DE2824987A1 - Dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyranderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

Dibenzofb, d] pyr ander ivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Dibenzo[b,d]pyranderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung und insbesondere 9-Hydroxyhexahydrodibenzo[b,djpyranderivate, 1-substituierte 9-Hydroxyhexahydrodibenzo£b,d]pyranderivate, worin der Substituent ein Wasserstoff atom, Methylrest, Hydroxymethylrest, JFormylrest, Garboxyrest, Carbamylrest, Aminorest, Mono- und Dialkylaminorest, Alkanoylaminorest, Phenalkylsulfonamidorest oder Alkylsulfonamidorest ist, sowie die entsprechenden 9-Ketone, welche in der 3-Stellung einen Alkyl-, Aralkyl- oder Pyridylalkylrest, wobei in jedem hiervon ein Sauerstoffatom an einer bestimmten Stelle in der Alkyl einheit vorliegen kann, oder einen Phenoxy- oder Pyridyloxyrest besitzen. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung solcher Verbindungen als ZNS-Mittel, insbesondere als Tranquilizer und Analgetika bei Säugetieren und Menschen, ferner Zwischenprodukte hierfür und Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Anzahl von Analgetika hält die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln an, was auf den Mangel an einem für die Kontrolle von breiten Schmerzspektren geeigneten und von einem Minimum an Nebeneffekten begleiteten Mittel hinweist. Acetylsalicylsäure (Aspirin), das am häufigsten angewandte Mittel, hat zur Steuerung von starken Schmerzen keinen praktischen Wert, und es ist bekannt, daß sie verschiedene, nicht erwünschte Nebeneffekte besitzt. Andere, stärker wirkende Analgetika wie d-Propoxyphen, Codein und Morphin können süchtig machen. Die Notwendigkeit für verbesserte und wirksame Analgetika liegt daher auf der Hand.

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Die Herstellung und die analgetischen Eigenschaften von Tetrahydro- und Hexahydro-i-amino-J-alkyl-eH-dibenzof'bjdJpyranderivaten, welche in der 9-Stellung ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest aufweisen, sind in der US-Patentschrift 3 886 184 "beschrieben.

Mechoulam et al., Chem. Revs., 76 (1976) 75-112 diskutieren mehrere Derivate von Δ - und Δ -Tetrahydrocannabinolen, welche in der 9-Stellung ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Hydroxymethyl-, SOrmyl- oder Carboxylrest aufweisen. Es sind keine Druckschriften hinsichtlich der Herstellung und der Eigenschaften von im Α-Ring gesättigten cannabinolähnlichen Verbindungen, welche solche Substituenten in der 1-Stellung aufweisen, bekannt.

In der US-Patentschrift 3 901 926 sind i-Hydroxy-3-aralkyl-6,6-di-(niederalkyl)-hexahydrodibenzofb,djpyranderivate, welche ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest in der 9-Stellung aufweisen, beschrieben, die als Analgetika brauchbar sind. In den US-Patentschriften 3 507 885 und 3 636 058 sind verschiedene 1-Hydroxy-3-al3q7l-6H-dibenzofb,djpyranderivate, welche in der 9-Stellung Substituenten wie Oxo-, Hydrocarbyl- und Hydrocarbylidenreste besitzen und als psychotrope Mittel und als Analgetika brauchbar sind, sowie Zwischenprodukte hierfür beschrieben.

Mechoulam et al. geben in "Marijuana, Chemistry, Pharmacology and Clinical Effects", Academic Press, Hew Tork, New Xork (1973) S. 129-130 eine Zusammenstellung der Strukturaktivitätsbeziehungen bei Cannabinoiden. Hinsichtlich der 1-Stellung gilt es als selbstverständlich, daß die aromatische Hydroxylgruppe für die Aktivität unbedingt erforderlich ist. Ein Blockieren der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung in Form einer Äthergruppe inaktiviert das Molekül. Weiterhin wird angegeben, daß die Einführung einer

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Hydroxylgruppe an der Methylgruppe in der 9-Stellung die Aktivität erhält. Anscheinend sind keine Untersuchungen hinsichtlich des Effektes der Substitution von anderen Resten als Hydroxyl, Methyläther oder Acetoxy in der 1-Stellung durchgeführt worden»

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Dibenzo-[b, d]pyranderivate, nämlich g-Hydroxyhexahydro-J-substituierte-6H-dibenzo/b,dJpyranderivate und die entsprechenden 9-Ketonderivate hiervon (Formeln I bzw. II) als ZNS-Mittel aktiv sind, insbesondere als Analgetika und !Tranquilizer bei Säugetieren einschließlich Menschen. Die Erfindung umfaßt weiterhin verschiedene Derivate dieser Verbindungen, welche als Dosierungsformen dieser Verbindungen brauchbar sind, weiterhin Zwischenprodukte für diese Verbindungen. Die Verbindungen besitzen die folgenden Formeln:

und

z-w

worin R_Q ein Oxo- oder Alkylendioxyrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen ist;

OR ein Hydroxyrest oder Alkanoyloxyrest mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen ist;

R^ ein Wasserstoffatom, Methylrest, Hydroxymethylrest, lOrmylrest, Carboxyrest, Oarbamylrest, Alkylsulfonamidorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenalkylsulfonamidorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit oder der Rest KR^Rc ist, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen bedeutet und R,- die gleiche Bedeutung wie R₂, besitzt oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen

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bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn S,- einen Alkanoylrest bedeutet, R^, ein Wasserstoff atom ist; jeder der Reste Rp und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist;
Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder

(b) der Rest -(alk,j)_m-0-(alk2)_n- ist, worin jeder der Reste (alk^) und (alk₂) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk^) plus (alk₂) nicht größer als ist, und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt; und

W ein Wasserstoffatom, ein Pyridylrest oder der Rest ist, worin W^. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze solcher Verbindungen, in denen R^. der Rest HR^Rc ist und/oder W ein Pyridylrest ist.

Aus Gründen der Einfachheit stellen die oben angegebenen Formeln die razemischen Verbindungen dar. Jedoch sollen die oben angegebenen Formeln generische Formeln sein und die razemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die diastereomeren Mischungen hiervon, die reinen Enantiomeren und die Diastereomeren hiervon umfassen. Die Brauchbarkeit der razemischen Mischungen, der diastereomeren Mischungen wie auch der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch biologische Untersuchungen, wie sie im folgenden noch beschrieben werden, bestimmt.

Weiterhin umfaßt die Erfindung verschiedene Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung der Verbindungen mit den zuvorgenannten Formeln brauchbar sind. Die Zwischenprodukte besitzen die folgenden Formeln:

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ϊι ,ν

Z-W

III

Z-W

Z-W

Z-W

VII

W-Z

Z-W

VIII

worin jeder der Reste E_Q, R^, R^, Rz, Z und W die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, EV ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder Hydroxymethylrest ist und Eg ein Wasserstoffatom oder ein lOrmylrest ist.

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Weiterhin umfaßt die Erfindung pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze solcher hier beschriebener Verbindungen, welche eine basische Gruppe enthalten, d.h. derjenigen Verbindungen, worin R_x. der Rest -NR/jRc ist und/oder V ein Pyridylrest ist, und insbesondere solche Verbindungen der Formeln I und II, welche solche Reste für R^ und/oder W besitzen. Repräsentativ für solche Salze sind Salze von Mineralsäuren wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hitrat, Phosphat; Salze organischer Säuren wie das Oitrat, Acetat, Sulfosalicylat, Tartrat, Glycolat, Malonat, Maleat, Fumarat, Malat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Pamoat, Salicylat, Stearat, Phthalat, Succinat, Glueonat, Mandelat, Lactat und Methansulfonat.

Verbindungen der zuvor angegebenen Formeln I, II und III enthalten asymmetrische Zentren in den 6a- und/oder 1Oa-Stellungen. Es können weitere asymmetrische Zentren in dem Substituenten in der 3-Stellung (-Z-W) und in den 6- und 9-Stellungen vorhanden sein. Diastereomere mit der ^-Konfiguration sind im allgemeinen gegenüber den 90c -Isomeren wegen der größeren (quantitativ) biologischen Aktivität bevorzugt. Aus dem gleichen Grund sind die trans-(6a,1Oa)-Diastereomeren von Verbindungen der Formel I im allgemeinen gegenüber den eis-(6a,10a)-Diastereomeren bevorzugt. Unter den Enantiomeren einer gegebenen Verbindung wird im allgemeinen eine Verbindung gegenüber der anderen Verbindung und dem Razemat wegen ihrer größeren Aktivität bevorzugt. Aus Gründen der Einfachheit stellen die zuvor angegebenen Formeln die razemisehen Verbindungen dar. Jedoch sollen die zuvor angegebenen Formeln generische Formeln sein und die razemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die diastereomeren Mischungen, die reinen Enantiomeren und die Diastereomeren hiervon umfassen. Die Anwendbarkeit der razemischen Mischungen, der diastereomeren Mischungen wie auch der reinen Enantiomeren und Diastereomeren wird durch die im folgenden noch beschriebenen, biologischen Untersuchungen bestimmt.

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Asymmetrische Zentren können in den Zwischenprodukten IV-VIII in den Substituenten in der 2-Stellung und in der 7-Stellung (-Z-W) existieren. Die 2- und 7-Stellungen in den Formeln IV-VIII entsprechen den 6- bzw. 3-Stellungen der Verbindungen mit den Formeln I, II und'HI.

Wegen ihrer größeren biologischen Aktivität im Vergleich zu derjenigen anderer hier beschriebener Verbindungen sind Verbindungen der Formeln I und II bevorzugt, in denen OR und Rq die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, R^ ein Wasserstoffatom, Methylrest, Hydroxymethylrest oder der Rest KR^R₁-, worin R₂, und R₁- die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, ist, Ro ein Methylrest ist, R, ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist und der Rest -Z-W die im folgenden gezeigten Bedeutungen besitzt:

Tabelle I
Z W m η

Alkylenrest mit 5-9 C-Atomen H - -

Alkylenrest mit 2-5 C-Atomen Phenyl oder

4-Pyridyl

CaLO -O-(alkp) H, Phenyl 1 1

' ^m * ⁿ H, Phenyl O 1

H, Phenyl 1 O

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der zuvor beschriebenen bevorzugten Verbindungen, worin

OR = Hydroxy R₀ = Oxo R₁ = Wasserstoff, Methyl, Bydroxymethyl oder Amino R₂ = Methyl R₃ = Methyl Z und W die folgenden Bedeutungen besitzen:

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W mn

Alkylenrest mit 2-5 C-Atomen Phenyl oder - -

4-Pyridyl

Alkylenrest mit 5-9 C-Atomen H -

(alk_<1)_m-0-(alk₂)_I1 worin (alk^) H, Phenyl 0 1 ein Alkylenrest mit 5-9 C-Atomen ist

Weiterhin sind "bevorzugte und besonders "bevorzugte Klassen von Zwischenprodukten der Formeln III-VIII solche Verbindungen, welche als Zwischenprodukte für die bevorzugten und besonders bevorzugten Verbindungen der Formeln I und II dienen.

Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II, worin E^j eine andere Bedeutung als Wasserstoff oder Methyl besitzt, werden nach folgender Reaktionsfolge (Schema A) hergestellt:

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Schema A

HO ^^ Z-W

(Z-W » OH)

R₀R-C=CH-COOH • L ό

BF₃-O(C₀H 2. 0-. OsO₁

Z-W

VII

Z-W

OH

VI-A VI-B

HCOOC₂K₅

NaH ^:

HO ι

CH₃COCH=CH_n
Base

,CH₂OH

Z-W

IH-A

la) 2)

Li,

_{lb) K}

Ketalisierung OH

CH₂OH

z-w

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Schema A (Forts.)

CD CO CD

CD CO IO

CHO

CH₂OH C₅H₅NH

ClCrO,

Z-W

H-B

Z-W

OH KMnO,

Deketalisierung i)

2)

ii-c

ClCOCOCl

CONH,

1) NaOBr

2) HCl

H-D

NaBH.

(R₁ » CONH₂)

Deketalisierung

Bei einer der als einfackere Ausführungsform anzusehenden Ausführungsformen dieser Folge stellt -Z-W im Ausgangsmaterial -OH dar. Das 3,5-Dihydroxystilb en wird zu dem 4-Chromanonderivat der Formel VII durch Reaktion mit einem Acrylsäurederivat der Formel R₂EL-C=CH-COOH in Anwesenheit von Bortrifluoridätherat bei Temperaturen von etwa 20⁰C "bis etwa 125°C umgewandelt. Zusätzlich zu dem 4-Chromanon der Formel VII wird ein zweites Produkt, das mit demjenigen der Formel VII isomer ist (7-Rz₁'-2,2-R₂R_:z-5-Z-W-4-chromanon), ebenfalls gebildet.

Wenn die Gruppe -Z-W eine Äthergruppe mit der Formel -0-₂^ darstellt, ist es vorteilhaft, den 7-Hydroxy-(Z-W)rest in dieser Stufe der Folge umzuwandeln. Typische Arbeitsweisen für die Ätherbildung umfassen die Reaktion des 2,2-R2R2-7-Hydroxy-5-(2-Phenyläthenyl)-4—chromanone mit dem Mesylat oder Tosylat des geeigneten Alkohols mit der Formel H0-(alk₂)_n-W in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base wie eines Alkalimetallcarbonats. Ein geeignetes Lösungsmittel für die Reaktion ist Ν,Ν-Dimethylformamid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwas erhöhten Temperaturen wie beispielsweise bei etwa 50⁰C bis etwa 85⁰C durchgeführt. Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung solcher Äther ist die Williamson-Synthese, welche die Reaktion des 4—Chromanone der Formel VII in N,N-Dimethylformamid mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, zur Bildung des Kaliumsalzes hiervon umfaßt, welches anschließend mit dem geeigneten Bromid der Formel Br-Z-W bei einer erhöhten Temperatur wie z.B. von etwa 75⁰O bis etwa 125⁰C umgesetzt wird.

Die Verbindung mit der Formel VII wird dann der Oxidation mittels Natriumperjodat und Osmiumtetroxid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperaturen zur Bildung des 4— Chromanon-5-earboxaldehyds mit der Formel VI-A unterworfen. Die Aldehydgruppe der Verbindung der Formel VI-A wird dann zu einem Hydroxymethylrest (Formel VI-B) durch Reduktion mit Kalium- oder Lithiumtri-sec.-butylborhydrid umgewandelt. Die Umwandlung der

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Aldehydfunktion, zum Hydroxymethylrest liefert ein geeignetes Mittel zum Schutz der Aldehydfunktion und zusätzlich werden Verbindungen mit den Formeln I und II geliefert, worin R^ der Hydroxymethylrest ist, wobei diese selbst als ZNS-Mittel aktiv sind. Die 4-Chromanone der Formel VI-B werden dann zu Hydroxymethylenderivaten der Formel V durch Reaktion mit Methyl- oder ithylformiat und Natriumhydrid umgewandelt. Verbindungen der Formel III-A werden durch Ringannelierung der geeigneten 3-Hydroxymethylenverbindungen der Formel V mit Methylvinylketon in Anwesenheit einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxide oder -alkoxids oder einer tertiären, organischen Base wie Triäthylamin zur Durchführung einer Michael-addition und anschließende Behandlung mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid oder -alkoxid (Natrium- oder Kaliumhydroxid, -äthoxid oder -methoxid) zum Abschluß der Cyclisierung hergestellt.

Das auf diese Weise gebildete ea^-Dihydro-i-hydroxymethyl-6,6-R₂R₅-J-(Z-W)-6H-dibenzofb,d]pyran-9(8H)-on (HI-A) wird dann über eine Birch-Reduktion zu einem Gemisch des entsprechenden 6aß,7,10,10aoc -Tetrahydrodibenzo/b,dJpyran-9(8H)-ons und des isomeren 6aß,1Oaß-Isomeren (Formel H-A) umgewandelt. Die Reduktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung von Lithium als Metall durchgeführt. Jedoch können auch Natrium oder Kalium verwendet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -35°O bis etwa -80°C durchgeführt. Andere Reduktionsmethoden können selbstverständlich angewandt werden. Jedoch ist die Birch-Reduktion bevorzugt, da sie eine StereoSelektivität aufweist, was die Bildung des trans-Ketons der Formel H-A als Hauptprodukt ergibt.

Die Behandlung von Verbindungen der Formeln II und III, worin Rq ein Oxorest ist, mit dem geeigneten Alkylenglykol mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder anderer bei der Ketalisierung verwendeter Säuren (Oxalsäure, Adipinsäure) liefert die entsprechenden Ketale.

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Die Reduktion der 9-Oxoreste von Verbindungen der Formeln II und III (E₀ = Oxo) über eine Metallhydridreduktion liefert Verbindungen der Formel I (R = H). Typische Vertreter von für eine solche Umwandlung brauchbaren Metallhydriden sind Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid. Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel bei dieser Stufe bevorzugt, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten an gewünschtem Produkt liefert, sondern auch ausreichend langsam mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) in Reaktion tritt, um ihre Verwendung als Lösungsmittel möglich zu machen. Eine Temperatur von etwa O⁰C bis 30⁰C wird im allgemeinen angewandt. Niedrigere Temperaturen, selbst bis hinab zu etwa -70⁰C,können zur Erhöhung der Selektivität der Reduktion angewandt werden. Höhere Temperaturen bewirken die Reaktion des Hatriumborhydrids mit dem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel. Palis höhere Temperaturen für eine vorgegebene Reduktion gewünscht werden oder erforderlich sind, werden Isopropylalkohol oder der Dimethyläther von Diäthylenglykol als Lösungsmittel verwendet. Mittel wie Lithiumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid erfordern wasserfreie Bedingungen und nicht-hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel (1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Äther, Dimethyläther von Diäthylenglykol). In dieser Stufe werden die isomeren 9o6- und 9ß-Hydroxyverbindungen gebildet.

Wenn der Rest R^, der verschiedene Bedeutungen besitzen kann, ein Hydroxymethylrest sein soll, wird die direkte Umwandlung von Verbindungen der Formel H-A zu Verbindungen der Formel I entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung durchgeführt. Wenn jedoch der Rest R^, ein anderer Rest als der Hydroxymethylrest sein soll, werden Verbindungen mit der Formel H-A zu entsprechenden Oarboxaldehyden der Formel H-B durch Oxidation mit dem stabilen Reagens Pyridiniumchlorchromat entsprechend der in Tetrahedron Letters (1975) 2547 beschriebenen Arbeitsweise umgewandelt. Die Oxidation der Carboxaldehydgruppe

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mittels Kaliumpermanganat liefert die entsprechende Carbonsäureverbindung der Formel H-C. Die Behandlung der Carbonsäureverbindung mit Oxalylchlorid in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid mit anschließender Behandlung des so gebildeten Säurechlorids mit Ammoniak liefert die entsprechenden Carboxamidderivate der Formel H-D. Eine Vielzahl von anderen Halogenierungsmitteln als Oxalylchlorid kann selbstverständlich bei diesem Prozeß zur Herstellung des Säurechlorids verwendet werden. Typische Vertreter solcher Mittel sind iDhionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid. Die Carboxamidderivate werden dann durch Behandlung mit Natriumhypobromit zu den entsprechenden Aminoverbindungen umgewandelt, welche bei der Behandlung mit Säure unter Bildung von Verbindungen mit der Formel H-E, worin R,- ein Aminorest ist, deketalisiert werden. Die Reduktion der 9-Oxoreste mit JNatriumborhydrid, wie zuvor beschrieben, liefert die entsprechenden 9-Hydroxyderivate mit der Formel I. Es werden die isomeren 9oL - und 9ß-Hydroxyverbindungen gebildet.

Aus der zuvor angegebenen Reaktionsfolge ist ersichtlich, daß Verbindungen der Formel I, welche die zuvor hierzu angegebenen, verschiedenen Bedeutungen des Restes besitzen, durch Reduktion des 9-Oxorestes der geeigneten Verbindung der Formel II, welche den gewünschten Rest R_x. hat, hergestellt werden können.

Verbindungen der Formel H-B werden durch Behandlung mit Tristriphenylphosphinrhodiumchlorid deformyliert, wodurch ein geeigneter Weg zu Verbindungen der Formeln I und II, worin R^. ein Wasserstoff atom ist, geliefert wird. Die Arbeitsweise umfaßt das Rückflußkochen der Formylverbindung der Formel H-B mit Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Toluol oder einem anderen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt oberhalb von 75°C für mehrere Stunden, bis die Reaktion abgeschlossen ist.

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Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI-A umfaßt die Reaktion von 3,3' stirben mit der geeigneten 3,3-R^*
in Bortrifluoridatherat unter Bildung des entsprechenden Bis-(2,2-R₂ ^R3""7"^hy^aroxy"5-methyliden-4-chromanon). Diese Verbindung wird dann zu Äthern in der zuvor zur Herstellung von Äthern der Verbindungen mit der Formel VII beschriebenen Weise umgewandelt. Die Oxidation der Bis-(5-methylen-4-chromanon)-verbindung mittels Kaliumperoodat und Osmiumtetroxid liefert Verbindungen mit der Formel VI-A. Diese Reaktionsolge wird im folgenden Schema B dargestellte

Schema B

VI-A

R₂R₃C=CH-COOH ³V^O(C2^H5^}2 '

NaIO₄-

OsO,

Hl

OH

VIII-A

CH-SO -OCaIk,) -W

VIII

Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen mit den Formeln I und II, worin R^ ein Aminorest ist, umfaßt die im Schema G erläuterte Reaktionsolge.

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Schema G

O^ 0

OH

R.

Z-W

(Kuppler)

o-s.

Z-W

CF

3 Z-W

sK.KNH

NH,

KMH.

iwn«

Z-H

H-D

*KuppLer- z.B.ClP(O) [N(CH₃)₂]₂, ClP(O) (OC₂H₅

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Diese Folge -umfaßt die Reaktion des geeigneten 6a,7,10,10a-Tetrahydro-1 -hydroxy-3- ( Z-W) -6,6-R^~6E-äaJo enzo/b, ä] pyran-9 (8H) on-äthylenketals mit einem Kupplungsmittel wie Diäthylchlorphosphat, Bis-CduaethylamimO-phosphorchloridat oder Trifluormethansulfonylimidazol in Anwesenheit einer geeigneten Base als Säureakzeptor. Das auf diese Weise gebildete Diäthylphosphorylderivat oder andere Derivat wird dann mit Natrium oder Kalium in Anwesenheit von Eisen(III)-nitrat und mit Ammoniak zur Bildung des entsprechenden Aminoderivats umgesetzt. Die phosphorhaltigen Kuppler bilden zusätzlich zu dem gewünschten Aminoderivat die dehydroxylierte Verbindung.

Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die Reaktionsfolge des Schemas C sind bekannte Verbindungen, welche von Fahrenholtz, US-Patentschrift 3 636 058, Archer, US-Patentschrift 3 928 598 und in der niederländischen Patentanmeldung 761217²I-, veröffentlicht am 5. Mai 1977,beschrieben sind.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R^ ein Wasserstoffatom, Methylrest oder Hydroxymethylrest ist, werden nach der Folge des Schemas A hergestellt, wobei jedoch selbstverständlich von dem geeigneten 3-R-i -5-Z-W-Phenol ausgegangen wird. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien werden entsprechend dem Reaktionsschema D hergestellt (R^" = H, OH,, 2-Phenyläthenyl).

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Schema d

HO ^ COOH IX

YO ^v ^CO-Y X

R."

HO ^^ Z-W XII

fl"

0 Il C-Z '-W

XI

R₂R₃C=CH-COOH

BF₃-(C₂Hg)₂O

Il

HCOOC₂H₅

üäii

Z-W

VI

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Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxy-5-R-i"-benzoesäure (IX) wird zu einer Verbindung der Formel X, worin Y₂ einen Alkoxyrest und vorteilhafterweise den Methoxy- oder Ithoxyrest für die leichtere Herstellung, oder einen Aminorest darstellt und X^. eine Hydroxyschutzgruppe ist, nach, in der Literatur beschriebenen Methoden umgewandelt.

Wenn Z ein Alkylenrest ist, stellt Y^, vorteilhafterweise einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest dar. Die Funktion des Restes Y^. liegt darin, die Hydroxyreste während der nachfolgenden Reaktionen zu schützen. Ausschlaggebend ist nur die Fähigkeit, eine spezifische Funktion, d.h. den Schutz der Hydroxygruppen sicherzustellen, nicht jedoch seine Struktur. Die Auswahl und die Identifizierung von geeigneten Schutzgruppen ist dem Fachmann auf dem Gebiet ohne weiteres und leicht möglich. Die Geeignetheit und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe werden durch Anwendung einer solchen Gruppe bei der zuvor beschriebenen Reaktionsfolge bestimmt. Es sollte daher eine Gruppe sein, die Mcht entfernt werden kann, um die Rückbildung der Hydroxygruppen zu ermöglichen. Ein Methylrest ist als schützende Alkylgruppe bevorzugt, da er leicht durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid entfernt wird. Die Benzylgruppe, falls sie als Schutzgruppe eingesetzt wird, wird durch katälytische Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse entfernt.

Wenn Z der Rest -(alk^)_m-0-(alk₂)_n- ist, stellt Y^ vorzugsweise einen Benzylrest oder einen substituierten Benzylrest dar, da dieser nachfolgend ohne Schädigung des Restes Z entfernt werden kann·

Das geschützte Benzoesäurederivat (X) wird dann zu einer Verbindung der Formel XII nach bekannten Arbeitsweisen umgewandelt. Bei einer Arbeitsweise wird X zu der entsprechenden Säure (Y₂ = OH) oder dem Lithiumsalz hydrolysiert und mit dem geeigneten Alkyllithium umgesetzt, um das substituierte Ehenylketon

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(Xp = alkyl) herzustellen. Bei der Verwendung von Methyllithiuin wird das entstandene Acetophenonderivat mit einem Grignard-Reagens (W-Z'-MgBr), worin Z¹ = (Z -1)CH₂-Gruppe ist, behandelt. Das Zwischenproduktaddukt wird zu dem entsprechenden Alkohol hydrolysiert, der dann zur Ersatz des Hydroxyrestes durch Wasserstoff hydrogenolysiert wird. Diese Arbeitsweise ist insbesondere für solche Verbindungen vorteilhaft, worin Z ein Alkylenrest ist.

Die Ithergruppe (oder Gruppen) werden durch geeignete Mittel von ihrer Blockierung befreit: Behandlung mit Pyridinhydrochlorid (Y₁ = methyl) oder durch katalytisch^ Hydrogenolyse bzw. katalytische Wasserstoff spaltung (Y,. = benzyl), oder durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäuren oder Pyridinhydrochlorid.

Eine weitere Methode zur Umwandlung von Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel XI umfaßt die Reaktion eines Eetons der Formel X (Y₂ = alkyl) mit dem geeigneten Triphenylphosphoniumbromidderivat (CgH₁-) JP-Z-W Br" in Anwesenheit einer Base z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion verläuft über ein Alken, das anschließend katalytisch zu dem entsprechenden Alkan (Z-W) hydriert wird und von Blockierungen bzw. Schutzgruppen befreit wird, um die Verbindung XII zu liefern. Wenn -2- = (alk^^-O-ialkg^ und Y₁ Benzyl sind, ergibt die katalytische Hydrierung selbstverständlich ebenfalls eine Spaltung der Benzyläther.

Alternativ kann die Umwandlung von Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel XII über die Folge X^XI -*XII erreicht werden. Bei dieser Folge wird das die geschützte Benzamid (Formel X, Y₂ ^=NH₂) zu dem Keton (XI, Z¹ = (Z -1) 0H₂-Gruppe) durch Reaktion mit dem geeigneten Grignard-Reagens (BrMg-Z'-W) umgewandelt, hieran schließt sich die Reaktion mit Methyl- oder Äthylmagnesiumhalogenid zur Bildung des entsprechenden Carbinols an. Die Dehydratation des Carbinols, z.B. mit p-Toluolsulfonsäure, liefert das entsprechende Alken, das dann katalytisch

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(Pd/C) zu dem Alkan (XII) hydriert wird. Irgendwelche vorhandenen Äthergruppierungen werden von Blockierungen bzw. Schutzgruppen befreit, d.h. zu Hydroxy umgewandelt, wie zuvor beschrieben.

Die Umwandlung von XII zu dem 4-öhromanon VI wird durch Reaktion der Verbindung XII mit einer Acrylsäure der Formel

erreicht, wie dies zuvor beschrieben wurde.

Verbindungen der Formel XII, worin -Z-W = -alkylen-W oder -CaIk₁)-0-(alk₂)_n-W, wobei CaIk₁), CaIk₂), V, R₁" und η die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, werden nach dem Schema E erhalten:

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Schema E

(C,H-),P=CHCOOC-H- J.

^R' (R¹ = H, alkyl) Y₁O

R'

CH₂OH

R¹

Tosyl - \PBr,

Chlorid

CH

γ ^CH2-°^Ts

R^{1 γ}ι°

CH R¹

CH₂Br

W-OH

^Rl

Y₁O ^" CH

¹ I

ι *'

acid

HO" "^ ^Z-W XII

CH₂-P R« _l

R'-C-(CH,) -W

CH₂-C-(CH₂) _v-W

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Der erste Sciiritt bei dieser Folge, d.h. die Wittig-Reaktion , liefert die Gelegenheit, durch, Auswahl von geeigneten Reaktionsteilnehmern Verbindungen herzustellen, welche gerade oder verzweigte Alkylenreste enthalten. Bei der gegebenen Darstellung ermögliht eine Bedeutung von R¹ als Methyl oder Äthyl die Bildung einer Verbindung, welche eine Alkylsubstitution an dem Kohlenstoffatom (OC) benachbart zu dem Phenylrest aufweist. Die Substitution eines Methyl- oder Äthylrestes an anderen Plätzen, z.B. dem ß-Kohlenstoffatom des Alkylenrestes wird durch Auswahl des geeigneten Oarbalkoxy-alkylidentriphenylphosphorans, z.B. (CgHc)^P= O(R0-CJOOC₂H erreicht. Der auf diese Weise hergestellte, ungesättigte Ester wird zu dem entsprechenden, gesättigten Alkohol durch Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Wenn Y_x. eine andere Bedeutung als Benzyl besitzt, z.B. Methyl, wird der hergestellte Alkohol alternativ durch katalytisch^ Reduktion des ungesättigten Esters unter Verwendung von Palladium-Kohle und anschließende Behandlung des so hergestellten, gesättigten Esters mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Umwandlung des Alkohols zu dem entsprechenden Tosylat oder Mesylat und anschließende Alkylierung des !osylates oder Mesylates mit einem Alkalimetallsalz des geeigneten HO-(alkg^W-Reaktionsteilnehmers und schließlich die Entfernung der Schutzgruppe (Y,.) liefert das gewünschte Resorcinol.

Eine Variation dieser Folge umfaßt die Bromierung des Alkohols statt seine Umwandlung zu einem Tosylat oder Mesylat. Phosphor tr ibromid ist ein geeignetes Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten H0-(alk₂)-W in Anwesenheit einer geeigneten Base umgesetzt (Williamson-Synthese).

Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvolle Zwischenprodukte zur Erhöhung der Kettenlänge der Alkyleneinheit bei der zuvor angegebenen Folge zur Herstellung von Verbindungen,

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worin Z = -alkylen-W ist. Das Verfahren umfaßt die Behandlung des Bromderivates mit Triphenylphosphin zur Bildung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids. Die Reaktion des Triphenylphosphonium.br omids mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid oder n-Butyllithium liefert ein ungesättigtes Derivat, welches dann katalytisch zu der entsprechenden, gesättigten Verbindung hydriert wird.

Bei dieser Variation hängt die Bedeutung der ausgewählten Schutzgruppe (Υ*) von der besonderen, befolgten Reaktionsfolge ab. Wenn die senkrechte Reaktionsfolge auf der rechten Seite des Schemas angewandt wird, ist die Benzylgruppe die bevorzugte Schutzgruppe wegen der Stufe der katalytischen Hydrierung. Die Methylgruppe ist die bevorzugte Schutzgruppe, wenn die auf der linken Seite befindliche, senkrechte Reaktionsfolge benutzt wird, da sie in geeigneter Weise durch Behandlung mit Säure, wie beschrieben, entfernt wird.

Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel 3ZI, worin Z-W = CaIk^)-O-CaIk₂)-W ist, umfaßt die Reaktion des geeigneten 3-Cgeschützten-Hydroxy)-5-R.₁'-styroloxids mit einem Alkohol, H0-Calk₂)-W, als dessen Alkalimet all salz, vorzugsweise das Natrium- oder Kaliumsalz. Die Benzylgruppe ist die bevorzugte Schutzgruppe wegen der Leichtigkeit der Entfernung. Die erhaltene Ä'therverbindung ClOrmel XII-A) wird zu dem entsprechenden Alkyläther C^ormel XIII-B) durch Behandlung mit Phosphoroxychlorid umgewandelt. Das auf diese Weise hergestellte, olefinische Gemisch wird mit Wasserstoff über Palladium reduziert. Die Entfernung der Schutzgruppen entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung liefert die gewünschte Verbindung. Die Reaktionsfolge ist im folgenden dargestellt CY^ = benzyl, alkyl mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen; R¹ = H, CH^, O₅H₅, wobei diese gleich oder verschieden sein können} R₁" = H, CEU oder 2-phenyläthenyl, siehe Schema JP:

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Scliemä" P

- 59 -

HO-CaIk₂)-w

Na ^T

*C—CH-O-CaIk₀) -W R¹ R¹

XII-A

POCl₃ H₂/Pd-C

^Ri

Y₁O

R¹ XIII-B

Ql-O-(alk₂)-W R'

HO-^\/^CH - CH-O-CaIk₂)-W

R¹ R¹

XII

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2624987

In gleicher Weise werden 1-Z-W-5-Methoxy-3-stilbenderivate aus dem geeigneten 5-Methoxy-3-stil"bencarbonsäuremethylester hergestellt. Die Entfernung der schützenden Methylgruppe wird durch Behandlung mit ^yridinhydroChlorid erreicht. Das auf diese Weise hergestellte 5-Hydroxy-3-stilbenderivat wird dann zu dem entsprechenden 4—Chromanon nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen umgewandelt.

Ester von Verbindungen der Formel I, in denen der OE-Eest verestert ist, werden durch Acylierung mit der geeigneten Alkancarbonsäure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Reaktion mit dem geeigneten Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydrid, z.B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base wie I^ridin hergestellt. Verbindungen der Formel I, worin R,. ein Aminorest ist, bei welchem nur der 1-Aminorest acyliert ist, werden durch Reduktion des in der 1-Stellung acylierten, entsprechenden Ketons der Formel II mit Borhydrid erhalten. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen der Formel I, welche eine i-Acylamido-9-hydroxysubstitution aufweisen, können weiter mit einem verschiedenartigen Acylierungsmittel acyliert werden, um eine diacylierte Verbindung der Formel I zu erhalten, in welcher die Acylreste in der 1-Stellung und der 9-Stellung verschieden sind. Die Acylierung von Verbindungen der Formel I, worin E,- ein Aminorest ist und OE = OH ist, entsprechend den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen liefert Diacylderivate, worin die Acylreste an dem 1-Aminorest und dem 9-Hydroxyrest gleich sind.

Verbindungen der Formel H-E in ihrer ketalisierten Form dienen als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen, worin E^ der Best -HE^ ¹E^ ist, worin E^¹ einen Alkylrest bedeutet und Rr die zuvor angegebene Bedeutung hat, durch reduzierende Alkylierung entsprechend bekannten Arbeitsweisen, z.B. unter Verwendung des geeigneten Aldehyds und von Natriumcyanoborhydrid,

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weiterhin für Verbindungen, worin IL ein Alkylsulfonamido- oder Phenalkylsulfonamidorest ist, durch Chlorsulfonamidierung nach bekannten Methoden, z.B. in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors "bei Temperaturen von -20°0 "bis 50⁰G.

Zusätzlich kam der Aminorest nach bekannten Arbeitsweisen in die Diazoniumgruppe umgewandelt werden, die ihrerseits nach bekannten Arbeitsweisen durch, eine Vielzahl von Gruppen ersetzt oder in eine Vielzahl von Gruppen umgewandelt werden kann, z.B. Chlor, Fluor, Cyano, Brom, Jod und Mercapto. Diese Derivate sind ebenso brauchbar wie die hier beschriebenen Verbindungen der Formeln I und II und sie werden in der gleichen Weise verwendet.

Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach Tests unter Anwendung von schmerzvermittelnden Stimuli bestimmt.

Teste unter Verwendung von Wärmeschmerz vermittelnden Stimuli

a) Analytische Untersuchung von Mäusen auf heißer Platte (HP)

Die angewandte Methode wurde nach Woolfe und MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 (1944) 300-307 modifiziert. Ein kontrollierter Hitzestimulus wird am Fuß der Maus auf einer Aluminiumplatte mit einer Stärke von 3,2 m zugeführt. Eine Infrarotreflektor-Heizlampe von 250 Watt wird unter der Unterseite der Aluminiumplatte angeordnet. Ein Hitzeregulator, der mit Thermistoren an der Plattenoberfläche verbunden ist, programmiert die Heizlampe, um eine konstante Temperatur von 57⁰C beizubehalten. Jede Maus wird in einen Glaszylinder (Durchmesser = 16,5 cm), welcher auf

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der heißen Platte ruht, eingesetzt, und die Zeitnahme wird "begonnen, wenn die Pfoten des Tieres die Platte berühren. Die Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten "ruckartigen" Bewegungen einer der beiden hinteren Pfoten oder darauf, ob 10 Sekunden ohne solche Bewegungen verstreichen, beobachtet. Morphin besitzt einen ΜΡΕ,-Q-wert von 4-5 »6 mg/kg (s.c),

b) Analgetischer Test auf ruckartige Bewegungen des Mäuseschwanzes (TF)

Der Rest auf ruckartige Bewegung des Schwanzes bei Mäusen wird nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., £2 (194-1) 74-79 modifiziert, wobei eine gesteuerte warme hoher Intensität dem Schwanz zugeführt wird. Jede Maus wird in einen eng anliegenden Metallzylinder eingesetzt, wobei der Schwanz durch ein Ende hiervon hindurchragt. Dieser Zylinder wird so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer verborgenen Heizlampe liegt. Beim Beginn des Testens wird eine Aluminiumplatte über der Lampe zurückgezogen, so daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten kann und sich auf einem Ende des Schwanzes fokussiert. Gleichzeitig wird eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt. Die Latenzzeit einer plötzlichen, ruckartigen Bewegung des Schwanzes wird bestimmt. Mäuse ohne Behandlung reagieren üblicherweise innerhalb von 3-4 Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung untersucht. Morphin besitzt einen MPE₅₀-Wert von 3,2-5,6 mg/kg (s.c).

c) Schwanzeintauchtest (TI)

Diese Methode ist eine Modifizierung der von Benbasset, et al., Arch. int. Pharmacodyn., 122 (1959) 434 entwickelten Behälterarbeitsweise. Männliche Albinomäuse (19-21 g) vom Stamm

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2B248I7

Charles River CD-1 wurden ausgewogen und zur Identifizierung markiert. Fünf Tiere werden normalerweise in jeder Gruppe der Behandlung mit dem Mittel eingesetzt, wobei jedes Tier als eigene Kontrolle dient. Für Zwecke der allgemeinen Übersicht werden die neuen Testmittel zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan, welche in einem Volumen von 10 ml/kg zugeführt wird, appliziert. Vor der Behandlung mit dem Mittel und 0,5 und 2 Stunden nach der Applikation des Mittels wird jedes Tier in den Zylinder eingesetzt. Jeder Zylinder ist mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation zu ermöglichen, und er ist mit einem runden Nylonpfropf, durch welchen der Schwanz des Tieres hervorragt, verschlossen. Der Zylinder wird in aufrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wird vollständig in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur (56⁰O) eingetaucht. Der Endpunkt jedes Versuches ist ein energischer Schlag oder ein kräftiges Zucken des Schwanzes, gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Mittelapplikation weniger kräftig sein. TJm eine übermäßige Gewebeschädigung zu vermeiden, wird innerhalb von 10 Sekunden der Versuch beendet und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt. Die Latenzzeit für das Ansprechen wird in Sekunden mit einer Genauigkeit von 0,5 Sekunden aufgezeichnet. Eine Kontrolle des Trägers und ein Standard von bekannter Potenz werden gleichzeitig mit Versuchstieren untersucht. Falls die Aktivität einer untersuchten Verbindung nicht auf die Werte der Grundlinie zum TestZeitpunkt 2 Stunden zurückgekehrt ist, werden die Latenzzeiten für das Ansprechen bei 4- und 6 Stunden bestimmt. Eine abschließende Messung wird zum Zeitpunkt 24 Stunden durchgeführt, falls eine Aktivität am Ende des Testtages immer noch beobachtet wird.

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Test unter Verwendung von chemischen, schmerzverursachenden Stimuli

Unterdrückung von durch Phenylbenzochinonreizmittel induzierten Krämpfen IEBQJ

Gruppen von 5 Oarworth Farms C1P-1 Mäusen wurden subkutan (SO) oder oral (PO) mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt. 12 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) später wird jede Gruppe mit einer intraperitonealen Injektion von Phenylbenzochinon behandelt, einem bekanntermaßen abdominale Kontraktionen hervorrufenden Reizmittel. Die Mäuse werden während 5 Minuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten nach der Injektion des Reizmittels begonnen wird. Die EDcQ-Werte oder MPE^Q-Werte der Mittel zur Vorbehandlung für die Blockierung der Krämpfe werden bestimmt.

Tests uater Anwendung von schmerzverursachten Druckstimuli

Effekt beim Haffner-Schwanzklemmtest (Rattenschwanzklemme, RTG)

Es wird eine Modifizierung der Arbeitsweise von Haffner, Experimentelle Prüfung schmerzstillender Mittel, Deutsch. Med. Wsehr., 5Ü2. (1929) 731-732 angewandt, um die Wirkungen der Testverbindungen auf das aggressive Angriffsansprechen zu bestimmen, welches durch einen Zwickreiz des Schwanzes hervorgerufen wird. Männliche Albinoratten (50-60 g) vom Stamm Charles River (Sprague-Dawley) CD werden verwendet. Vor der Behandlung mit dem Mittel und erneut 0,5, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wird eine 6,35 cm Johns Hopkins-Kabelklemme auf die Wurzel des Schwanzes der Ratte geklemmt. Der Endpunkt jedes Versuches ist ein deutliches Angriffs- und Beißverhalten, welches sich gegen den störenden Reiz richtet, wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wird. Die Klemme wird in 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff dann noch nicht aufgetreten ist, und die Latenzzeit des Ansprechens wird als 30 Sekunden aufgezeichnet. Morphin ist bei 17,8 mg/kg (i.p.) aktiv.

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Tests unter Anwendung von schmerzverursaclienden, elektrischen Reizen

Zurückzuck-Spring-Test (FJ) ("Flinch-JuMp"-Test)

Eine Modifizierung des Zurückzuck-Spring-Tests von Tenen, Psychopharmacologia, 1£ (1968) 278-285 wird zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt. Männliche Albinoratten (175-200 g) vom Charles River (Sprague-Dawley) CD-Stamm werden verwendet· Vor dem Empfang des Mittels werden die Füße jeder Ratte in eine 20 %ige Glycerin/Salz-lösung eingetaucht. Die Tiere werden dann in eine Kammer eingesetzt und einer Reihe von 1 Sekunde dauernden Schocks an den Füßen, welche mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden zugeführt werden, ausgesetzt. Die Intensitäten sind 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,4-2, 2,72 und 3,04 mA. Das Verhalten eines jeden Tieres wird auf Vorhandensein von (a) Zurückzucken, Cb) Quietschen und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung beim Beginn des Schocks eingestuft. Einzelne Reihen der zunehmenden Schockintensitäten werden bei jeder Ratte unmittelbar vor und bei 0,5, 2, 4· und 24· Stunden im Anschluß an die Behandlung mit dem Mittel durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Tests sind als effektive Dosiswerte, welche 50 % der untersuchten Tiere schützen, d.h. als EDc₀-Werte, gegenüber den schmerzverursachenden Reizen während der Testperiode oder als prozentuale, maximal mögliche Wirkung (% MEE) angegeben. Der % MEE-Wert jeder Gruppe wird statistisch mit dem % MPE-Wert des Standards und der Kontrollwerte vor der Mittelapplikation verglichen. Der % MPE-Wert wird wie folgt berechnet:

Testzeit - Kontrollzeit

% MPE = χ 100

Abschaltzeit - Kontrollzeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aktive Analgetika bei der oralen und parenteralen Applikation, und sie werden

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in geeigneter Weise in Form eines Mittels appliziert. Solche Mittel enthalten einen pharmazeutischen Träger, der unter Berücksichtigung des ausgewählten Applikationsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulen, welche Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker und bestimmte Typen an Ton, usw. enthalten, appliziert werden. Weiterhin können sie in Form von Kapseln in Mischungen mit denselben oder vergleichbaren Verdünnungs- oder Streckmitteln appliziert werden. Ebenfalls können sie in Form von oralen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupprodukten und Elixieren, welche Aromastoffe und Farbstoffe enthalten können, appliziert werden. Für die orale Applikation der erfindungs gemäß en, therapeutischen Mittel sind Tabletten oder Kapseln, welche von etwa 0,01 bis etwa 100 mg enthalten, für die meisten Applikationen geeignet.

Der Arzt bestimmt die Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten und dem Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann bei Erwachsenen die anfängliche, analgetische Dosierung von 0,01 bis 500 mg pro Tag in einer Einzeldosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es nicht erforderlich, einen Wert von 100 mg täglich zu überschreiten. Der bevorzugte Bereich für die orale Dosierung beträgt von etwa 0,01 bis etwa 300 mg/pro Tag, wobei ein Bereich von etwa 0,10 bis etwa 100 mg/Tag besonders bevorzugt ist. Die bevorzugte, parenterale Dosierung beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/pro Tag, wobei ein besonders bevorzugter Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/ Tag beträgt.

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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2«2-Dimethyl-7-hydr oxy- 5- ( 2-phenyläthenyl) -4-chr omanon

Ein auf 25°0 "befindliches Gemisch von 30,Og = 0,142 mal 3,5-Dihydroxystilben und 18,4 g = 0,184 mol 3,3-Dimethylacrylsäure in 75 ml = 0,609 mol Bortrifluoridätherat wird während 40 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam mit 150 ml Wasser und dann mit 330 ml 6N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird auf einem Dampfbad für 10 Minuten erhitzt, anschließend wird in Eis abgekühlt und mit I50 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit Portionen von 550 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 5OO ml-Portionen gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 300 ml eingeengt, und das Konzentrat wird kristallisieren gelassen, wobei 21,8 g (52,3 %) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-5-(2-phenyläthenyl)-4-chromanon erhalten werden. Die Mutterlauge wird durch Säulenchromatographie über Kieselerdegel gereinigt, wobei mit 50 % Äther-Hexan eluiert wird, um weitere 3,85 g (9,2 %) des Produktes und 9,2g (22 %) an 2,2-Dimethyl-5-hydroxy-7-(2-phenyläthenyl)-4-chromanon zu erhalten.

2,2-Dimethyl-7-hydΓOxy-5- ( 2-phenyläthenyl) -4-chromanon:

F.: 221⁰C (aus Äther-Äthylacetat) IR: (KBr) 1642, 1623, 1597 und 1575 cm"¹.

^λ max^{% Äthano1} U) 271 (61.200) und 317 (31,500) nm.

PMR: S iJ^dhso ¹»⁵⁵ ^^s» 0-2-methylreste), 2,66 (s, methyl en), ⁶ 6,25 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,68 (d, J=2Hz, C-6 ArH), 6,93 (d, J=16Hz, vinylproton), 7,17-7,57 (m, PhH) und 8,12 (d, J=16Hz, vinylproton).

MS: 294 (M⁺), 279, 239 und 238.

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Analyse auf C^gH^gO*:

berechnet: 0 = 77_f53; H = 6,16 % gefunden: 0 = 77,09; H = 6,15 %

2,2-Dime thyl-5-nydroxy-7- ( 2-phenyläthenyl) -4-chromanon: P.: 116°0 (aus Hexan)

RE: S ^₁ 1,48 (s, C-2-methylreste), 2,75 (s, methylen),

³ 6,55 Cd, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,62 (d, J=2Hz, 0-6 ArH) und 7,0-7,6 (m, vinyl und PhH).

Analyse auf C^gILgO,:

"berechnet: 0 = 77,53; H = 6,16 % gefunden: 0 = 77,39; H = 6,15 %

In der gleichen Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Stuben und dem entsprechenden Acryl säurer eafctionsteilnehmer der Formel E₂EzO=OH-OOOH hergestellt.

Z-W

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H	H	0	5	H
H	CH3	0		H
CH3	CH3	(CH2J3		H
Oi3	CH3	C(CHJ-(CHJ, JZ ZD		H
CH3	CH3	CH(OI3)CH(Oi3)(CH2)		H
H		C(CHJ0(CHJ, JZ Zo		H
CH3	H			H
CH3	CH3	CH(CH3)(CH2)3		C6H5
H	Oi3	CH(CH3)(CH2)3	)	4-FC6H4
Oi3	CH3	CH(CH3) (CH2) 3		4-pyridyl
CH3	CH3	(CH2J8		C6H5
H	CH3	C(CH3)2(CH2)6	2	4-ClC5H4
H	H	CH(OI3) (CH2) 2CH (Oi3	4	C6H5
Oi3	CH3	(CH2)3-O-		C6H5
H	H	(CH2)4-0-CH2		. 4-FCgH.
H	CH3	(CH2)30CH(CH3)(CH2)		C6H5
CH3.	CH3	CH(CH3)(CH2)20(CH2)		4-pyridyl
CH3	CH3	(CH2)30(CH2)3		H
H	CH3	(CHJ _-0- Z J		4"FC6lI4
CH3	CH3	(CH2) 40		H
CH3	CH3	(CHJ-O Z O		C6H5
CH3	CH3	CH(C2H5)(CH2)20	2	C6H5
CH3	CH3	OCH2		4-FC6H4
H	H	' CH2		4-ClC,H, 6 μ-
H	CH3	(Oi2) 7		Η
CH3	CH3	(Oi^3OCH(CH3)(CH2)		4-pyridyl
H	CH3	CH(C2H5)CH2	C6H5
CH3	CH3	(CH2)5	2-pyridyl
CH3	CH3	(CH2)5	H
CH3	CH3	C(CH J,	C6H5

Die isomeren 2_f2-R₂R₃-5-Bydroxy-7-(2-phenyläthenyl)-4-chronianone wurden ebenfalls in jedem Pall gebildet.

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Beispiel 2

2,2-Dimethyl-5-(2-phenyläthenyl)-7- 2-(5-phenylpentyloxy) -

4-chromanon

Methode A; Ein Gemisch aus 21,8 g = 74,1 mmol 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-5-(2-phenyläthenyl)-4-chromanon, 21,8 g = 90,0 mmol 2-(5-Phenylpentyl)-methansulfonat und 21,8 g = 158 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Dimethylformamid wurde 20 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und zu einem Gemisch aus 1 1 Äther und 1 1 kaltem Wasser zugegeben. Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 500 ml Wasser gewaschen. Der gesamte, wässrige Extrakt wurde erneut mit 500 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 250 ml Wasser gewaschen. Die gesamte, vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft, das mittels Säulenchromatographie über 750 g Eieselerdegel und Elution mit 50 % Äther-Hexan gereinigt wurde, wobei 33 g (100 %) des Produktes als öl anfielen;

Iß: (OHOl₃) 1667, 1631, 1595 und 1563 cm"¹.

^{W: X} mL^{% Äthan01} CS) 271 (12.100) und 314 (5-790) nm.

PMR: ö JJJg₁ 1,33 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,45 (c, ·? C-2-methylreste), 1,77 (m, 2 methylennebenketten), 2,67 (m, benzylische methylennebenkette), 2,70 (s, 0-3 methylen), 4,45 (m, methinnebenkette), 6,32 (d, J=2Hz, C-8 ArH), 6,73 (d, J=2Hz, 0-6 ArH), 6,93 (d, J=16Hz, vinylproton) 7,22 (s, PhH), 7,1-7,8 (m, PhH) und 0,97 (d, J=16Hz, vinylproton).

MS: m/e 440 (M^), 294 und 279.

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Methode B: Zu einer Lösung von 21,8 g = 74,1 mmol 2,2-Dimefchyl-7-hydroxy-5-(2-phenyläthenyl)-4—chromanon und 4,16 g = 74-»2 mmol Kaliumhydroxid in 58 ml Ν,Ν-Dimetnylformamid wurden unter Rühren 17 »03 g = 75 mmol 2-Brom-5-phenylpentan hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4- Tage auf 100⁰O erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann zu einem Gemisch aus 100 ml 1ΪΓ wässriger Uatriumhydroxidlösung, 4-5 ml Wasser und 150 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 150 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden mit 1N Natriumhydroxidlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem öl eingeengt. Das nichtumgesetzte 2-Brom-5-phenylpentan wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde mittels Kieselerdegelchromatographie gereinigt, wobei das in der Überschrift genannte Produkt als öl erhalten wurde.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden 2,2-R2R,-7-Hydr oxy-5- ( 2-phenyläthenyl) -4-chromanon und dem entsprechenden Mesylat CIUSO₂-O-(alk₂)_n-W oder Br-Z-W Reaktionsteilnehmer hergestellt.

(alk₂)-w

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CH,
CH,
CH-

CH₂

chJ

CH-

H	CH
H	CH
H	H
H	H
H	H
H	CH
CH3	CH
H	H
H	H
H	H
H ■	CH
H	CH
CH3	CH
CH3	CH
H	CH
H	H
CH3	CH
CH3	CH
CH3	CH
H	H

CaIk2)	CCH2)3	W	H	2524987 Metlioae
CCCH3)2CCT2)6		II	A
CHCCh3)CHCCH3)		H	A
CH2		H	A
(CH2J5		H	A
(clVio	CCH2)3	H	A
CCH2)3		H	B
CH(CH3)CH(CH3)		4-FC6H4	A
CH(CH3)(CH2J3		4-ClC6H4	A
QI (CH3)(CH2)3		C6H5 H	B
CCH2)3 CHCCH3)CH2		H	B A
CHCCH3) CCH2) 4		H	A
CHCCH3) CCII2) g		2-pyridyl	A
CHCCH3)CH2		2-pyridyl	A
CCH2)3		4-pyridyl	A
CHCCH3)CCH2)3		C6H5	A
CH(CH3) (CH2) 8		H	B
CH(CH3) (CH2) 7		H	B
(CH2)3		C6H5 " 4-FC6H4	B
(CH2}10 CH2		3-pyridyl	B A
CHCCHJ CCHJ-	3-pyridyl	A
CCCH J2(CH2)	A

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Beispiel 3 Bis-( 2.2-dimeth,yl-7-hydroxy-5-meth,Yliden--4-chromanon)

Ein Gemisch von 7,26 g = 0,0297 mol 3,3',5,5'-Tetrahydroxystilben und 8,92 g = 0,0892 mol 3,3-Dimethylacrylsäure in 29 ml Bortrifluoridätheratkomplex wurde bei 25⁰O während 39 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 30 ml Wasser und anschließend mit 200 ml kalter 5N Natriumhydroxidlösung verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 90 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei sich ein hellgelber Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde in Äther aufgeschlämmt, leicht zum Sieden erhitzt, abgekühlt und filtriert, wobei 7,05 g (58 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurden.

PMR: S ™dmso ¹ »⁴⁵ ^³' °-²-methylreste), 2,75 (s, methylen), ⁶ 5,58 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,81 ArH) und 8,01 (s, vinylproton).

⁶ 5,58 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,81 (d, J=2Hz, 0-6

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen unter Anwendung der entsprechenden Acrylsäure, R₂R^O=OH-GOOHJaIs Reaktionsteilnehmer anstelle von 3,3-Dimethylacrylsäure erhalten.

R₂ R₃

H H
H CH.

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Beispiel 4-

Bis-(2,2-dimetliyl-7-f2-(5-phenylpentyloxy )J -5-methyliden-

4-chromanon

Ein Gemisch, von 3,00 g = 7,30 mmolBis-(2,2-dimethyl-7-hydroxy-5-methyliden-4-chromanon), 4,60 g = 18,9 mmol 2-(5-Phenylpentyl)-methansulfonat und 3i94- S = 28,6 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 25 ml Dimethylformamid wurde auf 85°C während 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und zu 250 ml ither-250 ml Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Die Kristallisation des Öls in Äther lieferte 1,3 g (25 %) der in der Überschrift genannten Verbindung. Die Säulenchromatographie der
Mutterlauge über 250 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 %
Äther-Petroläther lieferte weitere 1,01 g (20 %) an kristallinem Produkt (aus Äther). Die Kristallisation einer stärker polaren
Fraktion aus Äther ergab 0,42 g (10 °/o) des monoalkylierten Produktes (J¹. 172-173⁰O aus Äther).

B is-(2,2-dimethyl-7-[2-(5-phenylpentyloxy)j ^-m chromanon):

F.: 109°0 (aus Äther)

IR: (CHOl₃) 1658, 1587 und 1570 cm"¹.

. 95 % Äthanol

W: λ (O 359 (25,800), 310 (34.700) und

^maX (89.700) nm.

PMR: S ^₁ 1,35 (a_f j=6Hz, methylnebenkette), 1,48 (s, 0-2-⁵ methylreste), 1,78 (m, 2 methylenreste der Mebenkette), 2,72 (s, 0-3 methylen), 2,72 (m, nebenkette benzylisches methylen), 4,53 (m, methinnebenkette), 6,35 (d, J=2Hz, C-8 ArH), 7,00 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 7,28 (s, PhH) und 8,10 (s, vinylproton).

MS: m/e 700 (M⁺) und 408 (100 %).

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Analyse auf

berechnet: O = 78,82; H = 7,48 % gefunden: C = 78,72; H= 7,49 %

In ähnlicher Weise wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen hergestellt, indem das 2-(5-3?henylpentyl)-methansulfonat durch den entsprechenden Reaktionsteilnehmer der Formel CH^SO₂-O-CaIk₂)-V ersetzt wurde.

W-(alk₂)-'

R2	R3	CH3	(alk2)	W	C6H5
H	H	CH(CH3)(CH2)3	C6*5
H	H	CH(CH3)(OT2)3
H	CH3	CH(CH3)(CH2J6	H
CH3	CH3	<CH2>10	H
CH3	CH3	(CH2)9	H
H	CH3	CH(CH3)(CH2)g	U.
CH3	H	CH(C2H5)(CH2)2	4-ClC6H4
C2H5	CH3	(CH2),	C6H5
CH3	—

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2824387

Beispiel 5

2,2-Dimethyl-7- [2-( 5-phenylpentyloxy)] -chroman-4-011-5-carboxaldehyd Methode A:

Ein Gemisch aus 30,0 g = 68,1 mmol 2,2-Dimethyl-5-(2-phenyläthenyl)-7-[2-(5-phenylpentyloxy)J -4-chromanon, 43,8 g = 204 mmol Natriumperjodat und 169 mg = 0,67 mmol Osmiumtetroxid in 272 ml Dioxan und 68 ml Wasser wurde Dei 25⁰O während 15 Stunden gerührt. Das Eeaktionsgemisch wurde dann zu einem Gemisch aus 1 1 Äther und 500 ml 15 %iger Natriumsulfitlösung zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zu einem Ol eingedampft, dieses wurde mittels Säulenchromatographie über 750 g Kieselerdegel und Elution mit 40 % Äther-Petroläther gereinigt, wobei 24 g (96 %) des Produktes als öl erhalten wurden.

Methode B:

Ein Gemisch von 1,Og= 1,42 mmol Bis-(2,2-dimethyl-7-f2-(5-phenylpentyloxy)] -5-methylen-4-chromanon), 2 mg = 0,008 mmol Osmiumtetroxid und 942 mg = 4,40 mmol Uatriumperjodat in 8 ml Dioxan und 2 ml Wasser wurde bei 25⁰O für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 200 ml Äther-150 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 100 ml 10 %±gev flatriumsulfitlösung und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Es wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,09 g (100 % des Produktes als öl erhalten wurden.

IR: (OHOl,) 1678, 1600 und 1587 cm"*'¹.

^{m: λ} max^{% Äthano1} (£) 238 (35.000), 255 (16.800), 287 (12.200)

und 336 ( 9.260) nm.

PMR: & ^₁ 1,31 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,50 (s, C-2-⁵ methylreste), 1,75 (m, 2 methylennebetiketten), 2,63 (m, benzylische methylennebenkette), 2,78 (s, 0-3 methylen), 4,5 (m, methinnebenkette),

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6,60 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,98 (d, J=2Hz, 0-6 ArH), 7,28 (s, PhH) und 10,78 (s, CHO). MS: m/e 366 (M⁺), 338, 192 und 177.

In gleicher Weise wurde unter Anwendung der zuvor für die Produkte der Beispiele 3 und 4 beschriebenen Arbeitsweisen Verbindungen der folgenden Formel hergestellt, worin jeder der Reste Rp» ^x» ^ ^unä- w" &-i-^e i-^u d-en Beispielen 1-4 angegebene Bedeutung besitzt.

2-w

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Beispiel 6

2,2-D:unet:byl-5-:bydro:iqymethxl-7- [2- ( 5-phenylpentyloxy J chromanon

Zu einer auf -78°0 gehaltenen Lösung von 20,0 g = 54,6

,y -chroman-4-on-5-carl)oxalde-

hyd in 400 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise (während 45 min) 109,3 ml = 54,6 mmol einer 0,5 M Tetrahydrofuranlösung von Kaliumtri-sec.-butylborhydrid gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch aus 1 1 Äther und 1 1 gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Der Itherextrakt wurde mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses öl wurde mittels Säulenchromatographie über 750 g Kieselerdegel und Elution mit 50 % Äther-Petroläther gereinigt, wobei 19»3 g (96 %) des in der Überschrift genannten Produktes als öl erhalten wurden.

IR: (OHOl₅) 34-36, 1667, 1608 und 1587 cm"¹.

PMR: S ™_x 1,30 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,45 (s,

■> 0-2-methyl) , 1,73 (m, 2 methylennebenketten) , 2,66 (m, benzylische methylennebenkette), 2,71 (s, C-3 methylen), 4,46 (m, methinnebenkette), 4,68 (bs, hydroxymethylen), 6,31 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,51 (d, J=2Hz, 0-6ArH) und 7,25 (s,PhH).

MS: m/e 368 (M⁺), 353, 340 und 222.

In gleicher Weise wurden die restlichen Verbindungen des Beispiels 5 zu den entsprechenden 5-Hyaroxymethylderivaten der folgenden Formel reduziert:

CH₂OH

Z-W

worin die Reste R₂, R^, Z und V die in Beispiel 5 angegebenen Bedeutungen besitzen«,

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Beispiel 7

2,2-Dimethyl-5-hydΓoxymethyl-3- ( 3-oxobutyl) -7- [2- ( 5-phenyl-

pentyloxy)] -4-chromanon

Eine Lösung von 16,0 g = 43,4 mmol 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-7-£2-(5-phenylpentyloxyU -4-chromanon in 50 ml Äthylformiat und 40 ml Äther wurde während einer Zeitspanne von 15 Minuten zu 5,2 g = 0,217 mol Eatriumhydrid in einem Bad von 10⁰O zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 15⁰O wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 5OO ml Äthylacetat-300 ml gesättigter Natriumchloridlösung-25 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl,2,2-Dimethyl-3-hydroxymethylen-5-hydΓoxymethyl-7-f2-(5-phenylpentyloxy)J -4-chromanon, eingedampft. Dieses rohe Produkt wurde in 130 ml Methanol-10 ml Äther aufgelöst, und es wurden 6,07 ml =43,4 mmol Triäthylamin und 10,5 ml = 0,130 mmol Methylvinylketon hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 25°G gerührt, wobei das Zwischenprodukt 2,2-Dimethyl-5-hydroxymethyl-3-f ormyl-3- (3-oxobutyl) -7-[2- ( 5-phenylpentyloxy)] -4-chromanon erhalten wurde. Das Gemisch wurde dann auf O⁰C abgekühlt, anschließend wurden 30 ml 2U Kaliumhydroxid in Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei O⁰O gerührt, dann wurde es unter vermindertem Druck zu einem dicken öl (t < 25°0) eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser-500 ml Äther gelöst. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt und einmal mit 200 ml konzentrierter Kaliumcarbonat lösung und 200 ml gesättigter Uatriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses öl wurde mittels Säulenchromatographie über 700 g Kieselerdegel und Elution mit Äther gereinigt, wobei 6,5 g (34 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als Öl erhalten wurden.

IR: (GHOl₅) 3401, 17I8, 1656, 1603 und 1575"¹.

^PMR: * ODGl ¹»^{53 (d}» ^J=6Hz» OH₅-nebenkette), 1,43, 1,48 (s,

³ 0-6 GH₅), 2,18 (s, OH₅GO), 4,65 (s, GH₂OH), 4,6 (m, OH, methinnebenkette), 6,33 (d, J=2Hz, ArH), 6,55 (d, J=2Hz, ArH) und 7,30 (s, PhH).

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MS: m/e 438 (M⁺), 423, 420, 277 und 274.

Der gesamte, wässrige Extrakt wurde auf O⁰G abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Extraktion mit Äther und das anschließende Trocknen des Ätherextraktes über Magnesiumsulfat und Eindampfen ergab einen zweiten Rückstand von 5,4 g. Die Säulenchromatographie dieses Rückstandes über Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-OHgGlg ergab 7-Hydroxy-5-Z2-(5-phenylpentyloxy)J -phthalid als Peststoff.

7-Bydroxy-5- f2- ( 5-phenylpentyloxy)] -phthalid: IR: (OHGl₃) 3425, 1733 und 1626 cm"¹.

PMR: S Q^₁ 1,35 (d, J-6Hz, OH,-nebenkette), 1,80 (m,

* nebenkette), 2,70 (m, GH₂Ph), 4,50 (m, methinnebenkette), 5,30 (s, OGH₂Ar), 6,50 (s, ArH) und 7»32 (s, PhH).

MS: m/e 312 (M⁺), 167 und 166.

In gleicher Weise wurden die restlichen Produkte des Beispiels zu Verbindungen der folgenden Formel umgewandelt

worin die variablen Reste R₂, R₅, Z und W die in Anspruch 6 angebene Bedeutung besitzen.

Die entsprechenden Phthalide der folgenden formel wurden als Nebenprodukt in jedem Fall gebildet.

z-u

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Beispiel 8

6a, 7-Dihydro-6,6-dimetliyl-1 -hydroxymethyl-3-^2- ( 5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo jja, dj pyran-9 (8H) -on

Eine Lösung von 6,0 g = 13,7 mmol 2,2-Ddjnethyl-5-hydroxymethyl-3-(3-oxobutyl)-7-£2-(5-phenylpentyloxy)J -4-chromanon in 400 ml 1N Kaliumhydroxidlösung in Methanol wurde 3»5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 15 Stunden bei 25⁰G gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem kleinen Volumen unter vermindertem Druck (t<25°G) eingedampft und mit 500 ml Äther, 500 ml Wasser und 65 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt. Der Itherextrakt wurde abgetrennt, zweimal mit Portionen von 300 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das rohe öl wurde mittels Säulenchromatographie über 500 g Kieselerdegel und Elution mit 2:1 Äthylacetat:Cyclohexan gereinigt, wobei 2,0 g (35 %) 6a, 7-Dihydro-6,6-dimethyl-1-hydroxymethyl-3[2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo[b,dJpyran-9(8H)-on und 1,0 g (17,5 %) 3-Hydroxymethyl-2-[3-(4-isopropylidenylcyclohexenon)[ _5_ /2-(5-phenylpentyloxy)J-phenol als Feststoff erhalten wurden.

6a,7-Dihydr0-6,6-dimethyl-1-hydroxymethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzo fb ,dj pyran-9(8H)-on: Öl; IR: (GHCl₃) 3571, 3390, 1656, 1613 und 1587 cm"¹.

PMR: *™_λ 1,20 (s, C-6 GH₃), 1,32 (d, J=6Hz, GH^-nebenkette), ⁵ 1,53 (s, G-6 CH₅), 4,4 (m, methinnebenkette), 4,82 (s, CH₂OH), 6,40 (d, J=3Hz, ArH), 6,58 (d, J=2Hz, 0-10 vinylproton), 6,85 (d, J=3Hz, ArH) und 7,32 (s, PhH).

C34.500), 313 (23.200), 253 (15.800) und 228 (18.000).
EtOH = Äthanol
MS: m/e 420 (M⁺), 405, 274, 259 und 256.

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3-Hydroxymethyl-2-[3- (^-isopropylidencyclohexenon)] -5- [2- ( 5-phenylpentyloxy)J -plienol:

P.: 125-128⁰C

IR: (OHOl₃) 5484, 3125, 1667, 16*7» 1613 und 1597 cm"¹.

PMR: ^QBQ₁ 1,30 (d, J=6Hz, CH,-nebenkette), 1,33, 1,48 (s,

^ C-6 GH₅), 1,5-3,0 (m), 4,35 (m, methinnebenkette), 4,50, 4,90 (AB, J=16Hz, GH₂OH), 6,25 (d, J=2Hz, ArH), 6,48 (d, J=2Hz, ArH), 6,98 (s, vinylproton), 7,23 (s, EhH) und 7,9 (ta, OH).

MS: m/e 420 (M⁺), 405, 274 und 259.

Beispiel 9

dl-6aß, 7,10,10aCfc-Tetrahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxymethyl-3-r2-(5-phenylpentyloxy)j -6H-dibenzo/b,d]pyran-9(8H)-on und das 6aß,1Oaß-Isomere

Zu einer auf -78⁰O gehaltenen Lösung von 88 mg = 12,6 mmol Lithiummetall in 200 ml flüssigem Ammoniak und 75 nil Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 2,0 g = 4,76 mmol 6a,7-Dihydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxymethyl-^-rS-( 5-phenylpentyloxy)/ -6H-dibenzo£b,djpyran-9(8H)-on in 7!? ml Tetrahydrofuran gegeben. Weitere 44 mg = 6,3 mmol und 11 mg = 1,6 mmol Lithium wurden hinzugesetzt, um das Reaktionsgemisch während der Zugabe des Enons blaugefärbt zu halten. Nach dem Abschluß der Zugabe (5 Minuten) wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt, dann wurde die Reaktion mit einem Überschuß an festem Ammoniumchlorid abgestoppt (Reaktionsgemisch abgeschreckt). Der Ammoniak wurde verdampfen gelassen, und der Rückstand wurde zu 250 ml Äther-50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses öl wurde mittels Säulenchromatographie über 200 g Kieselerdegel und Elution in 10 ml-Fraktionen mit Äther gereinigt, wobei 1,21 g (61 %) von dl-6aß,7, 10,10a cc-Tetrahydr 0-6,6-dimethyl-1-hydroxymethyl-3-f2-( 5-phenylpentylo3q7)J-6H-dibenzofb,dJpyran-9(8H)-on und 0,29 g (15 %) des 6aß,10aß-Isomeren erhalten wurden.

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dl-6aß, 7,10,10a oO-Tetrahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxymethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo[b,dJpyran-9(8H)-on:

IR: (GHOl₅) 3571, 3390, 1718, 1618 und 1582 cm"¹.

1MB: d ^₁ 1,12 (s, 0-6-methyl), 1,28 (d, J=6Hz, methyl-⁵ nebenkette), 1,50 (s, 0-6-methyl), 4,40 (m, methinnebenkette), 4,68 (s, hydroxymethylen), 6,35 (a, J=2Hz, 0-4 ArH), 6,61 (d, J=2Hz, 0-2 ArH) und 7,26 (s, PhH).

MS: m/e 422 (M⁺), 408, 394, 276, 261 und 258.

dl-6aß ,7,10,10aß-Tetrahydro-6,6-

C 2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzorb ,dJpyran-9(8H)-on:

IR: (OHOl₅) 3456, 3390, 1715, 1613 und 1580 cm"¹

PMR: ^qJJq₁ 1,28 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,33 und 1,38 ^ (s, 0-6-methylreste), 4,30 (m, methinnebenkette), 4,67 (bs, hydroxymethylen), 6,38 (d, J=2Hz, 0-4 ArH), 6,63 (d, J=2Hz, 0-2 ArH) und 7,23 (s, PhH).

MS: m/e 422 (M⁺), 407, 276 und 261.

unter Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise und derjenigen von Beispiel 8 wurden die restlichen Verbindungen des Beispiels 7 zu den isomeren Verbindungen der folgenden lormel umgewandelt:

Z-W

worin die Reste R₂, R₅, Z und W die in Beispiel 7 angegebene Bedeutung besitzen, und die Wellenlinie in der 10a-Stellung die cc- und .ß-3?ormen bezeichnet.

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Beispiel 10

6aß,7,8,9,10,10aoc-Hexahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxyaethyl-3- f2-

(5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzofb ,dj pyran-9ß-ol

Zu einer auf -78°0 gehaltenen Lösung von 50 mg = 0,118 mmol 6aß,7,10,10aofr-Tetrahydro-6,6-dimethyl-1-hydroxymethyl-3- £2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzofb,dJpyran-9(8H)-on in 1 ml Methanol wurden 10 mg = 0,26 mmol Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten gerührt, dann wurde es zu 100 ml ither-100 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben. Der organische Extrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei in quantitativer Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wurde.

PMR: i ^₁ 1,05 (s, C-6-methyl), 1,28 (d, J=6Hz, methyl-⁵ nebenkette), 1,40 (s, C-6-methyl), 4,40 (m, methinnebenkette), 4,70 (s, C-1'methylen), 6,30 (d, J=2Hz, 0-4ArH), 6,58 (d, J=2Hz, 0-2 ArH) und 7,23 (s, PhH).

Die Reduktion der 6aß,10aor-isomeren Verbindungen von Beispiel 9 in gleicher Weise lieferte Verbindungen der folgenden Formel, worin die variablen Reste R₂, R^, Z und V die in Beispiel 9 angebene Bedeutung besitzen.

CH-OH

Z-H

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Beispiel 11

6aß ,7*8,9,10,1 Oaß-Hexahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxymethyl-3-[2-( 5-phenylp entyloxy )] -6H-dibenzo Eb, d] pyran-9ß-ol

Zu einer auf -15⁰C gehaltenen Lösung von 70 mg = 0,166 mmol 6aß ,7,10,1 Oaß-Tetr ahydr o-6,6-dimethyl-1 -hycLroxymethyl-3- Γ2-(5-phenylpentyloxy)]-6H-dibenzo£b,d]pyran-9(8H)-on in 1 ml Methanol wurden 15 mg = 0,395 mmol Natriumborhydrid gegeben. Das Reactions gemisch wurde 20 Minuten gerührt, dann wurde es zu 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 150 ml Äther zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das öl wurde mittels präparativer Schichtchromatographie auf zwei Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 0,5mm unter Elution mit 5 % Methanol-Äther gereinigt, wobei 68 mg (97 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als öl erhalten wurden.

PMR: ό ™_χ 1,28 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,35 (s, 5 O-6-methyl), 1,45 (s, G-6-methyl), 3,90 (m, 0-9-methin), 4,AO (m, methinnebenkette), 4,68 (s, 0-1 4aethylen), 6,38 (d, J=2Hz, G-4 ArH), 6,62 (d, J=2Hz, 0-2 ArH) und 7,30 (s, PhH).

IR: (GHO1₃)3571, 3390, 1616 und 1582 cm"¹. MS: m/e 424 (M⁺), 278, 263, 260 und 245.

Die restlichen 6aß,10aß-isomeren Verbindungen von Beispiel 9 wurden in gleicher Weise reduziert, wobei Verbindungen der folgenden Formel erhalten wurden: _0H

Z-W

worin die Reste R₂, R^, Z und W die in Beispiel 9 angegebene Bedeutung besitzen.

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Beispiel 12

dl-6aß ,7,10,10a<X^Tetrahydro-1-hydrox^ethyl-3-r2-(5-phenylpentyloxyJ-6,6-dimethyl-6H-dibenzo//b, dj pyran-9 (8Ξ) -onäthylenketal

Ein Gemisch von 500 mg = 1,18 mmol dl-6aß,7,10,10ao£-Tetrahydro-1 -hydroxymethyl-3- /2- ( 5-phenylpentyloxy }j-6,6-dimethyl-6H-dibenzo£b,d] pyran-9 (8H)-on, 1 ml = 17j8 mmol Ithylenglykol, 20 ml Benzol und mehreren Kristallen von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde unter Rückfluß unter Zuhilfenahme einer Dean-Stark-Jalle für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 15O ml Äther-100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei in quantitativer Ausbeute das in der Überschrift genannte Ketal als öl erhalten wurde; R_f = 0,43 (Kieselerdegel, 0,25 mm, Elution mit Äther).

Die Wiederholung dieser Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von Propylenglykol oder Butylenglykol statt des Ithylenglykols ergab die entsprechenden Ketale.

Beispiel 13

dl-6aß,7_i10,10aa-Tetrahydro-3-^2-(5-phenylpentyloxy)J -9,9-äthylendioxy-6,6-dime thyl-6H-dibenzo Ib, dJpyran-1-carboxaldehyd

Zu einer auf O⁰O gehaltenen Lösung von 55O mg = 1,18 mmol dl-6aß, 7 j 10,10auC -Tetrahydro-1 -hydroxymethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy)] 6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,dJpyran-9(8H)-on-äthylenketal in 10 ml Dichlormethan wurden 492 mg = 6,0 mmol Natriumacetat und 254 mg = 1,18 mmol Pyridiniumchlorchromat gegeben. Nach einem 30-minütigen Rühren wurden weitere 254 mg = 1,18 mmol Pyridiniumchlorchromat zugesetzt, anschließend nach weiteren 30 Minuten 1 g festes Uatriumbicarbonat und 30 ml Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch

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wurde durch mehrere g Kieselerdegel filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei in quantitativer Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wurde; R_f = 0,72 (Kieselerdegel, 0,25 mm, Elution mit Äther).

Beispiel 14

dl-6aß ,7,10,1 Oao6 -Tetrahydro-3- f2- ( 5-pkenylpentyloxy)] -6,6-dimethyl-6H-dibenzo fb, dj pyran-1 -carbonsäur e-9 (8H) -on-äthylenketal

Zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 548 mg = 1,18 mmol dl-6aß,7»10,10a oc -Tetrahydro-3-f2-( 5-phenylpentyloxy )] -9,9-äthylendioxy-6,6-dimethoxy-6H-dibenzo[b,d]pyran-1 -carboxaldehyd in 10 ml Aceton wurden langsam 3,36 ml einer 0,5 M Kaliumpermanganatlosung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann durch Diatomeenerde (Supercel) filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in 200 ml Äther-50 ml gesättigter Natriumchloridlösung-2 ml 1 N Salzsäure aufgelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft; R_f = 0,42 (0,25 mm Kieselerdegel, Elution mit 1:1 Äther:Äthylacetat).
Die Ausbeute war quantitativ.

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Beispiel 15

dl-6aß ,7,10,1 OaDC-Tetrahydro-3- [2- ( 5-phenylpentyloxy)] -6,6-dimethyl-6H-dibenzo /b, dj pyran-1 -carboxamid-9 (8H) -on-äthylenketal

Zu einer Lösung von 566 mg = 1,18 mmol dl-6aß,7»10,10a<X-Tetrahydro-3- [2- ( 5-phenylpentyloxy)] -6,6-dimethyl-6H-dibenzo fb, dj pyran-1-car'bonsäure-9(8H)-on-ätliylenketal in 2 ml Äther wurden 1,18 ml 2N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mehrere Male mit Äther gewaschen, unter Yakuum zu einem Feststoff eingedampft, der durch dreistündiges Erhitzen auf 110⁰O, 0,2 Torr getrocknet wurde. Der Peststoff wurde dann in 5 ml Toluol, abgekühlt auf O⁰G, aufgeschlämmt, und es wurden 2,36 mmol Oxalylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei O⁰O und 16 Stunden bei 25°0 gerührt und dann auf -10⁰C abgekühlt. Es wurde wasserfreies Ammoniak durch das Reaktionsgemisch für mehrere Minuten bläschenförmig durchgeleitet, wobei sich ein dicker Niederschlag bildete. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°0 erwärmt und zu 150 ml 1:1 Ither: Äthylacetat und 100 ml 0,5H" Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in 33 %iger Ausbeute = 187 mg, Pulver aus Pentan, erhalten wurde.

IR: (OHOl₃) 34-97, 3378, 1684-, 1613 und 1580 cm"¹.

PMR: S -^₁ 1,15 (s, C-6-methyl), 1,27 (d, J=6Hz, methyl-⁵ nebenkette), 1,42 (s, 0-6-methyl), 4,10 (bs, -00H₂OH₂O-), 4,1 (m, methinnebenkette), 6,1 (bm, KH₂), 6,42 (d, J=2Hz, ArH), 6,60 (d, J=2Hz, ArH) und 7,27 (s, PhH).

MS: m/e 479 (M⁺)

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Beispiel 16

dl-6aß ,7,10 ,lOa^-Tetrahydro-i-amino-o ,6-dimethyl-3- f2- ( 5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzo£b, dj pyran-9(8H)-on

Zu einer auf O⁰C gehaltenen Lösung von I30 mg = 0,271 mmol dl-6aß,7,10,10aCc-Tetrahydro-3-r2-(5-phenylpentyloxy)J -6,6-dimethyl-6H-dibenzo £b, dj pyran-1 -carboxamid-9 (8H) -on-äthylenketal in 1 ml Dioxan wurden 0,6 ml einer 0,5M Lösung von Natriumhypobromit hinzugegeben. Nach 15-minütigem Rühren bei O⁰O wurde das Reaktionsgemisch auf 100⁰O für 10 Minuten erhitzt. Es wurde dann abgekühlt und zu 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und I50 ml Äther zugegeben. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses öl wurde in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml 1N Salzsäure aufgelöst. Das Gemisch wurde bei 25°0 für 1 Stunde gerührt, 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und bei 25°0 weitere 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 150 ml Äther-50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft, das mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf drei Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm unter Elution mit 80 % Äther-Pentan gereinigt wurde, wobei 33 mg (30 °/o) der in der Überschrift genannten Verbindung als öl anfielen.

^mR:* ODOl ¹'¹⁵ (^s» C-6-methyl), 1,27 (d, J=6Hz, methyl-

^ nebenkette), 1,48 (s, 0-6-methyl), 3,5 (bm, NH₂), 4,2 (m, methinnebenkette), 5,80 und 5,90 (d, J= 3Hz, ArH) und 7,20 (s, IhH).

In gleicher Weise wurden die Verbindungen von Beispiel 9 entsprechend den Arbeitsweisen der Beispiele 12-15 und der zuvor beschriebenen Arbeitsweise zu Verbindungen der folgenden Formel umgewandelt, worin die Reste R₂, R,, (alk₂) und W die in Beispiel 9 angegebene Bedeutung besitzen und die Wellenlinie in der 10a-Stellung die DC- und ß-Pormen darstellt.

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NH.

Z-W

Beispiel 17

dl-6aß,7,8,9,10,10a06-Hexahydro-1-amino-6,6-dimethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy2-6H-dibenzo[b, djpyran-9ß-ol

Zu einer auf -78⁰O gekühlten. Lösung von 27 mg = 0,0663 mmol dl-6aß,7,10,10a oC-Tetrahydro-1-amino-6,6-dimethyl-3-L2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo£b,d]pyran-9(8H)-on in 2 ml Äthanol und 0,5 ml Äther wurden 15 mg = 0,4 mmol Natriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78°C und 10 Minuten bei O⁰C gerührt, anschließend wurde es rasch mit 1N Salzsäure versetzt (abgeschreckt) und mit 150 ml Äther und 50 ml gesättigter liatriumbicarbonatlösung versetzt. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das rohe öl wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf einer Kieselerdegelplatte von 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm unter Elution mit 80 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 5,0 mg (19 %) der gewünschten Verbindung erhalten wurden.

MS: m/e 409,2617 (M⁺, berechnet für C₂₆H₃₅UO₃ = 4G9_f2718), 394, 351, 318, 304, 290, 263, 248, 230 und 205.

Die restlichen Produkte von Beispiel 16 wurden in gleicher Weise unter Bildung von Verbindungen der folgenden Formel reduziert:

NH.

Z-W

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Beispiel 18

dl-6aß, 8, 1 O, 1 Oa OC -Tetrahydr o-1 -hydroxy-6,6-6.±ia.ethjl-3-[2~ ( 5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzofb,djpyran-9(8H)-on-äthylenketal

Ein Gemisch, von 6,6 g = 16,1 mmol dl-6aß,7,10,10ao£-!Detrahydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-3-f2-(5-pnenylpentyloxy)] -6H-dibenzo [b, dj pyran-9(8H)-on, 8,99 ml - 0,161 mol Äthylenglykol und 500 mg p-Toluolsialfonsäuremonohydrat in 100 ml Benzol wurde unter Rückfluß und Verwendung eines Dean-Stark-Falle für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch, wurde abgekühlt und zu 100 ml Ätner und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 7»26 g (100 %) des Ithyleaketals in Form eines Öles erhalten wurden.

IR: (OHGl₅) 3571, 3300, 1623 und 1587 cm

"¹

PMR: ^ "^₁ 1,03 (s, C-6-methyl), 1,24 (d, J=6Hz, methyl-' nebenkette), 1,35 (s, C-6-methyl), 4,00 (s, äthylenketal), 5,52 (s, OH), 5,78 und 5,90 (d, J=2Hz, 0-2 und 0-4 ArH) und 7,18 (s, PhH).

MS: 452 (M⁺), 437, 407, 391 und 306.

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Beispiel 19

dl-6aß , 7,10,10a Oi -T etrahydr o-1 -O-diäthylphosphoryl-3- f 2- ( 5-phenylpentyloxy )J -6, 6-dimethyl-6H-dibenzo Lb, djpyran-9 (8H) -onäthylenketal

Zu einer auf O⁰C gehaltenen Lösung von 3,0g = 6,64 mmol dl-6aß,7» 10,10a06-0?etrahydro-1-liydrox7-3-f2-(5-plienylpentyloxy)J -6,6-dimethyl-6H-dibenzo Lb₉ dj -pyran-9 (8H)-on-äthylenketal in 12 ml Toluol wurden während einer Zeitspanne von 3 Minuten 1,32 ml = 6,64 mmol 20 %ige Natriumhydroxidlösung und 1,15 S = 6,64 mmol Diäthylchlorphosphat hinzugegeben. Nach einem Rühren für 15-30 Minuten wurden die zuvor angegebenen Portionen der Reaktionsteilnehmer erneut zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die Zugabe wurde danach noch zweimal wiederholt· Das Reaktionsgemisch wurde dann zu 150 ml Äther - 150 ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und jeweils einmal mit 150 ml Wasser und 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3,9 g (100 %) der gewünschten Verbindung als öl erhalten wurden.

IR: (CHCl,) 1626, 1580, 1269, 1142, 1095 und 1015 cm

-1

PMR: S j™^ 1,0-2,1 (m), 2,3-3,4 (m), 4,02 (m, äthylenketal), ³

³ 0

3,9-4,6 (m, P-OCH₂ und methinnebenkette), 6,20 (d, J=2Hz, 0-4ArH), 6,52 (dd, J_H=2Hz, J_p=1Hz, C-2 ArH) und 7,21 (s, PhH).

MS: m/e 588 (M⁺).

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dl-6aß_T7,1O,1Oaoc: -Tetrahydro-1-amino-3-f2-(5-pkenylpentyloxy)J 6,6-dimethyl-6H-dibenzo Cb,d]pyran-9(8H)-on-äthylenketal

Zu einem auf -78°C gehaltenen Gemisch von 25 mmol Kaliumamid (aus 975 mg = 25 mmol Kalium und 50 mg Eisen(III)-nitratnonahydrat in 50 ml flüssigem Ammoniak bei -33⁰O) in 50 ml flüssigem Ammoniak wird gleichzeitig eine Lösung von 2,9g = 4,93 mmol dl-6aß ,7,10,10ao£-Tetrahydro-1-0-diäthylphosphoryl-3-/T2-(5-p&enylpentyloxy)] -6₉6-&±methjl-6R-ä.±henzo[b,d]pyran-9(8H)-on-äthylenketal in 10 ml Tetrahydrofuran und eine Gesamtmenge von 200 mg = 5,12 mmol Kalium in drei Portionen zugesetzt. Die erhaltene, blaue Lösung wird weitere 10 Minuten gerührt und mit einem Überschuß an Ammoniumchlorid rasch versetzt (abgeschreckt). Das Reaktionsgemisch wird sich erwärmen gelassen, es wird Äther zugesetzt und der Ammoniak wird verdampfen gelassen. Der Rückstand wird zu 200 ml Äther und 100 ml Wasser zugesetzt, die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses Öl wird durch Säulenchromatographie über 200 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Äther:Cyclohexan gereinigt, wobei die folgenden Fraktionen in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden:

Fraktion 1: 756 mg (35 %)ai-6aß,7,10,10acfc-Tetrahydro-3-/.~2-(5-phenylpentyloxy)J -öjö-dimethyl-eH-dibenzoLb,d] pyran-9(8H)-on-äthylenketal als Öl

IR: (CHCl₃) 1623 und 1585 cm"¹.

PMR: Jq^₁ 1,18 (s, C-6-methyl), 1,28 (d, J=6Hz,

* methylnebenkette), 1,43 (s, C-6-methyl), 4,03 (s, äthylenketal), 4,33 (m, methinnebenkette), 6,33 (s überlappend 6,42, C-4 ArH), 6,42 (d,d,J=8 und 2Hz 0-2 ArH), 7,03 (d, J=8Hz, C-1 ArH) und 7,23 (s,PhH),

MS: m/e 436 (M⁺) und 290.

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Fraktion 2: 116 mg (5 %) (31-6303,7,10,1Oa₁X -Tetrahydro-1-hydroxy-3-f2-(5-phenylpentyloxy)J -ojö-dimethyl-eH-dibenzofb,d] pyran-9(8H)-on-äthylenketal als öl.

!Fraktion 3: 52 mg (2 %) des Gemisches von !Traktion 1 und 2.

Fraktion 4; 848 mg (29 %) dl-6aß,7,10,10ac6-Tetraliydro-1-hydro:xy-2-diäthylphosphono-3-£2-(5-phenylpentyloxy)J -6,6-dimethyl-6H-dibenzo£b ,d] -pyran-9(8H)-on-äthylenketal als öl.

IR: (CHCl₅) 1626, 1587, 1149, 1127, 1105, 1020 und 976 cm"¹.

PMR: <* Q^₁ 1,12 (s, C-6-methyl), 1,40 (s, C-6-methyl), ⁵ 4,02 (s, äthylenketal), 5,82 (d, J_H__p=6Hz, C-4ArH), 7,23 (s, PhH) und 13,73 (d, Jjj_p=1Hz, phenol).

MS: m/e 588,2965 (M⁺ , berechnet für 588,2852), 442, 441 und 397.

Fraktion 5: 104 mg (5 %) dl-6aß,7,10,10a^-Tetrahydro-1-amino-3- [2- (5-phenylpentyloxy)J -6,6-dimethyl-6H-dibenzo Lb, d J pyran-9(8H)-on-äthylenketal als öl.

IR: (CHCl₅) 3425, 1626 und 1587 cm"¹.

PMR: ^C^C₁ 1,08 (s, C-6-methyl), 1,25 (d, J=6Hz,

methylnebenkette), 1,40 (s, C-6-methyl), 4,03 (s, äthylenketal), 4,20 (m, methinnebenkette), 5,85 und 5,92 (d, J=2Hz, C-2 und C-4 ArH) und 7,27 (s, PhH).

MS: m/e 451 (M⁺), 436 und 305.

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In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen nach den Arbeitsweisen der Beispiele 18 und 19 und der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Die Ausgangsmaterialien sind von Fahrenholt ζ in der US-Patentschrift 3 636 058, Archer, US-Patentschrift 3 968 125 und in der niederländischen Anmeldung 7612174 beschrieben.

NH,

H CH.

CH₃ CH₃ OCH(CH₃)

CH₃ CH₃ OCH(CH₃)

H CH₃ OCH(CH₃)(CH₂)

CH₃ CH₃

CH₃ CH₃ CH(CH J(CH₂) CH₃ CH₃ CH(CH₃)(CH₂)₃

CH, CH- CH(CH,

CH₃ CH, CH_n CH,

CH(CH₃)(CH₂).

CH₃ CH₃ CH(CH, CH, CH, CH(CH,

(CH₂)

CH, CH,

CH₃ CH,

CH₃ CH,

CH₃ CH,

CH, CH_r

CH(CH₃)(CH₂)₃

CH(CH₃)CH₂-O-(CH₂)₂

C(CH₃)₂(CH₂)₆

C (CE₃) ₂ (CH₂) ₅ CH(CH₃)CH(CH₃) (CH₂) ₅

CH₃ CH₃ C(CH₃)₂(CH₂)₂ CH- CH- (CHj-

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 4-pyridyl

^C6^H5

C.H-3

H
H
H
H
H
H

6a,IQa

eis, trans

trans

eis, trans

trans

trans

eis, trans

eis, trans

trans

eis, trans

trans

trans

trans

eis, trans

eis, trans

trans

trans

trans

trans

trans

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Beispiel 20 CForts.)

R2	R3	Z	(CH2)7	W	C6H5	6a,10a
H	H	(CH2)3	4-pyridyl	trans
H	H	(CH2)4	2-pyridyl	eis, trans
CH3	H	CH(CH3KCH2) 2	4"FC6H4	eis, trans
H	H	CH(CH3)(CH2)2	4-ClC6H4	eis, trans
CH3	H	CH(CH3)(CH2)3	4-FC6H4	eis, trans
H	H	(CH2)3-0-	4-FC6H5	trans
CH3	CH3	CH(CH,)(CH-)--0-(CH-)- J JL L· *m 4m	C6H5	trans
CH3	• CH3	(CH2)4-0-(CH2)5	4-pyridyl	eis, trans
H	H	(CH-),-0-(CH-),	H	trans
H	CH3	CH(C2H5)(CH2)2"0-(CH2) j	C6H5	eis, trans
CH3	CH3	C(CH3)2(CH2)6	H	trans
H	H	C(CH3)CH2	4-FC,H. 6 4	trans
H	CH3	C(CH3)(CH2)g	H	eis, trans
H	H	C(CH3)(CH2)4	4-ClC1-H1.	trans
CH3	CH3	C(CH3)(CH2)7	3-pyridyl	trans
CH3	H	trans

In jedem EaIl wurde die entsprechende Verbindung, worin der 1-Aminorest durch ein Wasserstoff atom und durch, den Hydroxyrest ersetzt wurden, ebenfalls hergestellt.

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■Z4S87

Beispiel 21

6aß,7,10,10a OC -Tetrahydro-6,6-dimethyl-3- [2-( 5-phenylpentyloxy)] 1 -(O-trif luormethylsulf onyl )-6H-dibenzoLb, dJpyran-9 (8H) -onäthylenke tal

Ein Gemisch, aus 1,Og = 2,21 mmol 6aß,7,10,10aO£-Tetrahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxy-3- Γ2- ( 5-plienylpentyloxy)3 -6H-dibeuzo fb, djpyran-9(8H)-on-äthylenketal und 0,441 g = 2,56 mmol Trifluormethansulfonylimidazol vnirde auf 80°ö erwärmt. Nacndem das Gemisch, flüssig geworden war, wurden 3 mg 50 %iges Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Weitere Portionen von 44 mg = 0,25 mmol ÜJrifluormethansulfonylimidazol wurden 70 und 85 Minuten nach, der ersten Zugabe hinzugesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 50 ml Äther verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde in 250 ml Wasser-150 ml Äther eingegossen, und der Ätherextrakt wurde einmal mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1,20 g (93 %) 6aß,7,1O,1Oao6 -Tetrahydro-6,6-dimethyl-3-f2-( 5-phenylpentyloxy)] -1-0-trif luormethylsulf onyl-6H-dibenzofb,d]pyran-9(8H)-on-äthylenketal als öl erhalten wurden.

HIR: ^qJ)O₁ 1,20 und 1,23 (d, J=6Hz, methylnebenketten),

^ 1,10, 1,40 (s, gem-dimethyl), 3,96 (bs, äthylenketal), 4,23 (m, methinnebenkette), 6,30 (s, 2 ArH) und 7,10 (s, Ph).

IR: (CHO1₃)1634 und 1577 cm"¹.

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Beispiel 22

6aß ,7,10,10a« -Tetrahydro-1-amino-6,6-dimetlayl-3-/r2-(5-plienylpentyloxy)J -6H-dibenzo /b, d]pyran-9 (8H)-on-äthylenketal

Zu einer auf -33⁰C gehaltenen Lösung von 3 »30 g = 60 mmol Kaliumamid (aus 2,34 g = 60 mmol Kalium und 65 mg Eisen(III)-nitratnonahydrat in 25 ml Ammoniak) in 25 ml Ammoniak und 3 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 300 mg = 0,513 mmol 6aß,7,10,1Oa£t-Tetrahydro-6,6-dimethyl-3-f2-(5-phenylpentyloxy)J -1 - ( O-trif luormethylsulf onyl) -6H-dib enzo [b, dj pyran-9 (8H) on-äthylenketal in 2 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit überschüssigem, festem Ammoniumchlorid abgestoppt (abgeschreckt). Es wurde Äther hinzugesetzt, und das Gemisch wurde langsam zu 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses öl wurde durch präparative Schichtchromatographie auf Kieselerdegel (2 mm χ 20 cm χ 20 cm) unter Elution mit 2:1 Äther:Cyclohexan gereinigt, wobei 65 mg (28 %) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

Die Behandlung des Ketals mit 1N Salzsäure in der in Beispiel 16 beschriebenen Weise mit anschließender Aufarbeitung des Eeaktionsgemisch.es wie dort beschrieben lieferte dl-6aß,7»10,10a<X-Tetrahydro-1-amino-6,6-dimethyl-3-r2-(5-plienylpentyloxy)J -6H-dibenzo/b, dJpyran-9 (8H) -on.

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 und der zuvor beschriebenen Arbeitsweise aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt.

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Z-W

R2	R3	Z	(CH2)3	W	6a,10a
CH3	CH3	CH(CH3)CH(CH3)CH2	4-pyridyl	trans
CH3	H	CH(CH3)(CH2)7	3-pyridyl	trans
CH3	CH3	CH(CH3)(CH2)3	C6H5	trans
H	H	CH(CH3)(CH2)2-O-(CH	A-ClC6H4	eis, trans
CH3	CH3	(CH2)g	H	eis, trans
CH3	CH3	CH(CH3)(CH2)3-0-	C6H5	trans
CH3	H	(CH2)4-0-(CH2J5	A-FC6H4	trans
H -	H	O(CH2)g	4-ClC6H4	eis, trans
CH3	CH3		H	trans

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Beispiel 25

dl-6aß, 7 $ 10,10aCC -Tetrahydro-1 -methylamino-6, 6-dimethyl-3- [2-( 5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo fb,dj pyran-9(8H) -on-äthylenketal

Zu einer Lösung von 81 mg = 0,20 mmol dl-6aß,7»10,10a<%;-iDetrahydro-1 -amino-6,6-dimethyl-3- ί2- (5-phenylpentyloxy)] -öH-dibenzo-[b,d] pyran-9 (8H)-on und 12 mg = 0,2 mmol Essigsäure in 10 ml Methanol wurden 1,62 mg = 0,20 mmol Formalin zugegeben. Das Gemisch, wurde in einem Eisbad abgekühlt und 15 Minuten gerührt. Dann wurde es tropfenweise mit 14,15 mg = 0,23 mmol 85 tigern Natriumcyanoborhydrid in 15 ml Methanol während einer Zeitspanne von 30 Minuten versetzt. Beim Abschluß der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt. Es wurde dann in ein Gemisch aus 150 ml Diäthyläther und 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung eingegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölartige Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf drei Kiesel erde gelplatt en von 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm unter Elution mit 80 % Ither-Pentan gereinigt, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wurde.

In gleicher Weise, jedoch durch Ersatz des Pormalins durch den geeigneten Aldehyd und unter Verwendung des geeigneten dl-6a,7, 10,1 Oa-Te trahydro-6,6-R₂R₅^-( Z-V)-6H-dibenzo /b ,dJpyran-9(8H)-on-äthylenketals der Beispiele 16 und 20 als Reaktionsteilnehmer wurden die Verbindungen der folgenden Formel erhalten:

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worin R^ der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylrest waren und R₂, R*, Z und W die in den Beispielen 16 und 20 angegebenen Bedeutungen besaßen.

Die milde Säurehydrolyse der Ketale entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 16 lieferte die entsprechendeng-Oxoverbindungen.

Beispiel 24

dl-6aß,7,10,10a Oc-Tetrahydro-1-diäthylamino-6,6-dimethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy)] -6H-dibenzo fb, dJpyran-9(8H)-on

Die Arbeitsweise von Beispiel 23 wurde wiederholt, wobei jedoch 2,21 mg = 0,50 mmol Acetaldehyd anstelle von Formalin sowie 0,58 mmol Natriumcyanoborhydrid zur Herstellung der in der Überschrift genannten Verbindung eingesetzt wurden.

In gleicher Weise wurden die Verbindungen der Beispiele 16 und 20 in 1-Dialkylaminoderivate der folgenden JiOrmel durch Reaktion mit einem Überschuß des geeigneten Aldehyds umgewandelt:

M₄R₅

Z-W

In der Pormel haben die Reste R₂, R*, Z und W die in den Beispielen 16 und 20 angegebene Bedeutung und die Reste R^ und R sind jeweils Methyl, Äthyl und n-Butyl.

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Beispiel 25

dl-6aß,7,10,10aöC -Tetrahydro-1-methylsulf onamido-6,6-dimethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzofb, dj pyran-9 (8H) -on-äthylenketal

Zu 10 ml trockenem Methylenchlorid wurden 205 mg = 0,50 mmol dl-6aß,7*10,1OaOO-Tetrahydro-1-amino-6,6-dimethyl-3-L2-(5-phenylpentyloxy)J-6H-dibenzo£b,djpyran-9(8H)-on-äthylenketal, 0,76 ml = 0,55 mmol Triäthylamin und 58,4 mg = 0,51 mmol Methansulfonylchlorid hinzugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt· Das Eeaktionsgemisch wurde dann in 50 ml Wasser eingegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Kieselerdegelsäule unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Eluat gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Die Behandlung des Ketals mit verdünnter Salzsäure, z.B. 1JS" Salzsäure, entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 16 lieferte die deketalisierte 9-Oxoverbindung.

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Beispiel 26

Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 25 wurden die Verbindungen der folgenden Formel aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern der Formel R^¹SOgCl und den geeigneten Verbindungen des Beispiels 20 hergestellt:

Z-W

worin Z, W, R~ und R^ die in Beispiel 20 angegebene Bedeutung besitzen und der Rest R,¹ Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Benzyl, Phenäthyl, 3-Phenylpropyl oder 4—Phenylbutyl war.

Beispiel 27

Die Reduktion der Verbindungen der Beispiele 23-26 entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 17 lieferte Verbindungen der folgenden Formel:

H OH

NHR₄'

worin die Reste R2, R*, Z und W die in diesen Beispielen angegebenen Bedeutungen besaßen und R^,' entweder die Bedeutung von R^ oder R^¹ , wie in diesen Beispielen definiert, hatte.

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Beispiel 28

6aß, 7,10,10a <* -Tetrahydro-6,6-dimethyl-1 -f ormyl-3- Γ2- ( 5-phenyl-

pentyloxy)J -611-dibenzo/b ,dJpyran-9(8H)-on

Zu einer auf O⁰C gehaltenen Lösung von 218 mg = 0,517 mmol 6aß,7, 10,1Oaoi-Tetrahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxymethyl-3- [2- ( 5-phenylpentyloxy)]-6H-dibenzofb,dJpyran-9(8H)--on in 2,5 ml Dichlormethan wurden 2,2 mg = 2,58 mmol liatriumacetat und anschließend 122 mg = 0,569 mmol Pyridiniumchlorochromat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für JO Minuten gerührt, am Ende dieser Zeitspanne wurde eine weitere Portion von 122 mg Pyridiniumchlorochromat zugesetzt und das Rühren für weitere 30 Minuten fortgeführt. Zum Reaktionsgemisch wurde auf einmal 1 g festes Uatriumbicarbonat und 20 ml Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann durch eine geringe Menge an Kieselerdegel filtriert. Das Eindampfen des Filtrates ergab in quantitativer Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öls; R_f = 0,36 (Kieselerdegel, 50 % Äther-Pentan).

In ähnlicher Weise ergibt die Oxidation von 6aß,7»10,10aß-Tetrahydro-6,6-dimethyl-1 -hydr oxymethyl-3- f2- ( 5-phenylpentyloxy) J 6H-dibenzofb,dJpyran-9(8H)-on das entsprechende 1-iOnnylderivat.

Beispiel 29

6aß, 7,10,10a oi -Tetrahydro-6,6-dimethyl-3- [2- ( 5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo£b,dJ pyran-9(8H)-on

Ein Gemisch von 217 mg = 0,517 mmol 6aß,7,10,10a*. -Tetrahydro-6,6-dimethyl-1-formyl-3-r2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo£b, djpyran-9(8H)-on und 478 mg = 0,517 mmol Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid in 10 ml Toluol wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Äthanol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 30 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 109 mg eines Öls erhalten wurden. Die weitere Reinigung durch präparative Schichtchromatographie auf drei Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 0,5 mm

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unter Elution mit 50 % Äther-Pentan ergab 88 mg (44 %) des gewünschten Produktes in Form eines Öls.

PMR: 5 ^₁ 1,25 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,47 und ^ 1,67 (s, G-6-methylreste), 4,30 (m, methinnebenkette), 6,30 (bs, 0-4 ArH), 6,38 (dd, J=8 und 2Hz, C-2 ArH), 6,88 (d, J=8Hz, G-1 ArH) und 7,15 (s, PnH).

IR: (CHOI,) 1718, 1626 und 1585 cm"¹. MS: m/e 392 (M⁺), 246 und 231 Analyse auf C^H^Oz^:

■berechnet: M⁺ = 392,2351 gefunden: M⁺ = 392,2384

In gleicher Weise wurden die restlichen Verbindungen von Beispiel 9 nach der Arbeitsweise von Beispiel 28 und der zuvor beschriebenen Arbeitsweise zu Verbindungen der folgenden Formel umgewandelt, worin die Reste R^, Rz* Z und V die in Beispiel 9 angegebene Bedeutung besitzen und die Wellenlinie die 6aß,10a«<- und 6aß,10aß-Isomeren angibt.

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Beispiel 50

6aß,7,10,10aο* -Tetrahydro-6,6-diiaetliyl-3-u2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzofb _t dJpyran-9 (8H) -on

Ein Gemisch, aus 1,3 g·= 2,98 mmol 6aß,7,10,iOaoc-letrahydro- 6,6-dimethyl-3-Ü.2- (5-plienylpentyloxy)J -6H-dibenzo [b, dj pyran-9(8H)-on-äthylenketal in 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml 1 χΐ Salzsäure wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch, wurde dann abgekühlt und zu 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung-200 ml Äther hinzugegeben. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt, einmal mit 100 ml gesättigter iiatriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Äther:Cyclohexan gereinigt, Λ-obei 1,01 g (87 5») der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden. Diese ist identisch mit der in Beispiel 29 hergestellten Verbindung.

Beispiel 31

6aß ,7,8,9,10,1OaOt- -Hexahydr o-6,6-dime thyl-3- [2- (5-phenylp entyloxy)J -öH-dibenzofbjdJpyran-gß-ol und das 9oc -Isomere

Zu einer auf O⁰G gehaltenen Lösung von 479 mg = 1,22 mmol 6aß,7, 10,10a* -Tetrahydro-6,6-dimethyl-3-J2-(5-ph.enylpentyloxy)J -6H-dibenzoLb,dJpyran-9(8H)-on in 10 ml Äthanol wurden 464 mg = 12,2 mmol äatriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 25 Minuten gerührt, dann wurde es zu 200 ml Äther-100 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde abgetrennt, zweimal mit Portionen von 100 ml gesättigter iiatriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 2:1 Äther:Cyclohexan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden: 45 mg (9 %) 6aß,7,8,9,10,10a<*-Hexahydro-6,6-dimethyl-3-r2-(5-phenylpentyloxy)J-6H-dibenzo JD,dJpyran-9oi-ol in Form eines Öls

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2Β24Ϊ87

PMR: ^ ^₁ 1,20 (s, C-6-methyl), 1,28 (d, J=6Hz, methyl- * nebenkette), 4,35 (m, C-9 methin und metMnnebenkette), 6,38 Cbs, C-4 ArH), 6,48 (dd, J=8 und 2Hz, C-2 ArH), 7,10 (d, J=8Hz, 0-1-methyl) und 7,28 (s, PhH).

IR: ₃

MS: m/e 394 (M⁺), 248, 230, 215 und 187 Analyse auf 025H₃^O₃:

berechnet: M⁺ = 394,2508 gefunden: M⁺ = 394,2435;

15 mg (3 °/o) von gemischen Fraktionen, und

mg (87 %) 6aß,7,8,9,10,10a<* -Hexahydro-6,6-dimethyl-3-f2-(5-phenylpentyloxy).]-6H-dibenzoib,dJpyran-9ß-ol in Form eines Öls:

^CDOl ¹»¹⁵ ^^s» 0-6-methyl), 1,28 (d, J=6Hz, methyl- * nebenkette), 1,42 (s, 0-6-methyl), 3,85 (bm, C-9-methin), 4,35 (m, metMnnebenkette), 6,42 (bs, 0-4 ArH), 6,50 (dd, J=8 und 2Hz, 0-2 ArH), 7,13 (d, J=8Hz, 0-1 ArH), und 7,28 (s, PhH).

IS: (CHOl₃) 3559, 3413, 1623 und 1580 cm"¹. HS: m/e 394 (M⁺), 379, 248, 288 und 230. Analyse auf ^ogH^O₃:

berechnet: M⁺ = 394,2508 gefunden: M⁺ = 394,2484

Die restlichen Verbindungen von Beispiel 29 wurden in ähnlicher Weise zu ihren isomeren Alkoholen der folgenden Formel reduziert:

z-w

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Beispiel 52

2,2,5-Trimeth.yl-7-f2- ( 5-phenylpentylo:xy)J -chroman-4-on

Ein Gemisch von 20,0g = 97,0 mmol 2,2,5-Trimethyl-7-hydroxychroman-4~on, 25,9 g = 107 mmol 2-(5-Hienylpentyl)-methansulfonat und 27,6 g = 200 mmol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 125 ml Dimethylformamid wurde 5,5 Stunden auf 80-85⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 500 ml Eiswasser und 500 ml Äther zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, einmal mit 500 ml Eiswasser-50 ml konzentrierter Kaliumcarbonatlösung und zweimal mit Portionen von 300 ml kaltem Wasser gewaschen. Der Itherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öls in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.

PMR: S ™_x 1,26 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,43 (s, C-2 ⁵ methylreste), 1,71 (m, 2 methylennebenketten), 2,60 (s, σ-3-methylen), 2,60 (m, benzylische methylennebenkette), 2,63 (s, C-5-methyl), 4 (m, methinnebenkette), 6,25 Ga, zwei ArH) und 7,21 (s, PhH).

IR: (CHOl₅) 1681, 1667, 1613, 1600 und 1563 cm"¹. MS: m/e 352(M⁺), 206 und 191.

Beispiel 33

In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dea geeigneten 2-R₂ ,R₅-7-Hydrosy-5-R^-chroman-4-on und dem geeigneten Mesylat CH₅SO₂-Z-W, worin der Rest Z die Bedeutung ()J₁-W besitzt, hergestellt.

O-(alk₂)-H

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OO

co OO cn

CD co ro

	Rl	CH3	R2	R3
CH	3	CII3	CH3	CH3
H,	CH3	CH3	CH3
H,	CH3	CH3	CH3
H,	CH3	CH3	Il
H,	CH3	U	H
H,	CH3	Il	CH3
H,	CIi3-	U	H
H.	CH3	U	CH3
H.	CH3	U	H
H,	CII3	CH3	CH3
H,	CII3	CH3	CH3
11.	CH3	H	H
H,	CH3	I!	H
H,	CII3	CH3	CH3
H,	CH3	CH3	CH3
H,	CH3	CH3	H
H,	CH3	CH3	CH3
H,	CH3	CH3	CH3
H,	CiI3	CH3	H
H,	CH3	CH3
H,	ClI3	CH3

CaIk₂)

cii₂c(cii₃)₂(cn₂>₅

CH₂ClI(CH₃) (CH₂) ₂CI1(CH₃) (CH₂) ₂CII(CH₃)CH₂CH (CH₃) CH₂ CH(CH₃)(CH₂)₂C(CH₃)₂CH₂

CH(CH₃)CIl

(cii₂)₃ (cn₂)₃

CII(CIl₃)

(CH₂)

₂)₂

ClI(CH₃) (CH₂)

H H H II II

^C6«5

^C6^H5 2-pyridyl

A-pyridyl 3-pyridyl A-FCJi.

O H

A-ClC_nH, 6 A

2-pyridyl A-pyridyl A-pyridyl

^C6^H5 4-FCJI,

0 A

A-CICJI.

A-pyridyl

3-pyrldyl

CS;

lTv£ Cffi.

Beispiel 34

6aß,7,10,10a« -Tetrahydro-o^-dimethyl^-r2-(5-pkenylpentyloxyXJ 6H-dibenzoi.b ,d] pyran-1-carbonsäure-9(8H)-on

Zu einer unter Rückfluß gehaltenen Lösung von 176 mg = 0,419 mmol 6aß,7,10,10a<* -Ietrahydxo-6,6-dimethyl-3-L2-(5-phenylpentyloxy)j 6H-dibenzoLb,dJpyran-1-carboxaldehyd-9(8H)-on in 3 ml Aceton wurden langsam 0,838 ml einer 0,5 M Ealiumpermanganatlösung zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine weitere Portion von 0,6 ml einer 0,5 M Ealiumpermanganatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten unter Rückfluß gehalten, dann wurde es durch Diatomeenerde filtriert. Das FiItrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Äther - 50 ml gesättigter iJatriumchloridlösung - 2 ml 1N Salzsäure aufgelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 118 mg (65 %) der in der Überschrift genannten Verbindungen als fester, weißer Schaum erhalten wurden.

IR: (CHCl₅) 3636-2222, 1721, 1618 und 1585 cm"¹.

PMR: S ^₁ 1,22 (s, C-6-methyl), 1,32 (d, J=6Hz, methyl-

^ nebenkette), 1,53 (s, C-6-methyl), 4,20 (m, methinnebenkette), 6,58 (d, J=2Hz, C-4 ArH), 7,12 (d, J=2Hz, C-2 ArH), 7,30 (s, PhH) und 10,00 (bs, COOH).

MS: m/e 436 (M⁺), 290, 275 und 272.

Beispiel 35

6aß,7,8,9,1O,1Oao< -Hexahydro-6,6-dimethyl-3-Γ2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo£b,dJpyran-i-carbonsäure-9-ß-ol

Zu einer auf -15°C gehaltenen Lösung von 65 mg = 0,149 mmol 6aß, 7,10,10a «: -Tetrahydro-6,6-dimethyl-3-i2-( 5-phenylpentyloxy)J-6H-dibenzorb,dJpyran-1-carbonsäure-9(8H)-on in 1 ml Methanol wurden 15 mg = 0,395 mmol liatriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten gerührt und dann wurde

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es zu 150 ml Äther - 50 ml gesättigter Uatriumchloridlösung zugegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Pentan kristallisiert, wobei 45 mg (69 %) der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden.

E.: 105-110°G

IR: (CHCl,) 3636-2105, 3279, 1689, 1508 und 1577 cm"¹.

MS: m/e 438 (M⁺), 4-20, 292, 274 und 259.

Beispiel 36

2,2,5-0?rimethyl-3- ( 3-oxobutyl) -7-[2-( 5-pnenylpentyloxy)J chroman-4-on

Zu 6,82 g = 0,284 mol trockenem Natriumhydrid wurden während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter Rühren 20,0 g = 56,8 mmol 2,2,5-Trimethyl-7-r2-(5-phenylpentyloxy)J chroman-4-on in 100 ml Äthylformiat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2 Stunden gerührt und auf einer Temperatur von O⁰C-I5⁰C durch Kühlen gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0⁰C abgekühlt und zu 500 ml eisgekühltem Ither und 200 ml eisgekühlter 3,6U Salzsäure zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit drei Portionen von 200 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat bei 0⁰C für 30 Minuten getrocknet und eingedampft (t £ 20⁰C), wobei 2,2,5-Trimethyl-3-hydroxymethylen-7-f2-(5-phenylpentyloxy)J chroman-4-on als öl erhalten wurden. Ohne weitere Reinigung wurde dieses öl in 200 ml Methanol aufgelöst, danach wurden 16 ml = 197 mmol Methylvinylketon und 8 ml = 57,5 mmol Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft (t < 20⁰C), wobei 2,2,5-Trimethyl-3-formyl-3-(3-oxobutyl)-7-f 2-(5-phenylpentyloxy)] -chroman-4-on als öl erhalten wurden. Ohne weitere Reinigung wurde dieses öl in 100 ml Methanol, gekühlt auf O⁰C, aufgelöst, und es wurden 50 ml 2 N Kaliumhydroxidlösung in Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei O⁰C gerührt und dann eingedampft (t<T20°C).

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Der Rückstand wurde zu 200 ml kalter 15 %iger Kaliumcarbonatlösung und 500 ml Äther zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Portionen von 200 ml kalter 15 %iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie über 750 g Kieselerdegel unter Elution mit 50 % Äther-Pentan gereinigt, wobei 16,5 g (69 %) 2,2,5-Trimethyl-3-(3-oxobutyl)-7-f2-(5-phenylpentyloxy)Jchroman-4-on erhalten wurden.

2,2,5-irimethyl-3-hydroxymethylen-7-£2- ( 5-phenylpentyloxy)J-chroman-4-on:

¹'²⁹ ^^d* ^J=6Hz» methylnebenkette), 1,55 (s, 0-2-methylreste), 1,72 (m, 2 methylennebenketten), 2,65 (s, σ-5-methyl), 2,65 (m, benzylische methylennebenkette), 4,42 (m, methinnebenkette), 6,23 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,35 (d, J=2Hz, 0-6 ArH), 7,25 (s, PhH), 7,73 (s, C-2¹ vinylproton) und 15,5 Cbs, OH).

2,2,5"Trimethyl-3-f ormyl-3- ( 3-oxobutyl) -7- [2- ( 5-phenylp entyloxy)J chroman-4-on:

PMR: S ^₁ 1,35 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,43 und 1,56

⁵ (s, C-2-methylreste), 2,08 Cs, COOH₃), 2,66 Cs, C-5-methyl), 4,53 Cm, methinnebenkette), 6,33 CcL, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,46 (d, J=2Hz, 0-6 ArH), 7,35 Cs, PhH) und 9,91 Cs, OHO).

IR: COOl₄) 1715, 1653, 1595 und 1565 cm"¹. MS: m/e 450 (M⁺), 422, 407 und 261.

S^{H (£}) ^32Λ (5.120), 283 (15.500), 230 (8.320) und

(9.260).

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2,2,5-Trimethyl-3-( 3-oxobutyl)-7- ΪΖ-( 5-phenylpentyloxy)J chroman-4-on:

PMR: έ ™_χ 1,31 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,38 und 1,46 3 (_Sj O-2-methylreste), 2,15 (s, GOOH₅), 2,60 (s, 0-5-methyl), 4,43 (m, methinnebenkette), 6,21 (d, J=2Hz, 0-8 ArH), 6,31 (d, 2Hz, 0-6 ArH) und 7,25 (s, PhH).

IR: (OHOl₃) 1724, 1678, 1605 und 1565 cm""¹. MS: 422 (M⁺), 407, 276 und 261.

Beispiel 37

6a, 7, -Dihydro-3-L2- ( 5-pkenylpentyloxy) j -1,6,6-trimethyl-6H-dibenzo£b ,djpyran-9(8H)-on

Eine Lösung von 3,0g = 7»1 mmol 2,2,5-£rimethyl-3-(3-oxobutyl)-7-r2-(5-pkenylpentyloxy)] cnroman-4-on in 1 1 1 N methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem dicken Öl eingedampft, dieses wurde zu 500 ml Eiswasser-500 ml Äther zugesetzt. Der Ätherexbrakt wurde einmal mit 250 ml kaltem Wasser gewaschen. Die gesamte, wässrige Phase wurde erneut mit 250 ml Äther extrahiert, und der Extrakt wurde einmal mit 200 ml kaltem Wasser gewaschen. Der vereinigte Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie über 300 g Eieselerdegel unter Elution mit 2:1 Äther:Pentan gereinigt, wobei 1,94 g (67 %) der in der Überschrift genannten Verbindung als öl erhalten wurden. PMR: S ™_x 1,16 (s, 0-6-methyl), 1,25 (d, J=6Hz, methyl-

⁵ nebenkette), 1,52 (s, 0-6-methyl), 2,52 (s,0-1-methyl), 4,38 (m, methinnebenkette), 6,25 (d, J=2Hz, C-4 ArH), 6,38 (d, J=2Hz, 0-2 ArH), 6,52 (d, J=2Hz, 0-10 vinyl H) und 7,27 (s, PhH).

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IR: (GHOl₃) I65O, 1603, 1582 und 1565 cm"¹. MS: m/e 404 (M⁺), 589, 376, 297, 258 und 243.

Beispiel 38

6aß,7,1O,1Oaoi -Tetraliydro-3-L2-(5-plienylpent7loxy)J-1,6,6-trimethyl-6H-dibenzo/b,dJpyran-9(8H)-on und das 6aß,10aß-Isomere

Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösung von 63 mg = 9 mmol Lithium in 100 ml Ammoniak und 20 ml Tetrahydrofuran wurde langsam eine Lösung von 800 mg = 1,98 mmol 6a,7-Dihydro-3-L2-(5-phenylpentyloxy)j-1,6,6-trimethyl-6H-dibenzorb,dJpyran-9(8H)-on in 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Während der Zugabe wurde eine weitere Menge von 91 mg = 13 mmol Lithium zugegeben, um die blaue Färbung des Reaktionsgemisches aufrechtzuerhalten. Das Reaktionsgemisch wurde weiter für 10 Minuten gerührt, dann wurde es mit überschüssigem festem Ammoniumchlorid rasch versetzt (abgeschreckt) Der Ammoniak wurde verdampfen gelassen, und der Rückstand wurde zu 100 ml Wasser und 200 ml Äther zugegeben. Die Itherphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, dieses wurde durch Säulenchromatographie über 3OO g Kieselerdegel unter Elution mit 40 % Äther-Petroläther gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden: 344 mg (43 %) 6aß,7,10,10aoC-Tetrahydro-3-i2-(5-phenylpentyloxy)J-1,6,6-trimethyl-6H-dibenzo Zb,dJpyran-9(8H)-on als Öl:

PMR: ^ ODGl ¹»°⁷ ^^s» C-6-methyl), 1,25 (d, J=6Hz, methyl-

⁵ nebenkette), 1,48 (s, G-6-methyl), 2,28 (s, G-1-methyl), 4,27 (m, methinnebenkette), 6,23 (m, C-2 und 4 ArH) und 7,20 (s, PhH).

IR: (CHCl₅) 1709, 1608 und 1575 cm"¹, MS: m/e 406 (M⁺), 391, 260 und 245;

38 mg (5 %) gemischte Fraktionen und

270 mg (34%) 6aß,7,10,10aß-a?etrahydro-3-r2-(5-phenylpentyloxy)J-1,6,6-trimethyl-6H-dibenzoÖ>,dJpyran-9(8H)-on in Form eines Öls:

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TIiS

r J.J.1O

EMR: ο _0Ι)01 1,27 (d, J=6Hz, methylnebenkette), 1,37 und 1,43 ³ (s, 0-6 methylreste), 2,27 (s, 0-1-methyl), 4,30 (m, methinnebenkette), 6,22 (d, J=2Hz, 0-4ArH), 6,32 (d, J=2Hz, 0-2 ArH) und 7,23 (s, BaH).

IS: (CHOI,) 1712, 1613 und 1580 cm"¹. MS: m/e 406 (M⁺), 391, 378, 260 und 245.

Beispiel 39

6aß,7,8,9,10,10a«: -Hexahydro-3-i2-(5-phenylpentyloxy2f-1,6,6-trimethyl-6H-dibenzo/b,dJpyran-9ß-ol und das 9 -Isomere

Zu einer auf -17⁰C gehaltenen Lösung von 286 mg = 0,704 mmol 6aß,7,10,10ao£ -Tetrahydro-3-/T2-(5-phenylpentyloxy).7 -1,6,6-trimethyl-6H-dibenzoLb,dlpyran-9(8H)-on in 5 ml Methanol wurden 20 mg = 0,526 mmol Hatriumborhydrid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt und dann wurde es zu 50 ml gesättigter Hatriumchloridlösung und 100 ml Äther zugegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wurde durch präparat!ve Schicht Chromatographie auf drei Kieselerdegelplatten von 20 cm χ 20 cm χ 2 mm unter zweimaliger Elution mit Äther gereinigt, wobei eine obere Bande von

13 mg (4,5 %) 6aß,7,8,9,10,10a*-Hexahydro^^-^-phenylpentyloxy^-ljeje-trimethyl-eH-dibenzoDsjdJpyran^oi-öl in Form eines Öles

sowie eine untere Bande von

253 mg (88 %) des 9ß-ol-Isomeren in Form eines Öles erhalten wurden:

9ß-Isomeres

TMS

1,05 (s, C-6-methyl), 1,26 (d, J=7Hz, methylnebenkette), 1,40 (s, 0-6-methyl), 2,35 (s, 0-1-methyl), 4,25 (m, methinnebenkette), 6,26 (d, J=3Hz, 0-4 ArH), 6,36 (d, J=3Hz, 0-2 ArH) und 7,30 (s, EhH).

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IR: (GHOl₃) 3571, 3448, 1613 und 1577 cm"¹. MS: m/e 408 (M⁺), 344-, 287 und 262.

In der gleichen Weise lieferte die Reduktion des entsprechenden 6aß,10aß-Ketons 6aß,7 J8,9,10,10aß-Hexahydro-3-f2-(5-phenylpentyloxy)J-1,6,6-trimethyl-6H-dibenzo£b,djpyran-9ß-ol und das 9cc -Isomere·

Beispiel 40

Die 1-substituierten Chroman-4—one von Beispiel 33 wurden in vergleichbarer Weise nach den Arbeitsweisen der Beispiele 36-38 und der vorliegenden Arbeitsweise zu Verbindungen der folgenden Formel umgewandelt, worin die Reste R*% Ep» ^3»(aiko) und W die in Beispiel 33 angegebene Bedeutung besitzen:

o-(alk-)-w

Beispiel 41 Allgemeine Bildung der Bydrochloridsalze

Überschüssiger Ghlorwasserstoff wurde in eine Methanollösung der entsprechenden Verbindung der Formel I oder II, welche eine basische Gruppe aufwies, eingeleitet, und es wurde Äther zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt, um ein maximales Ausfällen des Salzes sicherzustellen.

In dieser Weise wurden die hier beschriebenen Verbindungen der Formeln I und II, welche eine basische Gruppe aufwiesen, in ihre Bydrochloridsalze umgewandelt. In vergleichbarer Weise wurden die Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Acetat-,

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Butyrat-, Citrat-, Malonat-, Maleat-, Fumarat-, Malat-, Glykolat-, Gluconat-, Laetat-, Salicylat-, Sulfosalicylat-, Succinat-, Pamoat-, Tartrat- und Embonatsalze hergestellt.

Beispiel 42

6aß ,7,8,9,10 ,lOaoi- -Hexahydro-gß-acetoxy-i-acetoxymethyl-ejödimethyl-3-r2-(5-phenylpentyloxy)j -6H-d.it) enzo Lb ,dj pyran

Eine Lösung von 212 mg = 0,50 mmol 6aß,7,8,9»10,10<x -Hexahydro-6,6-dimethyl-1 -hydroxymethyl-3- [2- ( 5-pnenylp entyloxy)J -6H-dil>enzori3»d]pyran-9ß-ol in 5 ml Pyridin unter einer Stickstoffatmosphäre wurde auf O⁰C abgekühlt. Es wurden 3 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren zu der Pyridinlösung zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei O⁰C 30 Minuten gerührt. Es wurde dann in 25 ml Wasser eingegossen und mit Äthylacetat (3 x 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSOn getrocknet und zu 184 mg eines braunen Öles eingeengt. Das Öl wurde mit Stickstoff gespült und über 40 g Kieselerdegel unter Verwendung von Benzol:Äther (9:1) als Elutionsmittel chromatographyert. Das Einengen des Eluates ergab die in der Überschrift genannte Verbindung.

Beispiel 43

dl-6aß,7,8,9,10,10a<x -Hexahydro-i-acetamido-g-acetoxy-öjedimethyl-3r2-(5-phenylpentyloxy)j -6H-dibenzo£b,djpyran

Die wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 42 jedoch unter Verwendung von dl-6aß,7,8,9,10,10ao£.-Hexahydro-1-amino-6,6-dimethyl-3-[2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo £b, dj pyran-9ß-ol als Reaktionsteilnehmer ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öles.

In ähnlicher Weise wurden die übrigen, hier beschriebenen Verbindungen der Formeln I und II in ihre Acylderivate umgewandelt, worin die Acyleinheit war:

Acetyl Eropionyl

Butyryl Valeryl

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Beispiel 44

100 mg 6aß,7,8,9,10,1 Oa* -Hexahydro-e^-dimethyl-i-hydroxymethyl-3-f2-(5-phenylpentyloxy)7 -6H-dibenzo Jb ,ajpyran-9ß-ol wurde innig mit 900 mg Stärke vermischt und vermählen. Das Gemisch, wurde in D.urcheinanderverschieben verschließbare Gelatinekapseln eingefüllt, so daß jede Kapsel 10 mg des Wirkstoffes und 90 mg Stärke enthielt.

Beispiel 4-5

Eine Tablettengrundmischung wurde durch Zusammenmischen der folgenden Bestandteile hergestellt:

Saccharose 80,3 Teile

Tapiocastärke 13,2 Teile

Magnesiumstearat 6,5 Teile

Es wurde ausreichend 6aß,7,8,9,10,10aji -Hexahydro-1-amino~6,6-dimethyl-3- £2-(5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzo£b ,djpyran-9ß-ol in die Grundmischung eingemischt, um Tabletten mit 0,1, 0,5, 1, 5» 10 und 25 mg Wirkstoff herzustellen.

Beispiel 46

Es wurden Suspensionen von 6aß,7»8,9,10,10a<*-Hexahydro-6,6-dimethyl-3-/2-( 5-phenylpentyloxy)J -6H-dibenzoLb, djpyran-9ß-ol durch Zugabe von ausreichenden Mengen an Wirkstoff zu 0,5 % Methylcellulose zugesetzt, um Suspensionen mit 0,05, 0,1, 0_t3_$ 1, 5 und 10 mg Wirkstoff pro ml herzustellen.

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2824887

3-Me thoxyi s ophthalal dehydsäur erne thyl es t er

Zu einer auf -78°G bis -100°C gehaltenen Lösung von 1,0 mol Dijnethyl-3-methoxyisophthalsäure in 5 1 Toluol wurde langsam 1,0 mol Diisobutylaluminiumhydrid als 1 M Lösung in n-Hexan (Reaktionstemperatur t ^ -78°C) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden im Anschluß an die Zugabe gerührt, dann wurde es durch Zugabe von 10 mol wasserfreiem Methanol abgeschreckt. Bas Reaktionsgemisch wurde sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und gerührt, bis sich ein filtrierfähiger Niederschlag gebildet hatte. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das IiItrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei 3-Methoxyisophthalaldehydsäuremethylester erhalten wurde.

PRÄPARATION B 5-Methoxy-3-stilben-carbonsäure

Zu einer Aufschlämmung von 1,0 mol Natriumhydrid in 1 1 N,N-Dimethylf ormamid wurde 1,0 mol Diäthylbenzylphosphonat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt, und dann wurde eine Lösung von 1,0 mol 3-Methoxyisophthalaldehydsäuremethylester in einer minimalen Menge an Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für mehrere Stunden gerührt und dann zu Äther-Wasser zugesetzt. Der Ätherextrakt wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt, wobei 5-Methoxy-3-stilben-carbonsäuremethylester erhalten wurde. Die freie Säure wurde durch Rückflußkochen einer Lösung von 1,0 mol des Methylesters in 1 1 11 methanolischer Natriumhydroxidlösung für 4-5 Stunden erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand eingedampft, dieser wurde zu Äthylacetat zugesetzt. Die Äthyl-

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acetatlösung wurde mit mehreren Portionen Wasser extrahiert. Der vereinigte, wässrige Extrakt wurde mit 1N Salzsäure neutralisiert und mit mehreren Portionen Äthylacetat extrahiert. Dieser organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Hexan gereinigt, wobei 5-ftethoxy-3-stilben-carbonsäure erhalten wurde.

PRÄPARATION G

2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan

Eine Lösung von 51 »7 g 1-Brompropylbenzol in 23²J- ml Äther wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden zu einem unter Rückfluß kochenden Gemisch von 7 »32 g Magnesium in 78 ml Äther zugegeben. Das Re akti ons gemisch wurde für weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann wurde eine Lösung von 46,3 g 3-Methoxyacetophenon in 78 ml Äther tropfenweise zugegeben und für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 234 ml gesättigter Ammoniumchloridlosung abgestoppt (abgeschreckt), die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Äther (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in einem Gemisch, das 600 ml Äthanol, 4 ml konzentrierte Salzsäure und 10 g 5 %-Palladium-auf-Kohle enthielt, hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Äthanol wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wobei 2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan erhalten wurde.

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PRÄPARATIOIT D

2- ( 3-Bydr oxyphenyl) -5-phenylpent an

Ein Gemisch aus 20 g 2-(3-Methoxyphenyl)-5-phenylpentan und 94 g Pyridinhydrochlorid unter Stickstoff atmosphäre wurde 2 Stunden unter kräftigem Rühren auf 190⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 200 ml 6 IT Salzsäure aufgelöst und mit 600 ml Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat (4- χ 100 ml) extrahiert, die Xthylacetatextrakte wurden über natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, dieses wurde durch Kieselerdegelchromatographie unter Erhalt von 2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpentan in 3?orm eines Öles gereinigt.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise aus dem geeigneten Alkohol und dem geeigneten 1-R^"-3-Methoxybenzaldehyd oder 1-R^"-3-Methoxyphenylketon nach den Methoden der Präparationen C und D hergestellt. Der Einfachheit halber sind die verschiedenen Bedeutungen für R,." für die gegebenen Bedeutungen von Z und W gemeinsam aufgeführt.

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^Rl

PE, H, CH₃ PE, H, CH₃ PE, H, CH₃ PE, H, CH₃ PE, H, CH₃ PE, CH₃ PE, H PE, H PE, CH₃ PE PE, H

PE, CH₃ H, CIl₃ PE, CIl₃ H, CH₃ H, CH₃ H, CH₃ OU

Z-W

(CH2)3	H
c(ai3)2(oi,)6	H
OKaI3)CH(CH3) (CH2)5	H
(CH2)5	H
(CVl0	H
CE(CH3) (CH2) 3	4-FC-H. 6 4
CI(CH3)(CH2)3	4-pyridyl
(CH2)g	C,H. 6 D
C(CH.) .,(CH.), J <- ZO	4-C1CH, 0 4
CH(CH3)(CH2)2CH(CH3)	C6K5 *
CHn	4-C1CH. 0 4
(CH2)7	H
CH(C2H3)(CH2)3	C6H5
C(OLj)2	C6H5
(CH2)4	C6H5
(CH2)2CH(C2H5)	C6H5
CH(CH3)CH2CH(C2H5)	C6H5
CH(CH3) (CH2) 3	C6H5

PE - 2-.ph.en3rlath.enyl

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PRÄPARATION E

3-B enzyloxyacetophenon

Während einer Zeitspanne von 1,5 Stunden wurden 531 ml einer 2 M Lösung von Methyllithium = 1,06 M unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer kräftig gerührten Lösung von 116 g = 0,532 M 3-Benzyloxybenzoesäure in 250 ml Ither - 1400 ml Tetrahydrofuran, die auf 15-20⁰G gehalten wurde, zugesetzt. Nach weiterem Rühren für zusätzliche 0,75 Stunden "bei 10-15⁰O wurden langsam 600 ml Wasser hinzugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 20°0 gehalten wurde· Die wässrige Schicht wurde, abgetrennt und mit Äther (3 x 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung (4 χ 300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Yakuum konzentriert, wobei die Verbindung in Form eines Öles erhalten wurde.

PRÄPARATION

Äthyl-3-(3-benzyloxyphenyl)-crotonat (Wittig-Reaktion) Ein Gemisch von 29,4 g = 0,13 mol 3-Benzyloxyacetophenon und 90 »5 S = 0»26 mol Garbäthoxymethylentriphenylphosphoran wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 4 Stunden auf 170⁰G erhitzt. Die klare Schmelze wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Äther verrieben und der Niederschlag von Triphenylphosphinoxid wurde durch Filtration entfernt. Das Piltrat wurde unter Vakuum zu einem ölartigen Rückstand konzentriert, dieser wurde über 1500 g Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Hexan-Lösungen mit steigender Benzolkonzentration, beginnend mit 40:60 und endend mit 100 %igem Benzol, chromatographiert. Die Konzentration der geeigneten iraktionen ergab einen öligen Rückstand, dieser wurde aus Hexan kristallisiert.

In gleicher Weise wurde Äthyl-3-(3-methoxyphenyl)-crotonat aus 4-3,1 g 3-Methoxyacetophenon und 200 g Garbäthoxymethylentriphenylphosphoran hergestellt.

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PRÄPARATION α

5- ( 3-Benzyloxyphenyl) -1 -butanol

Eine Lösung von 17»7 g = 60 mM Äthyl-3-(3-benzyloxyphenyl)-crotonat in 250 ml Äther wurde zu einem Gemisch, von 3 »42 g
= 90 mM Lithiumaluminiumnydrid und 250 ml Äther zugesetzt.
Es wurden 0,18 g = 1,35 mM Aluminiumchlorid zugesetzt, und
das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Es wurden 3,4- ml Wasser, 3,4- ml 6N Natriumhydroxidlösung und 10 ml Wasser nacheinander zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die anorganischen Salze, welche ausfielen, wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei der gewünschte Alkohol in Form eines Öles erhalten wurde.

In gleicher Weise wurde Äthyl-3-(3-metho2q5rphenyl)-crotonat zu 3-( 3-Methoxyphenyl)-1 -butanol reduziert.

PRÄPARATION H 3-(3-Benzyloxyph.enyl)-butyl-tosylat

9j8 g = 51 mM Tosylchlorid wurden zu einer Lösung von 12,8g = 50 mM 3-(3-Benzyloxyphenyl)-1-butanol in 90 ml Pyridin bei -45⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden auf -35°C gehalten, dann wurde es mit 1500 ml kalter 2 N Salzsäure verdünnt und mit Äther (5 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (4 χ 250 ml) gewaschen und dann über Na₂SO₂, getrocknet. Die Konzentration des getrockneten Extraktes ergab die Verbindung in Form eines Öles. Es wurde durch Behandlung mit Äther-Hexan kristallisiert.

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PRÄPARATION I

5- ( 3-Benzyloxyphenyl) -1 -phenoxybut an

Eine Lösung von 4,56 g = 48,6 mM Phenol in 40 ml Dimethylformamid wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 2,32 g = 48,6 mM Natriumhydrid, 50 %, zuvor mit Pentan gewaschen,in 70 ml Dimethylformamid bei 60⁰G zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 60-70⁰O gerührt, danach wurde eine Lösung von 19,46 g = 46,3 mM 3-(3-Benzyloxyphenyl )-butylt ο sylat in 80 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80⁰C für 0,5 Stunden gerührt, dann wurde es auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 2500 ml kaltem Wasser verdünnt und mit Äther (4 χ 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit kalter 2 I Salzsäure (2 χ 300 ml) und gesättigter Hatriumchloridlösung (3x 300 ml) gewaschen und dann über ite^SO^, getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte die Verbindung in Form eines Öls. Der ölige .Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und durch 100 g Kieselerdegel filtriert. Die Konzentration des Filtrates unter vermindertem Druck ergab die Verbindung in Form eines Öls.

Die Wiederholung der Arbeitsweisen der Präparationen F bis I, jedoch unter Verwendung des geeigneten Reaktionsteilnehmers der folgenden Formel

worin R¹ ein Wasserstoff atom, Methyl- oder Äthylrest ist und R^¹ ein Wasserstoff atom, Methylres.t oder 2-Phenyläthenylrest ist, und wobei das geeignete Garbäthoxy- oder Carbomethoxy-alkylidentriphenylphosphoran, der geeignete Alkohol, das geeignete Phenol oder das geeignete Hydroxypyridin als Reaktionsteilnehmer verwendet wurden, ergab die folgenden Verbindungen:

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(alk₁)-0-Calk₂)_n-W

Der Einfachheit halber sind die verscliiedenen Bedeutungen für Ή.,," und «Γ für die angegebenen Bedeutungen des Restes k^)-O-;alk₂)_n- gemeinsan aufgeführt.

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ρ ■<

^Ri

alk.

alk-,

CD CO 00 CJT O

O Ca> N>

pi·:, ii, CH₃

PE, II, CIl₃

II

PE, H, CH₃ CH(CIl₃) (CH₂)

(CH₂),

PE,

II, CII₃

II, CH₃

PE, H

PE

PE, H, CH₃

ΓΕ, CII₃

11

₃(CH₂) CH(CH₃)₂₂ ClI(ClI₃) (CU₂)₂ CIl (CIl₃) (CH₂) CII(CH₃) (CH₂)₃ CII (C₂H₅) (CH₂) (ClI₂) CH(C₂Il₅) (CH₂)

<CH₂>_A

(CH₂)3

CH(ClI₃)

CH (CII₃) (CH₂)

CII(ClI₃) (CH₂) CH₂CH(C₂H₅)

(CH₂) ₂CH (CII₃)

Ci₂

CH(Ql₃)CH₂

C₆II₅,

, 4-pyridyl H₄, 4-pyridyl 2-pyridyl

4-pyridyl, H, /(-

C₆H₅, 4-pyridyl

C₆H₅, H, 4-C₆U₅, 4-FC₆

1 C₆H₅, 4-FC₆H₄, 4-pyridyl

1 C₆H₅, A-pyridyl, H

1 C₆Il₅, 4-ClC₆H₄, II

^{1 C}6^U5

1 C₆H₅, 4-FC₆H₄, 2-pyridyl

O C₆H₅, 4-pyridyl

0 C₆H₅

1 C₆H₅, 4-FC₆Il₄

Q C₆H₅, 4-FC₆H₄, 4-ClC₆H₄, 4-pyridyl

1 C₆H₅, 4-FC₆H₄, 4-pyridyl, 3-pyridyl

C₆II₅, H, 2-pyridyl, 4-C₆H₅, 4-pyridyl, 4-

ro

00

CD CO

3-( 3~Hydroxyphenyl) -1 -phenoxybutan

Eine Lösung von 11,2 g = 33 j5 mM 3-(3-Benzyloxyphenyl)-1-phenoxybutan in einem Gemisch aus 110 ml Äthyl ac et at, 110 ml Äthanol und 0,7 ml konzentrierter Salzsäure wurde 2 Stunden unter einem Druck von 4-,22 kp/cm (bar) in Anwesenheit von 1,5 g 10 %-Palladium-auf-Eohle hydriert. Die Entfernung des Katalysators durch Filtration und das Einengen des Filtrates ergab ein öl. Das Öl wurde durch Chromatographie über 100 g Kieselerdegel und Elution mit Benzol-Äthylacetat, bestehend aus 0-10 % Äthylacetat, gereinigt. Die mittleren Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung als öl erhalten wurde.

PRÄPARATION K

1 -Brom-3- ( 3-methoxyphenyl) -butan

Eine Lösung von 5 »7 ml = 0,06 mol Phosphortribromid in 30 ml Äther wurde zu einer Lösung von 25,8 g = 0,143 mol 3-(3-Methoxyphenyl)-1-butanol in 20 ml Äther bei -5⁰G bis -10⁰G zugesetzt, und das Eeaktionsgemisch wurde bei -5°0 bis -10⁰G 2,5 Stunden gerührt. Es wurde dann auf Zimmertemperatur erwärmt und für weitere 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde über 200 g Eis gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit Äther (3 χ 50 ml extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 5 %iger Iiatriumhydroxidlösung (3 χ 50 ml) und gesättigter Natriumchlorid^sung (1 χ 50 ml) gewaschen und über Ha₂SO^ getrocknet. Die Entfernung des Äthers und die Vakuumdestillation des Rückstandes ergab die in der Überschrift genannte Verbindung.

Die folgenden Verbindungen wurden aus der geeigneten Verbindung der folgenden Formel:

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als Reaktionsteilnehmer, worin R,," ein Wasserst off atom oder der Methylrest ist und R¹ ein Wasserstoff atom, Methyl- oder Äthylrest ist, und dem geeigneten Carbäthoxyalkylidentriph.enylph.osph.oran nach, den Arbeitsweisen der Präparationen H, ϊ¹, G und K hergestellt.

	H3CO "	^ ^Z-Br
	R1"	Z
H,	CH3	(CH2)3
H,	CH3	(CH2),
H,	CH3	C(C2H5)CH2

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PRÄPARATION L

4- ( 3-Hydroxyphenyl) -1 - (4-pyridyl) -ρ ent an

Ein Gemisch aus 17,9 g = 35,4 mmol 3-(3-Methoxyphenyl)-butyltriphet)ylphosphoixLumbromid in 50 ml Dimethylsulfoxid wurde zu 3 »79 B = 35 »4- mmol 4-Pyridincarboxaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 1,87 g = 39 mmol 50 %igem Hatriumhydrid in 20 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre hei 0-5⁰G zugesetzt. Mach Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch für 1 Stunde bei 0-5°C gerührt, und dann wurde es unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dann mit 6Π Hol angesäuert. Die wässrige, saure Lösung wurde mit Benzol (4 χ 50 ml) extrahiert. Sie wurde dann basisch gemacht und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Das Eindampfen der vereinigten Extrakte nach dem Trocknen über MgSO^ ergab 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-1-penten in !Form eines Öls.

Die katalytisch^ Hydrierung des so hergestellten Pentenderivates in 250 ml Äthanol unter Verwendung von 1 g 10 %-Palladium-auf-

Holzkohle bei 3,16 kp/cm (bar) und unter Verwendung von 1 ml konzentrierter Salzsäure ergab 4-(3-Methoxyphenyl)-1-(4-pyridyl)-pentan in quantitativer Ausbeute.

Das so erhaltene Pentanderivat wurde durch Erhitzen eines Gemisches von 6,38 g = 25 mmol der Verbindung und 35 g Pyridinhydrochlorid unter einer Stickstoff atmosphäre für 8 Stunden auf 210⁰C demethyliert. Das heiße Gemisch wurde in 40 ml Wasser gegossen, und die erhaltene Lösung wurde mit 61i Uatriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das Wasser und das Pyridin wurden durch Destillation im Vakuum entfernt, 50 ml Äthanol wurden zu dem Rückstand zugesetzt, und die anorganischen Salze, welche ausfielen, wurden abfiltriert. Das Hltrat wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde über 150 g Kieselerdegel unter

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Verwendung von A- 1 5 % Äthanol/Benzol, 1 1 10 % Äthanol/Benzol, 1 1 13 % Äthanol/Benzol und 5 1 16 % Äthanol/Benzol chromatographiert. Das Produkt wurde als glasartiger Peststoff durch. Einengen der geeigneten Fraktionen des Eluates isoliert.

Das 3-(3-Μβ^οχ3τρ1ιβη7·1)-Τ3^3ΓΐΐΓίρηβη7ΐρ]ιθ3ρ1ιοη1υπή)Γθΐιι1ά wurde durch. Rückflußkochen eines Gemisches von 19,09 g = 78,5 mmol 1-Brom-3-(3-metho2qyph.enyl)-butan und 20,5 g = 78,5 mmol Triphenylphosphin in 60 ml Xylol während 18 Stunden hergestellt. Das Reaktionsgemisch, wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen und im Vakuumexsiccator getrocknet, um die Verbindung zu erhalten.

Die Wiederholung dieser Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung des geeigneten Brom-(3-methoxyphenyl)-alkans und des geeigneten, phenolischen Aldehyds oder Eetons ergab die folgenden Verbindungen;

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Z-W

R " Rl	Z	(CH2)3	W
H, CH3		2-pyridyl
H	(CH2)3	3-pyridyl
H, CH3		4-pyridyl
H, CH3	/ptl \ ^ 9* A	2-pyridyl
CH3	CH2CH(CH3)CH2	4-pyridyl
H, CH3	CH(CH3)CH(CH3)CH2	2-pyridyl
H	CH(CH3)CH(CH3)CH2	3-pyridyl
H, CH3	CH(CH3)(CH2)3	4-pyridyl
H, CH3	CH(CH3)CH(C2H5)CH2	3-pyridyl
H	CH(C2H5)(CH2)2	4-pyridyl
CH3	CH(C2H5)(CH2)3	4-pyridyl
H	CH(C2H5)CH(C2H5)CH2	3-pyridyl
CH3	(CH2)6	4-pyridyl
CH3	(CH2)8	C6H5
CH3	CH(CH3)(CH2)7	C6H5
H	CH(CH3)(CH2)3	C6H5
H, CH3	C(CH3)2(CH2)3	4-FC5H4
H	CH(CH3)(CH2)3	C6H5
H	CH(CH3)(CH2)4	4-ClC6H4
CH3	CH(CH3)(CH,)2	4-ClC6H4
H	CH(CH3)CIi(CH3) (CH2)5	4"FC6H4
H, CH3	C(CH^)-(CHn),	H
H, CH3	2 5	H
H, CH	H

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PRÄPARATION M

3-Methoxy-5- ( 2-phenyläthenyl) -acetophenon

501 ml einer 2 molaren Lösung von Methyllithium = 1,00 M wurden während einer Zeitspanne von 2,0 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer kräftig gerührten Lösung von 115,1 g = 0,50 M 5-Methoxy-3-stilbencarbonsäure in 200 ml Äther - 1200 ml Tetrahydrofuran bei 15-20⁰O zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde bei 15-20°C gerührt, und dann wurden langsam 600 ml Wasser zugesetzt, während die Temperatur unter 20⁰C gehalten wurde. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Äther (3 x 250 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (4- χ 250 ml) gewaschen und dann über l^SO^ getrocknet. Das Konzentrieren des getrockneten Extraktes ergab die in der Überschrift genannte Verbindung in Form eines Öls.

PRÄPARATION M

Unter Befolgung der Arbeitsweisen der Präparationen F-I und L wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern und 3-Methoxy-5-(2-phenyläthenyl)-acetophenon hergestellt:

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Z-W

(CHJ3	H
η/rvs \ fca ^ O lO&l, J , \L*n,y £ J 2 2 ο	H
CH(CH3)CH(CK3)(CH2)5	H
CH(CH3)(CH2)3	C6H5
(CH2)10	H
CH(CH3) (CH2)3	4"FC6H4
C (CH J (CHJ,	4-ClC6H4
CH(C2H5)GI2	C6H5
CH(CH3) (CH2)3	4-pyridyl
(CH2)5	2-pyridyl
(CHJ.	H
2. j
(CH2)g	C6H5
CH(CH3)(CH,)2CH(CH3)	C6K5
CH2	4-ClC5H4
(CH2)3-0-	C6H5
(GI2)3-O-CH2	4"FC6H4
(CH,)3-O-CH(CH3)(CH2),	C6H5
GI(CH3)(CH2)2-0-(CH2)4	4-pyridyl
(CH2)3-0-(CH,)3	H
(CH,)_-0-	4"FC6H4
Gl(CH3)(CH,),-0-CH(Gi3)	C6H5
CH(C,HJ(GIJ2-O-	C6H5
(CH2J4-O-	H
(CH2)gO	C,H. D 3
(CH2J3OCH(CHJ(CH2),	4-pyridyl
(CU,)7	H
C(CH3),	CK. O J

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Claims (8)

DR. A. VAN DERWERTH DlPL-ING. (1934-1974) PAT ENTANWÄLTE DR. FRANZ LEDERER DlPL-CHEM. REINER F. MEYER DlPL-ING. 8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22 TELEFON: (039)472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT 24. Mai 1078 P.C. (Ph) 5889 PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA Pat entansprücne

1.yDibenzo[b,djpyranderivate der folgenden !Formeln

Z-W

Z-W

III

Z-Vi

809850/1032 und

ORIGINAL INSPECTED

worin OR ein Hydroxyrest oder Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;

R₀ ein Oxorest oder Alkylendioxyrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen ist;

R. ein Wasserstoffatom, Methylrest, Hydroxymethylrest, Alkanoyloxymethylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkanoyleinheit, Formylrest, Carboxyrest, Carbamylrest, Alkylsulfonamidorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fhenalkylsulfonamidorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit oder der Rest HR4R5 ist, worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet und R₁- die gleiche Bedeutung wie R^ besitzt oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁- einen Alkanoylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom ist;

jeder der Reste Rq und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist;
Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder

(b) der Rest -(alk>,) -0-(alk_o)„- ist, worin jeder Rest (alk

im c Q

und (alk₂) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alkxj) plus (alk₂) nicht größer als ist,und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt; und

W ein Wasserstoff atom, ein I^rridylrest oder der Rest ist, worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeutet;

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen, worin R^ den Rest NR^Rc bedeutet und/oder W ein Ityridylrest ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^j ein Wasser st off atom ist.

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3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß OR ein Hydroxyrest, IU ein Wasserstoff atom oder der Methylrest, Z ein Alkylenrest und W ein Wasserstoffatom sind.

4-, Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoff atomen ist.

5. Trans-(6a, 10a)-diastereomereVerbindung nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet , daß jeder der Reste R₂ ^uu<3· ^R3 ein Methylrest ist, Z-W der 1,1-Dimethylheptylrest ist und OR der Rest ß-OH ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R* ein Wasserstoff atom oder der Methylrest, Z ein Alkylenrest und W der Rest /O^

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste Rg und R, ein Methylrest ist, Z ein Alkylenrest mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und W

der Rest -\LJ)-\I^ ist.

8. Trans-(6a,10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -CH(OH^) (OH₂) ₅~ und -OR der Rest ß-OH sind.

9. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R, ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, Z der Rest -(alk,,)_m-0-(alk₂)_n- und W der Rest

sind.

10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R₂ und R^ ein Methylrest ist, Z der Rest -0-(alk₂)- ist und W der Rest-(RS ^ist·

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11. 9}rans-(6a,10a)-diastereomere'Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest ),- und -OE der Rest ß-OH sind.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ der Methylrest ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R₅ ein Wasser st off atom oder der Methylrest, Z ein Alkylenrest und V ein Wasserstoffatom sind.

14. Verbindung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

15· 0is-(6a,10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß ^eder der Reste Ro "⁰^ ^3 ein Methylrest ist und Z-W der 1,1-Dimethylheptylrest ist und OR der Rest ß-OH ist.

16. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R der Hydroxyrest, R,-ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, Z ein Alkylenrest und W der Rest O

17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeich net, daß deäer der Reste R₂ und R, ein Methylrest ist, Z ein Alkylenrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und W der Rest -(Cu ist.

18. Trans-(6a,10a)-diastereomer«Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß -Z der Rest -OH(CH,)(CH₂),-

und OR der Rest ß-OH sind.

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19· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, IU ein Wasserstoff atom oder der_Methylrest, Z der Rest -CaIk₁ )_m-0-(alk₂)_n- und V der Rest W₁ sind.

20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R₂ und R* ein Methylrest ist,

Z der Rest -0-CaIk₂)- ist und W der Rest -(f)

21. Trans-C6a, 10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -OGHC OH, und OR der Rest ß-OH sind.

22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Hydroxymethylrest ist.

23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R* ein Wasserstoff atom oder der Methylrest, Z ein Alkylenrest und W ein Wasser st off atom sind·

24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ist.

25. Cis-C6a, 10a)-diastereomereVerbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , daß jeder der Reste R₂ und R^ ein Wasserstoff atom ist, Z-W der 1,1-Dimet hylheptylre st ist und OR der Rest ß-OH ist.

26. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R, ein Wasserstoff atom oder der Methylrest, Z ein Alkylenrest und W der Rest -^^

sind.

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27. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß Jeder der Reste Ep und IU ein Methylrest ist, Z ein Alkylenrest mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen ist und W der Rest -(Cn-Έ ist.

28. Trans-(6a, 1Oa)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -CH(CH₅X CH₂ )*- und OR der Rest ß-OH sind.

29. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R₅ ein Wasserstoff atom oder der Methylrest, Z der Rest -(alk₁)_m-0-(alk₂)_n- und W der Rest -^^-W₁ sind.

30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R₂ und R, ein Methylrest ist,

Z der Rest -0-(alk₂) ist und W der Rest -fo/ ist.

31. Trans-(6a, 10a)-diastereomere Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -CH(CH₅)(CH₂),- und OR der Rest ß-OH sind.

32. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₄* der Rest -MRJi,- ist.

33· Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R^ und R,- ein Wasserstoff atom ist.

34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, jeder der Reste R₂ und R₅ ein Methylrest, Z ein Alkylenrest und W der 4-I^ridylrest sind.

35· Verbindung nach Anspruch 34-, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Alkylenrest mit 4· bis 6 Kohlenstoff atomen ist.

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36. Trans-(6a,10a)-diastereomere Verbindung nach. Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -CH(OH₅) (OH₂),- und OR der Rest ß-OH sind.

37. Verbindung nach Anspruch. 33, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, jeder der Reste Rq und R^ ein Methylrest, Z ein Alkylenrest und W der Rest —\O/ sind.

38. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß OR der Hydroxyrest, R₂ der Methylrest, R, ein Wasserstoffatom oder der Methylrest, Z der Rest

-CaIk₁ )_m-0-(alk₂)_n- und W der Rest -OVw₁ sind.

39· Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Methylrest, Z der Rest -0-(alk₂)- und W der Rest ~\O/ sind.

40. Cis-(6a,10a)-diastereomereVerbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß Z der Rest -0-CH(OHx)(OH₂),- und OR der Rest ß-OH sind.

41. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ der lOrmylrest ist.

42. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^i der Carboxyrest ist.

43. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_x, der Oarbamylrest ist.

44. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^j ein Alkylsulfonamidorest ist.

45. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

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worin R,.¹ ein Wasser st off atom oder der Methylrest ist, jeder der Reste E« und R, ein Wasser st off atom oder ein Methylrest ist,
Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder

(b) der Rest -(alk^,)_m-°-(al^k2^n~ ^is-t» worin jeder der Reste Calk,,) und CaIk₂) ^ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (aUO plus (alk₂) nicht größer als 10 ist, und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt, und

W ein Wasserstoff atom, ein I'yridylrest oder der ist, worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom 1st,

46. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

si,

Z-W

worin jeder der Reste R₂ und R, ein Wasserstoff atom oder der Methylrest ist;

Y einer der folgenden Reste ist:

w-z

Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis .10 Kohlenstoffatomen ist, oder

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Cb) der Rest -(alk₁)_m-0-(alk₂)_n- ist, worin jeder der Reste CaIk^) und CaIk₂) ein Alkylenrest mit 1 "bis 10 Kohlenstoff atome ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (a3X|) plus CaIk₂) nicht größer als 10 ist ,und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt, und

W ein Wasser stoff atom, ein Pyridylrest oder der Rest \jO/~^wi ist, worin W^, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Ohioratom ist.

4-7. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

Z-W

worin R^.' ein Wasserstoff atom, ein Methylrest oder Bydroxymethylrest ist;

jeder der Reste Rg und R^ ein Wasserstoff atom oder der Methylrest ist;
Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder

(b) der Rest -CaIk^)_1n-O-C alk₂)_n- ist, worin jeder der Reste Calk,.) und (alk₂) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome CaIk₁) plus CaIk₂) nicht größer als 10 ist, und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt; und

W ein Wasserstoffatom, ein iyridylrest oder der Rest ist, worin W^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Ohloratom is

48. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

ο CHO

_z__w

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worin jeder der Reste R₂ und R^ ein Wasserstoff atom oder der Methylrest ist;
Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder

(b) der Rest -(alk_<l)_m-0-(alk₂)_I1- ^ist» worin jeder der Reste (alk,.) und (alk₂) ein Alkylenrest mit 1 "bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alk,,) plus (alk₂) nicht gros ser als 10 ist,und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt; und

W ein Wasserstoff atom, ein Fyridylrest oder der Rest -\O/ ^V1 ist, worin W^ ein Wasserstoff-, ELuor- oder Chloratom i&v.

49· Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/b,djpyranderivates der folgenden Formel

(A)

Z-W

worin Q die folgende Bedeutung besitzt

^Hi„ ,j- ^0R oder Ii
c c

und worin OR ein Hydroxyrest oder Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;

R^ ein Wasserstoff atom, Methylrest, Hydroxymethylrest, Alkanoyloxymethylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkanoyleinheit, Formylrest, Carboxyrest, Carbamylrest, Alkylsulfonamidorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Ehenalkylsulfonamidorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkyleinheit oder der Rest MR^Rc ist, worin R^ ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₅ die gleiche

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Bedeutung wie R₂, "besitzt oder einen Alkanoylrest mit 1 "bis 4-Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn R^ einen Alkanoylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoff atom ist; jeder der Reste Rp und R, ein Wasserstoff atom oder der Methylrest ist;
Z entweder

(a) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, oder

(b) der Rest -(alk_yj)_m-0-(alk₂)_n- ist, worin jeder der Reste (alk^) und (alk₂) ein Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoff atome in (alky.) plus (alk₂) nicht größer als 10 ist,und jeder der Indizes m und η den Wert 0 oder 1 besitzt; und

W ein Wasserstoff atom, ein Pyridylrest oder der Rest -\O/ ^W1 ist, worin W,- ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der Formel B oder d©j? Formel G

z-w

Z-W

reduziert, wird, und

daß, fails Q die folgende Bedeutung hat

worin OR ein Alkanoyloxyrest ist, eine Verbindung der Formel A, worin Q die folgende Bedeutung besitzt

OR

worin OR = OH ist, mit einer geeigneten Säure, einem geeigneten Säurechlorid oder einem geeigneten Säureanhydrid .umgesetzt wird.

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50. Verfahren nach Anspruch 4-9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel C unter Verwendung eines Metallhydrids durchgeführt wird.

51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallhydrid Natriumborhydrid verwendet wird.

52. Verfahren nach Anspruch 50 oder 51» dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung der Formel 0 selbst durch Reduktion einer Verbindung der Formel B hergestellt wird.

53· Verfahren nach Anspruch 4-9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindung der Formel B mittels einer Birch-reduktion durchgeführt wird.

54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmetall bei der Birch-reduktion Lithium verwendet wird.

55· Verfahren zur Herstellung eines Dibenzofb,djpyranderivates der folgenden Formel

Z-W

worin R^ ein Wasserstoff atom ist, R₂, R,, Z und W die gleiche Bedeutung wie Anspruch 1 besitzen, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden Formel

Z-W

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worin ν = 2, 3 oder 4- ist und R₂» ^E3» ^{z un<i w die ζυ}·^{νοΓ an}gebene Bedeutung besitzen,

unter Verwendung von Tris-tripnenylphospMn-rhodiumchlorid deformyliert wird, und daß das Ketal durch. Säurehydrolyse deketalisiert wird.

56. Terfahren zur Herstellung eines Ghroman-4-on-5-carboxaldehyds der folgenden allgemeinen Formel

CHO

worin R₂ ^un<3· R^ die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z-W der Rest -O-CaIk₂)^-W ist, worin η und W die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch, gekennzeich.net , daß eine Verbindung der folgenden Formel

worin Y die folgende Bedeutung besitzt

w-z

oder

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und Ep, IU, Z und W die zuvor angegebene Bedeutung besitzen, unter Verwendung von Ifatriumperjodat und Osmiumtetroxid oxidiert wird·

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