SU940646A3 - Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей - Google Patents

Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU940646A3
SU940646A3 SU772480912A SU2480912A SU940646A3 SU 940646 A3 SU940646 A3 SU 940646A3 SU 772480912 A SU772480912 A SU 772480912A SU 2480912 A SU2480912 A SU 2480912A SU 940646 A3 SU940646 A3 SU 940646A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ether
mixture
methyl
benzo
solution
Prior art date
Application number
SU772480912A
Other languages
English (en)
Inventor
Росс Джонсон Майкл
Original Assignee
Пфайзер Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. (Фирма) filed Critical Пфайзер Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU940646A3 publication Critical patent/SU940646A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

действующих на центральную нервную систему.. UbipOKO известно восстановление кето-групп до спиртовых по реакции Берга-Хюккел  действием щелочных металлов в жидком аммиаке в среде тетр гидрофурана П. Известен также способ восстановле ни  двойных св зей каталитическим гидрированием в присутствии катализатора - благородного металла, напри мер, паллади  на угле при повышенном давлении С2, Цель изобретени  - синтез новых соединений обладающих ценными свойствами , позвол ющими использовать их в медицине. Поставленна  цель достигаетс  пре лагаемым способом получени  соединений формулы (I), заключащимс  в том что соединение общей формулы 7.-W где Rjf, 2 и W имеют указанны значени , восстанавливают, когда Q - О СС в результате реакции с щелочным металлом а жидком аммиаке или когда х« - HN./W Q представл ет собой талитическим гидрированием в присутствии катализатора - благородного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. При испытании анальгезирующего действи  на мш1ей с помощью гор чей пластины к лапкам мышей прикладывают алюминиевую пластину толщиной 1/8 ( мм),  вл ющуюс  регулируемым ис точником тепла. Инфракрасный рефлектор 250 Вт помещают под алюминиевой пластиной. Терморегул тор в виде тер мистера, расположенного на поверхности пластины, регулирует нагрев лампы таким образом, чтобы поддерживать посто нную температуру пластины . Каждую мышь помещают в стекл н ный цилиндр 6l (155 мм) в диаметре, основанией которого служит алюминиева  пластина, и отсчет времени начинают с того момента, когда лапки мышей прикасаютс  к пластине. Спуст  0,5 и 2 ч после обработки тестовым соединением, наблюдают за первыми конвульсивными движени ми одной или обеих задних лапок, или до установлени  интервала 10 с между этими движени ми. Доза морфина составл ет MPEj() ,5 мг/кг, МРЕ-МВЭ - максимально возможный эффект. При испытании анальгезирующего действи  на мышей по взмахам их хвостов, используют регулируемую подачу интенсивного тепла на мышиный хвост. Каждую мышь помещают в удобно по; огнанный металлический так, чтобы ее хвост высовывалс  из одного конца цилиндра. Цилиндр устанавливают таким образом, чтобы хвост плоско лежал над экранированной лампой,  вл ющейс  источником тепла, В начале испытани  удал ют алюминиевый.-экран над лампой, позвол   пучку света проходить через щель и фокусиру  его на кончике хвоста . Одновременно включают таймер. Определ ют врем  возникновени  конвульсивного движени  хвоста. Мыши, не подвергнувшиес  предварительной обработке , обычно реагируют спуст  с после экспозиции света лампы. Максимальный срок дл  защиты составл ет ТО с. Каждую мышь подвергают испытанию спуст  0,5 и 2ч после обработки морфином и тестовым соединением. Доза MOpdHiHa составл ет MBSjo 3,2-5,6 мг/кг, При подавлении болевого синдрома, вызванного фенилбензохиноном, группы из 5 мышей предварительно обрабатывают путем подкожного или орального рведени  с физиологическим pacтвopoм морфина, кодеина или тестового соединени . Спуст  20 мин (при подкожном введении) или 50 мин (при оральном введении), каждую группу подвергают внутрибркйиинной инъекции фенилбензохинона , который вызывает абдоминальные сокращени . Спуст  5 мин после инъекции возбудител  мышей наблюдают в течение 5 мин на предмет наличи  или отсутстви  конвульсивных сокращений . Определ ют действие предварительно введенного препарата в дозе на подавление конвульсивных сокращений . Реузльтаты вышеописанных тестов выражают в процентах максимально возможного эффекта ( МВЭ). МВЭ дл  5 каждой группы статистически л ют с % МВЭ контрольного и
5; URO Тестовое врем  - контрольное врем  Врем  отсечки - контрольное врем 
В приведенных ниже таблицах аналь Незирующа  активность выражена в еди нТ1цах МВЭ т.е. доза, при которой в данном испытании достигают полови ны возможного максимального эффекта.
Предлагаемые соединени   влютс  активными анальгезирующими средствами как при оральном, так и при парентеральном введении, и их ввод т обычно в составе композиций. Такие композиции включают фармацевтические носители , выбранные исход  из способа приема и на основании Общеприн той фармацевтической практики. Например, их можно вводить в виде таблеток, пилюль порошков или .гранул, содержащих такие добавки, как крахмал, молочный сахар, некоторые сорта глины и т.д.; в виде капсул в смеси с такими же или эквивалентными добавками, а также в виде суспензий, растворов, эмульсий, сиропов дл  орального введени  и элекси ров, которые могут содержать отдушки и окрашивающие агенты. Дл  орального введени  предлагаемых терапевтических агентов пригодны таблетки и капсулы, содержащие 0,01-100 мк. Доктор должен назначить наиболее подход щую дл  конкретного пациента дозу в зависимости от возраста, веса и восприимчивости больного и от способа приема. Обычно начальна  анальгезирующа  доза дл  взрослых находитс  в интервале 0,01-500 мг в день дл  разового приема (или разделенна  на части). Во многих случа х нет необходимости превышать дозу 100 мг в день Наиболее подход щей  вл етс  доза в пределах 0,01-300 мг/день, предпочтительно 0,10-50 мг/день. Наиболее подход ща  доза при парентеральном вве .дений 0,01-100 мг/день, предпочтител IHO 0,01-20 мг/день. , С помощью описанных методой определены анальгезирующие-активности некоторых предлагаемых и известных ранее соединений. Возможность использовани  этих соединений в качестве препаратов, снижающих давление, определ ют по их способности понижать, кров ное давление у крыс и собак, у которых оно было повышено искусственным способом, до остаточной величины при оральном
X 100,
введении препарата в указанных выше дозах.
Их активность в качестве транкфилизаторов демонстрируетс  при оральном введении крысам в дозах -0,0150 мг/кг по соответствующему снижению спонтанной моторной активности. Дневна  доза дл  млекопитающих составл ет 0,0t-100 мг.
Использование этих соединений при борьбе с глаукомой св зано с их способностью снижать внутриглазное давление . Их действие на внутриглазное давление определ етс  по тестам на cor сопостав- тельно обработанного животного. % МВЭ предвари- вычисл ете с е ующим образом. баках Испытуемый препарат ввод т в глаз собаки в виде раствора или ввод т систематически в различные промежутки времени, после чего глаз анастезируют введением хлоргидрата тетрацина (t/2%, 2 капли). Спуст  несколько |«1нут после местной анестезии, измер ют внутриглазное давление механическим тонометром Shlotz, а после введени  флуореацинового красител  ручным тонометром-. Активность соединений в качестве диуретиков определ ют на крысах. Примен ют такие же дозы, как и дл  использовани  соединений в качестве анэльгезирующих средств. Пример 1. d,1-5,6,6а,7,10,10а-Гексагидро-1;-гидрокси-6и-метил-3- (2-гeптилoкcи)бeнзo-tcЗ-xинoлин-9 (8И)-oн. Суспензии d,1-5,6,6 а,7-тетрагидро-1-гидрокси-6В-метил-3- (.2-гептилокси )бензо- с -хинолин-9(8Н)-она (1,0 г, 2,91 ммоль) в тетрагидрофуране (20 кш) по капл м добавл ют через дополнительную воронку в интенсивно перемешиваемый раствор лити  (0,1 г) в жидком аммиаке (75 мл, перегнанный через таблетки гидроокисей кали ). Дополнительную воронку промывают тетрагидрофураном (10 мл). Смесь перемешивают в течение 10 мин, и затем твердый хлористый аммоний добавл ют дл  уничтожени  синего цвета. Избыточному количеству аммони  дают возможность испаритьс , и остаток выгружают в -воду (100 мл и этилацетат i50 мл). Слой этилацетата выдел ют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 X 50 мл). Соединенные экст- акты промывают сол ным раствором, сушат (MgS04) и концентрируютпри пониженном давлении до получени  коричневого полужидкого продукта (1,35 г). Тщательное растирание полу твердого продукта в смеси пентан/эфи ( 1:1) приводит к получению светлокоричневого твердого вещества (0,88 Т.ПЛ. 130-138 0. Указанную процедуру f гчрч lOA. .j f m ГЧ f4 ft tr f повтор ют, использу  1,8 г (5,3б ммоль) бензо- с -хинолин-9 он реагента, 0,184 г лити , мл жидкого аммони  и 5 мл тетрагидрофурана . Остаток (2,1 г), оставшийс  после выпаривани  аммони , раствор ют в бензоле и ввод т в хроматографическую колонку (3,8 X 61 см) с силикагелем (250 г). Колонку промывают объемом дегазированного бензола,равным объему колонки, и затем 1700 мл дегазированной смеси бензол/эфир (9:1). Продолжение элюировани  (1100 мл) приводит к получению  ркокрасного элюента, который концентрируют до светло-пурпурного твердого соединени  (580 мг) при пониженном давлении и растирании в смеси бензол/эфир (1:1), и получают 370 мг твердого соединени ; т.пл. 15 -15б°С Его хран т в атмосфере азота,в темноте . Выделенное вещество представл  ет собой смесь цис- и транс-изомеров указанного соединени , т/е - (т) 1 И ЯМР (100 MHZ) {fTMC / н: 6,85 и 7.9 (1Н, перем. он;; 5,67, 5,71, 5,85,sTSTlfl, I 2HZ 2Н полн., аромаТичн. водороды в смеси цис/транс), 0,90 (т. ЗН, концевые СН); 1,12-i,43 (м. остальные Н). Пример 2. d,l-5,6,6a,7.10, 10а-Гексагидро-1-ацетокси-3-(2-гептилокси )бензоГс З-хинолин-9(8И)-он. Раствор d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-З- (2-гептилокси)бензо- нолин-9-(8И)-она (9,0 г) в тетрагидр фуране (100 мл) прикапывают к быстро перемешиваемому раствору лити  (0,1 в жидком аммиаке (750 мл). Во врем  прикапывани  добавл ют дополнительно 0,1 г лити  по част м дл  сохранени  синего цвета. Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем синий обесцве чивают, добавл   избыток хлористого аммони . Избыточному аммонию дают во можность испаритьс , а остаток помещают в смесь воды и этилацетата. Орг нический слой отдел ют, и водную фаэу дважды экстрагируют этилацетатом, .Соединенные экстракты промывают водой, солевым раствором сушат (MgSO) и выпаривают до получени  8,5 г сырого продукта в виде коричневого твердого соединени . Неочищенный продукт (8,0 г) сусендируют а хлористом метилене (k8 MJ -.../%Ол « ч при и обрабатывают N N-диметил-ft-аминопиридиноМ {3,2k г) и триэтиламином (3,72 мл). Затем добавл ют уксусный ангидрид (2,52 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при . Ее разбавл ют хлористым метиленом (ЗОО мл) и выдел ют слой хлористого метилена, промывают водой (3 X 150 мл), насыщенным бикарбонатом натри  (l X 100 мл), солевым раствором (1 X 100 мл) и сушат ( МдЗОд). После выпаривани  хлористого метилена получают 13,7 г темного масла , которое очищают на хроматографииеской колонке с силикагелем (50 г). Колонку промывают последовательно смесью эфир/гексан (1:1), эфир/гексан (2:1) и эфиром. Собирают фракции по 18 мл. Фракции 176-224 соедин ют и концентрируют до масла, которое перекристаллизовывают из гексана и получают 3,24 г (32), выход указанного транс-изомера в виде кристаллов светло-желтого цвета; т.пл. 63,, т/е - 373/т . ИК-спектр (КВг): 5,82 (кето ); 5,75 (сложн. эфир ); 2,95 (НН)М, фракции 246-290 соедин ют и концентрируют до получени  0,55 г (5%) сырого цис-изомера указанного соединени  в виде масла. В дальнейшем его очищают на хроматографической колонке, как описано вьлие, и получают чистый цис-изомер в виде масла, т/е - 373 (т). ИК-спектр (СНС1з) : 5,82 (кето, ); 5,67 (сложн. эфир ); 2,92 (NH)M. Рассчитано, %: С 70,75; Н 8,37; N 3,75. Wi04N. Найдено, %: С 70,90; Н 8,54; N 3,69. d,lrфpaкции 225-245 соедин ют и выпаривают до получени  2,69 г (26) смеси цис-транс-изомеров, которые выдел ют по описанной методике. Из d, ,6,6а,7 тетрагидро-1-окси-З- (5-фенил-2-пентилокси)бензоtcjхинолин 8 (8Н)-она таким же способом получают следующие соединени : 9Э d,l-TpaHC-5,6,6a,7,rO,10a l-reKcaгидро-1-ацетокси-З- (5 Фенил-2-пентилокси )бензо с -хинолин-9(8Н)-он в виде масла m/e - 421 (m). Рассчитано, %: С yt.OS; Н 7,«I; N 3,32. %НзР4. Найдено, %: С .Тб; Н 7,59; N 3,20... а,1-цис-5,6,6а.7,10,10а 5-гексагидро-1-ацетокси-3 (5 Феиил-2-пентилокси )бензо- с -хинолин-9(8Н)-он в виде масла m/e - 21 (m).. Рассчитано, %: С 7,08; Н 7, ,N 3,32. - Ь З-Р4 Найдено, %: С 7,.Н 7, , N3,5. ё,-5,6,6а7-Тетрагидро-1-окси-6-о1-метил-3- ( 5-фенил-2-пентил-окси 6енэо- с -хино ин-9(8Н)-он превращают в d,6-TpaHG-5,6,6afi,7,10,10ad.-reK сагидро-1-ацетокси-6с1-метио-3 С5-фенил-2-пентил-окси )6ензо- с -хинолин-9 (8Н)-ониа ,б-цис-5,6,.6а/5,7,10,10аа -гексагк1Дро-1-ацетокси-6о1-метил-3- (5-фенил-2-пентилоксиj-бенэо-ГсЗ-хинолин-9 (8Н )-он. Изомерные продукты перевод т в их соли хлористоводородной кислоты по способу, описанному в общей методике получени  солей. Характеристики получени  солеи приведены в табл. 1. П р и р 3. d,1-транс-5,6, fea|57,8,9,10,10а«С-Октагидро -1,9-диокси-6 метил-3(2-гептилокси)бензо- с -хинолин. Раствор 130 мг d,1-транс-5,6,6аji 7 8,9,10,10а о1-октагидро-1-ацетокси 9-гидрокси-бргметил-3- (2-гектилокси )бензо- с }-хинолина и k6 мг карбоната кали  в 35 мл метанола перемешивают при комнатной температуре. Спуст  30 мин, реакционную смесь нейтрализуют уксусной кислотой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в эфире (100 мл), промывают последовательно водой (2x35 wn насыщенным раствором бикарбоната (1x3 мл), солевым раствором ( нп сушат (MgSO.) и концентрируют при пониженном давлении до получени  Эб мг d,l-TpaHc-5,6,6a (Ь 7,8,9,10,10ас1-окта гидро-1,9-дегидрокси-6ргметил-3-(2-гептилокси )бензоСс}-хинолина в виде аморфного твердого состо ни ; т.пл. 80-100°С (с разложением). б10 m/e - (m) . В спектре ЯМР ( СОСЦ, 60 МГц) отсутствует поглощение метила ацетатной группы и в ИК-спектре отсутствует поглощение карбонила сложного эфира. Аналогичным образом из соответствующих 1-ацетокси производных получают следующие соединени : djl-TpaHC -5,6,6а|5 7,8,9,1Р,10ас1-октагидро 1 ,9-дигидрокси-бЭ-метил-3-(5-фенил-2-пентилокси )бензо-Гс -хинолин. m/e - 395 (). После превращени  в хлоргидрат получают порошок; т.пл. 15Ы56°С. ИК-спектр (КВг): 3,00; it,00;-(); 6,10 и 6,25 М. Аналогично d,С-транс-5,6,6ар,7, 10,10acff гeкcaгидpo-1-aцetoкcи-5 мeтил-6j -мeтил-3- (2-гeптилoкcи)бeнзo- c -xинoлин-9 (8H)-oн гидролизуют до . 0°властвующего 1-гидрокси-соединени ; г.пл. 157-1бО°С. m/e - 359 (m). Рассчитано, %: С 73,50; Н 9,25; N 3,90. ОдН,3 Найдено, I: С 73,16; Н 9, . |N 3,85. Пример k. d,1-транс-5,6, 6а ( 7,10,10ас1.-Гексагидро-1-ацетокси-З (2-гептилокси)-5-бензоил-6 -метилбeнзo-tc -xинoлин-9 (8H)-oн К перемешиваемому продукту d,-транс-5 ,6,6ар) , lOaol -гексагидро-1-ацетокси-6|Ь-метил-3- ( 2-гептилокси ) бензо-Сс -хинолин-Э(8Н)-ону (812 мг) в 2,5 мл пиридина добавл ют мл хлористого бензоила в 5 мл хлороформа. Спуст  2 ч, реакционную смесь выливают на лед и дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, оикарбонатом натри , сушат (MgSO) и фильтруют до получени  после концентрировани  И кристаллизации из смеси эфир/ /петролейный эфир d, -транс-5,6,6а(Ь 7 Ю, ЮзА-гексагидро-Т-ацетокси-.З- (2-гептилокси)5-бензоил-6б-метилбензо- с -хинолин-9 (8Н)-он; т.пл. 108ПО С . m/e - 491 (m-). В результате повторени  этой процедуры при использовании эквивалентных количеств хлористого ацетила вместо хлористого бензоила и соответствующего бензо- с -хинолина получают следующее соеди нени е: d,1-т ран с-5 ,6,6а р 7,10,10а(1-гексагидро-1-ацетокси-3- (2-гептилокси)-5-ацетил-6Эметилбвнзо-Сс1-хинолин-9 (8Н)-он. m/e - 433 (m+). Пример 5. d,1 TpaHc-5 ,6,6a,ci. 7,10,10act-Гёкcaгидpo-laцeтoкcи-5-мeтил-6 (i-мeтил-3(2-гeптилoкcи )бензо- с -хинолин-9(8Н)-он. К перемешиваемому раствору 38 м d, 1-транс-5,6,6a(i 7,10 IOadL-гексагид ро-1-ацетокси-6(5-метил (2-гептилокси )6ензо с -хинолин-9(8Н)-она в 3 мл ацетонитрила, охлажденному до , добавл ют 0,5 мл формальде гида, а затем 100 мг цианоборгидрида Уксусную кислоту добавл ют дл  поддержани  рН до завершени  реакции, НТО контролируют по исчезновению исходногО материала на тонкослойной x матограмме. Продукт выдел ют следующим образом. К реакционной смеси добавл ют вод и простой эфир, эфирный слой выдел ют , а водный еще раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соедин ют сушат и выпаривают до получени  нужного , d ,В-транс-5 ,6,6afb 7,10, lOadL-гексагидро-1-ацетокси-5 метил-6 )Ь-метил-3 (2-гептилокси)-бензо- с -хи нолин-9(8Н)-она в виде масла. Н ЯМР (60 МГц, CDClij) демонстрирует характеристическое поглощение на 2,85 (ч/млн) дл  . Аналогичным образом получают из соответствующих реагентов следук цие соединени : d, 1-транс-5 ,6,6а(Ь 7,10, ЮасАггекс гидро-1-ацетокси-5 метил-3 (гептилокси )бензо- с}-хинолин-9(8Н)-он в ви . де масла; d,TpaHc-5,6,6a(i 7,8,9,10,10adr -октагидро-1,9-Диацетокси-5 метил-6 5-метил-3- (2-гептилокси)бензо-Гс -хинолин в виде масла, т/е - i5 (TI Кроме того, аналогичным образом получают следуЮ1чие соединени  (см. табл. 2) o-&-dH Н Б.,-W Рассчитано, %: С 69,19; Н 7,7; N 2,88. Найдено, %: С 68,72; Н 7,18; N 2,7. Рассчитано, I: С 7,80; Н 7,85; N 3,12. С,,. ts12 Найдено : С 7,66; Н 8,05; N 2,66. б9-75 С. Рассчитано, %: С 7, Н 7,64; N 3,22. 4l 3°4 Найдено , %: С 73,89; Н 7,51; N 3,. П р и м е р. 6. d ,l-TpaHC-5,6,.6a(i 7,8,9,10,10ао1-Октагидро-1,9-дигидроокси-5 этил-6|Ь-метил-3 (2-гептилокси )бензо- с}-хинолин К раствору 100 мл литийалюминий- гидрида в 5 мл сухого тетрагидрофурана (охлажденного на бане лед/вода) по капл м добавл ют раствор 90 мг d, 1-транс-5 ,6,6а1Ъ 7,3,9, Ю, Oad OKTaгидро-1 ,9-дигидрокси-5-ацетил-6ргметил- 3- (2-гептилокси)бензо-Сс -хинолина в 3 мл тетрагидрофурана. После этого реакционную смесь нагревают и кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч и затем да.ют остыть до комнатной температуры. Добавл ют эквивалентные количества воды с последуюЩим добавлением 3 н.-гидроокиси кали , получившийс  осадок отфильтровывают , и фильтрат концентрируют в вакууме до получени  нужного М-этилпроизводного в виде масла, т/е - 375 (п-). Прим ер 7. с ,Е-транс-5,6,6а В 7,10,10а 1 Гексагидро-1-ацетокси-6-изобутирил-3- (5 Фенил-2-пентилокси)бензо- с -хинолин-9 (8Н)-он Раствор хлористого изобутирила (IT мг; 1,07 ммоль ) в хлороформе (20 мл ) постепенно добавл ют при перемешивании к раствору сЗ ,2-транс-5,6,6afi 7,10,1 Оа{)1 гексагидро-1-пцетокси-3 -()енил-2-пентилокси) бензо- с -хинолин-9 (ВН)-она (50 мг; 1,07 ммоль)j te сухом пиридине (1,5 мл) при и в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и затем выливают в смесь лед/вода (50 мл). Слой хлороформа выдел ют в водную фазу, экстрагируют хлороформом (2.x 20 мл). Экстракты хлороформа соедин ют и промывают 10%-ной сол ной кислотой (2 X 10 мл), затем солевым раствором (1 X 10 мл) и затем сушат (MgSO). После концентрировани  хлороформового раствора в вакууме получают желтое масло, которое при сто нии отверждаетс . Растирание твердого продукта с гексаном дает белое кристаллическое вещество, которое выдел ют фильтрованием и сушат С+ОО мг); т.пл. 128-129С. Концентрирование фильтрата гексана дает 121 мг масла. Пример 8. d, 1-транс-5,6,6a|i 7,8,9,10,1 ОаА-Октагидро-1,9|5-ДИацетокси-5 изобутирил-3 (5 фенил-пен тилокси)бензо- сЗ-хинолин В атмосфере азота раствор d,l-транс-5 ,6,6а(Ь 7,8,9, Ю, 10ad-oктaгид po 1-aцeтoкcи-9|i-гидpoкcи-5-изoбyтиpил-3 (5 фенил-2-пентилокси)бензо-1с}-хинолина (213 мг; 0,32 ммоль) и тетрагидрофуране (5 мл) добавл ют к взвеси литийалюминийгидрида (100 м 2,6 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение ночи и затем добавл ют воду (0,1 мл), 15%-ный рас вор гидроокиси натри  (0,1 мл) и воДУ (0,3 мл). Затем его отфильтровыва ют в атмосфере азота, и оставшийс  фильтрат промывают тетрагидрофураиом (2x5 мл). Соединенный фильтрат и промывочный раствор концентрируют до красноватого масла (0,17 г). Масло раствор ют в атмосфере азота в пиридине (1 мл), и полученный раствор ох лаждают до 0°С. Добавл ют уксусный ангидрид (1 мл) при перемешивании к пиридиновому раствору, и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Затем ее выливают в воду (25 мл) и экстрагируют этилацет том (3 X 25 мл), Экстракты соедин шат (MgSO) и концентрируют до корич невого масла (18 мг). Масло быстро промывают аЗотом и хроматографируют на силикагеле (40 г), использу  в ка честве элюирующего растворител  смес бензол/зфир (6:1). Собирают фракции по 10 мл кажда . Фракции 2-10 соедин ют и концентрируют до масла ( 109 мг). т/е .- 521 (гп). Рассчитано, :ё: С 73,67; Н 8,31; N2,68. %: С 7+,33; Н 8,89; Найдено, N2,23. лТМС  н ЯРМ (60 МГц)с1зсе,,Ч/млн: 7,22 с. 5Н, аромэтика); 6,05 (д.1И, аро .матика); 5,90 (д, 1Н, ароматика); ,90 (бс. 1Н); i,30 (бс., 1Н); 3,10 (д, 2Н, N-CH/i), 2,90(д, 2Н, N-CH,j); 2,7fl (бс, 2Н); гМ и 2,15 (с. 6Н. 2-СНо -СОО); 1,85 (бс, 211. Н и Hg); ); 1,05 (д, бН,- ); 1,0-3.0 ( lepeM. , остальные протоны;. , . Пример 9. d, 1-транс-5 6,6а| 7,10,10а1-Гексагидро-1-окси-5-аце9 61 тил-6|Ь-метил-9-метилен-3 (2-гептилокси )бензо-Гс -хинолин Триметилфенилфосфонийбромид ( мг; 2,12 ммоль) добавл ют к раствору гидрида натри  (0,95 г; 2,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) при . Затем реакционную смесь нагревают при 70 С в течение 3 ч, после чего добавл ют d,l-TpaHC-5 ,6,6а|Ь 7,10, ЮаоС-гексагидро-Т-ацетокси-5-ацетил-6 (5-метил-3(2-гептилокси )бензо-Сс -хинолин-9(8И)-он (0,858 г; 2,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (,50 мл). Реакционную смесь нагревают при в течение ночи, затем охлаждают и выливают в смесь льда и воды, содержащей бикарбонат натри  (12,5 г). Водную смесь экстрагируют бензолом, сушат () и выпаривают при пониженном давлении до полученно- , го сырого продукта. Его очищают на хроматографической колонке с силикагелем , использу  смесь гексан/бензол (1:1). Пример 10. d, -TpaHc-5,6,6afi 7,8,9,10,1 Oacl-Октагидро- 1-oкcи-5-этил-9 гидpoкcимeтил-6|i-мeтил-3 (2-гептилокси )бензо- с -хинолин К раствору d, 1-транс-5,6,6а 5 7,10,10асА-гексагидро-1-окси-5-ацетил-6 (У-метил-9-метилен-3- (2-гептилокси )бензо-Гс -хинолина (0,855 г; 2 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С добавл ют по капл м 1М раствор диборана в тетрагидрофуране (комплекс боран-тетрагидрофуран) (6 мл). После добавлени  реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем обрабатывают водой дл  разложени  избытка гидрида. Затем реакционную смесь нагревают до на вод ной бане и добавл ют 3-гидроокись натри  (3 мл), а затем по капл м добавл ют перекись водорода (З мл). После добавлени  смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, добавл ют карбонат кали  (1,5 г) и выдел ют тетрегидрофурановый слой. Водную фазу экстрагируют тетрагидрофураном (Зх 10 мл), экстракты соедин ют, сушат (MgSO) и концентрируют до получени  продукта. Продукт очищают с помощью хроматографической колонки с 1силикагелем, использу  в качестве элюента смесь эфир/гексан. Пример 11. d, 1-5,6,6a,7-Teтpaги дро- 1 - (|-морфолинобути рил15 окси)-60-метил-3(2-гептилокси)6ен f / Л I зо-Сс}-хинолин-9(8Н)-он К раствору d,1-5,6,6а,7-тетрагидро-1-окси-6&-метил 3- (2-гептилркси) бензо-Сс -хинолин-9(8Н)-она (0,51 г; 1,5 ммоль) в сухом метиленхлориде (25 мл) добавл ют хлоргидрат -морфо лин-масл ной кислоты (0,315 г; 1,5 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. 0,1 М раствор дециклогексилкарбодиимида в хлористом метилене (12,5 мл; 1,5 ммоль) добавл ют по капл м, и смесь перемешиваЮТ в дечение ч. Затем ее фильтруют и выпаривают до получени  указанного продукта, который очищают далее хроматографией на колонке с силикагелем . П р и м е р 12. d,l-TpaHc-5,6,6a 7,8,9,10,10а(1 Октагидро-1-( -пиперидилбутирилокси )-9 окси-6р|-метил 3 (5 фенил-2-пентилокси)бензо- сЗ-х нолина хлоргидрат К раствору при 25°С d,-TpaHc-5 ,6,6ар1-7,8,9,10,10ас1гоктагидро 1 ,9 диокси-6рг-метил-3- (З-фенил-2-пентилокси )бензо- с -хинолина (1,0 2,53 ммоль) в хлористом метилене ( 20 мл) добавл ют хлоргидрат 4-Н-пиперидилмасл ной кислоты (0,52 г, 2,53 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (0,373 г, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 6 ч затем охлаждают в течение 12 ч и фильтруют. Выпаривание фильтрата и растирание остатка с про тым эфиром дает 1,3 г твердой соли монохлоргидрата . ИК-спектр (КВг): 2,95; 3,60; 5,б5 сложный эфир, ); 6,13 и 6,27 М. Препаративна  тонкослойна  хроматографи  части твердого соединени  на си лика геле 0,5 мм и метанол/метилендихлориде в качестве элюента дает свободное осно вание -транс-5,6,,9,10,1Oad-O тагидро-1-(4-Н-пипериди/йутирилокси )-Э-окси-б1 -метил-3(5 фенил-2-пен ти окси)бензо- с -хинолин. 1Н ЯМР (60 МГц) ч/млн: 1,12 ( д.2 7HZ, С-3 метил боковой цепи); 1,25 (д, 1 6,HZ 0-6 метил); 5,84 (с, два АгН) и 7,16 (с, 5Н). После обработки свободного основа ни  избытком хлористого водорода в простом эфире получают дихлоргидрат в виде гигроскопического порошка. i6 Пример 13-d ,е-5,6,6а,7-Тетрагидро-1- (-пиперидилбутирилокси)6 -метил-3 ( 5 фенил-2-пеитилокси бен|0- с -хинолин-9 (8Н)-он При 25С к раствору d, f-5,6,6a,7-тeтpaгидpo-1-гидpoкcи-6-мeтил-3 - (5-фенил-2-пентилокси)бензо-СсЗ-хинолин-9 (8н)-она (550 мл; T+l ммоль) в хлористом метилене (2б мл) добавл ют хлоргидрат -N-пиперидил-масл ную кислоту (291 мг; 1,1 ммоль) и дициклогексилкарбодиимид (3,19 мг; 1,55 мкюль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч, затем охлаждают до 0°С и отфильтровывают. После выпаривани  фильтрата и тщательного растирани  остатка с получают 800 мг d, 1-5 ,6,6a,7-тeтpaгидpo-1-(t-N-пиперидилбутирилокси )-6(i-мeтил-3- (5-фенил-2-пентилокси)бензо- с -хинолин-9 (8Н)-она хлоргидрат в виде гигроскопического желтого продукта. ИК-спектр (СНС1з): 2,92; k,k IHN); 5,69 (ел. эфир), 6,00, 6,20 и 6,(О М. Аналогичным образом хлоргидрат d,1-т ранс-5,6,6а,7,8,9,10,1Oad-октагидро-1-r 14-М-морфолинобутирилокси)-9-окси-6 -метил-3 (5 Фенил-2-пентилокси )бензо- с -хинолина получают из 4-Н-морфолиномас}1 ной кислоты и d,l-TpaHC-5,6,6a(b7,8,9,10,10aoloKTaгидро-1 ,9 дигидрокси-6р)-метил-3 (5 -фенил-2-пентилокси)бензо- с J-хинолина . ИК-спектр (КВг): 3,00; 3,75; 5,б7 (ел, эфир, ); 6,15 и 6,30 М. Пример U.d ,Р-7,10-Дигидро-1-окси-3- (2-гептилокси)-6-метилбензо- с -хинолин-9 (ВН )-она этиленкеталь Раствор d,,10-дигидро-1-окси-3 (2-гептилокси)бензо- с -хинолин-9 (.8Н)-он-этилен-кеталь (371 мг; 1,0 ммоль) в эфире (50 мл) медленно добавл ют к лед ному (охлажденному до температуры льда ) раствору метиллити  (kk мг; 2,0 ммоль) в эфире (25 мл). Полученное таким образом 5-литий-6-метил-производное раствор ют в простом эфире и обрабатывают сухим кислородом до получени  после фильтровани  и выпаривани  растворител  указанного соединени . Пример 15. Общий способ получени  солей хлористоводородной кислоты.Избыток хлористого водорода пропускают через раствор соответствующего бензо-Сс -хинолина формул (Т) или (II), а полученный осадок выдел ют и перекристаллизовывают из соответствующего растворител , например смеси метанол/простой эфир ). Таким образом получают следующую сол d ,е-транс-5,6,6а|Ь7,8,9,10,10а -октагидро-1-ацетокси-9|1-гидрокси-6Э-метил-3 (5 Фенил-2-пентилокси)бензо- с -хинолин; т.пл. 191-193°С,
We - 37 (m).
Рассчитано, %: С 68,8; Н 7,70; N 2,89.
Найдено, %: G 68,it2; Н 7,66;
N 2,96.
Получение исходных соединений.
2-Бром-5 фенилпентан.
К п тибромистому фосфору, .полученному добавлением бромида (9,0 г) в хлористом метилене (10 мл) к трехбромистому фосфору (15,0 г) в хлористом метилене (15 мл) при 0°С, добавл ют 5-фенил-2-пентанол (812 г) в хлристом метилене при . Полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 0°С, и затем дают ей возможность нагретьс  до комнатной температуры. Добавл ют 50 мл воды, смесь перемеимвают в течение 1 ч и выдел ют слой хлористого метилена. Экстрагирование повтор ют, и соединенные экстракты промывают водой, насьчденным раствором бикарбоната натри , рассолом и сушат над сульфатом магни . Сконцент рированные и высушенные экстракты дают 12, г указанного продукта в виде светло-желтого масла.
flHP:(.(j ,1 ,6 (д, 3, метил,
7HZ); 1,6-2,0 (М, 4, э-тилен ; СОСЦ 2,3-3,0 (д. Т, 2 бензильный метилен); 3,,2 (М, 1, метил); 6,, (М, 5, ароматика).
2-(3,5 Диметоксифенил)-5-фенилпентан ..
Раствор 1-бромпропилбёнзола (51,7 г) в эфире ( мл) добавл ют по капл м в течение 2 ч к смеси, кип щей с обратным холодильником, магни  (7,32 г) в эфире (78 мл). Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником еще 30 мин, а зётем прикапывают раствор 3,5-Диметокси-ацетофенона (50 г) в простом эфире (78 мл и кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакцию останавливают , добавл   насыщенный хлористый аммоний (23 мл) , выдел ют эфирный
слой, и водную фазу экстрагируют простым эфиром (3 X 200 мл). Соединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магни  и концентрируют в вакууме до получени  81 Г. масла, 0 г масла гидрируют в смеси, содержащей этанол (300 мл), концентрированную сол ную кислоту (2 мл ) и 5%-ный палладий на угле (,5 г). Катализатор отфильтровывают и этанол удал ют под вакуум. Остаток перегон ют в вакууме, в результате чего получают 28 г 2-(3,5-Диметоксифенил )-5-фенилпентан; т.кип. при 0,125 мм рт.ст. 15 -159°С.
ЯМР:(,25 (д, 3, СНз); 1,3-2,1
(М, ,этилен); 2,2-2,9 (М, 3 бензильный метилен); 3,+5 (5S, метокси) ; 6,2-6,7 (М, S3, ароматика); 7,2 (55, ароматика).
2-(3,5-Диоксифенил)-5-фенилпентон .
Смесь 2-(3,5-Диметоксипентил)-5 фенилпентан (22 г) и хлоргидрида пиридина (9 г) в атмосфере азота наг гревают до в течение 2 ч при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, раствор ют а 6 и сол ной кислоте (200 мл) и разбавл ют водой до 600 мл. Водный раствор экстрагируют этилацетатом CtxIOO мл), экстракты этилацетата сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме до получени  24 г неочищенного продукта. Полученный продукт очищают хроматографически на силикагеле до получени  19,2 г 2-(3,5-Дигидpoкcифeнил )-5-фeнилпeнтaнa в виде масла .
,1 (д, 3,о1- метил);
1,35-1,65 (М, V, этилен); 2,2-2,8 (М, 3, бензильный метилен, метинил); 6,1-6,5 (М, 3, ароматика); 6,65 (бд, 52, гидроксид); 7-7,+ (М, 5, ароматика ) .
В соответствии с известными методиками получают перечисленные ниже соединени  путем замещени  соответствующего 1-бромпропилбензола на 1-бромалкилбеизол .
2-(3,5-Диоксифенил)-6-фенилгексан:
,1 .(д, 3, метил,Э 7 CPS)-,
1,0-1,9 (М, 6 (CH,i)CH)s-CHCCHj)-Ar), 2,2-2,8 (М, 3, бензильный метилен, метинил); 6,0 (б.д. 2,-фенольный ОН); 19 .9 6,2-6,4 (М, 3, ароматика); 7,1-7, (М, 5, ароматика). , гидроксифени л)-2-фенилэтан-; т.пл. 7б-77С. 27(З,5-Дигидроксифенил- -фенилбутан )-масло. flHP:Cr™Jgl-1,25 (д, метил); 1,5 2,0 (М, 2, метилен); 2,15-2,7 (М, 3, бензильный метилен, метинил); 6,3 (с, 3, ароматика); 6,85 (С, 2, гидрокси-Д О перекрыв); 7,1 (С, 5, ароматика ) . 1 (3,5-Диоксифенил)-2-метил- -фенилбутан Раствор п бутиллити  (29 мл; 2, 2М) добавл ют по капл м к 3,5-ДиметоксибензилтрифосЛонийбромиду (31,5 г в тетрагидрофуране (200 мл) при пере мешивании, и полученный темно-крас ный раствор перемешивают в течение получаса. Бензилацетон (9, г) добав л ют по капл м, и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем е довод т до рН 7, добавл   уксусную кислоту и концентриру  ее при пониже ном давлении. Остаток экстрагируют хлористым метиленом, и экстракт выпаривают до получени  сырого 1-(3,5-диметоксифенил )-2-мeтил-4-фeнил-1бyтeн в виде масла. Его очищают хроматогра (|ически на си икагеле (00 г) и элюируют бензолом. Выход: 10 г в виде масла. ,flMP:crJ Jf;(,95 (С, 3), 2,3-3,1 (М, k}; 3,8 (С, 6); 6,15, 6,6 (М, 3); 7,1-7,5 (М, 6). 1(3,5-Диметоксифенил)-2-метил- -фанил-1-бутен (Э, г), полученный таким образом, раствор ют в этаноле (250 мл) и подвергают каталитическом гидрированию при {5 пси (3,16 атм) в присутствии паллади  на угле (1 г, 10%) и концентрированной сол ной кис лоты (1 мл). Выход 9, г 1-(3,5-диметоксифенил )-2-метил- -фенилбутана в виде масла. ЯМР: 0,9 (д); 3,1-35-1,95 (М, З); 2,2-2,9 (М, М; 3,75 (С, 6); 6,35 (с, З); 7,25 (с, 5). Его демитилирую в соответствии с известной методикой до получени  1-(3,5-ДИoкcифeнил) -2-мeтил- -фeнилбyтaнa. 3,5-Диметоксибензилтрифенилфосфонийбромид получают при кип чении с о ратным холодильником смеси 3,5-димет оксибензилбромида (12 г) и трифенил6 фосфина (1,2 г), в ацетонитриле (200 мл) в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, кристаллический продукт выдел ют фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат (20 г); т.пл. 2б9-270°С. 2-Метил-2-(3.5-Диоксифенил)-5-фенилпентан . К раствору Гринь ровского реагента , полученному из 2-фенилбромэтана (5,5 г), магни  (0,8 г) и сухого простого эфира (60 мл), добавл ют раствор 2-метил-2-(3,5 диметоксифенил)пропионитрила (2,75 г) в сухом эфире ( 20 мл). Эфир отгон ют и замен ют сухим бензолом (50 мл), и полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 48 ч. Затем ее разлагают , осторожно обрабатыва  разбавленной серной кислотой, и нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Затем смесь экстрагируют простым эфиром, экстракт сушат (N9804) и концентрируют до масла. После дистилл ции в вакууме получают 2-метил-2-(3,5-ДИмeтoкcи (})eнил)-5-фeнил-3-пeнтaнoн; т.кип. 168°С (0,2 мм рт.ст.). Выход 2,32 г, 60. Полученный таким образом пентанон (58 г) раствор ют в этаноле (k(lQ мл) и обрабатывают боргидридом натри  (10 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч, затем охлаждают и нейтрализуют 6 н. сол ной кислотой. Этанол удал ют при пониженном давлении и остаток экстрагируют простым эфиром. Затем экстракт сушат (N9804) и концентрируют до получени  2-метил-2-С395 Диметоксифенил )-5-фенил-3 пен- танола в виде масла. Выход 52 г, 16 г пентанола помещают в эфир (100 мл) и подвергают взаимодействию с порошком кали  (2,5 г) в эфире ( 200 мл). Добавл ют сероуглерод (эквимол рное по отношению к калию количество ) , и полученную смесь перемешивают в течение получаса. Затем добавл ют метилиодид (9,0 г), и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. Полученную суспензию фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении . Остаток помещают в этанол (150 мл), добавл ют никель Рене  (25 г), и смесь кип т т в течение 18 ч. После выпаривани  спирта и перегонки остатка получают 2-метил-2 (3,5-диметоксифенил )-3-фенил-3-пентен. Производное пентена подвергают каталитическому гидрированию в соответствии с известной методикой, и полученный 2-нетил-2-(3,5-Диметоксифенил) -5 фенип-3 пентан диметилируют до получени  нужного продукта. 3,5-Дибензилоксиаиетофенон. За промежуток времени 1,5 ч метиллитий (531 мл; 2М раствора 1,0б моль) добавл ют в атмосфере азота к быстро перемешиваемому раствору 3,5-Дибензилоксибензойной кислоты (175 г; 0,532 М) в простом эфире 250 мл тетраги дрофу ране (1400 мл) при 15-20 После дополнительного перемешивани  в течение 0,75 ч при 10-15°С медленно добавл ют воду, поддержива  реак .ционную температуру ниже 2°С. Водньй слой выдел ют и экстрагируют простым эфиром (3 X 250 мл). Органические-фазы соедин ют, промывают насыщенным раствором хлористого натри  («хЗОО мл сушат над сульфатом натри  и концентрируют в вакууме до получени  масла, которое медленно кристализуют из изопропилового эфира. Сырой продукт пере кристаллизовывают из смеси эфир/гексан до получени  10,7 г (59) нужног продукта, т,пл, 59-б1°С. Этил-3(3,5-дибензилоксифенил)-про тонет (реакци  Виттига). Смесь 3,5-дибензилоксиацетофенона (3,2 г; 0,13 моль) и карбэтоксиметилентрифенилфосфорана (90,5 г; 0,2б моль) нагревают в атмосфере азота при 170°С в течение И ч. Прозрачный расплав охлаждают до комнатной температуры, тщательно растирают с простым эфиром,и осадок трифенилфосфиноксида удал ют фильтрованием. Фильтрат концентрируют под вакуумом до масл нистого остатка, который хроматографируют на силикагеле U500 г) и элюируют смесью бензол/гексан, раст ворами с увеличивающейс  концентрацией бензола, начина  с +0:60, и конча  то бензолом. Концентрирование со ртветствую1Дих фракций дает масл нис|гый остаток, который кристаллизуют из гексана. Выход 40,2 г (77%); т.пл. 73-75°С... %: С 77,58; Н 6,61; Рассчитано, С 77,72; Н 6,60. Найдено, : Аналогичным образом получают этил З(3,5-диметоксифенил)кротонат из 3,5-диметоксиацетофенона (51,7 г) и карбэтоксиметилентрифенилфосфорана ( 200 г). Выход 61,8 г (86), т.кип. 1 6-1б2°С при 0,3 мм рт.ст. 3(3,5-Дибензилоксифенил)-1-бутанол . Раствор этил-3-(3 5-дибензилоксифенил )кротонат (2,1 г; 60 мл) в простом эфире (250 мл) добавл ют к смеси литийалюминийгидрида (3, г; 90 мл) и эфира (250 мл). Добавл ют (0,18 г; 1,35 нл) хлористого алюмини , и смесь кип т т с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем охлаждают. Затем последовательно добавл ют к реакционной смеси воду (3, мл), гидроокись натри  (3, мл, 6 н.) и воду (10 мл). Выпадакндие в осадок неорганические соли отфильтроа фильтрат затем концентривывают руют в вакууме до получени  нужного в виде масла 2,Ц г (98%). R спирта 0,25 (силикагель, бензол (18): этилацетат (1)). frt/e - Зб2 (т) . Рассчитано, %: С 79,53; Н 7,23 WWi Найдено, %: С 79,37; Н 7,11. Аналогичным образом этил-3-(3,5-диметоксифенил )кротонат (60, г) восстанавливают до 3-(3,5 диметоксифенил ) бутанола (,0.г, 90%). 3-(3,5-Дибензилоксифенил)бутил-тозилат . Хлористый тозил (11,1 г; 58,1 мл) добавл ют к раствору 3-(3,5-дибензилоксифенил )-1-бутанола (20,7 г; 57 мл) в пиридине (90 мл) при . Реакционную смесь выдерживают при в течение 18ч, затем разбавл ют холодной 2 н. сол ной кислотой (1500 мл) и экстрагируют эфиром (5x250 мл). Соединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натри  (4x250 мл) и затем сушат (Na(),после концентрировани  высушенного экстракта получают продукт в виде масла. Его кристаллизуют, обрабатыва  смесью эфир/гексан. Выход: 24,63 г (84%). Рассчитано, %: С 72,06; Н 6,24. W5 айдено, %: С 72,05; Н 6,29. Наиде 3 (. 3,5-Дибензилоксифенил) -1-феноксибутан .. Раствор фенола (4,5б г; 48,6 мл) в диметилформамиде (40 мл) добавл ют в атмосфере азота к суспензии гидри|Да натри  (2,32 г; 48,6 мл, 5Р%-ного предварительно промытого пентаном) в диметилформамиде (70 мл)при 60°С,. Ре.акционную смесь перемешивают в течение часа при бО-уО С, после чего добавл ют раствор ,5 ДИбензилоксифенил )-бутилтоэилата (23,93 г; 46,3 мл) 8 диметилформамиде (ОО мл). Реакционную смесь перемешивают при в течение получаса затем охлаждают до комнатной температуры , разбавл ют холодной водой (2500 мл) и экстрагируют эфиром ( 4х400 мл). Соединенные экстракты Про мывают последовательно холодной 2 н. сол ной кислотой (2x30 мл) и насыщенным раствором хлористого натри  (3x300 мл), затем сушат () .После удалени  растворител  при пониженном давлении получают продукт в виде масла. Масл ный остаток раствор ют в бензоле и фильтруют через силика гель. (100 г). После концентрировани  фильтрата при пониженном давлении получают продукт в виде масла. Выход: И,86 г (73), R 0,7 (силикагель, бензол), т/е - 438 () Рассчитано, %: С 82,16;,Н 6, Найдено, %: С 82,07; Н 6,. 3(3,5-Диоксифенил)-Т-феноксибутан . Раствор 3(3,5 дибензилоксифенил)-1-феноксибутана (,7 г; 133,5 мл) в смеси этилацетат (110 мл), этанол (100 мл) и концентрированную сол ную кислоту (0,7 мл) гидрируют в течение 2 ч .при давлении водорода 60 пси (,2 атм) в присутствии 10 -ного паллади  на угле (1,5 г). После удалени  катализатора фильтрованием и концентрировани  фильтрата получают масло . Масло подвергают хроматографической очистке на силикагеле (100 г) и элюируют смесью бензол/этилацетат, содержащей 0-10 этилацетата. Промежуточные фракции соедин ют и концентрируют до получени  указанного продукта. Выход: 7,8 г (80) в виде масла R 0,25 (силикагель, бензол (4): метанол (1)), т/е - 258 (П1+). Рассчитано, %: С 7,39; Н 7,02. д , Найдено, t: С 7, 13; Н 7,00. 1- Бром-3-(3,5-диметоксифенил)бутан . Раствор трехбромистого фосфора (5,7 мл; 0,06 моль) в эфире (30 мл) добавл ют к раствору 3-( 3,5-диметокси фенил)-1-бутанола (30,0 г; 0, моль в эфире (20 мл) при температуре 5 С до , и реакционную смесь пе9 6 ремешиаают в течение 2,5 ч. Затем ее нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно 30 миИ. Смесь выливают на лед (200 г), и полученную смесь экстрагируют эфиром 3x50 мл). Соединенные экстракты промывают 5%-ным раствором гидроокиси натри  (3x50 мл), насыщенным раствором хлористого натри  (1x50 мл) и сушат (NanSO). После удалени  эфира и вакуумной перегонки остатка получают указанный продукт. Выход: 25 г (55); т.кип. 125-132С (О , 4 мм рт. ст.). -(3,5-Диоксифенил)-1-(4-пиридилпентан ). Смесь 3-(З ,5-Диметоксифенил)бутилтрифенилфосфонийбромида (19.0 г; 35, ммоль) в диметилсульфоксиде ( 50 мл) добавл ют к А-пиридинкарбоксальдегиду (3,79 г; 35,4 ммоль) в тет рагидрофуране (40 мл) . Полученную смесь добавл ют затем по капл м к взвеси 50%-ного гидрида натри  (1,87 г; 39 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при , а затем концентрируют при пониженном давлении . Концентрат разбавл ют водой (200 мл), а затем подкисл ют 6 и. НС1, Водный раствор кислоты экстрагируют бензолом (4x50 мл). Затем его превращают в основной и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). После выпаривани  соединенных экстрактов получают после сушки (МдЗОф) -(3 5 Димeтoкcифeнил)-1- (-пиpидил)-1-пeнтaн (7,1 г; 70) в виде масла. После каталитического гидрировани  полученного таким образом производного пентана по известному способу получают 4-(3,5-Диметоксифенил)-1- (4-пиридил/пентан с количественным выходом; т.пл. . Полученное таким образом производное пентана деметилируют, нагрева  смесь соединени  (7,15 г; 25 ммоль) и хлоргидрат пиридина (35 г) в атмосфере азота при в течение 8 ч. Гор чую смесь выливают в воду (АО мл) и полученный раствор делают основным за счет добавлени  6 н. гидроокиси натри . Воду и пиридин удал ют перегонкой в вакууме. К остатку добавл ют этанол (50 мл) и отфильтровывают неорганическую соль, выпавшую в осадок . Фильтрат концентрируют в вакууме , и полученный остаток хроматографируют на силикагеле (150 г), использу  в качестве элюирующего агента этанол (бензол) I л), этанол (бензол) (1 л). Продукт выдел  ют в виде стеклообразного твердого вещества при концентрировании соответствующиX фракций элюата. Выход 5,0 г (78%). 3-(3,5-Диметоксифенил)бутилтрифенилфосфонийбромид получают при кип чении с обратным холодильником смеси 1-бром-3-(3,5-ДИметоксифенил)б тана (21,5 г; 78,5 ммоль) и трифенил х1)осфина (20,5 г; 78,5 ммоль) в (60 мл) в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до .комнатной температуры и фильтруют. Оставшийс  фильтрат промывают эфиром и сушат в вакуумном эксикаторе, после чего получают Зб,4 г (86%) продукта; т.пл. 190-200 С. 3,5 Диметокси-с1-метилстиролоксид. К раствору диметилсульфоксонийметилиду (69,4 мл) в диметиле сульфоксиде (65 мл) при комнатной температуре добавл ют твердый 3,5-Диметоксиацетофенон (10 г; 55,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 25°С, в течение получаса при и затем охлаждают. Смесь разбавл ют водой (50 мл) и добавл ют к смеси: лед на  вода (200 мл) - эфир ( 250 мл) - низкокип щий петролейный эфир (25 мл). Органический экстракт дважды промывают водой (250 мл), сушат (.) и выпаривают до масла. 1осле фракционной перегонки масла получают 8,0 г (75%) 3,5-диметокси -d-метилстнрол-оксида; т.кип. (0,2 мм. рт.ст.). ИК-спекто (СС14): 2780; 1595; 1196; 1151; 1058. УФ-спектр ( этанол): -гпах 279 нм , ( 2068). т/е - 19 (т).. ЯМР (CDC1) (60 МГц); сЛ 1,70 (С, NN3-); 2,76 (д, I 6 Гц, а Н); 2,95 (д, I 6 Гц, & Н); 3,81 (с, СН зО-); 6,41 (т, Гц, АгН) и 6,58 (д, I 2 Гц, АгН). Рассчитано, %: С 68,П2; Н 7,27. 4 3Найдено , %: С 67,96; Н 7,28. 2-(3,5-Диметоксифенил)-2-гидроксипропил-2-фенилэтиловый простой эфир. Смесь сухого 2-фенилэтанола (30 мл 251 мг) и металлический натрий (690 мг, 30 мл) нагревают при в течение 30 мин. Полученный 1М рйствор натрий-2-фенилэтоксида охлаждают до , добавл ют 3,5-Диметокси-с1-метилстиролоксид (2 г; 10,3 мл 9 6 и температуру реакционной смеси поддерживают в течение 15 ч около . Реакционную смесь охлаждают и добавл ют к смеси простого эфира и воды. Экстракт простого эфира сушат под сульфатом магни  и выпаривают. Избыток 2-фенил-этанола удал ют вакуумной перегородкой; т.кип,.б5°С (0,1 мм рт.ст.), после чего остаетс  3,5 г остатка. Остаток очищают на хроматографической колонке на силикагеле Мер ка-60 (30 г) и элюируют 60%-ной эфирпентановой смесью на фракции по 15 мл. Фракции 52-88 дают 2,9 г (89%) 2- (3,5-Диметоксифенил)-2-гидроксипропил-2-феиилэтилового простого эфира. ИК-спектр (СС14), 353+; 1595, 1202; 1153. УФ-спектр ( этанол) 278 (г 1830); 273 (г 1860).., т/е - 316 (т+) . ЯМР (СОГЛз) 60 МГц;сЛ1,4б (С, СНз-); 2,86 (С, ОН); 2,86 (т, I 7 Гц, -СНо -фенил); 3,53 (с, ); 3,71 (т. Гц, ), 3,80 (С, ОСНз); 6,38 (т, I 2 Гц, АгН); 6,61 (д, Гц, АгН) и 7,23 (с, фенил Н). Рассчитано, %: С 72,12; Н 7,б5. Найдено, %: С 71 ,92; Н 7,63. 2-(3 5-Диметоксифенил)-пропил-2-Фенилэтиловый простой эфир. К раствору 2-(3,5-Димeтoкcифeнил 2- гидроксипропил-2-фенилэтил простого эфира (550 мг; 1,7 мл) в пиридине (2 мл) при добавл ют по капл м хлорокись фосфора (77 мг; 5,22 мл). Реакционной смеси дают возможность нагретьс  до 20°С за период 1,5 ч. Затем ее перемешивают в течение 1,5 ч при , а затем добавл ют простой эфир (150 мл) и 15%-ный карбонат натри  (100 мл). Органическую фазу выдел ют и промывают 15%-ным карбонатом натри  (3x50 мл), сушат над сульфатом магни  и выпаривают до масла. Масло раствор ют в абсолютированном этаноле (15 мл), добавл ют 10%-ный палладий на угле (100 мг) , и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода. Когда поглощение водорода прекращаетс  (26,5 мл; 20 мин), реакционную смесь фильтруют через диатомитовую землю, и полученный фильтрат выпаривают до масла, и масло очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на пластинках силикагел , лважды элюиру  смесью пентан/эфир 6:1/, до получени  211 мг (G%) 2-(3,5-Диметоксифенил)пропил-2 -фенилэтилового простого эфира. ИК-спектр (СС)), 1600; 1205 1155; 1109. т/е - 300 (т-). ЯМР {СОС 60 МГц): ( 1.22 (д, I 7 Гц, ); 2,82 {т, I 7 Гц, CHa,Ph); 2,8 (Н-С-М 3,6 (-CHQ O-CHij); 3.75 (SOCH); 6,35 (М, ЛгН) и 7,18 (S, PhH). 2-(3,5 Лиоксифенил)пропил-2-фенилэтиловый простой эфир. Смесь 2(3,5 диметоксифенил)пропил- 2 фенилэтилово го простого эфира (195 мг; 0,65 мл), пиридина (0, мл; ,96 мл) и сухого хлоргидрата пириди на (k г; З,6 мл) нагревают до в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют к смеси воду (100 мл) и простой эсЬир (150 мл). Эфирный экстракт промывают водой ( 50 мл) и вместе со вторым эфирным экстрактом (50 лл) эодной Фазы- суша над сульфатом магни  и выпаривают до масла. Масло очищают препаративной тонкослойной хроматографией на пластинках силикагел , шесть .раз элюирую 30%-ным эфир/пентаном до получени  65,В мг (37) 2-(3,5-дигидроксифенил )пропил-2-фенилэтилового простого эфира.. ИК-спектр (СНСЦ), см : 3559; 1б05 1105. т/е - 272 (т+) . ЯМР (CDClj, 60 МГц): сЛ1,18 (д, I --- 7 Гц, CHj-) 2,80 (т. 1 7 Гц, -CHP1i); 2,80 (Н-С-Не); 3,,В (-СН , ОСН,-) ; 6,Об (т, 1 2 Гц, АгН) 6,21 (д, I 2 Гц, АгН) и 7,16 (С, PhH). (3 5-Диоксифенил)1-феноксипентен . В атмосфере азота смесь 3,5-ДИбензилоксиацетобенона (50,0 г; i 0,15 мл) в тетрагидрофуране (175 мл) и 3 феноксипропилтрифенилШосфонийбромид (7,13; 0,16 М) в диметилсульфоксиде (+50 мл) по капл м добавл ют за 1,75 ч к суспензии 50 -иого гидрида натри  (7,89; 0,165 М) (предварительно промытого пентаном) в тетрагидрофуране (75 мл), температуру которого поддерживают-около 0-5°С. После перемешивани  в течение k м при 0-5 С реакционной смеси дают возможность нагретьс  до комнатной температуры и затем осторожно перемешивают с лед ной водой (2000 мл), подкисл ют концентрированной сол ной киС лотой и экстрагируют этилацетатом (5 X lOO мл) . Соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором .хлористого натри  (З х 300 мл), сушат над сульфатом магни  и концентрируют в вакууме до получени  масла, которое тщательно, перетирают с простым эфиром дл  осаждени  трифенилфосфиноксида . Фильтраци  с последующим концентрированием фильтрата дает масл нистый остаток, который хроматографируют на силикагеле (1300 г), элюиру  смесью бензол/гексан, содержащей 30-100 бензола. Из средних функций 51 г (75) -(3,5-Дибензилоксифенил )-1-феноксипент-З-она выдел ют в виде масла Rr 0 (силикагель, 2-бенэол; 1-гексан) т/е - 450 (). Рассчитано, %: С 82,63; Н 6,71. 1айдено, %: С 82,90; Н 6,б9. Раствор 4- (3,5-дибен.зилоксифенил)-1-феноксипент-3 она (51 г; 0,113 М) в смеси абсолютного этанола (1бО мл), этилацетата (l60 мл) и концентрированной сол ной кислоты(0,2 мл) гидрируют в течение 12 ч под давлением 55 фунт (2 атм) в присутствии Pd/C, После удалени  катализатора фильтрацией и концентрировани  фильтрата в вакууме получают 30,8 г (100%) продукта в виде в зкого масла. . Рассчитано,: С 7,97; Н 7,0. Найдено, %: С 7, Н 7,5. 3-Окси-5 Фенилаланин. Оливетол (1,8 г; 0,01 М), хлорисЬ-ый аммоний (2,б5 г; 0,05 М), бисуль-f фит натри  (5,2 г; 0,05 М) и гидроокись аммони  (12,5 мл) соедин ют и нагревают в стальной бомбе при в течение получаса. Затем бомбу охлаждают, содержимое раствор ют в этилацетате (350 мл). Сол ную кислоту (300 мл, 101) добавл ют, смесь перемешивают и затем выдел ют органический слой. Экстракцию повтор ют еще два раза. Водный кислый раствор нейтрализуют 6 н. гидроокисью натри  и затем экстрагируют хлороформом (3 X 300 мл). Соединенные экстракты в хлороформе сушат и концентрируют. Остаток помещают в этилацетат, обеспечивают активированным углем и концентрируют . Добавление гексана к остатку вызывает кристаллизацию: 270 мг; т.пл. 88-91 С. После перекристаллизации из гор чей смеси этилацетат/гексан (1:1) он плавитс  при 95-9б С. Рассчитано, %: С 73,70;.Н 9,5б; N 7,81. C,,. Найдено, %: С 73, Н 9,б2; N 7,91. d,l ,М-Ацетил-3-окси-5-(5-фенил-2-пентил )анилин, Раствор 2,4 г (9,5 ммрль) d,l-3 -окси-5- 5 фенил-2-пентил анилина и 24 мл пиридина в 24 мл уксусного ан гидрида перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь выливают в смесь 200 воды и 200 мл этилацетата. После перемешивани  в течение 10 мин органический слой выдел ют и промывают последовательно водой (4 X 100 мл),, ра солом (1 X 100 мл), сушат (MgSO.) , фильтруют и концентрируют до получени  3,5 г сырого (3 ,б-М-ацетил-З-ацет окси-5(5 фенил-2-пентил)анилина. Раствор d,1-N-ацетил-З-ацетокси-5- (5 фенил-2-пентил)анилина и 1 г кар боната кали  в 100 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч, фильтруют, концентрируют и раствор ют в этилацетате. Органический раствор промывают водой, сушат (МдВОд) И концентрируют до мае па, которое после кристаллизации из гексана дает 1,5 г d , 1-N-ацетил-З-гидрокси-5- (5 фенил-2-пентил)анилина; т.пл. 128-130°С. т/е - 297 (т ). 1Н ЯМР 60 , ч/млн: 8,64 (уш, с, 1Н--Н); 7,12, 6,8 и 6,45 (ушс, 1Н, перем, АгОН); 2,19-2,78 (м, ЗН, Аг-СН и Аг-СН); 2,-05 (с,- ЗН СНз-С-0-); 1,3-1,78 (м, 4Н ( 1,12 (д, ЗН-С-СНз). d,1-3-Бензилокси-5-(фенил-2-пентил )анилин. К перемешиваемому раствору 1,2 г d,P-N aцeтил-3-гидpoкcи 5(5 Фенил-2-пентил )анилин (4,03 ммоль) в 50 м гетрагидрофурана добавл ют 193 мг 50 -ного гидрида натри .(,03 ммоль) Спуст  30 мин перемешивани , добавл ют 1,38 г (8,06 ммоль)oL -бромтолу ола, и перемешивание продолжают в те чение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, добавл ют 1 мл уксусной кислоты к фильтрату, который затем концентрируют и хроматографируют (си ликагель, бензол/эфир (2:1) в качест ве элюента); после чего получают 1,43 г d, l-N-aцeтил-3-бeнзилoкcи-5 (5-фенил-2-пентил)анилина в виде масла, т/е - 387 (т-) . 1Н ЯМР 60 МГц cT-J , ч/млн: 7,88 ( ушс, 1Н, 11-Н); 7,38, 7,20, 6,84, 6,59 (ушс, 5Н, 6Н, 1Н, 1Н, аромати30 ка); 5,0 (с, 2Н, -0-СН Аг); 2,21-2,8 (м, ЗН, Аг-СН, и Аг-СН(2.); 2,07 (с, ЗН, СНэ-С/ 0/-11); 1,30-1,69 (м, 4Н-(СН,)(); 1,15 (д, ЗН, СНз-С-А). Раствор 1,А г d,l-N-ацетил-З-бензилокси-5- (5 Фенил-2-пентил)-анилина, k мл гидроокиси кали , 14 мл метанола и 10 мл 2-пропанола нагревают при кип чении с обратным холодильником на паровой бане в течение А дней. После охлаждени  добавл ют воду и этилацетат, и смесь перемешивают в течение 10 мин. Органическую фазу , выдел ют в водую и снова экстрагируют этилацетатом. Органические растворы соедин ют, сушат (MgSO), концентрируют в вакууме и хроматографируют (35 г силикагел , бензол/эфир (ЗгО в качестве элюента) и получают d,l-З-бензилокси-5 (5-фенил-2-пентил)анилин в виде масла, т/е - (т) . 1Н ЯМР (60 МГц) ч/млн: 7,32 (ушс, .3 5Н, ароматика); 7,13 (ушс; 5Н, ароматика ); 6,01-6,33 (м, ЗН, ароматика); 4,9 (с, 2Н, ); 3,48 (ушс, 2Н, перем., Н,); 2, (м, ЗН, Аг-СН и Аг-СН.); 1,32-1,76 (м, 4Н(СН„М, 1,1 (д, ЗН, -C-CHj). d, 1-5-Фенил-2-пентанол-мезитилат К перемешиваемому раствору 5-фенил-2-пентанола (482 г; 2,9 М) в тет рагидрофуране (2250 мл) при 0°С добавл ют метансульфонилхлорид (300 мл) с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 10°С { полное врем  добавлени  4,5 ч). После того, как добавление заканчивают, реакционной смеси дают согретьс  до комнатной температуры, и перемешивание продолжают в течение дополнительного часа. Реакционную смесь фильтруют и отсто вшийс  слой концентрируют до светло-желтого масла (2800 г), которое раствор ет в хлороформе (2 л) и промывают водой (4 х 1 л), рассолом (1 X 1л), обрабатывают активирован ным углем (50 г), сушат (MgSO), Аильтруют через диатомитовую землю It концентрируют до светло-оранжевого масла (687 г, 95 выход). Этот ма териал подлежит дальнейшему использованию без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (60 МГц) ч/млн: 7.23 ( с, 5Н, ароматика); 4,53-5,13 (м, 1Н-СН-0-); 2,93 (с, 2,422 ,93 (м, 2Н, ); 1,50-1,92 (м, 4Н, -(); 1,23 (с, ЗН,0-СН-СНз). 31З ОбЦ Аналогичным образом из соответствующих спиртов получают следующие мезилаты: -фенилбутанмезилат, желтое масло, т/е - 228 (пТ) . 1Н ЯМР UO МГц) J ч/млн.: 7,22 ( ушс, 5Н, ароматика) 4,08-4,3 (м, 2Н, -СНп-0-); 3,93 {с. ЗН 2,iiO-2,82 U, 2Н, -CHijL jHj); Ь511 33 (м, 4H(CHij)f ). е-2-октанолмезилат в виде бесцвет ного масла CclA5 9,695 (с, 2, 6, , чD 1Н ЛМР (60 MfuJcTj.Qg м/млн: +,79 ,. ( ушс, 1Н, -СН-0-); 2,97 (с, ЗН,5-Сгу 1,0 (д, ЗН, СНз-СН); 0,87 (у ЗН, lj TU М|- 3 -J - (Ч-- г ); 1,0-2,0 (м, ЮН. -(). d-2-октанолмезилат oLJjj +9,238 ( ,8, СНС1з) 1Н ЯМР идентичен 1-форме. Пример 16. d,1-5,6 ,6а,7,10, 1Оа-Гексагидро-1-ацетокси-6 -метил 3- (4 фенилбутилокси)бензо- fcJ-хинолин-9 (8н)он, цис- и транс-изомеры, d, 1-5,6,6а,7-Тетрагидро 1 окси -6fi мeтил-(4-фенилбутокси)бензо- с }хинолин-9 (8Н)-он вначале восстанавли вают литием и аммонием, а затем ацетилируют до получени  нужного гексагидро-изомера . Выделение на хроматографической колонке с силикагелем (с использованием простого эфира в качестве элюента) приводит к получению вначале d,1-транс-5(6,6ар7,Ю, 1 Oadr гекса ги д ро 1 -ацетокси- 6|5- метил-3 (-фенилбутилокси)бензо- с -кинолин-9 (8Н)-она; т.пл. 155-15б°С, после перекристаллизации из смеси этилацетат/пентан (1:5). Рассчитано, %: С 7,08; Н 7,1; N 3,32. Найдено, %: С 7,00; Н 7,7; N 3,22. т/е - 421 (). Дальнейша  очистка последних фрак ций на хроматографической колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворител  смеси циклогексан/эфир (1:1) приводит к получению изомерного d,6-цис-5,6,6 fb7,10,10а|5ггексагидро-1-ацетокси 6 -метил-3 (4-фенилбутилокси)бензо-fcj -хи ноли н-9 (8Н)-она; т.пл. 95-9б С после перекристаллизации из смеси 32 этилацетат/гексан 0:5). гп/е - 421 Рассчитано, : С 7,08; Н 7,1;, N 3,32. Ч НЗ-Р4«Найдено , I: С 73,95; Н 7,б1; N 3,31. Пример 17. d,1-TpaHc-5 ,6,6а(3,7,8,9,10,10аА-Окт&гидрр-1ацетокси-9Э-окси-6 (гметил-3-(5-фенил 2-пентилокси )бензо- ;с -хинолин. Гетерогенную смесь d 1-5,6.6а,7- -тетрагидроН-ацетокси-б -метил-З15-фенил-2-пентилокси}бензо-Сс -хинолин-9 (8Н)-он (3,0 г| 7 моль) и пал ладий - на угле (5%; 3,0 г) в метаноле (30 мл) гидрируют при комнатной температуре в аппарате Парра при давлении водорода 50 пси (3,5 атм) в течение 3 м. Затем катализатор отфильтровывают , и метаНольный фильтрат вы паривают при пониженном давлении до полумени  указанного продукта. Продукт помещают в этилацетат ( 300 мл), и полученный раствор охлаждают до 0°С. Избыток насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате добавл ют затем к смеси дл  высаживани  соли хлористоводородной кислоты указанного продукта в виде твердого белого соединени . Его фильтруют , промывают этилацетатом и сушат. d,-5,6,6а-7-Тетрагидро-1-ацетокси-6|1-метил-3- ( 5-фенил-2-пентилокси )бензо- с -хинолин-9(8Н)-он получают следующим образом, К перемешиваемому раствору d,l- 5,6,6а,7-тетрагидро- 1-гидрокси-6| г-метил-3 (5-фенил 2-пеитилокси)бензо- с хинолин-9 (8Н)-ону (4,5 г; 0,0115 моль) в пиридине (45 мл) при комнатной температуре добавл ют уксусный ангидрид (45 мл), Полученный раствор перемешивают в течение 3,5 ч и затем выливают в лед ную воду (250 мл), и смесь экстрагируют диизопропиловым эфиром (2x250 мл). Соединенные экстракты промывают водой.(3x200 мл), сушат (MgSO) и выпаривают при пониженном давлении до желто-коричневого масла, которое отверждаетс  при соскабливании со стенок колбы, содержащей его. Растирание твердого продукта с н-гептаном дает 2,0 г 1-ацетоксипроизводного (выход 40%). Его очищают перекристаллизацией из гор чей смеси хлороформ/ н-гексан (1:4) и получают чистый сложный эфир; т.пл. 13б-14ос. т/е - 433 ( ш) . 33 Н ЯМР (60 МГц )cfJJJg, ч/млн: 7,2 ( с. 5Н, ароматика); 6,62 (д,3 1,5Н-1, 1Н, ); 5,97 (д.Т 3, HI , .1Н мета HJ; 5.86 (.д, 3 3HI, 1Н, мета Н); 2,27 (с, ЗН, (6 СН,,-С(0); ; 1,21 (л, J 7Н, 6Н. 1 CHj-C-N, CHj-C-0); 1,+9-,51 (м, 14Н. остальные протоны). 5 В табл. 3 предствлены соединени , подобные полученным.
П .р и м е р 18. d, 1-ЦИС-5 ,6 ,6aoL, 7,8,5,10,1 ОасАгОктагидро- 1-ацетокси9|5 гидрокси-6|1-метил-3 .{5 фенил-2гпентилокси )бензо- с -хинолин. К раствору d , 1-ЦИС-5 )6 ,6а|3,7 ,1 О, 1Оар-гексагидро-1-ацетокси-6ргметил- 3 (5 Фенил-2-пентилокси)бензо- с1-хинолин-9 (8Н)-она (1,0 г; 2,296 ммоль) в сухом тетрагидрофуран (100 мл) при -78С добавл ют при перемешивании -втор-бутилборгидрид кали  (4,6 мл; 0,5 М; 2,296 ммоль) по капл м за промежуток времени 5 мин. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при -78°С и затем выливают ,при перемешивании в раствор уксусной кислоты (250 мл) и эфира (500 мл), предварительно охлажденных до . Образующиес  слои раздел ют, и водный слой экстрагируют дополнительным количеством эфира (250 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают последовательно водой( х 50 мл), насыщенным раствором бикарбоната нат ри  (1 X 250 мл) и солевым раствором (1 X 250 мл), сушат (MgS04) и концен рируют в вакууме до получени  желтого масла (1, г). Неочищенное масло хроматографируют на силикагеле (100 использу  в качестве элюирующего рас ворител  смесь бензол/эфир (3:1). После элюировани  менее пол рных при месей, выдел ют в виде прозрачного масла получаемый продукт (700 мг). Масло раствор ют в простом эфире (35 мл) и обрабатывают эфиром, насыщенным газообразным НС1 дл  получени  соли хлористоводородной кислоты указанного соединени  (kkS мг). Пример 19. d,1-5,6,6a,7,10, 10а-Гексагидро- 1-ацетокси-6(Ь-метил3 (5 фенил-2-пентилокси)бензо- с -хи нолин-9 (8Н)-он , транс--и цис-изомеры Аммоний (1150 мл) конденсируют непосредственно в высушенную на пламени трехлитровую трехгорлую колбу (в атмосфере азота), снабженную механической мешалкой, 500 мл капельной воронкой и хладагентом - твердый COiji (ацетон) (). В нее помещают литиевую проволоку (2,2 г), нарезанную на кусочки С), и немедленно по вл етс  характерна  син   окраска. К перемешиваемому синему раствору при добавл ют d,2-5,6,6a,7-тeтpaгидpo- 1-окси-6(Ь-метил-3-( 5-фенил-2-пентилокси ) бензо- с -хинолйн-9(8НJон (21,5 г), растворенный в тетрагидрофуране (250 мл ) по капллм в течение 10 мин. После дополнительного перемешивани  в течение 10 мин при f78°C реакционную смесь резко охлаждйют дополнительным количеством хлсристого аммони  (20 г). Затем охлаждение прекращают, и реакционную смесь медленно нагревают на паровой бане дл  испарени  аммони . Когда он почти весь испаритс , добавл ют этилацетат (2 л) и воду (1 л), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем раздел ют слои,и водную фазу еще раз . экстрагируют этилацетатом (500 мл). Объединенные органические экстракты промывают еще раз водой (1 л), сушат (МдЗОд) и концентрируют до коричневого полутвердого состо ни  ( г). Пример 20. d, 1-5,6,6а,7, 10,1 Оа-Гексагидро- 1-ацетокси-6(Ь-метил-3 (1,1-диметилгептил бензо- с -хинолин-9 (8Н)-он. Суспензию 2,0 г (5,63 ммoль)d,1,56 ,6а, 7-тетрагидро- -oкcи-6p)-:мeтил 3 (1 , 1-диметилгептил)бензо- с1-х.)нолин-9 (8Н)-она в 25 мл тетрагидрофурана добавл ют по капл м из капельной воронки к интенсивно перемешиваемому растоору 0,236 г лити в жидком аммиаке (120 мл, отогнанных через слой гранулированной гидроокиси кали  при -78°С, охлаждение осуществл етс  с по мощью смеси ацетона и сухого льда. Делительную воронку после окончани  добавки Ьполаскивают 10 мл тетрагидро фурана. Смесь перемешивают в течение 10 мин, добавл ют к ней Z мг лити  и продолжают перемешивание еще 2 ч. Дл  уничтожени  голубой окраски к смеси добавл ют г хлористого аммони . После удалени  избытка аммиака за счет испарени  остаток раствор ют в смеси 50 мл воды и 100 мл этилацета та. Этилацетатный слой отдел ют, а из водного провод т экстракцию этилацетатом (дважды, порци ми по 50 мл). Объединенные экстракты промывают рас солом, высушивают (МдЗОд) и упаривают при пониженном давлении до получени  полутвердого коричневого продукта (1,33 г). Остаток затем раствор ют в 25 мл метиленхлорида, охлаж дают до 0° (на бане со смесью воды и льда)и добавл ют к раствору в течение минуты 0,869 мл триэтиламина, 0,7б2 г диметиламинопиридина и 0,388 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивают при в течение получаса , а затем разбавл ют смесью 50 мл метиленхлорида и 25 мл воды. Органическую фазу отдел ют, а из вод ной провод т экстракцию 50 мл мети107-110 /435 0, 68,92 7,17 2,86 i(35 0,72 68,7 6,93 3,12
Тонкослойна  хроматографи , смесь бензол/эфир
(1:1)1 Рассчитано дл  , %: С 68,71;
Н 7,26; N 2,96.
CHi,
/
-0-CH-itH)Cj,H5 сНз Н СНз Н 94-97°С
Чн,, 3ii
Таблица 2
kkS ленхлорида. Объединенные органические выт жки промывают последовательно четыре раза насыщенным раствором бикарбоната натри , порци ми по 50 мл, 50 мл рассола и высушивают (MgSOj|.). После отгонки при пониженном давлени1Н растворител  получают темно-коричневый остаток5 который раствор ют в. толуоле. Полученный раствор перенос т в хроматографическую колонку диаметром 3,8 и высотой 61 см, заполненную 200 г силикагел . Элюирование осуществл ют смесью толуола и эфира, вз тых в соотношении 3:1 (объем смеси равен объему колонки), а затем обезгаженной смесью толуола и эфира в том же соотношении. В результате элюировани , контролируемого с помощью тонкослойной хроматографии, получают красного цвета, который концентрируют и обрабатывают сухим НС1. В конечном счете получают хлористоводородную соль целевого соединени  (О, г; 17,8%) в виде розового твердого продукта; т.пл. 135-137°С. Данные масс-спектрометрии: т/е - 399 (т); Зб7; 273. Рассчитано, I: С 68,87; Н 8,78; N 3,21. .HCI С 67,85; Н 8,92; Найдено, ; N 3.18. Далее c ютpи примеры 21 и 22 ( т абл. + и 5).
-0-СН-(СНт.)з-С Н5-0-1СНг )4СбН4
Подсчитано дл  C..LJ).N-НС 1:С, 68,7; Н 7,66; N2,95; С 1,0, CHjOH.
Методика примера 21. .о-сн(сн5)(сн)зСеН5 -0-СН(СНз)(СН) -0-СН(СН)(СН)
СН,, Н CHj Н Масло««9
CHj Н CHj Н 102-103°С
Оо
т. а б л и ц а k
Н 7,«5 N 2,90 с 69,18 Н 7,32 N 2,93 С 75,88 Н 8, HJ н-ан 125-130: 9 н7..7 НИН 153-155 {; O N-HC1 H7,.7 С, Н uH,103-10V505 ( -Н8,57 N2,88 с69,18 N2,88 с76,00
эфир (I:.I),R Q,7k; - - (Ц 0,72
LA
m
s S
EC
Ю.
(0
u
.- 1Л СЧ oo
(M
о in
о .- - CM
о
о о
«г I I I
I I
I
I I о о о .o
о о
т-CM
NO ОЛ
1Л о «M
oo (Г
Г Г- -
r о
г г
r - ил
LA tM -3 Г П г г о
-а- -т
- -гг
lA
J- 1Л
,NO
о
ГА
стч
cr
LTl
гл
о г
п
г o
«п vD
ггч
CM
см
см
см
01
CM
см
NO
см
1Л ГА
см
vO
ГА
(TV
ГА
см ГА vO
см
Т- «
oo
оо
OO .
оо
oo
оо о
о оо
CM
1А
оо
NO
1А чО
чО
NO
(N4
cs
03
a
Ш
s a с
та
о ь v
LA
оо со
NO
г
-чLT
r r
СП
00 сг
-3NO
СО
CM
CM
см
см
CM
CM
CM
CA.-
1
о
oo
r
CM -3-
LA
-Ч-Яoo oo
00
oo
00
оо
оо
-3oo
о «TV
-3СЭ
rr
-T
N0 NO
о
-
r
LA
г
,LA
vO
см 1
I r
lA
ГА
NO
r
r
. ГX
з: т.
ОС X
X
«
о о о
vO
ra
j s c;
VO
- TO
u
ii:
z
nj
r
s
c;
10 .
та Ii
Ы
L .
О
CL.
M
о
О
m s
iC
re
к та
O
2 . IQ . ПЗ
S Q.
ct
ej
(U
L. U X D.
: О
ПЗ t;
I X
#. Способ получени  производных бен30- с1-хинолинов общей формулы (1) QK, Z-W И, ,ОН где Q -/0 Ci RJJ водород, бензил, бензоил, Ц-(-алканоил, или СО-(СН()р-NRf Rj, где Р - О или Кди Rj одинаковые или разные, водород или С -С -алкил; или RQ и Rj вместе с атомом азота, с которьм они св заны, образуют п ти-или шестичленный гетероцикл, представл юи ий собой пиперидин, пиррол, пирролидин, морфолин или С -С -алкил-пиперазин; R водород С -С -алкил, или (, где Z - целое число Rg - водород, метил и/м этил; R - водород, формил, С(-Сс алкано ил, С-|-С(5-алкил, (СН(2) или COCCHftWCfeHc, где X - целое число 1-V. Z - ,-алкилен или (алк)у1Х- (алк)р , где алк и алк одинако разные ,-алкилен,при условии , что суммарное количество атомов углерода в алк, и алк не превышает 9; m и п - О или 1i где «1 - J мети л- пи ри дил, водород. фтор или хлор, или их солей, отличающийс  гем, что соединение общей формулы TI N |Где Rj,R.-R. ,Z и W имеют указанные Значени , восстанавливают, когда (31- в результате реакции о щелочным ме таллом в жидком аммиаке или когда Н ОН ( ,- каталитическим хгидрированием- в присутствии катали:затора - благородного металла, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Huchel W. - Ann, 1939, Bd.SfO, Z.157. 2.Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей, Н., Госхимиздат, 1955, с. 678.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных бензо- [с}-хинолинов общей формулы (1) или z-w нх z0H /Ч бензил, бензоил, или СО-(CHqJp-NRqRj,
    X - 0, 3 , S0 или S0^; водород; м'ети л-пиридил, k@>-w 1 где W-f - j
    5.водород. Фтор или хлор, или их солей, отличающийся гем, что соединение общей формулы ΓΙ
    Rd - водород, Ц-Cj-алканоил, где Р - 0 или 1-4;
    Е^и Rj - одинаковые или разные, водород или С^-Сд-алкил; или Rq_ и Rj вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пяти-или шестичленный гетероцикл, представляющий собой •пиперидин, пиррол, пирролидин, морфолин или С^-Сд-алкил-пиперазин;
    йд. - водород, С^-С^-алкил, или (СНл)у-СаНг, где Z - целое число 1-4;” (СН<рг-С6 нр где
    Rg - водород, метил или этил;
    R£ - водород, формил, Ctj-C^-алканоил, C.J-Сь-алкил, (СН^-С^Н $ или СО (CHj)x^-CtH5, где х - целое число .1-4;
    Z - С^-Сп-алкилен или (алк^)тХ-Салк^Ц’, где алк4 и алк одинаковые~или разные С<-С,-алкилен,при условии, что суммарное количество атомов углерода валк,и апк^ не превышает 9; m и п - 0 или 1;
    z-w ;где R^.R^-Rfe.Z и W имеют указанные Значения;
    восстанавливают, когда Q- 0=С^ в результате реакции о щелочным не*· таллом в жидком аммиаке или когда н он
    Q- 'Ч, - каталитическим ' гидрированием· в присутствии катализатора - благородного металла, с вы!делением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
SU772480912A 1976-05-17 1977-05-17 Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей SU940646A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68733276A 1976-05-17 1976-05-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU940646A3 true SU940646A3 (ru) 1982-06-30

Family

ID=24760035

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772480912A SU940646A3 (ru) 1976-05-17 1977-05-17 Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
SU782649902A SU812173A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-21 Способ получени производныхбЕНзО(C)ХиНОлиНА
SU782654602A SU953981A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-31 Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
SU782664051A SU1124887A3 (ru) 1976-05-17 1978-09-18 Способ получени производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782649902A SU812173A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-21 Способ получени производныхбЕНзО(C)ХиНОлиНА
SU782654602A SU953981A3 (ru) 1976-05-17 1978-08-31 Способ получени производных бензо (с) хинолинов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами
SU782664051A SU1124887A3 (ru) 1976-05-17 1978-09-18 Способ получени производных бензо( @ )хинолинов или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS6023112B2 (ru)
BE (1) BE854655A (ru)
CS (3) CS241464B2 (ru)
HU (2) HU180917B (ru)
SU (4) SU940646A3 (ru)
ZA (1) ZA772899B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228169A (en) 1979-06-26 1980-10-14 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents
US4351833A (en) 1980-07-28 1982-09-28 Pfizer Inc. 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4309545A (en) 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
US4320124A (en) * 1980-10-17 1982-03-16 Pfizer Inc. Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof
US4406888A (en) 1981-01-09 1983-09-27 Pfizer Inc. Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution
US5605906A (en) * 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
US7678829B2 (en) 2004-05-25 2010-03-16 Qlt Inc. Oculoselective drugs and prodrugs
CN111514123A (zh) * 2020-02-17 2020-08-11 江苏伯克生物医药股份有限公司 替洛酮类似物在抗病毒感染中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
SU953981A3 (ru) 1982-08-23
SU812173A3 (ru) 1981-03-07
JPS6023112B2 (ja) 1985-06-05
CS241465B2 (cs) 1986-03-13
CS241464B2 (cs) 1986-03-13
HU180917B (hu) 1983-05-30
CS241466B2 (cs) 1986-03-13
ZA772899B (en) 1978-04-26
BE854655A (fr) 1977-11-16
HU180916B (hu) 1983-05-30
JPS5653657A (en) 1981-05-13
SU1124887A3 (ru) 1984-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71120C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anagetiskt anvaendbara 1,9-dihydroxioktahydrofenantrener
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
SK20798A3 (en) Substituted benzylaminopiperidine compounds
DD204698A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten
DE69023940T2 (de) Heterozyklische Zykloalkane mit hemmender Wirkung auf 5-Lipoxygenase.
AP236A (en) &#34;3-substituted piperdine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy&#34;.
SU940646A3 (ru) Способ получени производных бензо/с/-хинолинов или их солей
JPS6125714B2 (ru)
DE2839884A1 (de) Hydroxyalkyl- und oxoalkyl-substituierte phenole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als analgetika und sedativa
DD202012A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-amino-1-hydroxyoctahydrobezo (c) chinolinen und ihren derivaten
Mueller et al. Stereo-and regioselective total synthesis of the hydropyrido [2, 1, 6-de] quinolizine ladybug defensive alkaloids
DE2648427A1 (de) Neue 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyrane
DE3023626A1 (de) 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinoline und 1-hydroxyhexahydrobenzo eckige klammer auf c eckige klammer zu chinolin-9 (8h)- one als antiemetika
DE2333847A1 (de) Tetrahydronaphthole, ihre salze und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NZ195329A (en) 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions
DE2722383C2 (ru)
DE2701705A1 (de) Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
DD210270A5 (de) Verfahren zur herstellung substituierter hexahydropyrrolo (1,2-a)-chinolin-, hexahydro-1h-pyrido (1,2-a) chinolin-, hexahydrobenzo(e)inden- und octahydrophenanthrenzns-mittel
DE2817661A1 (de) Neue isoindolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DD211559A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer, benzokondensierter verbindungen
DE2824987A1 (de) Dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung
Krow et al. Heterodienophiles. 10. Stereoselectivity in the 1, 4-cycloaddition of N-(ethoxycarbonyl)-C-alkylaldiminium ions with 1, 3-cyclohexadiene
US3637712A (en) Piperidylpropanol compounds
US4308382A (en) 4-[[3-[α-Aminobenzyl]phenyl]methyl]morpholine and 4-[-[3-benzoylphenyl]ethyl]morpholine
DE3520104A1 (de) Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung