DE2747987A1 - 4-amino-benzo(b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu -nonen-derivate und verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen - Google Patents

4-amino-benzo(b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu -nonen-derivate und verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen

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DE2747987A1 DE19772747987 DE2747987A DE2747987A1 DE 2747987 A1 DE2747987 A1 DE 2747987A1 DE 19772747987 DE19772747987 DE 19772747987 DE 2747987 A DE2747987 A DE 2747987A DE 2747987 A1 DE2747987 A1 DE 2747987A1
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Description

Uli. IN(J. K. AVlMiSTIIOKK I)H.K. ν. IMiCIIMANN
1)11. INCi. I). ΙΙΚΙΙΚΚΝΝ
I)IlM,. INC. H. COIiT/.
1·ΛΤΚΝΤΛΝ\\Λ1.ΤΚ Mton μ Vn^ir κν no SCH W* EI (J K ΪΝΠίΛΝΝ K TKi1EJi)N (ORf)) GO 20 Sl τ ν. I, ν. χ 3 24 070
Tl-: I. FH »AM M F ι
27Α7987
1Α-49 991
Patentanmeldung
Anmelder: AKZO N.V.
IJssellaan 82 Arnhem (Niederlande)
Titel:
4-Amino-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7-nonen-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen
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du. iNi;. κ
I)Il. K ν.ΓΚΓΙΙΜΛΝΝ IDI. INC. I). ItKIIIIKNS
Dii'i,. iN<;. κ.(;οκτκ
ΙΆΤ BNTANWA I.TB
scm'· KKiI
TKi.κκοΝ (ORO) eesusi
TKI.KX S 24 OTO
TKI.KflHAMMK ι I'BOTKCTI'ATKHT H
t .· H O
1A-49 991
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame tricyclische Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten. Speziell betrifft die Erfindung neue 4-Amino-benzo(b)bicyclo27"3,3,1_ynonen-Derivate der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine C1 bis Cg Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe; Rp ein Wasserstoffatorn, eine C1 bis Cg Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe; oder R. und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring; und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, eine CF,- oder eine Acyloxygruppe bedeuten und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Bindung angibt sowie deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Aktivitäten, besonders eine deutliche antidepressive Aktivität ohne andauernden Einfluß auf den Appetit. In dieser Beziehung unterscheiden sich diese Verbin-
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ORIGINAL INSPECTED
2 7 Λ 7 9 8 7
düngen wesentlich von ähnlichen Verbindungen, wie sie aus der US-PS 4 008 277 bekannt sind, nämlich 11-Amino-benzo(b)-bicyclo/~3»3»1_7nona-3,6(10a)-dienen. Gerade diese zuletzt genannten Verbindungen besitzen eine fortdauernd appetit»- hemmende Wirkung und eine mäßige antidepressive Wirksamkeit und ein Wirksamkeits- bzw. Aktivitätsmuster, das diese Verbindungen zur Behandlung von depressiven Personen ungeeignet macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie zur Zeit angewandt werden oder in der Literatur beschrieben sind für ähnliche Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel I, bei denen die punktierte Linie eine extra Bindung anzeigt, können sehr bequem hergestellt werden durch eine Kondensation und gleichzeitige Umlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel II:
II
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R eine geeignete austretende Gruppe darstellt mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
R2
oder einem Salz davon, wobei R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
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Die austretende Gruppe R der Ausgangsverbindung II 1st vorzugsweise ein Halogenatom, wie ein Jod-, Brom- oder Chloratom, es kann jedoch auch eine andere austretende Gruppe, wie eine Ester-oder Äthergruppe und insbesondere eine Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Tosy1oxy- oder Mesyloxygruppe,angewandt werden.
Die Verbindungen der Formel I mit einer gesättigten Bindung in 2-Stellung des Moleküls können ferner hergestellt werden aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen der Formel I durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Pt.PtO«, Pd/C oder vorzugsweise Raneynickel.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls neu. Sie können nach üblichen Verfahren hergestellt werden, wie sie in der Literatur für ähnliche Verbindungen beschrieben ist.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz zur Synthese der Verbindungen der Formel II ist eine Substanz der allgemeinen Formel III oder IV:
III
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R, ein Wasserstoffatom oder eine bekannte Schutzgruppe ist.
Die Verbindungen III können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten Enamin oder ß-Tetralon. Das fragliche Tetraion wird mit Acrolein in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo(b)-bicyclo-
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umgewandelt IQ /~3,3,1_7-nonen-11-on/ Die 4-Hydroxygruppe kann zusätzlich durch eine bekannte Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt sein, wie eine Benzyl-, Tetrahydropyranyl- oder vorzugsweise eine Acylgruppe, z.B. eine Acetyl- oder Benzoylgruppe.
Die SuIfonylierung der 4-Hydroxygruppe mit beispielsweise Tosyl- oder Mesylchlorid und anschließende Entfernung der Sulfonyloxygruppe ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV.
Die Kondensation des 2-Tetralon-enamins mit Acrolein kann durchgeführt werden in Gegenwart eines tertiären Amins in einer Vielzahl von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen ungefähr 30 und 120°C, aber vorzugsweise beim Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels. Das folgende Fließschema zeigt kurz ein Verfahren zur Herstellung des Produktes der Formel II, ausgehend von einer Verbindung der Formel III oder IV.
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III
Fließschema OBenzoy MOBz)
*>o
Clemmensen Reduktion Bz
KOH/EtOH IV
Wolff-Kishner Reduktion
Jones Oxidation
Jones Oxidation
ι Peressigsäure / ^- Chloroform
Hydrazine
"exo-hydroxy" (Hauptprodukt) Toscl. N^HBr/CH
OTo s
Et = C2H5
(40%)
VII 8-0$ 8-18/0861
ORIGINAL INSPECTED
Ein kürzeres und direkteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß man ausgeht von einem Οζβ-ungesättigten oder einem gesättigten Keton der Formel:
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben. Eine Ausgangsverbindung der Formel V kann, wie in dem Fließschema angegeben, hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann auch hergestellt werden durch reduktive Aminierung des Ketone der Formel V mit Formamid, N-Alkylformamid, Ν,Ν-Dialkylformamid oder einem Amin der Formel HNR^R'p,wobei R^ und R1« die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben können, mit Ausnahme der Acylgruppe in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Bekannte Reduktionsmittel in diesem Zusammenhang sind Ameisensäure oder Ameisensäurederivate (Leuckart-Reaktion), Metallhydride, besonders komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid oder Di-isobutylaluminiumhydrid, und Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium in Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol.
Allgemein führt eine reduktive Aminierung des (V,ß-ungesättigten Ketons der Formel V (die punktierte Linie zeigt eine zusätzliche Bindung an) zu einem Gemisch des gesättigten und ungesättigten Amins der Formel I. Das Verhältnis, in dem die beiden Komponenten in dem Gemisch vorhanden sind, hängt streng von dem Reduktionsmittel ab. Beider Verwendung von Ameisensäure oder Ameisensäurederivaten als Reduktionsmittel
80981P / 0 P β 1
erhält man hauptsächlich das gesättigte Amin der Formel I.
Das Gemisch von gesättigten und ungesättigten Verbindungen kann durch physikalische Mittel, z.B. durch Kristallisation, Säulenchromatographie, DUnnschichtchromatographie usw., getrennt werden.
Wenn Formamid oder N-Alkylformamid bei der oben angegebenen reduktiven Aminierung verwendet werden, ist die entstehende Verbindung in erster Linie ein N-Formylderivat einer Verbindung der Formel I, das hydrolysiert werden kann, um das primäre Amin I oder das sekundäre Amin I zu erhalten, oder auf übliche Weise reduziert werden kann, wobei die Formylgruppe in die Methylgruppe umgewandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner erhalten werden durch Reduktion der Qximgruppe einer Verbindung der Formel:
VI
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und R^ ein Wasserstoffatom oder eine C1 bis C^ Alkyl- oder C, bis Cj0 Phenylalkylgruppe bedeutet. Eine Verbindung der Formel VI kann hergestellt werden durch Umsetzung des Ketons V mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyl- oder Phenylalkyläther.
Irgendein für die Reduktion eines Oxlms bekanntes Reduktionsmittel kann angewandt werden, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, Metallhydride, besonders Lithiumaluminiumhydrid, Alkalimetalle, besonders Natrium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Alkohol oder Zinkstaub oder ein Alkalimetallamalgam, z.B. Lithiumamalgam oder Natriumamalgam in beispielsweise Natriumhydroxid.
809818/0861 ../8
Diese Reduktion ergibt hauptsächlich die gesättigten Verbindungen der Formel I.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel VII:
VII
in der X, Y, R und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel HNR1R2, wobei R^ und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder eirfroSalz davon.
Die Ausgangsverbindung der Formel VII kann, wie in dem Reaktionsschema angegeben, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel V durch Reduktion der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe und anschließende Umwandlung dieser Hydroxylgruppe in eine bekannte austretende Gruppe, wie oben angegeben. Die Reduktion des Ketons V zu dem entsprechenden Alkohol kann durchgeführt werden durch irgendein Reduktionsmittel, wie es für derartige Umwandlungen bekannt ist, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumhydrid usw.. Ausgehend von dem <Y,ß-ungesättigten Keton kann auch der (V,ß-ungesättigte Alkohol erhalten werden, wobei Reduktionsmittel verwendet werden, die im wesentlichen die konjugierte Doppelbindung nicht angreifen, wie Natriumborhydrid und besonders Aluminiumisopropoxid in
Isopropanol (Meerwein-Ponndorf-Reduktion) oder Aluminiumhydrid .
Ein Verfahren zur Herstellung von primären Aminen der Formel I, besonders gesättigten Aminen, das dem zuletzt genannten Verfahren verwandt ist, besteht in einer Reduktion
eines Azids der Formel:
809818/0861 /Q
VIII
in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben. Die Reduktion wird in einer Weise durchgeführt, wie sie für die Reduktion von Aziden bekannt ist, z.B. mit Hilfe von komplexen Metallhydriden, wie LiALH- . Für andere Reduktionsmittel wird auf die bekannten chemischen Handbücher verwiesen.
Das Azid der Formel VIII wird hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit Natrium- oder Kaliumaziden.
An die oben erwähnten ersten Reaktionen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können sich weitere Umsetzungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein funktionelles Derivat, wie ein Salz oder zur Umwandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere erfindungsgemäße Verbindung anschließen.
So ist es möglich, einen Substituenten an den Phenylkern in einen anderen Substituenten der der Definition von X und/oder Y entspricht, umzuwandeln. Beispielsweise kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, z.B. durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridin-hydrochlorid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr; eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe auf an sich bekannte Weise.
Die erfindungsgemäßen Aminen, die an dem Stickstoffatom nicht-substituiert oder monosubstituiert sind (R1 und/oder R2 = Wasserstoff),können auf übliche Weise (ar)-alkyliert werden,
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../1O
z.B. durch Umsetzung der Verbindung mit einem (Ar)alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung mit anschließender Reduktion der Carbonylgruppe.
Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom kann das Eschweiler-Clarke-Verfahren oder die Umsetzung mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureestern und anschließende Reduktion mit beispielsweise Natriumcyanoborhydrid vorzugsweise angewandt werden.
Ein Acylderivat der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen mindestens eine der Gruppen R1 oder R2 ein Wasserstoffatom ist, kann erhalten werden durch Acylierung der Verbindung auf übliche Weise, vorzugsweise unter Anwendung eines Anhydrids oder Säurehalogenids.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen können durchgeführt werden nach den oben erwähnten ersten Umsetzungen und entsprechend bekannten Verfahren. Soweit spezielle Reagentien für diese weiteren Umsetzungen erwähnt sind, können diese selbstverständlich durch andere in der organischen Chemie bekannte Reagentien ersetzt werden, die eine ähnliche Wirkung wie die speziellen angegebenen Reagentien besitzen.
Die Verbindungen der Formel I besitzen drei Asymetriezentren. Dadurch kann eine Verbindung I in Form eines Gemisches aus zwei racemischen Diastereoisomeren der Formel I bestehen, indem die Aminogruppe entweder in Exo- oder in Endo-Stellung ist. Die racemischen Diastereoisomeren I können gegebenenfalls durch physikalische Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie oder Gegenstromverteilung, getrennt werden.
Die Trennung der Diastereoisomeren kann jedoch auch in einer früheren Stufe der Synthese durchgeführt werden, z.B. an der Verbindung der Formel II A, wie sie in dem Fließschema
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angegeben ist, oder der Verbindung der Formel VII. Diese Trennung in einer früheren Synthesestufe führt offensichtlich direkt zu einem speziellen (racemischen) Diastereoisomer der Formel I.
Die racemischen (einzelnen ) Diastereoisomeren der Formel I können, gegebenenfalls, auf übliche Weise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, z.B. (+) oder (-) Weinsäure aufgetrennt werden. Diese Auftrennung kann jedoch ebenfalls zu einem früheren Zeitpunkt der Synthese stattfinden. In diesem Falle führt die Synthese zu einer optisch aktiven Verbindung der Formel I.
Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Diastereoisomeren der Formel I sowie deren Gemische fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die neuen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes isoliert werden, je nach den Bedingungen unter denen die Reaktion durchgeführt wird. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO^, Η,ΡΟ^, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure , Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure usw..
Der Ausdruck wAlkylM, wie er bei der Definition von X, Y, R1 und R2 bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- und Hexylgruppe. Das gleiche gilt für die Alkylgruppen, die in den angegebenen "Alkoxy"-Gruppen vorhanden sind, wie sie für die Definition von X und Y angegeben sind.
/12
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Unter Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom zu verstehen.
Eine "Aralkylgruppe", wie sie bei der Definition von R1 und Rp erwähnt ist, bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit mindestens einer aromatischen Gruppe substituiert ist. Vorzugsweise ist eine Phenylalkylgruppe gemeint, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und in der die Phenylgruppe durch ein oder mehrere Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wie eine Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, 1-Methyl-1-phenyläthyl-, o-, m-, oder p-Anisyl-, o-, m- oder p-Chlorbenzyl, Veratryl- oder o-, m- oder p-Methylphenäthylgruppe.
Eine "Acylgruppe", wie sie bei der Definition von R1 erwähnt ist, bedeutet eine Gruppe, die abgeleitet ist von einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einschließlich solche mit einem carbocyclischen Ring und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentancarbonsäure und Cyclohexancarbonsaure. Die aromatischen Carbonsäuren umfassen nicht-substituierte sowie substituierte aromatische Carbonsäuren mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die gegebenenfalls substituierten Phenylcarbonsäuren und gegebenenfalls substituierten Phenylalkylcarbonsäuren, in denen die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie Benzoesäure, o-, m- oder p-Toluylsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zinnsäure, Phenylbuttersäure, p-Methylphenylessigsäure usw.
Die Acylgruppe bei dem Ausdruck "Acyloxygruppe", wie er für die Definition von X und Y angegeben ist, hat die
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../13
gleiche Bedeutung.
Der heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ring, wie er bei der Definition von R1 und Rp erwähnt ist (zusammen mit dem Stickstoffatom), ist abgeleitet von cyclischen Aminen, besonders solchen, bei denen mindestens 1 und nicht mehr als 2 Heteroatome vorhanden sind, von denen 1 ein Stickstoffatom ist und das gegebenenfalls vorhandene andere Heteroatom ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom sein kann, wie Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrazol, Imidazol, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperazin, Qxazolidin, Morpholin usw..
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können enteral oder parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten verpreßt werden, wie zu Pillen, Tabletten und Dragees oder in Kapseln eingebaut werden.
Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen I auch als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die Formel
IX
in der die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung hat und R. und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C. bis C^ Alkylgruppe bedeuten und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1 bit C^ Alkylgruppe sind sowie die Salze dieser Verbindungen.
809818/0861 Ιλ,
Besonders sind solche Verbindungen der Formel IX bevorzugt, in denen die punktierte Linie eine zusätzliche Bindung anzeigt, X ein Wasserstoffatom und Y ein Halogenatom ist, und besonders die Verbindung der Formel:
und deren Salze.
Ausgangsprodukte
Die Herstellung der 8-Chlor-substituierten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II wird beschrieben, ausgehend von 6-Chlor-2-tetralon. Andere Ausgangssubstanzen der Formel II werden auf ähnliche Weise hergestellt.
A. 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin
Eine Lösung von 260 g 6-Chlor-2-tetralon in 1,5 1 Benzol und 208 ml Pyrrolidin wurde 2,5 Stunden unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstoff durchgeleitetwurdeDer Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Man erhielt 276 g (82 %) 6-Chlor-tetralon-pyrrolidin-enamin, Fp. 121-1220C.
B. 8-Chlor-4-hydroxy-benzo(b)bicyclo/~3»3»1_7nonen-11-on
B.1. 390 g 6-Chlor-2-tetralon-pyrrolidin-enamin wurden in einzelnen Anteilen innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 214 ml Acrolein in 3,0 1 Methylendichlorid, das auf -50 bis -55°C gekühlt worden war, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -50 bis -55°C gerührt, dann die Temperatur innerhäb von 3 Stunden auf +50C erhöht? dann wurden 420 ml Wasser zugegeben und anschließend 400 ml 5n
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Salzsäure, und das entstehende 2-phasige Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur geruht und über Nacht stehengelassen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Methylendichlorid extrahiert. Die MethylendichloridauszUge wurden mit 1n Salzsäure, wäßriger Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (ungefähr 60:40) von e-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endo-hydroxy-benzo(b)-bicyclo/~3,3»1_7-nonen-11-on als Öl (371 g).
B.2. 389 ml Acrolein wurden unter Rühren zu einer Lösung von 738 g 6-Chlor-2-tetralon in 738 ml Tetrahydrofuran und 738 ml Triethylamin unter Stickstoffatmosphäre zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abdestilliert und Triäthylamin schließlich durch azeotrope Destillation mit 2,75 1 Toluol in Anteilen von 250 ml entfernt.
Das rohe Ketalgemisch (810 g) wurde in Toluol gelöst, durch Tonerde filtriert und das Eluat eingedampft. Man erhielt ein Gemisch (60:40) von 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endohydroxy-benzo(b)bicyclo^~3»3»iJ7ttonen-11-on als Öl (792 g).
C. 4-Exo- und 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo-Z~3,3,1_7~nonen-11-on
Eine Lösung von 52 g 8-Chlor-4-exo- und 8-Chlor-4-endohydroxy-benzo(b)bicyclo^f*3»3»ij?nonen-11-on in 104 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 2°C gekühlt und 30,5 ml Benzoylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Es wurde weitere 3»5 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Dann wurde zu dem gekühlten Gemisch unter Rühren Wasser zugegeben, um das Produkt auszufällen, das in Methylendichlorid gelöst, mit 2n Salzsäure und Wasser auf einen pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 62 g eines Gemisches von 4-Exo- und 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo- ^~3,3,1_7-nonen-11-on (ungefähr 60:40).
♦wurde /16
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27^7987
Eine Lösung des Produktes in Methylendichlorid wurde durch eine Tonerdesäule filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Methylendichlorid-Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 26 g reines 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo/~3,3,1_7-nonen-11-on, Fp. 184-186°C. Die Mutterlauge wurde über Tonerde chromatographiert, wobei man weitere 7,5 g reines 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo-/~3»3»1_7-nonen-11-on und 18,5 g reines 4-Endo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7-nonen-11-on, Fp. 120-1220C erhielt.
D. 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo/~3,3f1_7-nonen
550 g Zinkwolle wurden mit einer Lösung von 40 g Quecksilberchlorid in 700 ml Wasser und 350 ml konz. Salzsäure amalgamiert. Die wäßrige Schicht wurde abdekantiert und durch 400 ml Wasser, 600 ml konz. Salzsäure und 600 ml Toluol ersetzt. 205 g 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)-bicyclo/~"3,3,1__7-nonen-11-on (enthaltend 10 % 4-Endo-benzoyloxy-Isomer) wurden zu dem oben angegebenen Gemisch zugegeben, das dann unter heftigem Rühren 24 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Toluolschicht abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 190 g eines gelben Öls erhielt. Beim Umkristallisieren aus Leichtbenzin erhielt man 4-Exo-benzoyloxy-8-chlor-benzo(b)bicyclo-Z~3»3,1_7-nonen, Fp. 111-112°C.
E. 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo/~3»3»1_7-nonen
Eine Suspension von 105 g 4-Exo-benzoyloxy-e-chlorbenzo(b)bicyclo/~3,3>1_7-rionen in 600 ml Äthanol wurde 1 Stunde in 120 ml 1On Kaliumhydroxidlösung unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösungs in Wasser gegossen und das ausgefallene gummiartige Produkt in Methylj/dichlorid gelöst. Der Methylendichloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Beim Um-
../17
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kristallisieren aus Äther-Leichtbenzin erhielt man 65 g 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7-nonen, Fp.
F. 8-Chlor-benzo(b)bicyclo^"*3,3, iJ7-nonen-4-on
90 ml Jones Reagens wurden innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von 65 g 8-Chlor-4-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo-/~3»3 >1_7-nonen in 500 ml Aceton gegeben» wobei die Temperatur unter 100C gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vollständig vom Wasser befreit und mit Methylendichlorid extrahiert. Der MethylendiChloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 60 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo/"3,3,1_7-nonen-4-on als rohes gelbes öl, das ohne weitere Reinigung bromiert wurde. Eine reine Probe, Fp. 58-600C, wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Äther-Leichtbenzin.
G. 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo/"3,3»1_7-nonen-4-on
105 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo^"3»3»1_7-nonen-4-on wurden in einem Gemisch aus 60 ml Methylendichlorid und Äther (1:1) gelöst und die Lösung in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Dann wurden 24,5 ml Brom zu der Lösung zugegeben und das Kühlbad 5 Minuten nach vollständiger Zugabe entfernt. Nach weiteren 5 Minuten wurde die Lösung klar und unmittelbar darauf trat eine Ausfällung eines weißen Feststoffs ein. Das Kühlbad wurde nochmals 10 Minuten angewandt, um eine vollständige Ausfällung des Produktes sicherzustellen, das dann abfiltriert und auf dem Filter mit kaltem Äther gewaschen wurde. Man erhielt 120 g eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung dehydrobromiert wurde. Beim Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Äther erhielt man 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo-Z~3»3,1-7-nonen-4-on, Fp· 168-17O°C.
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H. 8-Chlor-benzo(b)bicyclo/~3f3|1-7nona-2,6a(10a)-dien-4-on
Eine Suspension von 310 g Calciumcarbonat in 1,1 1 Dimethylacetamid vairde bis unmittelbar unter die RUckflußtemperatur erhitzt1, dann wurden 52 g wasserfreies Lithiumbromid und 155 g 3-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo/~3»3t1_7-nonen-4-on schnell zugegeben. Nach 1,5 Stunden langem Erhitzen unter Rückfluß und heftigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Wasser gegossen und vorsichtig mit 5n Salzsäure angesäuert, um einen Feststoff zu erhalten, der abfiltriert und in Äther gelöst wurde. Die Ätherlösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der beim Verreiben mit einem kleinen Volumen Äther 93 g eines schaumartigen Rückstandes ergab. Beim Filtrieren des Mutterlaugenmaterials in Methylendichlorid gelöst, durch eine kurze Kieselsäuresäule und anschließendes Umkristallisieren erhielt man weitere 6 g.
Umkristallisieren aus Methylendichlorid/Äther ergab 8-Chlor-benzo(b)bicyclo/~3t3»I-7nona-2,6a(10a)dien-4-on als weißlichen Feststoff, Fp. 118-119°C.
1. 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo (b )bicyclo^~3,3,1_7-nonen-4-on
25 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7nona-2,6a(10a)-dien-4-on wurden in 325 ml Methanol gelöst, dann schnell auf -5°C abgekühlt, wobei eine feine Suspension entstand. Es wurden 18 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 23 ml 30 96iges Wasserstoffperoxid gleichzeitig innerhalb von 20 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unter O0C gehalten wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die Suspension 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben und weitere 15 Minuten gerührt, um einen weißen Niederschlag zu erhalten, der abfiltriert und in Methylendichlorid gelöst wurde. Die Methylendichloridlösung wurde viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man das Produkt als
/1Q 809818/0861 "'
klares Öl erhielt (23 g). Beim Umkristallisieren aus Äther erhielt man 21,5 g 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)bicyclo-Z"3f3»1^-nonen-4-on als Prismen, Fp. 93-9A°C.
J. 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bi cyclo^f" 3,3,1_7-nona-3,6a(10a)dien
Eine Lösung von 20 g 8-Chlor-2,3-exo-epoxy-benzo(b)-
in 200 ml Methanol und 1,7 ml
Essigsäure wurden schnell auf O0C abgekühlt, wobei ein dichter kristalliner Niederschlag entstand. Dann wurden 13 ml Hydrazinhydrat innerhalb von ungefähr 10 Minuten zugegeben, sodaß die Temperatur nicht Über 5°C stieg. Nach 15 Minuten wurde das Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das gelbe gummiartige Produkt in Methylendichlorid extrahiert. Der MethylendiChloridauszug wurde dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man ein rohes Produkt in Form eines orangefarbenen Öls erhielt (18 g), das durch eine kurze Kieselsäuresäule in Toluol filtriert wurde.Beim Umkristallisieren aus Äther/Leichtbenzin(Petrol· äther) erhielt man 12,3 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)-bicyclo/~3,3,1_7-nona-3,6a(10a)dien als leicht gelbe Nadeln, Fp. 102-103°C
K. 2-Brom-8-chlor-benzo(b)bicyclo/""3»3,1..7-nona-3t6a-(10a)dien
11 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)bicyclo2["3»3,1_7-nona-3,6a(10a)dien wurden in 120 ml Methylendichlorid gelöst und die Lösung mit Bromwasserstoffgas bei Raumtemperatur gesättigt. Nach 10 Minuten wurde eiskaltes Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt und dreimal mit weiteren Anteilen von eiskaltem Wasser gewaschen. Bei Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 13 g 2-Brom-8-chlorbenzo(b)-bicyclo273,3,1-7-nona-3,6a(10a)dien als braunes Öl, das mit verschiedenen Aminen ohne weitere Reinigung behandelt wurde.
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L. 2,8-Dichlor- und 4,8-Dichlor-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7-nona-2,6a(10a)di en
Chlorwasserstoffgas wurde langsam durch eine Methylen dichloridlösung von 3 g 8-Chlor-2-exo-hydroxy-benzo(b)-bicyclo/~3,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien geleitet. Während 30 Minuten wurde die Temperatur der Lösung von 30 auf O0C verringert, dann eiskaltes Wasser zugegeben und die Methylendichloridschicht weitere dreimal mit Wasser gewaschen. Beim Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein Gemisch von 2-Exo-8-dichlor-benzo(b)bicyclo-Z~*3»3,1_7nona-3f6a(10a)-dien und 4-Exo,8-dichlor-benzo(b)-bicyclo/~3,3,1_7-nona-2>6a(10a)-dien im Verhältnis 3:2.
Beispiel 1
e-Chlor-^-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7nona-2,6a-(10a)dien
35 ml Dimethylamin wurden unter Rühren zu einer Lösung
von 3,5 g 2-Brom-8-chlor-benzo(b)-bicyclo/~3t3,1_7nona-3,6a-(10a)-dien in 15 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 00C gerührt, dann das Kühlbad entfernt und das Amin abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben, mit Methylendichlorid extrahiert ,dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 3,0 g eines rohen Produktes, das die Titelverbindung als Hauptkomponente enthielt. Dieses rohe Produkt wurde mit Chlorwasserstoff in Methylendichlorid behandelt und anschließend das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben, wodurch restliche neutrale Substanzen entfernt wurden. Das verbleibende Produkt wurde aus dem Hydrochlorid gewonnen und vorsichtig über 100 g Tonerde chromatographiertj wobei mit Toluol eluiert wurde. Die Fraktionen, die noch Gemische waren, wurden erneut Chromatographiert, wobei mit Toluol zu Hexan (2:1) eluiert wurde. Alle Fraktionen, die das reine, langsamer laufende Isomer enthielten, wurden zusammengegeben
+)(erhalten gemäß K)
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und wieder in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 1,45 g 8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo^3» 3,1_7-nona-2,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. 225°C (Sublimation).
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo^~3,3,1<-7nona-2t6a(10a)-dien»HCl, Fp. 202-218°C,
e-Chlor^-exo-methylamino-benzo (b)bicyclOjT"3»3»1_7nona-2»6a- (10a)dien-HCl, Fp. 245-260°C,
4-Exo-methylamino-benzo(b)bicyclo^~3,3,1_7nona-2,6a(1Oa)-dien"HCl, Fp. 180°C (Sublimation),
4-Exo-amino-8-chlor-benzo(b)-bicycloi^"3,3» 1^ηοηβ-2 t6a(10a)-dien»HCl, Fp. 225°C (Zers.),
4-Exo-amino-benzo (b )bicyclo/"3,3, 1^-nona-2, 6a (10a )-dien«HCl, Fp. 2100C (Sublimation),
4-Exo-dimethylamino-8-methoxy-benzo(b)-bicyclo^f" 3,3,1_7nona-2,6a(10a)dien (Öl),
8-Chlor-4-exo-dimethylamino-9-nitro-benzo(b)bicyclo-/~3»3,1^nona-2,6a(10a)dien (Öl).
Beispiel 2
4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo^"3,3,1-7nona-2,6a(10a)-dien
2,9 g 4-Exo-chlor-benzo(b)bicyclo/7"3,3,1_7nona-2,6a-(10a)-dien, die aus dem entsprechend L erhaltenen Gemisch isoliert worden waren, wurden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 15 ml Dimethylamin 4 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Methylendichlorid aufgenommen. Die MethyleTlfchloridlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu 2,8 g eines rohen Produktes eingedampft. Beim Chromatographieren über 140 g Tonerde und Eluieren mit Toluol und Leichtbenzin (3:2)
809818/0861 #./22
at
und Isolieren der langsamer laufenden Fraktion (900 mg) erhielt man die Titelverbindung als freie Base, die in Methylendichlorid in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 850n£ 4-Exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/""3,3»1_7nona-2,6a(10a)-dien-hydrochlorid als weiße Prismen, Fp. 210-215°C
Die folgenden Verbindungen wurden auf analoge Weise hergestellt:
8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7nona-2,6a(10a)dien.HCl, Fp. 225°C (Sublimation), 4-Exo-me thylamino-benzo (b )bicyclo/~"3,3,1__7nona-2, 6a- (1Oa)-dien.HCl, Fp. 1800C (Sublimation).
Beispiel 3
4-Exo-amino-benzo(b)bi cyclo/~3,3,1_7nonen
Zu 0,5 g 4-Exo-amino-benzo(b)bicyclo/~3»3»1_7nona-2,6a(10a)dien in 50 ml THF wurden 200 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Dann wurde Wasserstoff in das Gemisch geleitet bis die theoretische Menge aufgenommen war, das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,5 g einer öligen Substanz.
Beispiel 4
4-Formamido-benzo (b)bicyclo/~*3,3 > I^nonen
Eine Lösung von 50 g Benzo(b)bicyclo/""3>3>1.^nonen-4-on in einem Gemisch aus 200 ml Formamid und 100 ml Ameisensäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und in ein Gemisch von Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Nach ungefähr 15 Stunden langem Stehen wurde der Niederschlag abfiltriert, in MethyleiDchlorid gelöst, zur Neutralität gewaschen und chromatographiert. Man erhielt 20 g 4-Endo-formamidobenzo(b)bicyclo/~3f3,1_7nonen.
../23
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Das gleiche Produkt wurde in ungefähr der gleichen Menge erhalten, ausgehend von dem ungesättigten Keton Benzo (b)bi cyclo/~3,3,1^7nona-2,6a(10a)dien-4-on.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Formamidderivate hergestellt:
8-Chlor-4-endo-f ormamid-benzo (b )bicyclo/"* 3,3,1_7nonen, 9-Methyl-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclO2f~3,3f1_7nonen, 8-Methoxy-4-endo-f ormamid-benzo (b )bicyclo2f~3 * 3»1_jTnonen, 8-Hydroxy-4-endo-formamid-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7nonen.
Beispiel 5
4-Amino-8-chlor-benzo(b)bicyclo^~3»3»1_7nonen
Eine Lösung von 4 g 8-Chlor-4-endo-formamid-benzo(b)-bicyclo^"3,3,1_7nonen, das entsprechend Beispiel 4 erhalten worden war, in 40 ml Äthanol und 4 ml 10m Kaliumhydroxidlösung wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt und das Amin durch Zugabe von überschüssigem Wasser ausgefällt. Beim Extrahieren mit Äther erhielt man 4 g 8-Chlor-4-endo-amino-benzo(b)bicyclo2f"3,3,1_7-nonen als Öl; Fp. des HCl-Salzes: 240°C (Zers.).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen als ölige Substanz erhalten:
4-Endo-amino-benzo (b )bicyclo^~"3»3»1_ynonen; 4-Endo-amino-8-me thoxy-benzo (b )bicyclo27*3,3 * 4-Endo-amino-e-hydroxy-benzo (b )bicyclo^~3»3, 4-Endo-amino-9-methyl-benzo(b)bicyclo^"3,3»1-7nonen.
Beispiel 6
8-Chlor-4-methylamino-benzo(b)bicyclo^f"3»3»1-7nonen
Eine Suspension von 0,92 g Lithiumaluminiumchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 3,5 g 8-Chlor-
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2 7 ζ. 7987 30
4-endo-formamido-benzo(b)bicyclo/~'3f3,1__7nonen (Beispiel 4) in 4 ml Dioxan gegeben und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser, 1 ml 4n Natriumhydroxidlösung und 2,5 ml Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt unddas Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 3,5 g der rohen Titelverbindung (Endoform) als Öl. Die Verbindung wurde weiter gereinigt durch Säulenchromatographie über Silicagel, Fp. des HCl-Salzes 196°C (Zers.).
Auf analoge Weise wurde 4-Endo-methylamino-benzo(b)-bicyclo/"~3»3>1_7nonen als ölartige Substanz erhalten.
Beispiel 7
8-Chlor-4-endo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/"~3»3>1_7nonen Auf analoge Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurden 10 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo/ 3,3,1_7nonen-4-on
in einem Gemisch aus 40 ml Dimethylformamid und 20 ml Ameisensäure unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Produkt wurde in ein Gemisch von Eis und Kaliumhydroxidlösung gegossen. Das alkalische Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Methylendichloridschicht gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die erhaltene ölartige Substanz (6,5 g) wurde in das HCl-SaIz umgewandelt; Fp. 1920C (Zers.).
Beispiel 8
8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo/~3i3»1_7nonen
Zu 0,5 g 8-Chlor-4-endo-mesyloxy-benzo(b)bicyclo/~3f3,1_7-nonen (Fp. 206-2080C), das aus der entsprechenden 4-Endohydroxyverbindung (Fp. 88-920C)durch Umsetzung mit Mesylchlorid erhalten worden war, wurden 3 ml Dimethylformamid und 0,2 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann in Wasser gegossen und anschließend mit Methylendichlorid extrahiert. Die Methylendichiοridschichten wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt
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0,4 g einer ölartigen Substanz, 8-Chlor-4-exo-azido-benzo(b) »3»1_7nonen.
Dieses Öl wurde zu einer Suspension von 300 mg LiAlH^ in trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, 1,2 ml Wasser zu dem Gemisch zugetropft und anschließend filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhielt 0,3 g einer ölartigen Substanz, Fp. des HCl-Salzes 200°C (Zers.)·
Beispiel 9
8-Chlor-4-exo-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,1_7nonen
Eine Lösung von 1,25 g 8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)-bicyclo^~"3»3,1^-nonen in einem Gemisch aus 1,2 ml Ameisensäure und 1ml Formalin wurde 1 Stunde auf 90 bis 1000C erhitzt, dann mit Wasser und einem geringen Überschuß Kaliumhydroxidlösung verdünnt. Das Gemisch wurde mit Äthylendichlorid extrahiert, wobei man 1,2 g der Titelverbindung als Öl erhielt. Dieses Öl wurde in das HCl-SaIz umgewandelt, Fp. 23O°C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wurde erhalten durch Umsetzung von Dimethylamin mit 8-Chlor-4-endo-mesyloxy-benzo(b)bicyclo-/~~3,3»1_7 nonen.
Beispiel 10
8-Chlor-4-exo-methylamino-benzo(b)bicycloi(f3,3» 1_7nonen
3 g 8-Chlor-4-exo-amino-benzo(b)bicyclo^~"3,3»1_7nonen, 20 ml Ameisensäure und 20 ml Formamid wurden 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit MethylendiChlorid extrahiert und die MethylendiChloridfraktion mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 2,5 g einer öligen Substanz
../26
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(8-Chlor-4-formamidderivat), R- in Dichloräthan:Methanol: Wasser (95:5:0,2) « 0,82 auf SiO2. Dieses 01(0,2 g) in 20 ml THF wurde zu 320 mg LiAlH^ in 20 ml THF zugegeben und entsprechend der zweiten Stufe des Beispiels 8 weiterverarbeitet. Man erhielt 2 g 8-Chlor-A-exo-methylaminoderivat als Öl, Fp. des HCl-Salzes 250°C.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 4-Amino-benzo(b)bicyclo2f3» 3,1_7-nonen-Derivate der Formel
    in der R1 ein Wasserstoffatorn, eine C1 bis Cg Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe; R» ein Wasserstoffatom, eine C. bis Cg Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe;
    oder R4 und
    zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring; und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy-, Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, eine CF,- oder eine Acyloxygruppe bedeuten und die punktier-
    te Linie eine gegebenenfalls vorhandene deren Salze.
    bindung angibt sowie
    ze
    Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennichnet , daß R. und R~ jeweils ein Wasserstoff atom oder eine C bis C^ Alkylgruppe und X und Y jeweils ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine C1 bis C^ Alkylgruppe und die punktierte Linie eine gegebenenfalls vorhandene weitere Bindung bedeuten.
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    ORIGINAL INSPECTED
    I7kl 98 7
    3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
    oder ein Salz davon.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II
    in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R eine bekannte austretende Gruppe ist, umsetzt mit einem Amin der Formel
    /■
    HN
    R2
    oder einem Salz davon, wobei Ri und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    b) eine Verbindung der Formel V
    27Λ7987
    in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit Formamid, N-Alkylformamid, N,N-Dialkylformamid oder einem Amin der Formel
    HN'
    oder einem Salz davon, wobei RJ und RX die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben, mit Ausnahme einer Acylgruppe, in Gegenwart eines Reduktionsmittels und gegebenenfalls anschließend das N-Formylderivat reduziert oder hydrolysiert, oder c) eine Verbindung der Formel Vl
    in der X, Y und die punktierte Linie die oben angegebene Bedeutung haben und R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder eine Phenylalkylgruppe ist, reduziert, oder
    809S1*/08Bt
    2 7 A 7 9 8 7
    d) eine Verbindung der Formel VII
    in der die punktierte Linie, X, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einem Amin der Formel
    /■
    HN
    oder einem Salz davon, wobei R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    e) eine Verbindung der Formel VIII
    in der die punktierte Linie, X und Y die oben angegebene
    Bedeutung haben, reduziert
    und anschließend die nach einer der Varianten a) bis e) erhaltenen Verbindung gegebenenfalls alkyliert, aralkyliert
    oder acyliert an dem Stickstoffatom, wenn entweder R1 oder Rp oder beide Wasserstoffatome sind, und/oder
    gegebenenfalls in die einzelnen Stereo- und/oder optischen
    809818/088t ,
    • •/5
    Isomeren auftrennt und/oder
    gegebenenfalls, wenn in 2(3)-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, die Verbindung reduziert und/oder gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt .
    5. Arzneimittel mit antidepressiver Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3» gegebenenfalls zusammen mit Üblichen Zusätzen oder Hilfsmitteln.
    809818/0881
DE19772747987 1976-10-27 1977-10-26 4-amino-benzo(b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu -nonen-derivate und verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen Granted DE2747987A1 (de)

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ZA (1) ZA776142B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449301A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 G.D. Searle & Co. Propanbicyclische aminderivate für ZNS Funktionsstörungen

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0535191Y2 (de) * 1986-06-23 1993-09-07
US5215992A (en) * 1990-04-30 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for CNS disorders
US5089506A (en) * 1990-04-30 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008277A (en) * 1974-04-08 1977-02-15 Akzona Incorporated Benzo-bicyclononene derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159677A (en) * 1960-04-12 1964-12-01 Parke Davis & Co Fluorenamines and process for preparation thereof
US3836670A (en) * 1971-11-19 1974-09-17 American Home Prod Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia
US4313896A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1549172A (en) * 1975-04-29 1979-08-01 Akzonv Benzobicyclononene derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4008277A (en) * 1974-04-08 1977-02-15 Akzona Incorporated Benzo-bicyclononene derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449301A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 G.D. Searle & Co. Propanbicyclische aminderivate für ZNS Funktionsstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
DK474977A (da) 1978-04-28
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