NO803693L - 2,3-indoldion-derivater. - Google Patents

2,3-indoldion-derivater.

Info

Publication number
NO803693L
NO803693L NO803693A NO803693A NO803693L NO 803693 L NO803693 L NO 803693L NO 803693 A NO803693 A NO 803693A NO 803693 A NO803693 A NO 803693A NO 803693 L NO803693 L NO 803693L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indoledione
lower alkyl
general formula
production
methyl
Prior art date
Application number
NO803693A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham Alwyn Fothergill
John Mervyn Osbond
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO803693L publication Critical patent/NO803693L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2,3-indoldionderivater. Spesielt vedrører den 2,3-indoldionderivater, en fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytiske preparater som inneholder disse derivater og anvendelsen av disse derivater.
i 2,3-indoldionderivatene ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel
hvor R betyr isopropyl eller t-butyl, R"'" hydrogen eller
lavere alkyl og R 2lavere alkyl eller lavere aralkyl,
og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.
Uttrykket "lavere alkyl" slik det anvendes i foreliggende beskrivelse, betyr rettlinjede eller forgrenede alkylgrupper som fortrinnsvis inneholder 1-6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, heksyl osv.). Uttrykket "lavere aralkyl", slik det brukes i foreliggende beskrivelse, betyr en lavere alkylgruppe som ovenfor definert hvori et hydrogenatom er substituert med en arylgruppe. Eksempler på slike lavere aralkylgrupper er ben-zyl, 3-fenetyl osv.
En foretrukket klasse av 2,3-indoldionderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel I hvori R 1 betyr hydrogen og R 2 lavere alkyl, og framasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter derav.
Foretrukne forbindelser med formel I er: 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-l-metyl-2,3-indoldion, 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indol- dion,
7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-in-doldion og
'l-benzyl-7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-4-metyl-2,3-indoldion.
2,3-indoldionderivatene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
3 4 3
hvor R betyr hydroksy og R klor eller brom, eller R
4 12 og R tilsammen betyr et oksygenatom, og R og R har
ovennevnte betydning,
med et amin med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning,
b) om ønsket oppspalter et erholdt racemat i de to antipoder, og/eller
c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I
i et farmasøytisk anvendelig syreaddisjonssalt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med et amin med formel III (dvs. isopropylamin eller t-butylamin) kan utfør-es på i og for seg kjent måte. Omsetningen kan skje i nær vær av et inert organisk, løsningsmiddel. Anvender man et inert organisk løsningsmiddel, kommer lavere alkanoler så som metanol eller etanol.på tale. På den annen side kan man også anvende et overskudd av amin med formel III, slik at dette samtidig tjener som løsningsmiddel, Reaksjonen utføres med fordel i et temperaturområde fra ca. 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis med romtemperatur og atmosfære-trykk.;
i Det må særlig påpekes at forbindelsen med formel I har et asymmetrisk substituert karbonatom, og dermed kan opptre i racemiske eller optisk aktive former. Foreliggende oppfinnelse omfatter både racematene og de optisk aktive former.
Et racemat kan om ønsket oppspaltes etter i og for seg kjen-te metoder i de optiske isomerer; f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av salter som erholdes med de optisk aktive syrer.
Forbindelsene med formel I kan ved behandling med en farma-søytisk akseptabel uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydro-genbromid, svovelsyre, fosforsyre, osv.) eller med en farma-søytisk anvendelig organisk syre (f.eks. eddiksyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, osv.) overføres i farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangsmaterialer kan fremstilles f.eks. ifølge det følgende reaksjonsskje-12 5
rna hvor R og R har ovennevnte betydning og R betyr lavere alkyl, spesielt metyl:
Ifølge trinn a) i det ovennevnte formelskjerna omvandles en forbindelse med formel IV, en i og for seg kjent forbindelse eller en forbindelse som lett kan fremstilles på kjent måte, :i: en forbindelse med formel V. Denne omvandlingen utføres idet man omsetter en forbindelse med formel IV med oksalylklorid i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et aromatisk hydrokarbon så som benzen, i temperaturområdet fra ca.. 50°C til 80°C, og oppvarmer det erholdte reaksjons-produkt i et høytkokende inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et nitrert aromatisk hydrokarbon så som nitrobenzen, nitrotoluen etc, til en temperatur over ca. 160°C.
Ifølge trinn b) i det ovennevnte reaksjonsskjema overføres den lavere alkoksygruppen -OR 5 i en forbindelse med formel V på i og for seg kjent måte i hydroksygruppen, f.eks. med bortribromid ved lave temperaturer (f.eks. ved ca. -70°C), pyridinhydroklorid ved høye temperaturer (f.eks. ved ca. 200°C), etc. Det påpekes at når R^ betyr lavere aralkyl må en fremgangsmåte anvendes som ikke påvirker denne gruppen.
Ifølge trinn c) i det ovennevnte reaksjonsskjema omsettes en fenol med formel VI med et epiklorhydrin eller epibromhydrin, fortrinnsvis epiklorhydrin, på i og for seg kjent måte. I en foretrukket utførelsesform utføres reaksjonen i nærvær av en basisk ionebytterharpiks så som Amberlyst A-26 under anvendelse av et overskudd av epiklorhydrin eller epibromhydrin og ved høyere temperatur (f.eks. ca. 60°C). I en ytterligere utførelsesform kan reaksjonen utføres i nærvær av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriurahydroksyd eller kaliumhydroksyd) og gjerne i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann (f.eks. en lavere alkanol, så som metanol eller etanol) i et temperaturområde på ca. 0°C til ca. romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Produktet som oppnås fra ovennevnte reaksjon er en blanding av et epoksyd med den generelle formel
1 2
hvor R og R har ovennevnte betydning
og det tilsvarende klorhydrin eller bromhydrin med den generelle formel
1 2
hvor R og R har ovennevnte betydning og X betyr klor
eller brom,
idet klorhydrinet eller bromhydrinet med formel Ilb normalt bare forekommer i små mengder.
2,3-indoldionderivatene ifølge oppfinnelsen (dvs. f orbindels-... ene med formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddi-s jonssalter) har (3-adrenergiske blokkeringsegenskaper. De kan følgelig anvendes ved bekjempelse henholdsvis forebyg-ning av hjertesykdommer så som f.eks. angina pectoris og hjerterytmeforstyrrelser, De kan også anvendes som anti-hypertensive virkestoffer.
De 3~adrenergiske blokkeringsegenskapené til 2,3-indoldionderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan påvises ved hjelp av en standard-undersøkelsesmetode. I en slik under- søkelsesmetode påvises de (3-adrenergiske blokkeringsegenskaper på rotter ved at man måler den dosering (ED^Q) i ug/kg i.v. til forbindelsen som skal undersøkes, som er nødvendig for å redusere den isoprenalininduserte tachykardi med 50%. I dette forsøket fant man for 7-(3-t-butylamiiro-2-hydroksy-propoksy)-l-metyl-2,3-indoldion-hydroklorid, 7-(3-t-butyl-amino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indoldion-hydro-klorid henholdsvis 7-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1, 4-dimetyl-2 , 3-indoldion-hydroklorid ED,-Q-verdier på 20, 26 henholdsvis 49^ig/kg i.v., mens man for propanolol, en kjent og mye anvendt (3-adrenergisk blokker, fant en ED<-q-verdi på 14 3|ig/kg i.v.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som legemidler i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse i kombinasjon med et fordragelig farmasøytisk bæremateriale.'Dette bære-materialet kan være et inert organisk eller uorganisk bære-materiale som er egnet for enteral (f.eks. oral) eller paren-teral administrering. Som eksempler på slike bærematerialer nevnes vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabikum, polyalkylenglykoler, planteoljer, vaselin og lignende. De farmasøytiske preparatene kan fore-ligge i en fast doseringsform (f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler) eller i flytende doseringsform (f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner). De farmasøytiske preparatene kan underkastes vanlige farmasøy-tiske operasjoner så som sterilisering. Videre kan de farma-søytiske preparatene inneholde vanlige hjelpemidler så som konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, aromastoffer, fuktemidler, salter for å endre det osmotiske trykk, puffere og lignende.
En forbindelse med formel I eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav kan gis til voksne i en daglig dosering på ca. 1 mg/kg til 10 mg/kg i en enkelt dose eller i flere doser. Det må påpekes at de ovennevnte doserings-angivelser bare skal tjene som eksempler, og at doseringene kan variere oppad pg nedad avhengig av faktorer så som for bindelsen som gis eller saltet som gis, arten av administrering og pasientens behov ifølge behandlende leges vurdering.
De følgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
En suspensjon av 5 g l-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion og 5,5 g Amberlyst-harpiks A-26 i 50 ml epiklorhydrin oppvarmes under røring i 6 timer ved 6 0°C. Deretter frafiltrerer man harpiksen og inndamper filtratet til tørrhet. Den erholdte mørkerøde olje kromatograferes på kiselgel under eluering med kloroform. Fraksjoner som inneholder rdet ønskede produkt slås sammen og inndampes. Man får 3,82 g av en rød olje som krystalliserer langsomt fra heksan. Dette produktet oppslemmes uten ytterligere rensning i 100 ml etanol og blandes med 16 ml t-butylamin. Man rører 2 dager ved 2 0°C, inndamper så blandingen og behandler resten med etanolisk saltsyre. Etter krystallisering fra etanol får man 1,25 g 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-l-metyl-2,3-indoldion-hydroklorid som oransje krystaller med smeltepunkt 245-247°C.
De følgende hydroklorider fremstilles på analog måte: 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indol-dion-hydroklorid med smeltepunkt 258-261°C og 7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-in-doldion-hydroklorid med smeltepunkt 227-228°C. l-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion som ble anvendt som utgangsmateriale i første avsnitt av dette eksempel kan f.eks. fremstilles som følger: a) En løsning av 25,3 ml (0,22 M) o-anisidin i 300 ml pyri-din behandles i 0,5 timer ved en temperatur under 3 0°C med 47 ml (0,33 M) trifluoreddiksyreanhydrid. Mar lar blandingen stå 3 timer ved 20°C og heller så på 2 1 vann. Det erholdte faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra vann, man får 29,5 g N-trifluoracetyl-o-anisidin som rosafarget fast stoff med smeltepunkt 42-43°C.
b) 55,25 g (0,25 mol) N-trifluoracetyl-o-anisidin i 200 ml aceton oppvarmes med 62 ml (1,0 mol) metyljodid og 65 g
(1,0 mol) kaliumhydroksyd i 0,5 timer under tilbakeløp ved koking. Etter inndamping av blandingen til tørrhet blander
man med vann og oppvarmer den erholdte blanding i 2 timer under tilbakeløp for å gjøre hydrolysen fullstendig. ■ Basen rystes ut med eter og vaskes med vann. Man får 34,2 g N-metyl-o-anisidin, som krystalliserer ved henstand; smeltepunkt 28-30°C. c) En omrørt løsning av 38 ml (0,42 mol) oksalylklorid i 400 ml benzen blandes ved 50°C dråpevis med 52 g (0,38 mol) N-metyl-o-anisidin i 600 ml tørr benzen. Etter ferdig tilsetning oppvarmes løsningen i 5 timer under tilbakeløp ved koking og inndampes så til tørrhet. Resten opptas i 300 ml nitrobenzen og oppvarmes under nitrogen i 7 timer ved 160°C. Den røde løsningen inndampes til tørrhet, og resten krystalliseres fra etanol. Man får 29,01 g l-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion med smeltepunkt 173-176°C. d) 17 g l-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion i 340 ml metylenklorid blandes ved -7 0°C dråpevis med 2 5,5 ml bortribromid
i 255 ml metylenklorid. Etter ferdig tilsetning røres blandingen 1 time ved 0°C og så i 2 timer ved 2 0°C. Overskudd av bortribromid destruerés ved -70°C med metanol. Blandingen inndampes så til tørrhet. Den faste resten behandles med 170 ml vann, frafiltreres og vaskes med vann. Man får 14,86 g l-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion med smeltepunkt 154-166°C. Dette materialet behandles videre direkte uten ytterligere rensing.
EKSEMPEL 2
En blanding av 2,53 g l-benzyl-4-metyl-7-hydroksy-2,3-indol-dion, 25 ml epiklorhydrin og 2,53 g Amberlyst-harpiks A-26 røres 2 dager ved 20°C. Etter fjerning av harpiksen inndampes blandingen til tørrhet. En blanding av 17,62 g av det erholdte røde faste stoff og 88,8 ml t-butylamin i 200 ml metanol oppvarmes i 4,5 timer under tilbakeløp ved koking. Man blander med vann og avdamper metanolen. Produktet eks-traheres med metylenklorid og kromatograferes på kiselgel under eluering med kloroform og til slutt med metanol/kloroform (20%). Fraksjonene som inneholder'det ønskede produkt slås sammen. Produktet overføres i isopropanol til oksal syresaltet (5,8 g base krever 1,42 g oksalsyre). Etter om-krystallisering fra isopropanol/dietyleter får man 5,28 g av oksalsyresaltet av l-benzyl-7-(3-t-butylamino-2-hydroksypro-poksy)-4-metyl-2,3-indoldion som smelter over 220°C. Ved behandling av dette saltet med natronlut i metylenklorid og krystallisering av det'erholdte produkt fra cykloheksan får man 2,9 g av den frie base med smeltepunkt 125-128°C. l-benzyl-4-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion som anvendes som utgangsmateriale kan f.eks. fremstilles som følger: a) En blanding av 10 g (0,073 mol) 2-metoksy-5-metyl-anilin og 16,3 ml (0,16 mol) benzaldehyd i 80 ml metanol oppvarmes 6 timer under tilbakeløp ved koking. Man blander den av-kjølte løsning under røring med 2 g natriumborhydrid og lar løsningen så stå 8 timer. Man blander med vann, fjerner metanolen, opptar produktet i eddikester og vasker det med 2N saltsyre og vann. Etter fjerning av eddikesteren og krystallisering av resten fra isoproanol får man 6,48 g N-benzyl-2-metoksy-5-metylanilin med smeltepunkt 50-57,5°C. b) 25,15 g (0,198 mol) oksalylklorid i 250 ml benzen blandes under røring ved 60°C over et tidsrom på 1 time•med 41,13 g (0,18 mol) N-benzyl-2-metoksy-5-metylanilin. Man oppvarmer 3 timer under tilbakeløp, fjerner løsningsmidlet og blander med nitrotoluen. Den erholdte blanding oppvarmes under nitrogen i 5 timer ved 160°C. Det røde faste stoff som man får etter å ha fjernet nitrotoluenet krystalliseres fra isopropanol. Man får 24,99 g l-benzyl-4-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion med smeltepunkt 149-152°C. c) 15,46 g l-benzyl-4-metyl-7-metoksy-2,3-indoldion og 74 g pyridinhydroklorid oppvarmes 2,5 timer ved 2 0 0°C. Blandingen fordeles så mellom metylenklorid og vandig dimetylsulfoks-yd. Den organiske fasen skilles fra og inndampes. Man får 3,75 g rått l-benzyl-4-metyl-7-hydroksy-2,3-indoldion som rødt fast stoff med smeltepunkt 255-262°C.
De følgende eksempler vedrører typiske farmasøytiske prepara ter som inneholder 2,3-indoldionderivatene ifølge oppfinnelsen:
EKSEMPEL A
Tabletter som inneholder de følgende bestanddeler kan fremstilles på vanlig måte:
EKSEMPEL B
Kapsler som inneholder de følgende bestanddeler kan fremstilles på vanlig måte:

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,3-indoldionderivater med den generelle formel
hvor R betyr isopropyl eller t-butyl, R1 hydrogen eller lavere alkyl og R 2 lavere alkyl eller lavere aralkyl, og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med den.generelle formel
hvor R<3>betyr hydroksy og R 4 klor eller brom, eller 3 4 12 R og R tilsammen et oksygenatom, og R og R har ovennevnte betydning, med et amin med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning, b) om ønsket oppspalter et erholdt racemat i de to antipoder og/eller c) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med den i krav 1 definerte generelle formel I hvori R betyr hydrogen og R 2 lavere alkyl, og farmasøytisk akseptab-le syreaddisjonssalter derav,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-l-metyl-2,3-indoldion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indoldion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 7-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-1,4-dimetyl-2,3-indoldion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-ben-zyl-7-(3-t-butylamino-2-hydroksypropoksy)-4-metyl-2,3-indol-dion,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som 3-blokkere eller antihypertensiva,karakterisert vedat man bringer et 2,3-indoldionderivat med den i krav 1 definerte generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i en galenisk administreringsform.
8. Forbindelser med den generelle formel
karakterise2 rt ved at R<1>betyr hydrogen3eller lavere alkyl, R lavere alkyl eller lavere aralkyl, R hydroksy eller R 4 klor eller brom eller R 3 og R 4 betyr tilsammen et oksygenatom.
9. Forbindelser med den generelle formel
karakterisert vedat R betyr hydrogen eller lavere alkyl, R 2lavere alkyl eller lavere aralkyl og R fi hydrogen eller lavere alkyl, med det forbehold at R<2>3 ol og/eller R ikke betyr metyl når R betyr hydrogen.
NO803693A 1979-12-07 1980-12-05 2,3-indoldion-derivater. NO803693L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7942324 1979-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803693L true NO803693L (no) 1981-06-09

Family

ID=10509706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803693A NO803693L (no) 1979-12-07 1980-12-05 2,3-indoldion-derivater.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4395559A (no)
EP (1) EP0030380A1 (no)
JP (1) JPS5695167A (no)
AR (1) AR226869A1 (no)
AU (1) AU6494680A (no)
DK (1) DK522180A (no)
ES (1) ES8205770A1 (no)
FI (1) FI803727L (no)
GR (1) GR72136B (no)
HU (1) HU180620B (no)
IL (1) IL61603A0 (no)
MC (1) MC1357A1 (no)
NO (1) NO803693L (no)
NZ (1) NZ195702A (no)
PT (1) PT72176B (no)
ZA (1) ZA807494B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593106A (en) * 1984-06-04 1986-06-03 Smithkline Beckman Corporation 4-[2-(dialkylamino)ethyl]-7-hydroxyisatins
US4847863A (en) * 1985-10-03 1989-07-11 Watson Bruce W Expandable modular data modem
AR016384A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta.
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1778174A (en) * 1926-05-30 1930-10-14 Gen Aniline Works Inc Substituted isatins and process of preparing them
GB1069343A (en) * 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
CH472404A (de) * 1966-03-04 1969-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
SE379196B (no) * 1971-06-24 1975-09-29 Sandoz Ag
US4137331A (en) * 1974-06-19 1979-01-30 Sandoz Ltd. 3-Piperidino-2-hydroxypropoxy substituted-2-indolinones
US4212804A (en) * 1978-12-04 1980-07-15 Sandoz, Inc. Process for the preparation of optionally substituted 2,3-indolinediones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ195702A (en) 1984-09-28
JPS5695167A (en) 1981-08-01
AR226869A1 (es) 1982-08-31
ES497530A0 (es) 1982-07-01
ES8205770A1 (es) 1982-07-01
GR72136B (no) 1983-09-20
DK522180A (da) 1981-06-08
US4395559A (en) 1983-07-26
AU6494680A (en) 1981-06-11
ZA807494B (en) 1981-11-25
EP0030380A1 (de) 1981-06-17
HU180620B (en) 1983-03-28
PT72176B (en) 1982-07-05
IL61603A0 (en) 1981-01-30
FI803727L (fi) 1981-06-08
PT72176A (en) 1981-01-01
MC1357A1 (fr) 1981-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
EP1026157B1 (en) Method for the synthesis of huperzine A and analogs thereof and compounds useful therein
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
IE56836B1 (en) Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
EP0045171B1 (en) 9-amino-1-hydroxyoctahydrobenzo(c)quinolines and derivatives thereof
NO803693L (no) 2,3-indoldion-derivater.
NO812466L (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 7-substituerte benzopyraner
BE823841A (fr) Derives de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-carbostyryle substitue et de 5-(1-hydroxy-2-amino substitue) alkyl-8-(3,4-dihydro) carbostyryle substitue et leur procede de preparation
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
US3825558A (en) Substituted aminopropoxy-2-indolinones
JPH06508377A (ja) ヘテロ環式化合物
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE68906519T2 (de) Aryloxypropanolaminotetraline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendes Arzneimittel.
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US4351833A (en) 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
KR840001919B1 (ko) 치환된 펜옥시-아미노프로판올 유도체의 제조방법
US3637759A (en) Chromanes
US4507308A (en) Analgesically or anti-inflammatory effective 4-quinolyl anthranilic acid derivatives
US4278798A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof
US3935236A (en) Aminopropanol substituted isochromanones and phthalides