DE2834372A1 - Perhydronaphthalinpentolderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

u.Z.: M 814

Case: T-821,889-S

E.R. SQUIBB & SONS, INC.,
Princeton, N.J. V.St.A.

10

" Perhydronaphthalinpentolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Die Erfindung betrifft Perhydronaphthalinpentolderivate der

20

allgemeinen Formel I

X-Y

(I)

25

in der R₁, R₀, R_ und R. Wasserstoffatome oder Acylreste bedeuten, R₁. ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest darstellt, X eine Einfachbindung oder einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Alkylenrest bedeutet und Y der Rest

R^ \

ist, wobei R^ und R_ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome. Acyl-, niedere Alkyl-, Halogen-nieder-alkyl-, monocyclische Cycloalkyl-, monocyclische Cycloalkyl-niederalkyl-, Hydroxy-nieder-alkyl-, monocyclische Aryl~_rmonocycli-

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-I₁-

283*372 sehe Aryl-nieder-alkyl- oder monocyclische heterocyclische Reste·bedeuten oder Y den Rest

darstellt, wobei R₀ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Al-

kylrest ist. Die Gruppe

kann auch einen heterocyclischen Rest bilden.

X bedeutet eine Einfachbindung oder einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Alkylen-Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen in der Grundkette, z.B. einen Alkylenrest.der Struktur (CH-) / wobei η einen Wert von 1 bis 10 hat, wie die Methylen-, Äthylen-, Propylen-,

__n Trimethylen-, Butylen- und Dimethyläthylengruppe. Ferner kann X einem der im folgenden genannten niederen Alkylreste entsprechen. R» , R_, R.,, R. und/oder R₁- und R- und/oder R^ können Acylreste von Kohlenwasserstoff-Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen sein, z.B. niederen Alkan-

₂_ säuren (wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Trimethylessig- und Capronsäure), niederen Alkensäuren (wie Acryl-, Methacryl-, Croton-, 3-Buten- und Seneciosäure), monocyclischen Arylcarbonsäuren (wie Benzoe- und Toluylsäure) monocycIisehen Aryl-nieder-alkansäuren (wie Phenylessig-, ß-Phenylpropion-, of-phenylbutter- und 5-(p-Methylphenyl)-pentansäure), Cycloalky!carbonsäuren (wie Cyclobutan-, Cyclopentan- und Cyclohexancarbonsäure), Cycloalkeny!carbonsäuren (wie 2-Cyclobuten- und 3-Cyclopentencarbonsäure), Cycloalkyl- und Cycloalkeny1-nieder-alkansäuren (wie Cyclohexanessig-, Oi-Cyclopentanbutter-, 2-Cyclocyclopentenessig- und 3-(3-Cyclohexen)-pentensäure).

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Die Alkansäuren können auch Halogensubsfcituenten aufweisen, wie die Trifluoressigsäure. Andere geeignete Acylreste sind die Angeloyl-, Veratroyl-, Vanilloyl-, erythro-2-Hydroxy-2-methyl-3-acetoxybutyryl-, (1)-2-Methylbutyryl-, (d)-2-Hydroxy -2-methylbutyryl-, (d) -threo^jS-Dihydroxy^-methylbutyryl- und (1)-erythro-2,3-Dihydroxy-2-methylbutyry!gruppe.

Unter "niederen Alkylresten" werden geradkettige und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethyl-Pentyl-, Octyl- und 2,2,4-Trimethylpentylgruppe.

Unter "Halogen-nieder-alkylresten" werden Alkylreste verstanden, die durch Fluor, Brom, Chlor oder Jod substituiert sind. Ein bevorzugter Rest dieser Art ist die Trifluormethylgruppe.

Unter "monocyclischen Arylresten" werden monocyclische, carbocyclische Arylreste verstanden, z.B. die Phenylgruppe und substituierte Phenylreste, z.B. niedere Alkylphenylreste (wie die o-, m- oder p-Tolyl-, Äthylphenyl- und Butylphenylgruppe), Di-(nieder-alkyl)-phenylreste (wie die 2,4-Dimethylphenyl- und 3,5-Diäthylphenylgruppe), Halogenphenylreste (wie die Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- und

Fluorphenylgruppe), o, m- oder p-Nitrophenylgruppe, Dinitrophenylreste (wie die 3,5-Dinitrophenyl- und 2,6-Dinitrophenylgruppe), und Trinitrophenylgruppen (wie die Pikrylgruppe).
30

Der Ausdruck "monocyclischer Aroylrest" umfaßt die vorstehend genannten Arylreste, gebunden an eine Carbonylgruppe.

Die Ausdrücke "monocyclischer Cycloalkylrest" und "monocyclischer Cycloalkenylrest" umfassen cyclische Reste mit drei bis sechs Ringgliedern, (wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutenyl- und Cyclohexenyl-

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₁ gruppe).

B₇

kann auch einen heterocyclischen Rest darstellen, wobei Rg und R_ zusammen die Kohlenstoff— .(und Wasserstoff— ) und die Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome bedeuten, die mit den Stickstoff- oder Kohlenstoffatomen in der

1Q oben genannten Gruppe einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Stickstof f-Heterocyclus bilden, der zusätzlich zu dem bereits in der Gruppe vorhandenen Stickstoffatom nicht mehr als ein Heteroatom enthält und weniger als 21 Atome aufweist (mit Ausnahme der Wasserstoffatome). Die heterocyclischen

^g Reste können auch 1 bis 3 Substituenten aufweisen, z.B.

niedere Alkoxy- oder niedere Alkylreste, wie sie nachstehend definiert werden, Trihalogenmethoxyreste, wie die Trifluormethoxygruppe, Trihalogenmethylmereaptoreste, wie die Trifluormethylmercaptogruppe, Ν,Ν-Dialkylsulfamoylreste, wie

2Q die Ν,Ν-Dimethylsulfamoylgruppe, niedere Alkanoylreste, wie sie nachstehend definiert werden, z.B. die Acetyl- und Propionylgruppe, Hydroxylgruppen, Hydroxy-nieder-alkylreste, wie die Hydroxymethyl- und 2-Hydroxyäthylgruppe, Hydroxynieder-alkoxy-nieder-alkylreste, wie die 2-(2-Hydroxyäthoxy) äthylgruPPa, Alkanoyloxyreste, die einen Alkanoylrest ent- - halten, wie sie nachstehend definiert werden, Alkanoyloxynieder-alkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-Heptanoyloxyäthy!gruppe, Carbo-nieder-alkoxyreste, wie die Carbomethoxy-, Carboäthoxy- und

go Carbopropoxygruppe, oder 2-(Alkanoyloxy-nieder-alkoxy)-nieder-alkylreste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, wie die 2-(Decanoyloxyäthoxy)-äthylgruppe.

Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste R_ß, R_

35 ^oder ■ ' \ "

6 ^.NH

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Γ Π

sind die Piperidinogruppe, (Nieder-alkyl)-piperidinoreste, z.B. 2-, 3- oder 4- (Nieder-alkyl)-piperidinoreste oder 4-(N-Nieder-alkyl)-piperidinoreste, wie die 2-Äthylpiperidino- oder 4-(N-Isopropyl)-piperidinogruppe, Di-(niederalkyl)-piperidinoreste, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-(nieder-alkyl) -piperidinoreste, wie die 2,4-Dimethylpiperidino- oder 2,5-Di-tert.-butylpiperidinogruppe, (Nieder-alkoxy)-piperidinoreste, wie die 2-Methoxypiperidino- oder 3-Methoxypiperidinogruppe, Hydroxypiperidinoreste, wie die 3-Hydro-_Xy_ _ocj_er 4-Hydroxypiperidinogruppe, Aminomethylpiperidinoreste, wie die 4-Aminomethylpiperidinogruppe, Pyrrolidinoreste, (Nieder-alkyl)-pyrrolidinoreste, wie die 3-Methylpyrrolidinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidinoreste, wie die 3, 4-Dimethylpyrrolidinogruppe,. (Nieder-alkoxy) -pyrroli-

^⁵ dinoreste, wie die 2-Methoxypyrrolidinogruppe, Morpholinoreste, (Nieder-alkyl)-morpholinoreste, wie die 3-Methylmorpholinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-raorpholinoreste, wie die 3,5-Dimethylmorpholinogruppe, (Nieder-alkoxy)-morpholinoreste, wie die 2-Methoxymorpholinogruppe, Thiamorpholinoreste, (Nieder-alkyl)-thiamorpholinoreste, wie die 3-Methylthiamorpholinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-thiamorpholinoreste, wie die 3,5-Dimethylthiamorpholinogruppe, (Nieder alkoxy) -thiamorpholinoreste, wie die 3-Methoxythiamorpholinogruppe, Piperazinoreste,(Nieder-alkyl)-piperazino-

^⁵ reste, wie die N -Methylpiperazinogruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperazinoreste, wie die 2,5-Dimethylpiperazino- oder 2,6-Dimethylpiperazinogruppe, (Nieder-alkoxy)-piperazinoreste, wie die 2-Methoxypiperazinogruppe, (Hydroxy-niederalkyl)-

4
piperazinoreste, wie die N -(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-

^ gruppe, (Alkanoyloxy-nieder-alkyl)-piperazinoreste, bei denen der Alkanoyloxyrest bis zu 14 Kohlenstoffatome enthält,

4 4

wie N -(Heptanoyloxyäthyl)-piperazino- oder N -(2-Dodecanoyloxyäthyl)-piperazinogruppe, (Hydroxy-nieder-alkoxy-nieder -alkyl)-piperazinoreste, wie die Hydroxymethoxymethylpiperazinogruppe, (Carbo-nieder-alkoxy)-piperazinoreste, wie

4
die N -(Carbomethoxy-, Carboäthoxy- oder Carbopropoxy)-

^L~ 909807/1009

4 piperazinogruppe, Homopiperazinoreste, N -(Hydroxy-nieder-

4 alkyl)-homopiperazinoreste, wie die N -(2-Hydroxyäthyl)-homopiperazinogruppe, Piperidylreste, (Nieder-alkyl)-piperidylreste, z.B., 1-, 2-, 3- oder 4-(Nieder-alkyl)-piperidylreste, wie die 1-N-Methylpiperidyl- oder 3-fithylpiperidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-piperidylreste, z.B. 2,4-, 2,5- oder 3,5-Di-(nieder-alkyl)-piperidylreste, bei denen der niedere Alkylrest z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe ist, (Nieder-alkoxy)-piperidylreste, wie die 3-Methoxypiperidyl- oder 2-Äthoxypiperidy!gruppe, Hydroxypiperidylreste, wie die 3-Hydroxy- oder 4-Hydroxypiperidylgruppe, Aminomethylpiperidylreste, wie die 4-Aminoäthylpiperidylgruppe, Pyrrolidylreste, (Nieder-alkyl)-pyrrolidy1-reste, wie die 1-N-Methylpyrrolidylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-pyrrolidylreste, wie die 2,3-Dimethylpyrrolidylgruppe, (Nieder-alkoxy)-pyrrolidylreste, wie die 4-N-Methoxypyrrolidylgruppe, Morpholinylreste, (Nieder-alkyl)-morpholinylreste, wie die 3-Methylmorpholinylgruppe, Di-(nieder-alkyl)-morpholinylreste, wie 3-Methyl-4-N-äthylmorpholinylgruppe, (Nieder-alkoxy)-morpholinylreste, wie die 2-Äthoxymorpholiny!gruppe,.Thiamorpholinylreste, (Nieder-alkyl)-thiamorpholinylreste, wie die 3-Äthylthiamorpholiny!gruppe, Di-(nieder-alkyl) -thiamorpholinylreste, wie die 3-Methyl-4-(N- . äthylthia-morpholinylgruppe, (Nieder-alkoxy)-thiamorpholinoreste, wie die 3-Methoxythiamorpholinylgruppe, Piperazinylreste oder mit Alkyl-, Dialkyl-, Alkoxy- oder Hydroxy-niederalkylresten substituierte Piperazinylreste.

Die Gruppe "VNV stellt einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff-Heterocyclus dar, der ein Stickstoffatom enthält. Der Stickstoff-Heterocyclus kann einen niederen Alkylsubstituenten an einem Stickstoffatom aufweisen.

Spezielle Beispiele für die heterocyclischen Reste —f~ ) ] sind

^v N ' !

I ·

. ^R8 !

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-CH.

N-H

-CH.

N I CH

-CH₂CH₂

-CH₂CH₂

^C2^H5

-CH₂CH

N—' CH₃

-CH.

I CH.

•■Cxi.

I CH.

-CH,

-CH₂CH₂-

CH.

-CH.

^C2^H5

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^Γ 17 -

-CH₀CH₅-

Die N-Oxide der Verbindungen der Formel I, bei denen Y einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man diese Verbindungen mit einer Persäure, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I bilden beim Umsetzen mit verschiedenen organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Diese Salze stellen oft ein geeignetes Mittel zum Abtrennen des Produkts aus dem Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt worden sind, oder aus dem Lösungsmittel, in das sie aufgrund ihrer Unlöslichkeit in verschiedenen Medien extrahiert worden sind, dar. Das Produkt kann somit in Form eines unlöslichen Salzes ausgefällt und gegebenenfalls auf übliche Weise in die freie Base oder ein anderes __ lösliches oder unlösliches Salz überführt werden.

Spezielle Salze sind die Hydrohalogenide, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide und Hydrojodide, insbesondere die ersten beiden, sowie andere Salze mit Mineralsäuren, wie Phosphate, Sulfate und Nitrate, oder organischen Säuren, wie Oxalate, Tartrate, Malate, Maleate, Citrate, Pamoate, Fumarate, Camphersulfonate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Salicylate, Benzoate, Ascorbate und Mandelate.

_oc Die Verbindungen der Formel I bilden quaternäre Ammoniumsalze mit niederen Alky!halogeniden, wie Methylbromid, Äthylbromid und Propyljodid, Benzy!halogeniden, wie Benzylchlorid,

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und Di-(nieder-alkyl)-Sulfaten, wie Dimethylsulfat. Zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze wird die zunächst erhaltene freie Base mit mindestens einem Äquivalent des jeweiligen Älkylierungsmittels umgesetzt.

In bevorzugten Verbindungen der Erfindung bedeuten X eine (CH„)„- oder (CH„)--Gruppe, Y eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Piperidino- oder Piperazinogruppe und R₁, R„, R.,, R. und R₁. Wasserstoffatome oder Acylreste. Besonders

^ «j 4t 3

bevorzugt sind Verbindungen, bei denen X eine (CH„)„-Gruppe und Y eine Dimethylaminogruppe oder den Rest

oder "Ν^ / ^N

bedeuten. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen X eine Einfachbindung oder eine CH„- oder (CH„)„-Gruppe darstellt, Y eine gegebenenfalls substituierte 2-Piperidinyl- oder 2-Pyrrolidinylgruppe ist und R₁ , R„, R-., R. und R₁- Wasserstoff atome oder Acylreste bedeuten. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen X eine CH„- oder (CH„)„-Gruppe und Y eine 1 -Methy 1-2-piperidiny 1- ._yv \

oder 1-Methy1-3-pyrrolidinylgruppe

bedeuten. 30

In allen Verbindungen der Erfindung stehen die Reste ₁ 0R„, OR₃ und OR₄ axial, wobei OR₁ und 0R„ bzw. OR₃ und OR- die trans-Konfiguration aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind sämtliche Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I sowie deren Gemische.

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kann somit eis oder trans zu 0R_ stehen und

"V^-V-OR₁- kann eis oder trans zu X-Y stehen.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine CH^CHp-Gruppe ist, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Tetra hydrofuran (Lacton) der Formel - -

(ID

mit einem Amin der Formel

HN-

(III)

in einem Molverhältnis von II : III von etwa 1 : 2 bis 1:3 bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100⁰C in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthyläther, zu einem Naphthol >. der Formel

(IV)

umsetzt. Die Verbindung IV wird mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise unter Stickstoff und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittelsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, zu einer Verbindung der Formel

CH₂CH₂-N

'7 j

909807/iÖOO

reduziert. Die Verbindung V wird durch Umsetzen mit einem reduzierenden Metall, wie Lithium oder Natrium,, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alkohol, in das entsprechende Dien der Formel

(VI)

10

überführt. Das Dien VI wird schließlich auf die nachstehend beschriebene Weise in eine erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Einfachbindung ist, d.h. Verbindungen der Formel VII

20

(VII)

können dadurch hergestellt werden, daß man ein Epoxid der Formel

30

mit einem Amin der Formel

HN'

35

(VIII)

(III)

9098Ö7/100S

zu einer Verbindung der Formel

(IX)

umsetzt. Die Verbindung IX wird dann durch Umsetzen mit einem reduzierenden Metall/ wie Natrium oder Lithium,in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alkohol, in das entsprechende Dien

(X)

überführt, das man aufdie nachstehend beschriebene Weise in eine Verbindung der Formel I umwandelt.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man ein Amin XI mit m-Chlorperbenzoesäure zu dem entsprechenden N-Oxid XII umsetzt:

Acy IO Acylb

Acy 10

OAcyl OAcyl

Acy10 OAcyl CH-CH ~N^:

OAcyl CH-CH-N+O

XII ^CH3

das beim Erhitzen das Olefin XIII ergibt:

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- 22 -

AcylO

OAcyl OAcyl

(XIII)

AcylO (JAcyl CH₀=CH₉

10

Durch Oxidation des Olefins XIII mit m-Chlorperbenzoesäure erhält man das Oxiran XIV

AcylO .· OAcyl OAcyl

15

AcylO

das bei der Oxidation mitParapsrjodsäure den Aldehyd XV ergibt:

AcylO OAcyl pAcyl

(XV)

25

AcylO " O*Acyl CHO

den man durch reduktive Alkylierung mit Aminen in das gewünschte Produkt I überführt, bei dem X die Gruppe CH₂ und Y die Gruppe R_z

-N'

bedeuten.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine gegebenenfalls substituierte Methylengruppe bedeutet, können auch dadurch

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hergestellt werden, daß man das Epoxid VIII

(VIII)

nach dem Verfahren von Nagata, JCS (c) S. 236 S (1970)
mit Diäthylaluminiumcyanid zu dem entsprechenden Nitril

10

■ (XVI)

15 20

umsetzt, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu Verbindungen der Formel

(XVII)

umgesetzt wird, die schließlich auf übliche Weise N-sub stituiert werden können.

25

30

Die Verbindungen XVII können auf die vorstehend beschriebene Weise in das entsprechende Dien überführt werden. Das Dien ι

.0H j

CH₂N

(XVIa)

kann auf die nachstehend beschriebene Weise in die entsprechenden Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

35

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Verbindungen der Formel I, bei denen X einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit der Gruppe (CH„) , bedeutet, wobei n¹ einen Wert von 3 oder mehr hat, können durch Umsetzen eines Epoxids VIII mit einem Grignard-Reagens der Formel

XMg(CH₂) ,KT

(XVII)

in der X ein Brom- oder Jodatom ist, hergestellt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel

ⁿ \Rn

(XVIII)

kann nach den hier beschriebenen Verfahren in das entsprechende Dien

.011

(XIX)

und dann in Verbindungen der Formel I überführt werden, bei denen X ein Alkylenrest mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen in der Kohlenstoff-Grundkette ist.

Verbindungen der Formel I, bei denen X die Gruppe CH₂ und Y eine gegebenenfalls substituierte Piperidinylgruppe

·€>

bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Epoxid der Formel

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mit einer Lithiumverbindung der Formel

zu einer Verbindung der Formel

(VIII)

(XX) (XXI)

umsetzt. Die Verbindung XXI wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators, wie Platinoxid und Essigsäure, zu einer Verbindung der Formel XXII

(XXII)

reduziert, die man dann mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Formaldehyd zu einer Verbindung der Formel

^0H

CH

'X)

(XXIII)

umsetzt, ,8'

in der R ein niederer Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, ist. Man kann aber auch die Verbindung XXI mit einem

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Alkylhalogenid umsetzen und dann zu einer Verbindung der Formel XXIII reduzieren.

Die Verbindungen XXII bzw. XXIII werden hierauf durch Umsetzen mit einem reduzierenden Metall, wie Natrium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alkohol, in das entsprechende Dien

(XXIV)

überführt, das man auf die nachstehend beschriebene Weise in Verbindungen der Formel I umwandelt.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe und Y eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinylgruppe bedeuten, können durch Umsetzen eines Epoxids VIII mit einem Grignard-Reagens der Formel

X¹MgCH₂--

RS

(XXV)

in der X¹ ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, hergestellt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel

(XXVI)

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kann nach den hier beschriebenen Verfahren in das entsprechende Dien

und dann in Verbindungen der Formel I überführt werden, bei denen X eine Methylengruppe ist»

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Einfachbindung und Y eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolidinylgruppe

Ul

8/

bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man 1,4-Dihydronaphthalin nach dem Verfahren von Aider, Ann., Bd. 595, S. 38 (1955) mit Maleinsäureanhydrid

zu Dihydro-3-(1,2-dihydro-2-naphthalinyl)-2,5-furandion

(XXVIII)

umsetzt. Das Anhydrid XXVIII wird mit einem Amin der Formel

R₈ -NH₂ (XXIX)

zu' einem Pyrrolidindion der Formel

909807/10 0 9

10

(XXX)

das man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, aufnimmt und zu einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther gibt, wobei eine Verbindung der Formel

(XXXI)

15 20 25 30

35

entsteht. Die Verbindung XXXI wird mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, zu einem Diol der Formel

OH

OH

(XXXII)

umgesetzt, das hierauf mit einem reduzierenden Metall, wie Natrium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, zum Beispiel einem niederen Alkohol, unter gleichzeitiger Abspaltung der Benzylalkoholgruppe zu einem Dien der Formel

(XXXIII)

reduziert wird. Das Dien XXXIII kann nach hier beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen der For-

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me! I überführt werden, bei denen X eine Einfachbindung und Y den Rest

bedeuten.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Einfachbindung und Y den Rest

bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man ein 2,3-Epoxy.-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin der Formel

(VIII)

in Gegenwart, von Äthyläther mit einer 2-Pyrrolyllithiumverbindung der Formel

C^

(XXXIV)

zu einer Pyrrolverbindung der Formel

)H

(XXXV)

umsetzt/Die Pyrrolverbindung XXXV wird z.B. in Eisessig gelöst und über einem Katalysator, wie Rhodium-auf-Aluminium,

äO98Ö7/iOÖ

zu einem Pyrrolidin der Formel

(XXXVI)

hydriert. Das Pyrrolidin XXXVI wird dann mit einem reduzierenden Metall, wie Natrium, oder Lithium, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alkohol, zu dem entsprechenden Dien der Formel

(XXXVII)

reduziert, welches dann nach hier beschriebenen Verfahren in Verbindungen der Formel I überführt wird.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine CH₅CH₇-Gruppe und. Y den Rest

bedeuten, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Tetrahydronaphthofuranon der Formel

eo

/⁰^⁰'

(II)

in Äthyläther mit 2-Pyridyllithium

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(XXXVIII)

_. *3 "1 —

zu dem Keton

(XXXIX)

umsetzt. Das Keton XXXIX wird mit Dimethylsulfat, gelöst in einer Säure, wie Essigsäure, quaternisiert und mit dem gemischten Reduktionsmittel Platindioxid + Palladium-auf-Kohlenstöff zu dem Aminoalkohol

CH₂CH₂

(XL)

in der R eine Methylgruppe ist, reduziert. Der Aminoalkohol XL wird dann durch Umsetzen mit einem reduzierenden Metall, wie Natrium oder Lithium, in flüssigem Ammoniak . in Gegenwart einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alkohol, in das entsprechende Dien

CH₂CH₂

-O

(XLI)

CH.

überführt. Das Dien XLI kann nach dem hier beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen X eine CH~CH„-Gruppe und Y den Rest

bedeuten.

909807/100 9

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Binfachbindung und Y den Rest

-O;

bedeuten, können auf die vorstehend beschriebene Weise wie die Verbindungen der Formel I, bei denen X eine CELCH--Gruppe und Y den Rest

X)!

R⁸ i

bedeuten, hergestellt werden, in-dem man das 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(VIII)

anstelle des Tetrahydronaphthofurans

(ID

bei der Reaktion mit 2-Pyridyllithium verwendet.

Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Einfachbindung und Y den Rest

bedeuten, können nach dem in Chem/& Indus., S. 357, Mai 1977, beschriebenen Verfahren dadurch hergestellt werden, daß man 2,3-Epoxy-1,2,3_r 4-tetrahydronaphthalin mit einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, Hexamethylphosphoramid und einem Piperidon der Formel

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α,

(XLII)

in Tetrahydrofuran zu einer Verbindung der Formel

/OH

(XLIII)

umsetzt, die in einem inerten Lösiingsmittel, wie Dioxan, gelöst und mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid in Äthyläther, zu einer Verbindung der Formel

OH

(XLIV)

reduziert wird, die man hierauf nach dem hier beschriebenen Verfahren in das entsprechende Dien und schließlich in Verbindungen der Formel I überführen kann.

Das vorstehende Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel XLIV kann zur Herstellung von Verbindungen der

Formel

(XLV)

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angewandt werden, in-dem man anstelle des Piperidons XEII das Pyrrolidon

(XLVI)

R⁸

zu Verbindungen der Formel I umsetzt, bei denen X eine Einfachbindung und Y den Rest

σ;

bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Pentole der Formel I, bei denen R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoffatome sind, können durch Hydrolyse der vorstehend genannten Diene zu den entsprechenden Pentalen hergestellt werden, indem man z.B. das Dien mit Ameisensäure und wäßrigem Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von etwa 20 bis 40⁰C zu einem Estergemisch umsetzt, und dieses dann der basischen Hydrolyse unterwirft, indem man das Estergemisch in einem Lösungsmittel mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 100⁰C, z.B. einem einwertigen Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, löst und die Lösung dann mit einer Base behandelt, z.B. einem Alkalimetalloder Erdalkalimetallhydroxid oder -alkoxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriummethoxid oder Calciumdiäthoxid, und das Gemisch auf Temperaturen von etwa 40 bis 80°C erhitzt. Hierbei entstehen Pentole der Formeln

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X-N

XLVIII HO OH

,R, oder ο

"••R-.

HO OH

Bei dieser Reaktion wird ein Molverhältnis von Wasserstoffperoxid zu Dien von etwa 2,2 : 1 bis 15 : 1, vorzugsweise etwa 2,2 : 1 bis 5 :.1, angewandt. Das Molverhältnis von Base zu Estergemisch beträgt etwa 2,2 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise etwa 2,2 : 1 bis 5:1.

Die Pentole der Formeln XLVII und XLVIII können in die entsprechenden Pentaester überführt werden, bei denen R₁, R„, R_, R- und R,- Acylreste sind, in-dem man das Pentol mit einem Acylierungsmittel, z.B. einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder deren Säureanhydrid, und einem sauren Katalysator, wie Perchlorsäure, bei einer Temperatur von etwa -20 bis 0°C umsetzt. Das Säureanhydrid wird in einem Molverhältnis zum Pentol von etwa 5 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise etwa 5:1 bis 10 : 1, und der saure Katalysator in einem Molverhältnis zum Pentol von etwa 1,1 : 1 bis 2 : 1, vorzugsweise etwa 1,1 : 1 bis 1,5 : 1, angewandt.

In einem anderen Verfahren werden die Diene der Formeln

VI

XLIX

/OH

CH₀CH₀-N

oder

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- 36 -

in die entsprechenden Pentole überführt, indem man das Dien in einer organischen Carbonsäure mit bis zu etwa 8 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, löst, und das Gemisch mit einem der Säure entsprechenden Silbersalz, z.B. Silberacetat (in einem Molverhältnis von Dien zu Silbersalz von etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 4, vorzugsweise etwa 1 : 2) und Jod (in einem Molverhältnis von Dien zu Jod von 1:1) behandelt und das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 60 bis 110⁰C, vorzugsweise etwa 80 bis 1OO°C, erhitzt, wobei in Abhängigkeit von der verwendeten Säure und dem Silbersalz eine Verbindung der Formel

X-Y Acyl O.

Acyl 0

(L)

entsteht. Der erhaltene Diester L kann in das entsprechende Triol überführt werden, indem man ihn in einem geeigneten protischen Lösungsmittel, wie Äthanol, löst, und die Lösung mit überschüssiger wäßriger Base, z.B. wäßriger-Natronlauge oder Kalilauge, behandelt, um eine Hydrolyse zu dem entsprechenden Triol der Formel

(LI)

zu bewirken. Das Triol kann in das Pentol überführt werden, indem man es mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid (wie . vorstehend beschrieben) bei Temperaturen von etwa 20 bis 40⁰C, vorzugsweise etwa 35⁰C, umsetzt und hierauf das lösungsmittelfreie Gemisch mit einem Alkohol und einer Base

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(wie vorstehend beschrieben) zu dem Pentol umsetzt, bei dem die Reste OR (1 bis 4) axial stehen und jedes Restepaar OR (1 und 2 bzw. 3 und 4) trans zueinander stehen.

Die Pentole bzw. ihre Derivate können auch dadurch hergestellt werden, daß man die Diene

oh ;

(VI) . (XLIX)

mit Ameisensäure und einem Äquivalent wäßrigem Wasserstoffperoxid umsetzt und den durch Abtrennen des Lösungsmittels erhaltenen Rückstand wie vorstehend beschrieben, mit Alkohol-Base zu einem Olefintriol der Formel

X-Y

(LH)

OH ,

hydrolysiert. Das Olefintriol kann dann auf die vorstehend für die Umwandlung des Olefintriols LI beschriebene Weise in das Pentol überführt werden.

Falls Y die Gruppe NH„ ist, können die Pentole der Erfindung dadurch hergestellt werden, daß man ein Hydroalkyltetra,hydronaphthaün mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumband in Gegenwart von flüssigem Ammoniak, Äthyl-.äther und einer Protonenquelle, z.B. einem niederen Alko-

35 hol, zu einem Dien der Formel

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- 38 -

X-NH-

(LIII)

OH

umsetzt und das Dien mit einem Acylhalogenid (bei dem der Acylrest und das Halogenatom wie vorstehend definiert sind) z.B. Benzoylchlorid, in einem Molverhältnis von Dien zu Acylhalogenid von etwa 1 : 1 bis 2 : 1 in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, Triäthylaiain oder verdünnter Base, zu einem Dien der Formel

X-NH-Acyl

(LIV)

umsetzt, das dann mit Ameisensäure und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, umgesetzt wird, worauf man das Produkt der vorstehend beschriebenen basischen Hydrolyse unter Bildung eines Aminoalkylpcntols der Formel

X-NH,

(LV)

unterwirft.

Das Pentoltetraacylat der Formel I, bei dem R_ ein Wasserstoff atom ist, kann dadurch hergestellt werden, daß man die Dienalkohole VI oder XLIX mit Bernsteinsäureanhydrid in

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Pyridin in den Bernsteinsäurehalbester

-CH-CH₀CO₀H 2 2

X-NR,

■g^y oder

(LVI)

(LVII)

überführt, diesen mit einer starken, an der Reaktion nicht teilnehmenden Säure, wie Perchlorsäure, in einer Carbonsäure, wie Essigsäure, in ein Salz überführt, mit der Persäure derselben Carbonsäure, z.B. Peressigsäure, in einem Verhältnis von Persäure zu Dien von etwa 2:1 bis 3:1 oxidiert, das Oxidationsprodukt durch Zugabe von unpolaren Verdünnungsmitteln, wie Benzol oder Äthyläther, ausfällt und das rohe Oxidationsprodukt durch Zugabe des Anhydrids derselben Carbonsäure, z.B.Acetanhydrid, acyliert, wobei beim Verdünnen mit Äthyläther das Tetraacylsuccinat

-NR₆R₇

oder

- ⁰^ /¹^O

0-C-CH₂CH₂CO₂H , J OR₃ OR

0-C-CH₂CH₂CO₂H

(LVIII)

* Ö (LIX)

erhalten wird. Das Tetraacylsuccinat kann in das Pento1-tetraacylat

OR₃

OR,

(LX)

909807/1009 (lxd

überführt werden, indem man es in einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base, wie Natriumbicarbonat, löst und 15 Minuten bis 1 Stunde auf 40 bis 80°C erwärmt.

Die Ausgangsverbindungen

(II)

können dadurch hergestellt werden, daß man das Epoxid

(VIII)

mit einem Diester, wie Malonsäurediäthylester, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriumäthoxid, zu einem Esterlacton der Formel

(LXII)

COOalkyl

umsetzt. Das Esterlacton LXII wird dann mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Gegenwart einer wäßrigen Lösung eines niederen Alkohols hydrolysiert und bei 200⁰C zu der Verbindung II decarboxyliert.

Die Zwischenprodukte der Formel V/ IX, XII, XIV, XVII und XLIX, die unter die allgemeinen Formeln

(VI)

(XLIX)

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fallen, sind neue Verbindungen.

Die Perhydronaphthalinpentolderivate der Erfindung üben eine blutdrucksenkende Wirkung aus und eignen sich daher . ' zur Behandlung des Hochdrucks bei Säugetieren, z.B. Ratten und Hunden. Ferner können die Verbindungen der Erfindung als Antibiotika eingesetzt werden.Die Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können auf übliche Weise zu oralen oder parenteralen Dosierungsformen konfektioniert werden, z.B. Tabletten, Kapseln, Elixieren, Injektions- oder Pulverpräparaten. Hierbei beträgt die Tagesdosis etwa 1OO bis 400 mg, vorzugsweise 125 bis 175 mg,in 2 bis 4 Teildosen.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich ferner als Weichmacher bzw. Enthärter für Wasser.

Die Beispiele erläutern die Erfindung .

20 B e i s ρ i e 1 1

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-/"2- (4-methyl-i-piperazinyl) -äthyl/-2-naphthol

Α.. 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-oxonaphtho£2,3-b7~furan-3- ■ carbonsäureäthy!ester

Durch portionsweise Zugabe von 12,3 g (0,533 Grammatom) Natrium zu 600 ml absolutem Äthanol in einer Stickstoffatmosphäre wird Natriumäthoxid hergestellt. Nachdem das Natrium aufgelöst ist, tropft man innerhalb 15 Minuten 85,5 g (0,533 Mol) Malonsäurediäthylester zu und erhitzt während dieser Zeit das Gemisch unter Rückfluß. Nach 5 Minuten tropft man innerhalb 45 Minuten unter Rückfluß eine Lösung von 77,8 g (0,533 Mol) 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in ml absolutem Äthanol zu. Noch vor der vollständigen Zugabe erschwert der entstandene feste Niederschlag das Rühren.

Nach 5-stündigem Kochen unter Rückfluß kühlt man das Gemisch ab und stellt durch Zugabe von Eisessig einen pH von 6 ein.

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^Γ -42-

Der größte Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man Wasser zugibt und das Gemisch viermal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbenes Öl zurückbleibt. Bei der Zugabe von Äther scheidet sich ein weißes kristallines Material ab, das abgetrennt und mit Äther gewaschen wird. Es werden 46,4 g (33,4 %) des gewünschten Esterlactons erhalten.

B. trans-3a,4,9,ga-Tetrahydronaphtho/^,3-b7-furan-2(3H)-on Ein Gemisch aus 35,9 g (138 mMol) des in Abschnitt A erhaltenen Esterlactons, 11,1 g (167 mMol) 85prozentige KOH in 300 ml Äthanol und 100 ml Wasser wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man den größeren Teil des Äthanols unter vermindertem Druck ab, gibt Wasser zu und trennt das neutrale Material durch einmaliges Extrahieren mit Äther ab. Die wäßrige Schicht wird mit HCl angesäuert, worauf man das Säurelacton in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte (3) werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Erhitzen in einem ölbad wird das Material decarboxyliert. Bei etwa 190⁰C verflüssigt sich das Material und es ist eine Gasentwicklung zu beobachten. Das Bad wird bei 190 bis 210°C gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört, (etwa 30 Minuten). Beim Abkühlen erhält man 23,7 g (91 %) der gewünschten Verbindung als Feststoff.

C. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-/f2- (4-methyl-i-piperazinyl) -2-oxoäthy17-2-naphthol

Ein Gemisch aus 30,2 g (0,162 Mol) des in Abschnitt B erhaltenen Lactons und 32 g (0,32 Mol) N-MethyIpiperazin in 200 ml Tetrahydrofuran wird 2 bis 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Hierauf trocknet man das Gemisch im Vakuum zur Trockene ein, wobei ein braunes öl zurückbleibt, das beim Stehenlassen in Äther 33,8 g (72 %) des kristallinen Amids ergibt.

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r - ■

^D· trans-1 ,2 ,S^-Tetrahydro-S-^- (4-methyl-1 -piperazinyl) -

äthyl7-2-naphthol

Ein Gemisch aus 3,7 g (97,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre

* unter Rückfluß erhitzt. Hierauf tropft man innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 28,1 g (97,4 mMol) des Amids in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Hydrid durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Na₃SO₄-™ Lösung. Die Salze werden abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filträt wird unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingeengt, worauf man Wasser zugibt und das Gemisch dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 21,4 g (80 %) eines gelben Öls zurückbleiben, das sich beim Stehenlassen zu der gewünschten Verbindung verfestigt.

Beispiel 2

trans-1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-/2-(4-methy1-1-piperazinyl)-äthyl7-2-naphthol

Eine Lösung von 25,4 g (92,7 mMol) des Amins von Beispiel 1 in 100 ml Äther wird zu 1 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Hierauf gibt man portionsweise innerhalb 10 Minuten 10,0 g Lithium zu, rührt 30 Minuten und tropft bis zur Entfärbung

absolutes Äthanol zu (140 ml innerhalb 1 Stunde). Hierauf versetzt man mit Äther und destilliert das Ammoniak ab. Unter Kühlen in einem Eisbad wird das Gemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt, worauf man die Schichten trennt und die wäßrige Phase mit Äther reextrahiert. Die vereinigten organischen

Schichten werden über K~CO_ getrocknet, filtriert und unter \ /. i

vermindertem Drück eingeengt, wobei 27 g der gewünschten Verbindung als öl zurückbleiben.

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Beispiel 3

-?-/^-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl.7-2,3,4a, 6,8anaphthalinpentol

Das rohe Dien (92,7 mMol) wird langsam zu 120 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gegeben. Hierauf versetzt man mit 26,4 g (185,4 mMol) 70prozentiger Perchlorsäure und dann innerhalb 30 Minuten mit 50 ml 30prozentigem Wasserstoffperoxid, wobei die Temperatur durch zwischenzeitiges Kühlen bei 30 bis 35⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur auf 45⁰C steigen und hält sie 2 Stunden bei 35 bis 45⁰C, wonach das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur in einem großen Wasserbad stehengelassen wird. Ein Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man Wasser zugibt und das Gemisch nochmals einengt. Dieses Verfahren wird noch dreimal wiederholt. Der Rückstand wird mit 125 ml absolutem Äthanol und dann unter Kühlen mit einer Lösung von 40 g KOH in 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit 500 ml Eiswasser verdünnt. Das wäßrige Gemisch (pH 10) wird dreimal mit Äther und dreimal mit Äthylacetat extrahiert, wobei nur etwa 1,2 g eines Produkts erhalten werden. Die wäßrige Phase wird dann fünfmal mit n-Butanol extrahiert, worauf 24 Stunden eine kontinuierliche Extraktion mit n-Butanol durchgeführt wird. Die vereinigten Butanolextrakte werden in 500 ml 95prozentigem Äthanol gelöst, mit 8 g lOprozentigem Pd/C behandelt und bei bis zu 3,52 kg/cm* hydriert, um vorhandenes N-Oxid zu entfernen. Während 5 Stunden ist nur eine sehr geringe Aufnahme zu beobachten. Hierauf filtriert man den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in 50 ml Methanol und ver-* dünnt die Lösung mit 200 ml Äthylacetat. Nach dem Abfiltrieren der Salze engt man das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wobei 1O,5 g eines Produkts zurückbleiben, das mit basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) mit 20 % Methanol in Chloroform chromatographiert wird. Das Pentol

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wird in den Fraktionen 2 und 3 aufgefangen. Das erhaltene viskose Öl wird mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1/8 g (5,6 %) der gewünschten Verbindung erhalten werden.

5 Beispiel 4

Decahydro-?-/^-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthyl/-2,3,4a, 6-8a-naphthalinpentol-pentaacetat-(2ß,3Q, 4aOt ,6ß ,7<V,8aß) 1,8 g (5,2 mMol) des chromatographierten Pentols von Beispiel 3 werden in 20 ml Acetanhydrid und 1 ml Eisessig gelöst. Hierauf kühlt man die Lösung auf -40°C und behandelt mit 2 ml 70prozentiger Perchlorsäure. Das Gemisch wird über Nacht in einem Gefrierschrank gehalten, worauf man auf -3O°C abkühlt und innerhalb 30 Minuten 10 ml Methanol zutropft. Das kalte Gemisch wird in 60 ml kalter, konzentrierter NH₄OH gegossen. Hierauf extrahiert man sofort

zweimal mit Chloroform, trocknet die Chloroformextrakte und trennt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei 3,0 g eines gelben viskosen Materials zurückbleiben, aus dem sich beim Stehenlassen in Äther/Hexan 2,0 g (69 %) eines Feststoffs abscheiden. Durch dreimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat/Hexan .(das erste Mal mit Entfärbung durch Aktivkohle) erhält man 420 mg der gewünschten Verbindung, F. 167 bis 169°C (Schrumpfung bei 165⁰C).

25 Beispiel 5

trans-1 ,2,3,4-Tetrahydro-3-/~2- (1 -piperidinyl) -äthyl/-2-naphthol

A. trans-1,2,3", 4-Tetrahydro-3-/"2- (1 -piperidinyl) -2-oxoäthyl7-2-naphthol

Ein Gemisch aus 23,0 g (0,122 Mol) trans-3a-4,9,9a-Tetrahydronaphtho/2,3-b7furan-2(3H)-on und 21,3 g (0,25 Mol) Piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran wird 2 bis 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen beginnt das Material zu kristallisieren. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen, worauf man Äther zugibt und 27,7 g (83 %) des weißen Feststoffs abfiltriert.

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^Γ -46- 283437z"¹

B. trans-1, 2 ,3,4-Tetrahydro-3-/2-(1-piperidinyl)-äthylJ-2- naphthol-hydrochlorid (1:1)

Ein Gemisch aus 3,84 g (101,3 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer Stick-

•5 stoffatmosphäre innerhalb 30 Minuten portionsweise mit 27,7 g (101,3 mMol) des in Abschnitt A erhaltenen festen Amids versetzt. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen zersetzt man das Hydrid durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Na-SO.-Lösung. Sobald die Graufärbung verschwunden ist, filtriert man die Salze ab und wäscht sie mit Tetrahydrofuran und Äther. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck fast zur Trockene eingeengt, worauf man Wasser zugibt und das Produkt in Äther extrahiert. Durch Trocknen und Abtrennen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 24,8 g (94 %) der gewünschten Verbindung.

Beispiel 6

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-/2-(1-piperidinyl)-äthyl/-2-naphthol-hydrochlorid (1:1)

2,0 g des freien Amins von Beispiel 5 werden in das Hydrochlorid überführt, indem man es in Äther löst und mit einer Lösung von HCl in Isopropanol versetzt. Der ausfallende weiße Feststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 1,8 g (69 %) der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 189 bis 191⁰C (Schrumpfung bei 184⁰C).

Beispiel 7

CXS-3-/2-(1-Piperidinyl)-äthylj-1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol

Eine Lösung von 22,1g(85,6 mMol)der Verbindung aus Beispiel 5 in 125ml Äther wird zu 1 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Hierauf gibt man portionsweise innerhalb 10 Minuten 10,0 g eines Lithiumstabes zu. Nach 30minütigem Rühren tropft man bis zur Entfärbung absolutes Äthanol zu (175 ml in 75 Minuten). Nach weiterer Zugabe von Äther wird das Ammoniak abdestilliert. Unter Kühlen versetzt man mit 1 Liter kaltem Wasser und trennt die

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Schichten. Die wäßrige Schicht wird mit Äther reextrahiert, worauf man die vereinigten organischen Schichten trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei entsteht das Dien in quantitativer Ausbeute.

Beispiele

2,6,Sa-cis-Decahydro-e-/^-(1-piperidinyl)-äthyl7-2,3,4a,6,8a naphthalinpentol

78,5 mMol des Diens von Beispiel 7 werden langsam zu 120 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gegeben. Hierauf tropft man innerhalb 30 Minuten 50 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zu, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen bei 35⁰C oder darunter gehalten wird. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur auf 45⁰C steigen und hält sie 2 Stunden bei 35 bis 45°C, wonach das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur in einem Wasserbad gehalten wird. Anschließend engt man die Lösung unter vermindertem Druck fast zur Trockene ein. Wasser wird viermal zugegeben und unter vermindertem Druck abgetrennt, bis der Jod- stärketest negativ ist. Der Rückstand wird in 125 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung 40 g KOH in 40 ml Wasser behandelt. Die dunkle Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 350 ml Eiswasser verdünnt. Durch dreimaliges Extrahieren mit Äther erhält man 6,9g eines Schaums; 4 Extraktionen mit Äthylacetat ergeben weitere 13,9 g. Beim Stehenlassen in Äthylacetat/Methanol erhält man aus den Äthylacetatextrakten 7,4 g eines kristallinen Materials. Durch Chromatographieren von Material aus der Mutterlauge und dem Ätherextrakt an basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) werden weitere 4,7 g kristallines Material Erhalten, so daß die Gesamtausbeute 12,1 g (47 %) beträgt. Die beiden Ausbeuten an kristallinem Material bestehen aus demselben Isomer, wie ein Vergleich der Schmelzpunkte, der Dunnschichtchromatogramme und der NMR-Spektren sowie die Umwandlung- in das Pentaacetat und der Vergleich von Schmelzpunkt und NMR-Spektrum zeigt.

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Das direkt erhaltene kristalline Material (7,4 g) wird aus Äthylacetat/Methanol unter Entfärbung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei 6,5 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 192 bis 196⁰C.

Beispiel 9

2,6_/8a-cis-Decahydro-6-/*2-(1-piperidinyl>-äthyl7-2,3,4a,6,8anaphthalinpentol-pentacetat

5,0 g (15,2 mMol) 2,6,8a-cis-Decahydro-6-/2-(1-piperidinyl)-äthyl7-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol werden teilweise in 50 ml Acetanhydrid und 4 ml Eisessig gelöst. Hierauf kühlt man das Gemisch auf -30⁰C ab und tropft innerhalb 1O Minuten 4,5 ml 70prozentige Perchlorsäure zu. Das Gemisch wird über Nacht in einem Gefrierschrank gehalten. Hierauf

_1K tropft man innerhalb 2O Minuten unter Kühlen auf -15 bis -25⁰C 25 ml Methanol zu, gießt das Gemisch in 150 ml kaltes konzentriertes NH₄OH und extrahiert zweimal mit Chloroform. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Durch Versetzen des Rückstands mit Hexan erhält man einen weißen Feststoff, der aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert wird und dabei 7,3 g (89 %) der gewünschten Verbindung ergibt, F. 167 bis 17O°C.

Beispiel 10

trans-3-/2-(Dimethylamine)-äthy17-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol
A. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-/^-dimethylaittino-2-oxoäthyl/-

-2-naphthol

Ein Gemisch aus 18,8 g (0,10 Mol) trans-3a,4,9,9a-Tetra- _. hydronaphtho/2,3-b7furan-2 f3H]h-on, 35 ml wasserfreiem Ditriethylamin und 35 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einer kleinen Parr-Bombe 3 Tage auf 1QO^aC erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt, worauf man den Rückstand mit _g5 Äther digeriert und nach dem Trocknen im Vakuum 22,5 g (97 %ί eines kristallinen Feststoffs erhält.

90 9807/

β. trans-3-/2- {Dlmethy!amino) -äthyl7-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-

napfafcihol

Eine gerührte Aufschlämmung von 3,78 g (0,10 Mol) LiAlII, in 15O ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird innerhalb 30 Minuten mit 22,SO g CO,O97 Mol) des in Abschnitt A erhaltenen festen Amids versetzt, worauf man das Gemisch über Nacht unter Stickstoff unter Rückfluß kocht. Anschließend kühlt man das Beaktionsgemisch auf O bis 5⁰C, zersetzt überschüssiges LiAlH. durch Zutropfen von gesättigter wäßriger Na₂SO₄~Ijösung, filtriert den anorganischen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Tetrahydrofuran. Der durch Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und gründlich mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 16,8 g (79 %) der gewünschten Verbindung als öl erhalten werden..

Beispiel -11

trans-3-/2-(Dimethylamino)-äthyl7~1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid (1:1)

Eine gekühlte Lösung von 1,7 g des in Beispiel 10 erhaltenen Öls in Äther wird mit überschüssigem, mit Chlorwasserstoff gesättigtem Isopropanol behandelt, worauf man den , erhaltenen Feststoff abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 166 bis 169⁰C.

Beispiel 12 trans-3-/~2- (Dimethylamino) -äthyl/-1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-

naphthol ". . , "

Eine Lösung von 14,6 g (66,6 mMol) trans-3-/2-(Diäthylamino)-äthyl/-1,2,3,4-tetrahydio-2-naphthol (hergestellt gemäß Beispiel 10) in 125 ml Äther wird zu 1 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Die gerührte Lösung wird, innerhalb 10 Minuten mit 10 g Lithiumstücken versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten und tropft dann etwa

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150 ml absolutes Äthanol zu, bis die Blaufärbung verschwunden ist. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert gründlich mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei.. 13,4 g (92 %) der gewünschten Verbindung als öl erhalten werden.

Beispiel13

trans-3-/2-(Dimethylamino)-äthyl/-1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol-hydrochlorid (1; 1)

Eine Lösung von 1,4 g des in Beispiel 12 erhaltenen Öls in Äther wird mit überschüssigem, mit HCl gesättigtem Isopropanol behandelt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert und direkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei O,7 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 186 bis 189°C.

Beispiel 14 2,6 ,8a-cis-7-/~2- (Dimethylamino) -äthyl/-decahydro-2 ,3 ,4a,6-

20 8 a-naphthalinpento1

11,9 g (53,8 mMol) trans-3-/2-(Dimethylamino)-äthyl7~ 1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol(hergestellt gemäß Beispiel 12) werden in 60 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gelöst. Hierauf tropft man innerhalb 30 Minuten 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zu, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen bei 25 bis 35⁰C gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf engt man die Lösung unter vermindertem Druck fast zur Trockene ein. Wasser wird viermal zugegeben und unter.

vermindertem Druck wieder abgetrennt, bis der Jod-Stärketest negativ ist. Der Rückstand wird in 100 ml'absolutem Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 25 g KOH in 25 ml Wasser versetzt und 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die ge- ' "' kühlte Lösung wird dann zu etwa 250 ml Eiswasser gegeben, mit NaCl versetzt und mit insgesamt 500 ml Äther-extrahiert. Die wäßrige Schicht wird viermal mit insgesamt 800 ml

§09807/1009

Äthylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte

trocknet und unter vermindertem Druck zu einem halbfesten , Rückstand einengt. Durch Digerieren mit Äthylacetat/Methanol erhält man 0,80 g eines Rohprodukts. Die wäßrige Schicht wird dann 3 Tage kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert, wobei 2,5 g eines Rohprodukts erhalten w.erden. Bei der kontinuierlichen Extraktion mit n-Butanol fallen 13,6 g eines Feststoffs an, der beim mehrmaligen Digerieren mit Äthylacetat weitere 2,9 g ergibt. Die erhaltenen drei Fraktionen des Rohprodukts werden vereinigt (insgesamt 6,2 g; 40 %) und aus Äthylacetat/Methanol unter Entfärben mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei 6,80 g der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 189 bis 192⁰C.

15 Beispiel 15

2,6,8a-cis-7-/"2- (Dimethylamine) -äthyl/-decahydro-2,3,4a, 6,8-naphthalinpentol-pentaacetat

Eine gerührte Lösung von 3,8 g (13,1 mMol) des Produkts von Beispiel 14 in 40 ml Acetanhydrid und 4 ml Essigsäure wird bei -3o°C innerhalb 5 Minuten mit 4 ml 70prozentiger HGlO₃ versetzt, worauf man das Gemisch über Nacht in einem Gefrierschrank stehenläßt. Anschließend tropft man innerhalb 20 Minuten bei -20°C 20 ml Methanol zu und gießt das erhaltene Gemisch in 150 ml kaltes konzentriertes NH₄OH. Das Ge- misch wird mit Chloroform extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Durelx Digerieren des Rückstands mit Hexan erhält man 4*5 g (69 %} eines Rohprodukts, das beim Umkristallisierenaus Äthylacetat/Hexan 3,4 g der gewünschten Verbindung F. T72 bis

Be is > ρ ± el 16 , 3 _r4^-Tetrahyd;ro-"3- J1 -piperidinyll -2-naphthol-

2_i3-Epox^-i;,2_t3_/4-tetrahydronaphthalin;_r St ml Φ25Ο jnMol); Isopropaftol und 50 ml Piperidin werden in eine kleine Parr-Bombe eingebracht und 4 Tage auf 120

. δΟ9807/1ΟΟ9

bis 130⁰C erhitzt. Nach, dem Abkühlen engt man das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ein,- wobei ein bernsteinfarbenes Öl zurückbleibt, das beim Stehenlassen kristallisiert. Das Produkt wird aus einer geringen Menge Hexan umkristallisiert, wobei 6,5 g (56 %) eines blaßgelben Feststoffs erhalten werden, F. 52 bis 58⁰C. Dieser wird in Äther gelöst und durch Zugabe einer Lösung von HCl in Isopropanol in das Hydrochlorid überführt. Das Salz wird abfiltriert und zweimal aus Isopropanol/Äthanol umkristallisiert, wobei 5,5 g (73 %) der gewünschten Verbindung erhalten werden, F. 249 bis 252⁰C.

Beispiel 17 cis-3-(1-Piperidinyl)-1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol Eine Lösung von 22,1 g (85,6 mMol) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-(1-piperidinyl)-2-naphthol in 125 ml Äther wird zu 1 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Hierauf gibt man portionsweise innerhalb 10 Minuten 10,0 g eines Lithiumstabes zu. Nach 30minütigem Rühren tropft man absolutes Äthanol bis zur Entfärbung zu (170 ml innerhalb 75 Minuten). Es wird dann nochmals Äther zugegeben und der Ammoniak abdestilliert. Unter Kühlen versetzt man mit 1 Liter kaltem Wasser und trennt die Schichten. Die wäßrige Schicht wird mit Äther reextrahiert, worauf man die vereinigten organisehen Schichten trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Hierbei bleibt das Dien in quantitativer Ausbeute zurück.

Beispiel 18

2,6,Sa-cis-Decahydro-e-(1-piperidinyl)-2,3,4a,6,8anaphtha1inpento1

78,5 mMol des Diens von Beispiel 17 werden langsam zu 120 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gegeben. Hierauf tropft man innerhalb 30 Minuten 50 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zu, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen bei 35⁰C oder darunter gehalten wird. Nach beendeter Zugabe

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läßt man die Temperatur auf 45⁰C steigen und hält sie 2 Stunden bei 35 bis 45⁰C, wonach das Gemisch über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur in einem Wasserbad gehalten wird. Die lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Wasser wird viermal zugegeben und unter vermindertem Druck abgetrennt, bis der Jodstärketest negativ ist. Der Rückstand wird in 125 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 40 g KOH in 40 ml Wasser behandelt. Die Lösung wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und mit 350 ml Eiswasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit Äther und Äthylacetat extrahiert. Beim Stehenlassen der Äfchylacetatextrakte in Äthylacetat/Metfianol erhält man die gewünschte Verbindung als kristallines Material. Durch Chromatographieren von Material aus der Mutterlauge und dem Ätherextrakt an basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) erhält man eine weitere Ausbeute an kristallinem Material. Die beiden Ausbeuten bestehen aus demselben Isomer, wie ein Vergleich der Schmelzpunkte, Dünnschichtchromatogramme und NMR-Spektren, sowie die umwandlung in das Pentaacetat und ein Vergleich der Schmelzpunkte und NMR-Spektren zeigen.

Beispiel 19

2,6,ea-cis-Decahydro-e-(1-piperidinyl)-2,3,4a,6,8anaphthalinpentol-pentaacetat ,

5,0 g (15,2 mMol) 2,6,Sa-cis-Decahydro-e-(1-piperidinyl)-2,3, 4a,6,8a-naphthalinpenton werden teilweise in 50 ml Acetanhydrid und 4 ml Eisessig gelöst. Das Gemisch wird auf -30⁰C gekühlt und tropfenweise innerhalb 10 Minuten mit 4,5 ml 70prozentiger Perchlorsäure versetzt. Das Gemisch wird dann über Nacht in einem Gefrierschrank stehengelassen. Hierauf tropft man innerhalb 20 Minuten unter Kühlen auf -15 bis -25⁰C 25 ml Methanol zu. Das Gemisch wird in 150 ml kaltes, konzentriertes NH₄OH gegossen und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt, worauf man den Rückstand mit Hexan versetzt und den weißen Feststoff abtrennt. Durch Umkristallisieren

909807/1009

aus Äthylacetat/Hexan erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 20

2 , 6 , 8a-cis-Decahydro-6-/l 1 -piperidinyl) -methy 1.7-2 ,3,4a,6, 8anaphthalinpentol-pentaacetat

A. 2,6,8a-cis-7-/2-(Dimethy!amino)-athylZ-decahydro-2,3 , 4a,6,Sa-naphthalinpentol-pentaacetat-N-oxid

Eine Lösung von 8,5 g 2,6,8a-cis-7-/2-(Dimethylamino)-äthy!/-decahydro-2,3,4a,6,ea-naphthalinpentol-pentaacetat (hergestellt gemäß Beispiel 15) in 200 ml Chloroform wird in einem Eisbad gekühlt und mit 4,4 g 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Hierauf erwärmt man das Gemisch innerhalb 5 Stunden auf Raumtemperatur, engt die Lösung unter vermindertem Druck auf ein Drittel ihres Volumens ein und chromatographiert an 400 g neutralem Aluminiumoxid III, das in Chloroform feucht gepackt ist. Die Säule wird mit 600 ml Chloroform eluiert, um den Vorlauf abzutrennen, worauf man das N-0xid mit 650 ml 20 Prozent Methanol in Chloroform eluiert. Hierbei werden 10,4 g eines Öls erhalten, das beim Kristallisieren aus Äthylacetat die gewünschte Verbindung ergibt.

B. 7-Äthenyl-decahydro-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentolpentaacetat

6,4 g des erhaltenen N-Oxids werden in einer Vakuumdestillationsvorrichtung bei 30 Torr unter Ableiten von Stickstoff erhitzt, bis der gesamte Feststoff geschmolzen ist und die kräftige Entwicklung von flüchtigen Nebenprodukten aufgehört hat. Das Vakuum wird dann auf 2 bis 3 Torr erhöht, so daß das Produkt als blaßgelbe Flüssigkeit destilliert, die beim Stehenlassen kristallisiert. Es werden 4,55 g des Olefins als weißer Feststoff erhalten.

C. 7-Oxiranyl-decahydro-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentolpentaacetat

Eine Lösung von 2,0 g des erhaltenen Olefinpentaacetats und 1,05 g 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml

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Chloroform wird bei O⁰C hergestellt und etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf saugt man die Lösung durch ein Filter aus 30 g neutralem Aluminiumoxid III, wäscht das Aluminiumoxid mit 100 ml Chloroform und dampft die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck ein, wobei ein farbloses öl zurückbleibt, das sich beim Stehenlassen zu dem gewünschten Epoxid verfestigt, ·

D. 7-Foritiyl-decahydro-2 ,3, 4a, 6 , 8a-naphthalinpentol-

10 pentaacetat

-2
Eine Lösung von 6 g (2,62 χ 10 Mol) Paraperjodsäure in

18 ml Wasser wird zu einer Lösung von 4,8 g (1,2 χ 10 Mol) des Epoxidpentaacetats von Abschnitt C in 70 ml Tetrahydrofuran gegeben, worauf man die Lösung 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur rührt..Die Lösung wird dann zwischen Chloroform (600 ml) und Wasser (200 ml) geteilt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Chloroform reextrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die analytischen Daten (NMR, IR und DSC) zeigen, daß der erhaltene Feststoff zu ca. 75 % aus dem gewünschten Aldehyd besteht.

E. 2,6,8a-cis-Decahydro-6-/*( 1 -piperidinyl) -methyl/-2 ,3 , 4a, 6-

8a-naphthalinpentol-pentaacetat

Ein äquimolares Gemisch aus Piperidin und dem in Abschnitt D erhaltenen Aldehyd in Eisessig wird unter einem H„-Druck von 3 atm in Gegenwart von PtO₂ bis zur vollständigen Aufnahme

reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit verdünnter K^CO^-Lösung vorsichtig basisch gemacht, wobei die gewünschte Verbindung entsteht.

909807/1009

2B34372

1 Beispiel 21

2,6,8a-cis-7-/3- (Dimethy!amino)-propyiy-decahydro^ , 3, 4a, 6,8a-naphthalinpentol-pentaacetat

A. trans-3-/3-(Dimethylamino)-propyl7~1/2,3,4-5 tetrahydro-2-naphthol

Eine Lösung von O,l Mol Dimethylaminopropyllithium in 5OO ml Äther wird bei 0 bis 5°C tropfenweise mit einer Lösung von 7,3 g (0,05 Mol) 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalxn in 100 ml Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit Wasser zersetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet, worauf man das gewünschte 1,2,3,4-Tetrahydro-3-(3-dimethylaminopropyl)-2-naphthol durch Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid von den Nebenprodukten trennt.

B. trans-3-/3- (Dimethylamino)-propyl/-1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol

Eine Lösung von 14,6 g (66,6 mMol) trans-3-/3-(Diäthylamino)-propyl/-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol in 125 ml Äther wird zu 1 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Die Lösung wird innerhalb 10 Minuten unter Rühren mit 10 g Lithiumstücken versetzt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten, worauf etwa 150 ml absolutes Äthanol zugetropft werden, bis die Blaufärbung verschwindet. Anschließend läßt man das Ammoniak abdampfen, verdünnt den Rückstand mit Wasser und extrahiert gründlich mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 13,4 g (92 %) der gewünschten Ver-

30 bindung als ö'l erhalten werden.

C. trans-3-/~3- (Dimethylamino)-propyl/-1 ,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol-hydrochlorid

Eine Lösung von 1,4g der in Abschnitt B erhaltenen Verbindung in Äther wird mit überschüssigem, mit HCl gesättigtem Isopropanol behandelt. Der erhaltene Feststoff wird ab-

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filtriert und direkt aus Isopropanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

D. 2 ,6 1 8a-cis-7-/3- (Dimethylamino) -propyU-decahydro- 2 ,3 , 4a, 6 _r-8a-naphthalinpentol

11,9 g (53,8 mMol) trans-3-/3-(Dimethylamino)-propy17-1,2,3, 4,5,8-hexahydro-2-naphthol (hergestellt gemäß Abschnitt B) werden in 60 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gelöst. Hierauf tropft man innerhalb 30 Minuten 25 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zu, wobei die Temperatur durch gelegentliches Kühlen bei 25 bis 35⁰C gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf engt man unter vermindertem Druck fast zur Trockene ein. Wasser wird viermal zugegeben und unter vermindertem Druck abgetrennt, bis der Jod-Stärketest negativ ist. Der Rückstand wird in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 25 g KOH in 25 ml Wasser versetzt und 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die gekühlte Lösung wird dann mit etwa 250 ml Eiswasser versetzt, worauf man NaCl zugibt und mit insgesamt etwa 500 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird viermal mit insgesamt etwa 800 ml Äthylacetat extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte trocknet und unter vermindertem Druck zu einem halbfesten Rückstand einengt. Durch Digerieren mit Äthy^acetat/Methanol erhält man ein Rohprodukt. Die wäßrige Schicht wird dann 3 Tage kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert, wobei weiteres Rohprodukt erhalten wird. Bei der kontinuierlichen Extraktion mit n-Butanol fällt ein Feststoff an, der beim mehrmaligen Digerieren mit Äthylacetat zusätzliches Produkt ergibt.

E. 2,6,8a-cis-7-/3-(Dimethylamino)-propylj-decahydro-2,3,4a,6,Sa-naphthalinpentol-pentaacetat

Eine gerührte Lösung aus 3,8 g (13,1 mMol) des Produkts aus Abschnitt D in 40 ml Acetanhydrid und 4 ml Essigsäure wird bei -30°C innerhalb 5 Minuten mit 4 ml 70prozentiger HClO-versetzt, worauf man das Gemisch über Nacht in einem Gefrierschrank aufbewahrt. Hierauf tropft man innerhalb 20 Mi-

^L 9098 07/100 9 ^J

nuten bei -20⁰C 20 ml Methanol zu und gießt das erhaltene Gemisch in 150 ml kaltes konzentriertes NH₄OH- Anschließend wird mit Chloroform extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden. Durch Digerieren des Rückstands mit Hexan erhält man ein Rohprodukt, das beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Hexan die gewünschte Verbindung ergibt.

Beispiele 22 bis 35

Nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 3 werden die in Spalte I der folgenden Tabelle I genannten Verbindungen anstelle von N-Methylpiperazin zu den in Saplte II genannten Verbindungen umgesetzt.

^L 909807/1009

	- 59	-	HO (	(	Spalte	Λ i	II	2834372
	Tabelle				DH
Beispiel	Spalte I	I				' CH2
			I I		' OH
		HO	DH		■a.s

HN

-N

15 22.

23. HN

/^CH3

C₂H₅

wie in Spalte I

24.

hnQo

25. HN N-CH-CH₉OH

\ J- ί ί

26. HN.

30 27. HN

809807/1009

- 6O -

28. 29 30.

31.

32.

33.

HN(CH₃)

34.

35. HN(CH₂CH₂OH)₂

25 Beispiele 36 bis 49

Nach dem Verfahren von Beispiel 4 werden die in Spalte II von Tabelle I genannten Verbindungen anstelle von Decahydro-7-/2- (4-methy 1-1 -piperazinyl) -äthyI_7-2,3 , 4a, 6 _f 8anaphthalinpentol zu den Pentaacetaten der Verbindungen der

30 .Beispiele 22 bis 35 umgesetzt.

Beispiele 50 bis 61

Nach dem Verfahren der Beispiele 16 bis 18 werden die in Spalte I der folgenden Tabelle II genannten Verbindungen anstelle der 1-Piperidinoverbindung zu den in Spalte II genannten Verbindungen umgesetzt.

909807/100 9

- 61 Tabelle II

Beispiel Spalte I

HN'

NH(CH₃)C₄H₉

50.

■j

51. ^H\3

52. HN.

53. 54. 55. 56. 57. 58.

59.

ΗΝΌ

HN(CH₂CH₂OH)₂

HN(CH₂CgH₅)

Spalte II

OH

-N'

wie in Spalte I

909807/1009

^Γ - 62 -

60.

61. HN _) CCH

Beispiele 62 bis 73

Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden die in Spalte I von Tabelle II genannten Verbindungen anstelle von
2_/6_/8a-cis-Decahydro-6-(1-piperidinyl)—2,3,4a,6,8anaphthalinpentol zu den Pentaacetaten der Verbindungen der Beispiele 50 bis 61 umgesetzt.

₁₅ Beispiele 74 bis 87

Nach dem Verfahren von Beispiel 20 werden die in Spalte I der folgenden Tabelle III genannten Verbindungen der Beispiele 36 bis 49 anstelle von Piperidin zu den in Spalte II genannten Verbindungen umgesetzt.

^L 909807/100 9

- 63 Tabelle III

2B34372

Spalte Γ

HN

/^Re

Bei-

74. HNi

75.. HN

^C2^H5

76. 77.

rs

7a.

79. HN

80\

-N

wie. in Spalte I

909807/1009

- 64 -

85. HN(C₆H₅)₂

86. HN(CH₂C₆H₅)₂

87. HN(CH₂CH₂OH)₂

2Β34372

Beispiele 88 bis 95 Nach dem Verfahren von Beispiel 21 werden die in Spalte I der folgenden Tabelle IV genannten Aminoalkyllithiumverbindungen anstelle von Dimethylaminopropyllithium zu den in Spalte II genannten Verbindungen umgesetzt.

Tabelle IV

Spalte I

Spalte II

909807/1009

Beispiel

88, 89.

90.

92.

R.

Li (CH₂) ₄N (CH₃) Li (CH₂) ₃\_J

Li (CH₂)₃N

'CH.

C₂H₅

'R.

wie in Spalte I

93. 94.

Li

Li (CH₂)3N(CH₂C₆H₅)

95. Li (CII₂) 3N

30 Beispiele 96 bis

Nach dem Verfahren von Beispiel 19 werden die in Spalte I von Tabelle II genannten Verbindungen anstelle von 2,6,Sa-cis-Decahydro-ö-(1-piperidinyl)-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol in die Pentaacetate der Verbindungen der Beispiele 88 bis 96 überführt.

909807/1

Beispiel 104

2 ,3-tran,s-4a, 8a-trans-7-/2-Dimethylamino) -athylZ-decahyd,ro-2, 3 , 4a, 6 ,8a-naphthalinpentol-2 ,3,4a, 7a-tetraacetat

Eine Lösung von 20 g 1 ^-trans-S-/^- (Dimethylamine») -äthyl·/-1,2,3,4,5,8-hexahydro-2-naphthol (hergestellt gemäß Beispiel . 12) in 200 ml Pyridin wird mit 10 g Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Nach 1-tägigem Stehen bei 25⁰C dampft man das Lösungsmittel ab, gibt Toluol zu und dampft es wieder ab, so

-JO daß der Bernsteinsäurehalbester erhalten wird. Dieser wird in 140 ml Eisessig und 20 ml Acetanhydrid aufgenommen, in Eis auf 1O°C gekühlt und vorsichtig mit 7 ml 70prozentiger Perchlorsäure umgesetzt. Nach 15minütigem Rühren gibt man innerhalb 30 Minuten bei 15°C 35 ml 40prozentige Peressig-

-|5 säure zu. Die Temperatur steigt innerhalb 30 Minuten auf 25⁰C, worauf man die Badtemperatur 1 Stunde auf 45⁰C erhöht. Das Gemisch wird dann auf 5⁰C abgekühlt und mit 300 ml Benzol verdünnt. Die obere Phase wird verworfen, worauf man die Behandlung zweimal mit Benzol und zweimal mit Äthyläth,er wiederholt. Das erhaltene viskose Öl wird auf -15⁰C gekühlt und vorsichtig in 70 ml Acetanhydrid gelöst. Man gibt weitere 0,5 ml 70prozentige Perchlorsäure und nach T Tag bei -15⁰C weitere 70 ml Acetanhydrid zu. Nach zwei weiteren Tagen bei -15°C verdünnt man das Gemisch mit 2 Liter Äthyläther/ löst den erhaltenen dunklen Gummi in Wasser und macht ihn mit Natriumbicarbonat basisch. Die Lösung wird schnell mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die wäßrige Phase 45 Minuten auf einem Dampfbad auf 60 bis 80⁰C erwärmt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft. Durch Chramatographieren an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) in Äthylacetat mit steigenden Meth.anolkonzentrationen erhält man eine Fraktion, die das reine Hydroxytetraacetat enthält.
35

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1 B e i s ρ i e 1 105

2 ,3: 4a,8a:6,7-trans-2,8a-cis-Decahydro~7-/~(1-methyl-2-piperidinyl)-methyl/-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol A-. 1 a, 2 ,7, 7a-Tetrahydronaphth/2,3-b7oxiran Eine Lösung von 32,5 g (0,25 Mol) 1,4-Dihydronaphthalin in 300 ml Chloroform wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 61 g (etwa 20 % Überschuß) 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad filtriert man die Feststoffe ab, wäscht das Filtrat zweimal mit 5prozentiger KpCO-.-Lösung, trocknet über MgSO₄, filtriert und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei 37,7 g eines gelben, teilweise kristallinen Materials zurückbleiben. Dieses wird von einer kleinen Menge festem K_CO-. abdestilliert. Nach dem Abtrennen von niedrigsiedenden Materialien werden 16,0 g (44 %) des gewünschten Epoxids aufgefangen, Kp. 95 bis 11O°C/O,1 Torr.

B. trans-1 ^,S^-Tetrahydro-S- (2-pyridiny!methyl) -2-naphthol Phenyllithium wird in etwa 400 ml Äther unter Verwendung von 4,4 g (0,63 Grammatom) Lithium und 47,2 g (0,3 Mol) Brombenzol hergestellt. Hierauf tropft man eine Lösung von 31,4 g (0,31 Mol) Diisopropylamin in 75 ml Äther zu und rührt das Gemisch einige Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend wird eine Lösung von 30,7 g (0,33 Mol) cy-picolin in 75 ml Äther zugetropft, worauf man das orangefarbene Gemisch einige Minuten bei Raumtemperatur rührt. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wird eine Lösung von 14,6 g (0,1 Mol) des vorstehend erhaltenen Epoxids zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raümtemperatur wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Hierauf tropft man unter Kühlung in einem Eisbad Wasser zu. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Äther reextrahiert. Die vereinigten Ätherschichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 23,2 g (97 %) der gewünschten Pyridylverbxndung zurückbleiben.

0Ö98Ö?/iÖÖfl

^Γ - fifi -

C. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3- ^-piperidinylmethyl·)* -2-

naphthol

23,2 g (0,097 Mol) der Pyridylverbindung aus Abschnitt B werden in 150 ml Eisessig gelöst und mit 2,0 g Platinoxid behandelt. Dann wird bei bis zu 3,66 kg/cm² hydriert, wobei die Aufnahme in 4 T/2 Stunden vollständig ist. Der Katalysator wird durch Filtration durch Hyflo abgetrennt, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, den Rückstand in Wasser löst und mit 50prozentiger Natronlauge basisch macht. Das Produkt wird in Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt, wobei 21,5 g (90,5 %) der gewünschten Verbindung zurückbleiben.

D. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-/"( 1 -methyl-2-piperidinyl) -methy17-2-naphthol

21,5 g (0,088 Mol) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3-(2-piperidinylmethyl)-2-naphthol aus Abschnitt C werden in 20 ml 35prozentiger Formaldehydlösung und 50 ml 98prozentiger Ameisensäure gelöst. Das Gemisch wird über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt, worauf man die Lösung unter vermindertem Druck fast zur Trockene einengt, den Rückstand in Wasser löst und mit 50prozentiger Natronlauge basisch macht. Das Material wird in Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt, wobei ein braunes öl zurückbleibt, das eine starke Absorption im Carbonylbereich des IR-Spektrums zeigt. Das öl wird in Äthanol gelöst, mit Natronlauge versetzt und einige Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser extrahiert man das Gemisch zweimal mit Äther. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei 23 g (100 %) der gewünschten

30 Verbindung zurückbleiben.

E. trans-1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-/"( 1 -methy 1-2-piperidiny 1)-methy17-2-naphthol

0,088 Mol der rohen N-Methylverbindung werden in 100 ml Äther gelöst und 1 Liter flüssigem Ammoniak gegeben. Innerhalb von 10 Minuten gibt man portionsweise 10 g Lithiumband zu. Nachdem einige Minuten gerührt wurde, tropft man absolutes Ätha-

^L 909 807/1009

nol bis-zur Entfärbung zu {150 ml in 50 Minuten). Anschließend gibt man "weiteren Äther zu und destilliert das Ammoniak ab. . Unter Kühlen in einem Eisbad versetzt man langsam mit 1 Liter Wasser, trennt dann die Schichten und reextrahiert die wäßrige Schicht mit Äther. Die vereinigten Ätherschichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2O,O g (87 %) eines viskosen braunen Öls zurückbleiben, das nach den IR-, NMR- und DPC-Daten das gewünschte Produkt darstellt.

F. 2,3:4a,8a:6,7-trans-2,8a-cis-Decahydro-7-/~( 1 -methyl-2-

piperidinyl)-methyl7~2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol 20,0 g {0,0765 Mol) des rohen Diens aus Abschnitt E werden langsam zu 100 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gegeben.

Hierauf tropft man innerhalb 45 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 35⁰C 40 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zu. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur auf 45⁰C steigen und hält sie 2 Stunden bei 35 bis 45⁰C. Das Gemisch wird dann 2 bis 3 Tage in einem großen Wasserbad bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Wasser wird zugegeben (negativer Jod-Stärke-Test) und unter vermindertem Druck wieder abgetrennt. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol, gelöst und unter Kühlen mit einer Lösung von 36 g KOH in 40 ml Wasser behandelt. Hierauf erhitzt man das Gemisch 30 Minuteri auf einem Dampfbad und verdünnt es dann mit Eiswasser auf 300 ml. Durch viermaliges Extrahieren mit Äther erhält man 7,4 g eines sehr dunklen Materials. 3 Extraktionen mit Äther ergeben weitere 11,8 g Material. Der Äthylacetatextrakt wird an 250 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) chromatographiert. Beim Eluieren mit 2 bis 5 % Methanol in Chloroform erhält man etwa 8,3 g (33 %■)■ des Pentols. Die Kristallisation von 2,4 g dieses Materials aus Äthylacetat/Methanol ergibt 1,0g der gewünschten Verbindung F. 211 bis 221⁰C.

35 -

§09807/1009

Γ

1 Beispiel 106

2 ,6 ,8a-cis-Decahydro-7-/"(1-methyl-2-piperidinyl) -methy1/-

2,3,4a,Sa-nahthalinpentol-pentaacetat

Eine chromatographierte nicht-kristalline Probe von 3,4 g (0,0106 Mol) 2,3:4a,8a:6,7-trans-2,8a-cis-Decahydro-7-/~(1-methyl-2-piperidinyl)-methyl/-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol (hergestellt gemäß Beispiel 105) wird in 40 ml Acetanhydrid und 3 ml Eisessig gelöst. Hierauf kühlt man auf -40°C und tropft innerhalb 20 Minuten 3,8 ml 70prozentige Perchlorsäure zu. Das Gemisch wird über Nacht bei -12°C gehalten, dann auf -30⁰C gekühlt und innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit 20 ml Methanol versetzt. Hierauf gießt man das Gemisch in 120 ml kaltes konzentriertes NH.OH und extrahiert das Produkt in Chloroform, wobei 5,2 g eines weißen Schaums erhalten werden, der bei Zugabe von Hexan kristallisiert. Das Material wird an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität III) chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Die dabei erhaltenen 3,55 g (62 %) Pentaacetat werden aus Hexan/ Äthylacetat zu 2,4 g der gewünschten Verbindung umkristalli-

20 siert, F. 162 bis 165°C (Schrumpfung bei 158°C).

Beispiel 107

trans-1,2,3,4-Te.trahydro-3-_i/.'~( 1 -methyl-3-pyrrolidinyl) -methy17-2-naphthol

A. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-3~Z"( 1 -methyl-3-pyrrolidinyl) -

methy17-2-naphthol

Eine Lösung von 1,06 Mol i-Methyl-3-chlormethylpyrrolidinhydrochlorid in 300 ml Wasser wird mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit Hexan extrahiert. Die organische Schicht wird 2 Stunden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 0,80 Mol der freien Base erhalten werden.

Ein Gemiscn aus 40 g (1,67 Mol) Magnesiumwendeln und 200 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 3 ml 1,2-Dibromäthan umgesetzt. Sobald die Reaktion nachläßt, versetzt man mit 150 ml einer Halogenidlösung (O,8O Mol) in 1 Liter Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird dann bis zum

u -i

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kräftigen Rückfluß erhitzt und dabei gehalten, während das restliche Halogenid innerhalb 1 Stunde zugegeben wird. Nach weiteren 15 Minuten unter Rückfluß kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab und gibt dann innerhalb 1/2 Stunde eine

5; Lösung von 100 g (0,84 Mol) Tetralin-2,-3-epoxid in 500 ml Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zu, daß das Gemisch gerade unter Rückfluß kocht. Nach beendeter Zugabe hält man das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt dann in einem Eisbad und behandelt mit ausreichend gesättigter Ammoniumchloridlösung, damit zwei Schichten entstehen. Die wäßrige Schicht wird mit Tetrahydrofuran reextrahiert, worauf man die organischen Schicht ohne Trocknen eindampft. Das ölige Produkt wird in Äther aufgenommen und mit'lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit lOprozentiger Natronlauge basisch gemacht und zweimal mit Äther extrahiert.

Hierauf trennt man die Schichten ab und versetzt den Äther mit Benzol, um das Wasser durch azeotrope Destillation abzutrennen Beim Digerieren der erhaltenen Aufschlämmung mit Hexan erhält

man etwa 95 g eines weißen festen Addukts. 20

B. trans-1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3- f( 1-methyl-3-pyrrolidinyl)-

methyl/-2-naphthol

Eine Suspension von 0,1 Mol des Produkts aus Abschnitt A in 500 ml flüssigem Ammoniak wird mit 60 ml absolutem Äthanol und dann innerhalb 25 Minuten mit 7g (0,1 Grammatom) Lithium behandelt. Nach lOminütigem Rühren gibt man 30 ml absolutes Äthanol zu, so daß die Blaufärbung verschwindet. Hierauf dampft man das Ammoniak ab und versetzt ,.mit ausreichend Wasser und Äther, um alle Feststoffe aufzulösen. Die wäßrige Schicht wird mit Äther reextrahiert, während die organische Schicht über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wird. Durch Versetzen mit Hexan und Eindampfen erhält man etwa 20 g des rohen Diens.

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Γ . .

C. 2,3 : 4a, 8a: 6,7-trans-2, 8a-cis-Decahydro-7-C(T-methyl-3-

pyrrolidinyl) -methyl/-2,3 , 4, 6 _r 8a-naphthalinpentol·

20,00 (0,0765 Mol) des rohen Diens aus Abschnitt B werden langsam zu 100 ml kalter 88prozentiger Ameisensäure gegeben.

Hierauf tropft man innerhalb 45 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 35⁰C 40 ml 30prozentiges Wasserstoffperoxid zu. Nach beendeter Zugabe läßt man die Temperatur auf 45⁰C steigen und hält sie 2 Stunden bei 35 bis 45⁰C- Hierauf rührt man das Gemisch 2 bis 3 Tage in einem großen Wasserbad bei Raumtemperatur und dampft es dann unter vermindertem Druck fast zur Trockene ein. Wasser wird einmal zugegeben (negativ gegenüber Jodstärkepapier) und unter vermindertem Druck wieder abgetrennt. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst und unter Kühlen mit einer Lösung von 36 g KOH in 40 ml Wasser behandelt. Hierauf erhitzt man das Gemisch 30 Minuten auf einem Dampfbad, verdünnt es mit Eiswasser auf 300 ml und extrahiert mit Äther und Äthylacetat. Der Äthylacetatextrakt wird an 250 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität IV) chromatographiert. Durch Eluieren mit 2 bis 5 % Methanol in Chloroform erhält man das Pentol, das aus Äthylacetat/Methanol kristallisiert wird.

Beispiel 108 2,6,8a-cis-Decahydro-7-Z"( 1 -methyl-3-pyrrolidinyl) -methyl_7-

²⁵ 2,3,4a,6,Sa-naphthalinpentol-pentaacetat

Eine chromatographierte, nicht kristalline Probe von 2,3 r4a,8a:6,7-trans-2,ea-cis-Decahydro-?-/!1-methyl-3-pyrrolidinyl)-methyl/-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol (hergestellt gemäß Beispiel 107) wird in 40 ml Acetanhydrid und 3 ml Eisessig gelöst. Zu der auf -40°C gekühlten Lösung werden innerhalb 20 Minuten 3,8 ml 70prozentige Perchlorsäure getropft, worauf man das Gemisch über Nacht bei -12⁰C stehen läßt. Nach dem Abkühlen auf -30⁰C tropft man innerhalb 3O Minuten 20 ml Methanol zu. Das Gemisch wird hierauf in 120 ml kaltes

³⁵konzentriertes NH₄OH gegossen, worauf man das Produkt in Chloroform extrahiert und dabei einen weißen Schaum erhält, der bei Zusatz von Hexan kristallisiert. Das Produkt wird an

L . -J

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neutralem Aluminiumoxid (Aktivität III) chromatographiert und mit Äthylacetat eluiert. Durch Umkristallisieren aus Hexan/Üthylacetat erhält man das gewünschte Pentaacetat.

⁵ Beispiel 109

2 ,6 ,8a-cis-Decahydro-7-/*(1-methyl-2-piperidinyl) -methy XJ- 2,3,4a,6 1 8a-naphthalinpentol-2,3,4a,8a-tetraacetat Eine Lösung von 20 g trans-1 ,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-/"1-methyl-2-piperidinyl)-methyl7-2-naphthol (hergestellt gemaß Beispiel 105) in 2OO ml Pyridin wird mit 10 g Bernsteinsäureanhydrid behandelt. Nach 1-tägigem Stehen bei 25⁰C dampft man das Lösungsmittel ab, versetzt mit Toluol und dampft ein, wobei der Bernsteinsäurehalbester erhalten wird. Dieser wird in 140 ml Eisessig und 2O ml Acetanhydrid aufgenommen, in Eis auf 1O°C gekühlt und vorsichtig mit 7 ml 70prozentiger Perchlorsäure behandelt. Nach 15minütigem Rühren gibt man innerhalb 1/2 Stunde 35 ml 40prozentige Peressigsäure bei 15⁰C zu. Innerhalb 1/2 Stunde läßt man die Temperatur auf 25⁰C steigen, worauf die Badtemperatur 1 Stunde auf 45°C erhöht wird. Das Gemisch wird dann auf 5⁰C gekühlt und mit 400 ml Benzol verdünnt. Man verwirft die obere Phase und wiederholt diese Behandlung zweimal mit Benzol und zweimal mit Äthyläther. Das erhaltene viskose öl wird auf -15⁰C gekühlt und vorsichtig in 70 ml

* Acetanhydrid gelöst. Hierauf gibt man 0,5 ml 70prozentige Perchlorsäure und nach 1 Tag bei -15⁰C weitere 70 ml Acetanhydrid zu. Nach 2 weiteren Tagen bei -15⁰C wird das Gemisch mit 2 Liter Äthyläther verdünnt, worauf man den dunklen Gummi in Wasser löst und mit Natriumbicarbonat basisch macht. Nachdem die Lösung schnell mit Äthylacetat extrahiert wurde, erwärmt man die wäßrige Schicht 45 Minuten auf einem Dampfbad bei 60 bis 80°C. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 10 g eines Öls eingedampft. Durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) in Äthylacetat ;.·.. mit steigenden Methanolkonzentrationen erhält man das gewünschte Produkt.

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Das beschriebene Verfahren kann zur Umwandlung der anderen beschriebenen Diene in die entsprechenden Hydroxytetraacetate angewandt werden.

⁵ Beispiel 110

3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-hydroxy-2-naphthalinyl)-1-methy!pyrrolidin

A. 3- (1,2-Dihydro-2-naphthalinyl)-1-methy1-2,5-pyrrolidindion

Dihydro-3-(1,2-dihydro-2-naphthalinyl)-2,5-furandion wird nach dem Verfahren von Alder, Ann., Bd. 595, S. 38 (1955) hergestellt. 60 g des erhaltenen Anhydrids werden portions weise unter Rühren zu 500 ml wäßrigem Methylamin gegeben. Nach beendeter Zugabe erhitzt man das Gemisch, um Wasser

und überschüssiges Amin abzudampfen, und schließlich auf 210 bis 220⁰C, um die Cyclisierung zu der gewünschten Verbindung zu vervollständigen.

B. 3-(1,2-Dihydro-2-naphthalinyl)-1-methy!pyrrolidin

60 g der in Abschnitt A erhaltenen Verbindung werden in Dioxan aufgenommen und zu einer Suspension von 4O g Lithiumaluminiumhydrid in 2 Liter Diäthyläther getropft. Nach 5 Stunden unter Rückfluß wird das Gemisch mit einer Kaliumcarbonatlösung zersetzt und filtriert. Durch Ein-

*° dampfen der organischen Schicht erhält man 42,8 g des gewünschten Amins, das bei 125 bis 15O°C/O,2 Torr destilliert wird. Ausbeute 28 g (54 %). Die IR- und NMR-Spektren stimmen mit der Struktur überein.

C. 3-(3,4-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-1-

methy!pyrrolidin

Das erhaltene Amin wird in 300 ml kalter Ameisensäure gelöst und tropfenweise bei 30 bis 35⁰C unter gelegentlichem Kühlen mit überschüssigem 30prozentigem H_?0„ behandelt.

Nachdem über Nacht gerührt wurde, dampft man die Lösung in einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck ein, um

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■j die meiste Ameisensäure abzutrennen. Der flüssige Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Natronlauge stark basisch gemacht. Durch Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte

₅ Diol.

D. .3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-hydroxy-2-naphthalinyl)-1-

methy!pyrrolidin
Das erhaltene Diol wird in einem Gemisch aus Äther und NH₃ gelöst und portionsweise mit Lithiummetall behandelt, das in kleine Stücke geschnitten ist. Nach beendeter Zugabe gibt man absolutes Äthanol zu, bis die Blaufärbung verschwunden ist. Hierauf dampft man das Ammoniak ab, kühlt den Rückstand, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther. Beim Abtrennen des Lösungsmittels bleibt die gewünschte Verbindung als öl zurück.

Beispiel 111

Decahydro-7-,( 1 -methyIpyrrolidinyl) -2,3, 4a, 6 , 8a-naphthalinpentol

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 107 unter Verwendung des Diens von Beispiel 110 hergestellt.

Beispiel 112

Decahydro-7-(1-methyIpyrrolidinyl)-2,3,4a, 6,8a-naphthalinpentol-pentaacetat (2ß,3/, 4a/{,6ß,7p(,8aß) Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 108 unter Verwendung des Naphthalinpentols von Beispiel 111 hergestellt.

Beispiel 113

2-/2-{1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-hydroxy-naphthalinyl·)-

äthyiy-1-methy!piperidin

A."2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-2-oxonaphtho/2,3-b7~furan-3-

35 carbonsäureäthy!ester

Natriumäthoxid wird dadurch hergestellt, daß man 12,3 g (0,533 Grammatom)Natrium portionsweise in einer Stickstoffatmosphäre zu 600 ml absolutem Äthanol gibt. Nachdem das

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Natrium verbraucht ist, tropft man innerhalb 15 Minuten 85,5 g (0,533 Mol) Malonsäurediäthy!ester zu, wobei das Gemisch unter Rückfluß erhitzt wird» Nach 5 Minuten tropft man innerhalb 45 Minuten unter Rückfluß eine Lösung von 77,8 g (O,533 Mol) 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 125 ml absolutem Äthanol zu. Bevor die Zugabe vervollständigt ist, scheiden sich große Mengen eines festen Niederschlags aus, der das Rühren erschwert. Nach 5 Stunden unter Rückfluß kühlt man das Gemisch ab und stellt durch Zugäbe von Eisessig einen pH von 6 ein. Hierauf trennt man den größten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Wasser und extrahiert das Gemisch viermal mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein orangefarbenes öl zurückbleibt. Beim Versetzen mit Äther scheidet sich ein weißes kristallines Material ab, das abgetrennt und mit Äther gewaschen wird. Es werden 46,4 g (33,4 %) des gewünschten Esterlactons erhalten.

B. trans-3a,4,9,ga-Tetrahydronaphtho/^,3-b7furan-2-(3H)-on Ein Gemisch aus 35,9 g (138 mMol) des in Abschnitt A erhaltenen Esterlactons, 11,1 g (167 mMol) 85prozentiger Kalilauge in 300 ml Äthanol und 100 ml Wasser wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man den größten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck ab, versetzt mit Wasser und entfernt die neutralen Bestandteile durch einmaliges Extrahieren mit Äther. Die wäßrige Schicht wird mit HCl angesäuert, worauf man das Säurelacton in Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte (3) werden getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Erhitzen in einem ölbad wird das Produkt decarboxyliert. Bei etwa 190°C schmilzt das Produkt und es ist eine Gasentwicklung zu beobachten. Das Bad wird etwa 30 Minuten bei 190 bis 210°C gehalten, bis die Gasentwicklung aufhört. Beim Abkühlen verfestigt sich das Material.

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Γ "1

1 Ausbeute 23,7 g (91 %).

C. 2- (3-Hydroxy-1 ,2 , 3 ,4-tetrahydronaphthalinyl) -äthyl-2-

pyridylketon.

Eine lösung von 25 g der in Abschnitt B erhaltenen Verbindung in 25Ο ml Äther wird zu einer auf -20⁰C gekühlten Lösung von 2-Pyridyllithium (hergestellt aus 2-Brompyridin und Buty!lithium) gegeben. Hierauf läßt man das Gemisch innerhalb einiger Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, worauf man wieder abkühlt und mit Wasser behandelt. Die abgetrennten getrockneten, organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt, worauf man das Produkt durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxid reinigt.

D. 2-/2-(3-Hydroxy-1, 2 ,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-äthyl/-

1-methy!piperidin

Die in Abschnitt C erhaltene Verbindung wird mit Dimethylsulfat auf einem Dampfbad guaternisiert. Nach einigen Stunden löst man das Salz in Essigsäure und reduziert über einem Gemisch aus PtO„ und Pd/C, wobei die gewünschte Verbindung entsteht.

E. 2-C2- (1,2,3,4,5,S-Hexahydro-S-hydroxynaphthalinyl)-äthy17-1-methy!piperidin

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 110 Abschnitt D, unter Verwendung von 2-/2-(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-äthy1/-1-methylpiperidin anstelle von 3- (3,4-Dihydroxy-1 ^,S^-tetrahydro^-naphthalinylJ-imethylpyrrolidin hergestellt.

Beispiel 114

Decahydro-7-/2-(1-methylpiperidinyl)-äthyl7~2,3,4a,6,8anaphthalinpentol
Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 107 unter Verwendung des Diens von Beispiel 113 hergestellt.

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Γ Π

■| Beispiel115

Decahydro-7-/^-(1-methylpiperidinyl)-äthyl/-2,3,4a,6,8a-

naphthalinpentol-pentaacetat (2ß , 3>ϊ, 4a^, 6ß , Ίj_, 8aß)

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 108 unter Verwendung des Naphthalinpentols von Beispiel 113 hergestellt.

Beispiel 116

2- (1 ,2 ,3,4,5,8-Hexahydro-3-hydroxynaphthalinyl)-1-10 methy!piperidin

A. 2-(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-pyridin Eine Lösung von 25 g 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 250 ml Äther wird zu einer auf -20°C gekühlten Lösung von 2-Pyridyllithium (hergestellt aus 2-Brompyridin und Butyllithium) gegeben. Hierauf läßt man das Gemisch innerhalb einiger Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, kühlt dann wieder ab und behandelt mit Wasser. Die abgetrennten getrockneten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt, worauf man das Produkt durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxid renigt.

B. 2- (3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-1-methylpiperidin .

Die in Abschnitt A erhaltene Verbindung wird mit Dimethylsulfat auf einem Dampfbad quaternisiert. Nach einigen Stunden löst man das Salz in Essigsäure und reduziert über einem Gemisch aus PtO- und Pd/C, wobei die gewünschte Verbindung entsteht.

C. 2-(1,2,3,4,5,8-Hexahydro-3-hydroxynaphthalinyl)-1-methy!piperidin

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 110, Abschnitt D, unter Verwendung von 2-(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-1-methyIpiperidin anstelle von

3- (3,4-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-1-methylpyrrolidin hergestellt.

L _l

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" ⁷⁹ 2834312

1 Beispiel 1Π

Decahydro-7-(1-methylplperidinyl)-2,3,4a,6,8a-naphthalinpent ο 1
Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 107 unter Verwendung des Diens von Beispiel 116 hergestellt.

Beispiel 118

Decahydro-7-(1-methylpiperidinyl)-2,3,4a , 6,8a-naphthalin- pentol-pentaacetat (2ß, Z<1, 4a^_f 6ß, T₆J, 8aß)

TO Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 108 unter Verwendung des NaphthalinpentoIs von Beispiel 117 hergestellt.

BeispiellH

²~(¹ f2»a_f4,5_f8-Hexahydro-*3-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthallnyl)-t-methyIpyrrolidin
Ä. 2-£ϊ- (3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)_7-1-

methylpyrroI
Zu einer Lösung von i-Methyl-2-pyrrolyllithium in Äther, die unter Verwendung von 1-Methylpyrrol, Tetramethyläthylendiamin und Butyllithium hergestellt worden ist /Acta Chem. Second, Bd. 25, S. 2596 (197I)J₁ wird bei -10 bis -20°C eine Lösung von 35,5 g 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 500 ml Äther getropft. NaGh beendeter* Zugabe läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, versetzt mit Wasser und trennt die Phasen. Die erhaltene Verbindung wird durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxid gereinigt.

^3& B. 2T-/2-(3-Hydroxy-T,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)7-1-

niethy !pyrrolidin

Die gereinigte Pyrrolverbindung wird in Eisessig gelöst und über 5 % Rhodium-auf-Aluminium bei einem H_?-Druck von 2 bis 3 atm und Raumtemperatur bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf trennt man den Katalysator ab, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Wasser und macht basisch. Durch Extrahie-

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" ⁸⁰ " 2834373

ren mit Methylenchlorid, Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung.

C. 2-(1,2,3,4,5,S-Hexahydro^-hydroxynaphthalinyl·)-I-methy!pyrrolidin

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 110, Abschnitt D, unter Verwendung von 2-(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-1-methylpyrrolidin anstelle von 3-(3,4-Dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-1- -jO me thy lpyrrolidin hergestellt.

Beispiel 120

Decahydro-7-(1-methyIpyrrolidinyl)-2,3,4a,6,8-naphthalinpentol

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 107 unter Verwendung des Diens von Beispiel 119 hergestellt.

Beispiel 121

Decahydro-7-(1-methyIpyrrolidinyl)-2,3,4a,6,8a-naphthalinpentol-pentaacetat (2ß , 3 er, 4ac/, 6ß, 7(y, 8aß) Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 108 unter Verwendung des Naphthalinpentols von Beispiel 120 hergestellt.

25 B e. i s ρ i e 1 122

3-(3-Hydroxy-1,2,3,4-hexahydro-1, 2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)-1-methy!piperidin

A. 3-^2- (3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyDV-1-methylpiperidin-2-on

30 (Verfahren von Chem. & Indus., S. 357, Mai 1977)

Eine Lösung von 1,1 Äquivalenten Lithiumdiisopropylaitiid in Tetrahydrofuran, die 1,7 Äquivalente Hexamethylphosphoramid enthält, wird bei -80⁰C mit einer Lösung von 1-Methy1-2-piperidon in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1/2 Stunde bei dieser Temperatur wird die Lösung mit einer Lösung von 1 Äquivalent 2,3-Epoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin be-

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-j !handelt, und innerhalb einiger Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf behandelt man das Gemisch mit wäßriger NH.Cl-Iiösung und trennt die Schichten. Durch Trocknen und Einengen der organischen Phase erhält man das gewünschte

5 Amid als Rohprodukt.

B. 3-/2-(3-Hydroxy-1_/2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)J^r-1-methy!piperidin

Das rohe Amid wird in Dioxan gelöst und zu einer Suspension -JO von Lithiumaluminiumhydrid in· Äther gegeben. Nach mehreren Stunden unter Rückfluß zersetzt man das Gemisch mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung, filtriert und engt zur Trockene ein. Das dabei erhaltene Produkt wird durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxid von Nebenprodukten befreit.

C. 3-(1,2,3/4,5,S-Hexahydro-S-hydroxynaphthalinyl)-1-methy!piperidin

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 110,. Abschnitt D, unter Verwendung von 3-/2-(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinyl)_7-1-methy!piperidin anstelle von 3-(3,4-Dihydroxy-1,2_/3,4-tetrahydro-2-naphthalinyl)-1-methylpyrrolidin hergestellt.

25 Beispiel 123

Decahydro-7-(1-methyIpiperidin)-2,3,4a,6,8a-naphthalin-

pentol

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 107 unter Verwendung des Diens von Beispiel 122 hergestellt.

Beispiel 124

Decahydro-7-(1-methyIpiperidin)-2 , 3,4a , 6,8a-naphthalin-

pentol-pentaacetat (2 ß, 3 0ί, 4aff, 6 ß, 7<γ, 8aß)

Die Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 108 unter Verwendung des Naphthalinpentols von Beispiel 123

hergestellt.

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pn

Beispiele 125 bis 130

trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(2-pyridinylmethyl)-2-naphthol (hergestellt gemäß Beispiel 105, Abschnitt B) wird durch Umsetzen mit dem in Spalte I der folgenden Tabelle I genannten Alkylhalogenid nach dem Verfahren von Beispiel 113, Abschnitt D, zu dem in Spalte II genannten N-Alkylderivat quaternisiert. Das N-Alkylderivat wird dann gemäß Beispiel·105, Abschnitte E und F, zu den in Spalte III genannten erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert und hydroxyliert.

Spalte I

Tabelle I
Spalte II

Spalte III

R⁸-Br

Beispiel

· ^C2^H5

126. C₃H₇

127. C₄H₉

128. C₅H₁

129. C,H, _

b IJ

130. C₇H₁₅

wie in Spalte I

wie in Spalte I

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ORIGINAL INSPECTED

OO _

Beispiele 131 bis

Nach dem Verfahren von Beispiel 106 werden unter Verwendung der Pentole der Beispiele 125 bis 130 die Pentaacetate dieser Pentole hergestellt.

Beispiele 137 bis

Nach dem Vorfahren von Beispiel 107 werden die in Spalte I der in der folgenden Tabelle II genannten Magnesiumverbindungen zu den in Spalte II genannten erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt.

Tabelle II

Spaltg,

Spalte II

Beispiel

137.

138.	C	3H	7
139.	C	4H	9
140.	C	5H	4
141.	C	6H	13
142.	C	7H	15

CH₂MgCl

HO OH

wie in Spal'te" I

909807/1009

- 84 -

Beispiele 143 bis 148

Nach dem Verfahren von Beispiel 106 werden die Pentole der Beispiele 137 bis 142 in ihre Pentaacetate überführt.

Beispiele 149 bis 154

Nach dem Verfahren von Beispiel 110 werden die in Spalte I der folgenden Tabelle III genannten Alkylaraine zu den in Spalte II genannten Dienen umgesetzt. Die Diene werden dann nach dem Verfahren von Beispiel 1Ο5, Abschnitte E und F_r zu den in Spalte III genannten erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert und hydroxyliert.

Spalte I. Spalte II.

Spalte

R⁸NH,

Bei spiel	R8
149.	C2H5
150.	C3H7
151.	C4H9
152.	C5H11
153.	C6H13
154.	C7H15

OH

wie in Spalte I wie in Spalte I

909807/1003

ORIGINAL INSPECTED

Γ Ι

1 Beispiele155 bis 16Ο

Hach dem Verfahren tob Beispiel 106 werden die Pentole der Beispiele 149 bis 154 in ihre Pentaacetate überführt.

5 Beispiele 161 bis 166

2-ί3—Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaünyl)-methyl-2-pyridylketon {hergestellt gemäß Beispiel 113,Abschnitt C) wird mit dem in Spalte I der folgenden Tabelle IV genannten Alky!halogeniden nach dem Verfahren von Beispiel 113, Abschnitt D, zu den in Spalte II genannten N-Alky!derivaten guaternisiert. Die N-Alkylderivate werden dann nach dem Verfahren von Beispiel 1O5, Abschnitte E und P, zu den in Spalte III genannten erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert und hydroxyliert.

L -J

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NJ Ln	I	NJ O	IV
	Tabelle	II
Spalte	Spalte

Ln

Ln

Spalte III

CD O (O

R⁸-Br

Beispiel

_r8

161. C₃H₅

162. C₃H₇

¹⁶³· C₄H₉

164. CH..

CH₂CH₂

R⁸

wie in Spalte I

wie in Spalte I

1 co

166. C₇H₁₅

Beispiele 167 bis 172

Nach dem Verfahren von Beispiel 106 werden die Pentole der Beispiele 161 bis 166 in ihre Pentaacetate überführt.

Beispiele 173 bis 178

2-(3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthtalinyl)-pyridin (hergestellt gemäß Beispiel 116, Abschnitt A) wird mit den in Spalte I der folgenden Tabelle V genannten Alkylhalogeniden nach dem Verfahren von Beispiel 116, Abschnitt B, zu den in Spalte II genannten N-Alky!derivaten guaternisiert. Die N-Alkylderivate werden dann gemäß Beispiel 105, Abschnitte E und F, zu den in Spalte III genannten erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert und hydroxyliert.

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ω to

ο ui

H UI

Ul

Tabelle V

Spalte I

Spalte II

Spalte III

co ο co

R⁸-Br

Beispiel

R³

ho' oh

173.	C2H5
174.	C3H7
175.	C4H9
176.	C5H11
177.	C6H13
178.	C7H15

wie in Spalte -I

wie in -Spalte I

1 Beispiele 179 bis 184

Nach, dem Verfahren von Beispiel 106 werden die Pentole der Beispiele 173 bis 178 in ihre Pentaacetate überführt.

5 - Beispiele 185 bis 190

üSfach. dem Verfahren von Beispiel 119, Abschnitte A und B, werden unter Verwendung der in Spalte I der folgenden Tabelle VI genannten Lithiumverbindung anstelle von 1-Methyl-2-pyrrolyllithium die in Spalte II genannten N-Alky!pyrrolidine hergestellt. Die N-Alkylpyrrolidine werden dann gemäß Beispiel 105, Abschnitte E und F, zu den in Spalte III genannten erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert und hydroxyliert.

9098.07/iOQS

2B34372

	E
	Q-
H
H	E
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Ά
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OO	1	Pi	in	r-	E	■H	η	in
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	iH 0)	•	•		U	U	O
-H	in		03	•	•	•
O. W		S	00	σι	O
			00 iH	00 rH	<Ti rH

90 9 807/1009

-91 -

Beispiele 191 bis 196

Nach dem Verfahren von Beispiel 106 werden die Pentole der Beispiele 185 bis 190 in ihre Pentaacetate überführt.

-Beispiele.197 bis 202

Nach dem Verfahren von Beispiel 122 werden die in Spalte I der folgenden Tabelle VII genannten pip'eridone anstelle von 1-Methyl-2-piperidon zu den in Spalte II genannten N-Alkylderivaten umgesetzt. Die N-Alkylderivate werden dann gemäß Beispiel 105, Abschnitte E und F, zu den in Spalte III genannten erfindungsgemäßen Verbindungen reduziert und hydroxyliert.

909807/1009

U) O

αϊ

Spalte I

Tabelle'VII Spalte II

Spalte ¹III

OH

'N

Bei spiel	R8
197.	C2H5
198.	C3H7
199.	C4H9
200.	C5H11
201.	C6H13
202.	C7H15

wie in Spalte I

wie'in Spalte II

Beispiele 203 bis 208

Nach dem Verfahren von Beispiel 106 werden die Pentole der Beispiele 197 bis 202 in ihre Pentaacetate überführt.

9Ö9«07/100S

Claims (1)

1. VOSSIUS ■ VOSSIUS · HILTL · TAUCHMER ■ HEUNEMANN

   PATENTANWÄLTE

   SIEBE RTSTRAS S E 4 · SOOO MÜNCHEN 86 ■ PHONE: (O 8 O) i74O75 CABLE: B EN ZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-2Ü 4-53 VOPAT D

   4. August

   5 u.Z.: M 814 Case: T-821,889-S

   E.R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A.

   10

   ¹¹ Perhydronaphthalinpento !.derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

   Priorität: 4. August 1977, V.St.A., Nr. 821 889 4. August 1977, V.St.A., Nr. 821 891

   Patentansprüche

   1. j Perhydronaphthalinpentolderivate der allgemeinen For-

   (D

   in der Pv₁, R₂, R₃, R_fl und R₅ gleich oder verschieden sind, 2Q und Wasserstoffatome oder Acylreste einer Kohlenwasserstoff-Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, X eine Einfachbindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest der Struktur (CEL) darstellt, wobei η einen Wert von 1 bis 10 hat, Y der Rest

   -R,

   -N'

   909807/1009

   HGlNAL INSPECTED

   _J

   ist, wobei R, und R_ gleich oder verschieden sind und Was-6 /

   serstoffatorre, Trifluormethyl- oder Phenylgruppen odar
   niedere Alkylreste, monocyclische Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringgliedern, monocyclische Cycloalkyl-nieder-alkylreste, bei denen der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält,
   Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkylphenyl-, Acyl-, Di-(nieder-alkyl)-phenyl-, Halogenphenyl-, Mono-, Di- oder Trinitrophenyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder monocyclische heterocyclische Reste bedeuten_f wobei die niederen Alkylreste 1 bis
   8 Kohlenstoffatome enthalten und

   zusammen einen heterocyclischen Rest bilden kann, wobei die

   heterocyclischen Reste R,, R_ oder

   b /

   5, 6 oder 7 Glieder im heterocyclischen Ring enthalten, der ein Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Pipera zin oder Homopiperazin oder ein entsprechendes Stereoisomer ist, oder Y den Rest

   der ein 5- oder 6-gliedriger stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, wobei R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,

   3C sowie deren Stereoisomere, physiologisch verträgliche Säuresalze, physiologisch verträgliche quaternäre Salze und
   N-Oxide.

   ^L 909807/1009

   2. Verbindungen nach Anspruch 1.der allgemeinen Formel

   X-Y

   in der R₁ , R„, R_ , R. und R₁- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Acylreste einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, X eine Einfachbindung oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest der Struktur (CH₂) darstellt, wobei η einen Wert von 1 bis 10 hat, Y den Rest

   R-

   bedeutet, wobei R_r und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Mono-, Dioder Trinitrophenylgruppen oder niedere Alkylreste, monocyclische Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Ringgliedern, monocyclische Cycloalkyl-nieder-alkylreste, bei denen der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält, Hydroxy-nieder-alkyl-, Nieder-alkylphenyl-, Acyl-, Di-(nieder-alkyl)-phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-nieder-alkyl- oder monocyclische heterocyclische Reste darstellen, wobei die niederen Alkylreste bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und

   R-

   zusammen einen heterocyclischen Rest bilden kann, wobei die heterocyclischen Reste R,, R₇ oder

   9098 07/1009

   5,, 6 oder 7 Glieder in dem heterocyclischen Ring enthalten, der ein Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, Piperazin oder Homopiperazin oder ein entsprechendes Stereoisomer ist,

   sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, physiologisch verträgliche quaternäre Salze und N-Oxide«.

   3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ , R_, R_ und R. Wasserstoffatome oder Alkanoylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten -

   4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₀, R_, R. und R_ Alkanoylreste sind-

   5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R_, R_ und R. Acetylgruppen sind.

   6. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R_, R. und R₅ Acetylgruppen sind,,

   7. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel

   und deren Stereoisomere.

   09807/100

   1 8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R_, R. und R₁. Acetylgruppen sind, und deren Stereoisomere.

   5 9. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R.,, R₄ und R₁. Wasserstoff atome sind.

   10. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel

   OH OH

   -CH.

   11. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel

   H₃CCO OCCH

   12. Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel

   OH OH

   CH.

   CH.

   (CH₂)₂-N

   909807/1009

   INSPECTED

   — f\ —

   2334372

   13. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ , R , R und R₄ Acylreste sind und R₁. eine Hydroxylgruppe ist.

   14. Verbindung nach Anspruch 13 der Formel

   OCCH

   .oh

   15. Verbindungen nach Anspruch.1 der allgemeinen Formel

   X-Y

   in der R., R , R , R. und R₅ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Acylreste einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, X eine Einfachbindung oder die Gruppe CH- oder CH₃CH₇ darstellt, Y der Rest

   -Q\

   ist, der einen 5- oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus darstellt, wobei R₀ ein Wasserstoffatom oder

   ein niederer Alkylrest ist,

   sowie deren Stereoisomere, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, physiologisch verträgliche quaternäre Salze und N-Oxide.

   909807/1009

   16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R , R„, R_ und R. Wasserstoffatome oder Alkanoylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind.

   17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R₂, R_, R. und R₁. Alkanoylreste. sind.

   18. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₁^R₂, R₃ und R, Acety!gruppen sind.

   19. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R„, R-, R. und R- Acetylgruppen sind.

   20. Verbindungen nach Anspruch:15 der allgemeinen Formel

   und deren Stereoisomere .

   21'. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R_, R_, R. und R_g Acetylgruppen sind, und deren Stereoisomere.

   22. Verbindungen nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß NR₁, R₀, R_, R. und R- Wasserstoffatome sind. .

   23. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Rw R₂, R- und R. Acylreste sind und R₅ eine Hydroxylgruppe ist.

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   24. Verbindungen der allgemeinen Formel

   .X-Y

   in der X und Y die in Abspruch 1 genannte Bedeutung haben.

   25. Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

   26. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dien der allgemeinen Formel

   X-Y

   in der X und Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Ameisensäure und wäßrigem Wasserstoffperoxid umsetzt, das erhaltene Estergemisch durch Behandeln mit einer Base und Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 40 bis 80⁰C zu Pentolen hydrolysiert, bei denen R₁, R-, R,, R₇, und R^ Wasserstoffatome sind, und gegebenenfalls, falls R., R Rj. Äcylreste sein sollen, die Pentole acyliert

   R₃, R₄ oder

   90880^/100

   1 27. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.

   28. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Be-5 kämpfung des Bluthochdrucks.

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