3-metoxi-isoftalat löstes i vattenhaltig metanol innehållan- de en ekvivalent mängd (0,5 mol) kaliumhydroxid. Reaktionsbland- ningen uppvärmdes till ungefär 50°C och omrördes till dess att hydrolysen var fullständig. Genom surgöring med 6N-HC1, extraktion med eter och indunstning av etern erhölls halvestern, som sattes till 300 ml tionylklorid, varpå det hela upphettades till dess att ut- vecklingen av S02 och HCl avklingade. Tionylkloridöverskottet avlägs- nades i vakuum och halvester-syrakloriden renades genom vakuumdes- tillation. En portion om 0,2 mol av denna förening i 75 ml eter sat- tes under loppet av 15 minuter till 0,22 mol av en lösning av etoxi- magnesiummalonsyraester (framställd på sätt som angives av Reynolds och Hauser, Org. Syn. Col. Vol. IV, 708 (l963», medan reaktionsbland- ningen upphettades vid återflödestemperaturen. Blandningen kyldes, skakades med utspädd svavelsyra för upplösning av de fasta bestånds- delarna, eterfasen avskildes, den vattenhaltiga fasen extraherades med eter och de kombinerade eterfaserna tvättades med vatten och in- dunstades. Det så erhållna materialet sattes till en lösning av 60 ml isättika, 7,6 ml koncentrerad svavelsyra och H0 ml vatten och det hela upphettades under återflöde i 4 timmar eller till dess att in- gen C02 mer utvecklades. Reaktionsblandningen koncentrerades och upp- togs i eter, torkades och etern indunstades, varigenom man erhöll 3-acetyl-5-metoxibensoesyra. Genom omsättning av denna syra med tionylklorid åtföljd av tillsats av metanol till syrakloriden erhölls metyl-3-acetyl-5-metoxibensoat, som renades genom vakuumdestillation.
Exempel 26: 3-klormetyl-5-metoxiacetofenon-etylenglykolketal. Metyl- 3-acetyl-5-metoxibensoat omsattes med etylenglykol, varpå reduktion med litiumaluminiumhydrid genomfördes. Produkten omvandlades till bensylkloriden på sätt som angives i exempel 21.
Exempel 27: 3-metyl-3-etyl-6-acetyl-8-hydroxi-l-tetralon. Grignard- föreningen av 3-klormetyl-5-metoxiacetofenon-etylenglykolacetal framställdes och sattes till etyl-2-cyano-3-metyl-2-pentenoat (F.
S. Prout och medarbetare, Org. Syn. Col. Vol. IV, 93 (1963)) på sätt som angives i exempel 12. Den så erhållna addukten cykliserades till tetralon, metoxietern bjälkades och ketalen hydroliserades på sätt som angives i exempel 13.
Exempel 28: 5-metyl-3-etyl-6-acetyl-8-bensyloxi-1-tetralon. Den i 10 15 20 25 30 35 U0 7811653-0 33 exempel 27 erhållna produkten behandlades med natriumhydrid och ben- sylbromid på sätt som angives i exempel 15.
Exempel 29: 3-metyl~3-etyl-6-lö'-(N-metyl-2'-piperidy1)-2'-pentyl- 8-hydroxi-l-tetralon. N~metyl-2-(3'-brompropyl)-piperidin (W. L.
Meyer och N. Sapionchioy, J. Am. Chem. Soc. 86, 33Ä3 (l96Ä)) omvand- lades till trifenylfosforonen, omsattes med den i exempel 28 erhåll- na produkten och reducerades katalytiskt till den önskade föreningen på sätt som angives i exempel 2U.
Exempel 30: 3-etyl-6-formyl-8-hydroxi~l-tetralon. Grignard-föreningen av 3-klormetyl-5-metoxi-bensaldehyd-etylenglykolacetal framställdes på sätt som angives i exempel 21 och sattes till etyl-2-cyano-2- pentenoat (F. D. Popp och A. Catals, J. Org. Chem., 26, 2738 (1961)) med tillämpning av det i exempel 12 beskrivna förfarandet. Den er- hållna additionsprodukten cykliserades till tetralon, metoxietern spjälkades och acetalen hydrolåserades med användning av vattenhal- tig HBr på sätt som angives i exempel 13.
Exempel 31: 5-etyl-5-formyl-8-bensyloxi-l-tetralon. Den i exempel 30 erhållna produkten behandlades med natriumhydrid och bensylbro- mid på sätt som angives i exempel 15.
Exempel 32: Ä-cyklohexylbutyloxi-klormetyleter. Ä-cyklohexylsmör- syra (Aldrich) reducerades med överskott på litíumaluminiumhydríd i eter, varigenom man erhöll H-cyklohexyl-l-butanol (D. S. Híers och R. Adams, J. Am. Chem. Soc., H8,2385 (1926)). Denna klormety- lerades med HCl och formaldehyd, varigenom man erhöll den önskade föreningen.
Exempel 33: 3-etyl-6-cyk1ohexylbutoxietyl-8-hydroxi-l-tetralon.
U-cyklohexylbutoximetyl-klorid framställdes på sätt som angives i exempel 32, omvandlades till trifenylfosforonen, denna omsattes med den i exempel 31 erhållna produkten, varpå katalytisk reduktion genomfördes till den önskade föreningen på sätt analoga med de som beskrives i exempel 24.
Exempel BÅ: etyl-2-cyano-3-bensyl-2-pentenoat. 1-fenyl-2-butanol (O,l2 mol) kondenserades med etylcyanoacetat (0,10 mol) på sätt som angives av Prout och medarbetare (Org. Synth. Coll. Vol. IV, 93, (1963))- 'c 10 15 20 25 30 35 H0 7811653-0 34 Exempel 35: 3-etyl-3-bensyl-6-formyl-8-hydroxi-1-tetralon. Grig- nard-föreningen av den i exempel 21 angivna 3-klormetyl-5-metoxi- bensaldehyd-etylenglykolacetalen framställdes och sattes till etyl- 2-cyano-3-bensyl-2-pentenoat på sätt som angives i exempel 12.
Den så erhållna addukten cykliserades till tetralon, metyletern spjälkades och acetalen hydrolyserades med användning av vatten- haltig HBr på sätt som angives i exempel 13.
Exempel 36: 3-etyl-3-bensyl-6-formyl-8-bensyloxi-1-tetralon. Den i exempel 35 erhål1na.produkten bensylerades med bensylbromid på sätt som angives i exempel 15.
Exempel 37: 3-etyl-3-bensyl-6-karbetoxietyl-8-hydroxi-l-tetralon.
Etylbromacetat omvandlades till trifenylfosforonen och denna om- sattes med den i exempel 36 erhållna produkten, varpå katalytisk reduktion genomfördes till den önskade föreningen med tillämpning av förfaranden analoga med de som beskrives i exempel 2ü.
Exempel 38: 3-etyl-Ä-bensyl-6-(3'-hydroxipropyl)-8-hydroxi-l- tetralon-etylenglykolketal. En portion om 0,05 mol av den i exem- pel 37 erhållna produkten sattes till 50 ml etylenglykol inne- hållande 0,1 g p-toluensulfonsyra. Efter upphettning i 2 - 3 da- gar kyldes reaktionsblandningen, neutraliserades med en vattenlös- ning av natriumbíkarbonat och extraherades med eter. Eterfasen torkades och indunstades. Den som återstod erhållna ketalen sattes direkt till 0,05 mol litiumaluminiumhydrid i eter och det hela ko- kades under återflöde. Sedan reduktionen var fullständig, uppar- betades blandningen genom tillsats av vatten och 6N-Na0H för ut- fällning av de oorganiska salterna. Etern torkades och indunsta- des, varigenom man erhöll råprodukten alkohol-ketal Exempel 39: 3-etyl-3-bensyl-6-(3'-mesyloxipropyl)-8-mesyloxi-l- tetralon-etylenglykolketal. 0,03 mol av den i exempel 38 erhållna produkten löstes i tetrahydrofuran innehållande 0,12 mol trietyl- amin och lösningen kyldes till 0 - 5°C. Metansulfonylklorid (0,07 mol) tillsattes droppvis, reaktionsblandningens temperatur till- läts stiga till rumstemperaturen och omrörníngen fortsattes i yt- terligare en timme. Trietylamin-hydrokloriden avfiltrerades och tetrahydrofuranen indunstades. återstoden löstes i kloroform, lös- ningen tvättades med vatten, torkades och indunstades till den 10 15 20 25 35 40 '7811653-0 önskade produkten, vilken användes utan ytterligare rening.
Exempel H0: 5-etyl-3-ben§1l-6-(3'-etyl-tiopropyl)-8-hydroxi-l-tetra- lgn¿ Under kväveatmosfär löstes 0,02 mol av den i exempel 39 erhåll- na produkten i 25 ml dimetylformamid och 0,0ü mol natriumetylmer- kaptid sattes till lösningen, varpå blandningen omrördes vid rums- temperaturen över natten. Blandningen upphettades därefter vid 7000 i 3 timmar, kyldes, hälldes i vatten, det hela surgjordes med en vattenlösning av HCl och omrördes i flera timmar. Genom extraktion med etylacetat, torkning av extrakten och indunstning av lösnings- medlet erhölls råprodukten, som renades genom kromatografering.
Exempel H1: 5,5-dimetyl-6-(2'-pyrídylmetyloxi)-8-hydroxi-l-tetralon.
En portion om 1,68 g(8,2 mmol) 3,3-dimetyl-6,8-dihydroxi-l-tetra- lon framställd på sätt som angives i exempel 13 och 2,25 g (l6,5 mmol) kaliumkarbonat suspenderades i 8 ml torr dimetylformamid och omsattes med 1,25 g (9 mmol) 2-pikolylklorid under kväve vid 50 - 8000 i H - 5 timmar. Efter kylning hälldes reaktionsblandningen i 100 ml isvatten, det hela surgjordes med saltsyra, gjordes ba- siskt med natríumbikarbonat och extraherades med kloroform och etyl- acetat. De kombinerade organiska faserna tvättades med vatten, tor- kades (saltlösning och natriumsulfat), filtrerades och koncentre- rades till en olja, som kromatograferades, varigenom man erhöll den önskade produkten.
Exempel H2: Metyl-3-(l', 2'-dimetylheptyl)-5-metoxibensoat. En blandning av 0,03 mol av 2-bromheptan och 0,03 mol trifenylfosfin i 30 ml xylen kokades under återflöde i 18 - 2ü timmar. Reaktions- blandningen kyldes till rumstemperaturen och den bildade trifenyl- fosfoniumbromiden avfiltrerades, tvättades med eter och torkades.
En blandning av detta material (0,022 mol) som lösts i 30 - 50 ml dimetylsulfoxíd under kväveatmosfär och 0,022 mol metyl-3-acetyl- 5-metoxibensoat (framställt på sätt som angives i exempel 25) i 10 ml tetrahydrofuran sattes droppvis till en uppslamning av 1,2 g 50% natriumhydrid i 10 ml tetrahydrofuran, medan temperaturen hölls mellan 0 och 500. Sedan tillsatsen slutförts, omrördes reaktions- blandningen hela natten vid rumstemperaturen, indunstades i vakuum, utspäddes med 100 - 150 ml vatten, varpå produkten extraherades med pentan-eter. Extrakten kombinerades, tvättades med vatten, torkades och lösníngsmedlen avlägsnades i vakuum. Den så erhållna alkenen 10 15 20 '7811653-0 36 renades genom kromatografering på kiseldioxidgel.
Denna alken löstes i 50 ml absolut metanol och 0,3 ml kon- centrerad HCl och hydrerades under en dag vid ett vätgastryck av 380 kPa i en skakapparat enligt Parr innehållande 0,3 g palladium på kol. Reaktionsblandningen filtrerades därefter genom CELITE och koncentrerades i vakuum. Genom kromatografering eller vakuum- destillation erhölls den önskade produkten.
Exempel H3: 3-(l', 2'-dimetylheptyl)-5-metoxibensylklorid. En por- tion om 0,01 mol metyl-3-(l',2'-dimetylheptyl)-5-metoxibensoat löstes i tetrahydrofunan och lösningen sattes till 0,01 mol litium- aluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Sedan reduktionen slutförts, upp- arbetades blandningen genom tillsats av vatten och 6N-Na0H för ut- fällning av oorganiska salter. Tetrahydrofuranen torkades och in- dunstades, varigenom man erhöll den råa bensylalkoholen. Denna ben- sylalkohol upphettades med tionylkloríd på sätt som angives i exem- pel ll.

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 f, 7811653-0 Patentkrav
1. Förening vald ur en grupp av föreningar med föl- jande allmänna formler O Rfaš' OR1 R 3 z-W R4 I II O OR1 Rs Z-W R4 III där R är väte, bensyl, bensoyl eller alkanoyl med 1-5 1 kolatomer; R2 är väte, alkanoyl med 1-6 kolatomer eller bensoyl; R3 är väte, metyl eller etyl; R4 är väte eller metyl; Z är -O-alk, där alk är alkylen med 1-9 kolatomer; och W är väte, metyl, fenyl, monoklorfenyl eller mono- fluorfenyl.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a t av att var och en av R1 och R2 är väte eller alkanoyl och var och en av R3 och R4 är väte eller me- tyl, varvid företrädesvis samtidigt W väte, metyl eller fenyl.
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k - 10 7811653-0 33 n a d av att Z är flO-alk, där alkz innehåller 4-9 kolv _ atomer.
4. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d av att var och en av R1 och R2 är väte och var och en av R3 och R4 är metyl.
5. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av att var och en av_R1, R2, R3 och R4 är väte.
6. Förening enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d av att Zär -O-CH(CH3)-(CH2)3-
7. Förening enligt krav 5, av att Z är -O-CH(CH3)-(CH2)3- och W är fenyl. och W är fenyl. k ä n n e t e c k n a d 7811653-0 SAMMANDRAG Ilppfinningen hänför sig till nya *Lö-substituerade l , CB-dihydroxioktahydrofenantrener och 5 , ES-substituerade l-hydroxioktahydrofenantren-9-oner och derivat därav. Dessa föreningar som faller under de allmänna formler-na OR b) Z-W II ORl Z-W III 7811653-0 är användbara som analgetika fria från narkotisk verkan och addiktionsrisk. Föreningarna är också användbara som anti- hypertens iva , immunosuppres siva , trankiliserande , diuret iska och anxielytiska medel och som medel för behandling av glau- kom. Föredragna bland dessa föreningar är bl.a. trans-6a,lOa- 1-hydroxi-5-(5'-fenyl-2'~pentyloxi)-6,6-dimety1f5,6,6a,7,8, 9,10,lOa-oktahydrofenantren-9-ß»-ol, trans-6a,10a-l-hydroxi- 5-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)-6,6-dimetyl-5,6,6a,7,8,9,lO,lOa- oktahydrøfenantren-9-on, 1-hydroxi-5-(5'-fenyl-2'-pentyloxi)- 5,6,6a,7,8,9,10,lOa-oktahydrofenantren-9-ol och l-hydroxi-5- (5'-fenyl-2'-pentyloxi)-5,6,6a,7,8,9,lO,lOa-oktahydrofenantren- 9-on. Enligt uppfinningen avses också nya mellanprodukter an- vändbara för framställning av de ovan angivna analgetika, i synnerhet 5,6,8-substituerade 2-hydroximetylen-1-tetraloner och 5,6,8-substituerade l-tetraloner.
SE7811653A 1977-11-14 1978-11-10 Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on SE430983B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/851,503 US4188495A (en) 1977-11-14 1977-11-14 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7811653L SE7811653L (sv) 1979-05-15
SE430983B true SE430983B (sv) 1983-12-27

Family

ID=25310929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7811653A SE430983B (sv) 1977-11-14 1978-11-10 Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4188495A (sv)
JP (1) JPS5484562A (sv)
AR (1) AR220158A1 (sv)
AT (1) AT358024B (sv)
AU (1) AU509680B2 (sv)
BE (1) BE871907A (sv)
CA (1) CA1097668A (sv)
CH (1) CH635813A5 (sv)
DE (1) DE2849224C2 (sv)
DK (3) DK414778A (sv)
ES (1) ES475040A1 (sv)
FI (1) FI71120C (sv)
FR (2) FR2411821A1 (sv)
GB (4) GB2079269B (sv)
IE (1) IE47505B1 (sv)
IL (1) IL55930A (sv)
IT (1) IT1100945B (sv)
LU (1) LU80509A1 (sv)
NL (1) NL180206C (sv)
PH (2) PH14713A (sv)
PT (1) PT68775A (sv)
SE (1) SE430983B (sv)
YU (2) YU40834B (sv)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4285867A (en) * 1980-09-19 1981-08-25 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4841078A (en) * 1982-03-16 1989-06-20 Pfizer Inc. Benzopyrans
US4486428A (en) * 1982-03-16 1984-12-04 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused compounds
US4476131A (en) * 1982-03-16 1984-10-09 Pfizer Inc. Substituted hexahydropyrrolo[1,2-a]-quinolines, hexahydro-1H-pyrido[1,2-a]-q
US4920221A (en) * 1982-03-16 1990-04-24 Pfizer Inc. Substituted decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines
US4870084A (en) * 1982-03-16 1989-09-26 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
US4473704A (en) * 1982-03-16 1984-09-25 Pfizer Inc. Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1H-cyclopenta[1]phenanthrenes, decahydro-1H-pyrido[1,2-f]phenanthridines and decahydropyrrolo[1,2-f]phenanthridines as CNS agents
US4576964A (en) * 1982-03-16 1986-03-18 Pfizer Inc. Substituted hexahydrobenzo[e]indene and octahydrophenanthrene CNS agents and pharmaceutical compositions thereof
US4863934A (en) * 1982-03-16 1989-09-05 Pfizer Inc. Bicyclic benzo fused pyran compounds used for producing analgesia
US4680404A (en) * 1983-01-13 1987-07-14 Pfizer Inc. Benzopyrans
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
DE69910373T2 (de) * 1998-05-04 2004-04-01 The University Of Connecticut, Farmington Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
EP1223808B1 (en) 1999-10-18 2007-03-07 The University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands
US6340774B1 (en) * 2000-01-31 2002-01-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-steroidal estrogen-receptor antagonists
WO2002058636A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 University Of Connecticut Novel cannabimimetic ligands
ATE478670T1 (de) 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
CA2452881C (en) * 2001-07-13 2012-03-06 University Of Connecticut Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids
WO2003035005A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
CA2496097A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
DK1560819T3 (da) * 2002-11-12 2009-02-09 Mallinckrodt Inc Krystallinske cannabinoidderivater og fremgangsmåde til cannabinoidrensning
CN1884265A (zh) * 2005-06-20 2006-12-27 美时化学制药股份有限公司 治疗糖尿病的阿朴芬及次阿朴芬化合物
US20220317097A1 (en) * 2021-04-05 2022-10-06 Grant Kraus Atmospheric Triphasic Chromatography (ATC) method

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3775471A (en) * 1967-05-15 1973-11-27 Syntex Corp Novel phenanthrene-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3833726A (en) * 1971-12-13 1974-09-03 Warner Lambert Co 1-oxo-substituted-tetrahydronaphthalenes (substituted-tetralones)

Also Published As

Publication number Publication date
DK463288A (da) 1988-08-18
BE871907A (fr) 1979-05-10
GB2078721A (en) 1982-01-13
FR2414035B1 (sv) 1983-12-09
GB2078721B (en) 1982-08-11
FR2414035A1 (fr) 1979-08-03
DE2849224C2 (de) 1984-04-05
NL180206C (nl) 1987-01-16
GB2007665A (en) 1979-05-23
FI71120C (fi) 1986-11-24
GB2078720A (en) 1982-01-13
GB2078720B (en) 1982-08-11
IL55930A0 (en) 1979-01-31
IE782238L (en) 1979-05-14
ATA812078A (de) 1980-01-15
DK463288D0 (da) 1988-08-18
IT1100945B (it) 1985-09-28
PH15429A (en) 1983-01-18
DK463388A (da) 1988-08-18
AU4152178A (en) 1979-05-24
FI71120B (fi) 1986-08-14
IE47505B1 (en) 1984-04-04
CA1097668A (en) 1981-03-17
IT7829727A0 (it) 1978-11-13
PH14713A (en) 1981-11-13
AU509680B2 (en) 1980-05-22
JPS5484562A (en) 1979-07-05
AR220158A1 (es) 1980-10-15
JPS5757015B2 (sv) 1982-12-02
GB2079269A (en) 1982-01-20
NL180206B (nl) 1986-08-18
DK463388D0 (da) 1988-08-18
YU40834B (en) 1986-06-30
AT358024B (de) 1980-08-11
YU261578A (en) 1983-06-30
LU80509A1 (fr) 1980-06-05
GB2007665B (en) 1982-08-18
FI783456A (fi) 1979-05-15
SE7811653L (sv) 1979-05-15
NL7811235A (nl) 1979-05-16
DE2849224A1 (de) 1979-05-17
FR2411821B1 (sv) 1982-02-05
GB2079269B (en) 1983-02-16
CH635813A5 (fr) 1983-04-29
YU277282A (en) 1986-04-30
IL55930A (en) 1982-11-30
DK414778A (da) 1979-05-15
ES475040A1 (es) 1979-12-01
PT68775A (en) 1978-12-01
US4188495A (en) 1980-02-12
FR2411821A1 (fr) 1979-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE430983B (sv) Farmaceutiskt aktiva derivat av 1-hydroxi-oktahydrofenantren-9-on, 1,9-dihydroxi-oktahydrofenantren och 1-hydroxi-hexa-hydrofenantren-9-on
US4532248A (en) Method of combatting coronary and vascular diseases
US4259338A (en) Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof
GB2092145A (en) Substituted chromans
US4309545A (en) Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
JPS5943957B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
US4870084A (en) Bicyclic benzo fused pyran compounds used for nausea treatment and prevention
EP0028717B1 (en) 6,7-benzomorphan derivatives, processes for their production, pharmaceutical compositions containing said derivatives and their use as pharmaceuticals
US4940708A (en) 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
US4270005A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
US4680404A (en) Benzopyrans
US4452801A (en) Chromans including heterocyclic substituent
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
EP0019440A1 (en) Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4841078A (en) Benzopyrans
US4351833A (en) 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4360532A (en) Substituted chromans
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
CA1098908A (en) 3,4-dihydroxy-4-phenylpiperidine derivatives
US4268523A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4341906A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4237133A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4310529A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7811653-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7811653-0

Format of ref document f/p: F