FI64574C - Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobicylko (3,3,1) nonenderivat - Google Patents

Description

|,ltk<11 Γο, KU ULUTUSJULKAISU , [B] (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 6 4 574 C ^ 12 !λ'3 'S-^ ' (51) Ky.ik.Vct.3 C 07 C 8?/458t 103/365 SUOMI FINLAND (21) P»Mnttlhak*mui — P»t«n«n*eknln* 773193 (22) Hakumtap·!*· — Antdknlngidag 26.10.77 ' (23) Alkupilvl — Glklghettdag 26.10.77 (41) Tullut JulklMktl — Bllvlt offwitllg 2θ. 0^+ . 78

Patentti, ja rekisterihallitus ΗΜΜίαψ*» j. kuuLJulkaton pvm. -

Patent· och registerstyrelsen Amökan utiagd och utl.tkrift«n publiccnd 31.08.83 (32)(33)(31) Cyy4stty etuolkeu*— B«(*rd pr lorit·* 27.10.76 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) UU675/76 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) David Samuel Savage, Newton Mearns, Glasgow, Scotland, Thomas Sleigh, Branchalwood, Wishaw, Scotland, John Kellock Clark, Silverton Hill,

Hamilton, Scotland, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7M Oy Kolster Ah (5*0 Menetelmä uusien biologisesti aktiivisten U-aminobentsobisyklo (3,3,1)-noneenijohdannaisten valmisteuniseksi - Förfarande för framställning av nya biologiskt aktiva U-aminobensobicyklo (3,3,1) nonenderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten biologisesti aktiivisten 4-aminobentsobisyklo(3,3,1)noneenijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi R_^ 3

X\ 10¾ R2 Y

jossa kaavassa R^ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyvlihaposta peräisin oleva asyyli, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X ja Y voi olla vety, hydroksyyli, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja katkoviiva merkitsee mahdollista ylimääräistä sidosta.

64574

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia varsinkin sellaisina masennuslääkkeinä, joilla ei ole pitkittynyttä vaikutusta ruokahaluun. Tässä suhteessa nämä yhdisteet eroavat olennaisesti samantyyppisistä US-patenttijulkaisun 4 008 277 yhdisteistä, 11-aminobentos(b)bisyklo/3,3,l/non-3,6-(10a) dieeneistä. Viimeksimainituilla yhdisteillä on jatkuva ruokahaluttomuutta aiheuttava vaikutus ja kohtalainen antidepressiivinen vaikutus, ja tällainen vaikutustapa tekee nämä yhdisteet masentuneiden henkilöiden hoitoon sopimattomiksi. Rakenteellisesti samantyyppisiä yhdisteitä tunnetaan myös US-patenttijulkaisusta 3836670. Nämä yhdisteet eroavat kuitenkin vaikutustavaltaan esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä siinä, että ne ovat analgeettisesti ja an-ti-inflammatorisesti aktiivisia, mutta niillä ei ole masennuslääke aktiivisuutta.

Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan jollakin seuraavis-ta menetelmävaihtoehdoista: a) kaavan II mukainen yhdiste #0» Y ' jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja R on tunnettu poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa.

HN

r2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan V mukainen yhdiste

Y

jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan pelkistimen läsnäollessa reagoimaan formamidin, N-alkyy1iformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 64574 3 R' / 1

HN

^R2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R~ merkitsee samaa kuin edellä ja I ^ R^ merkitsee samaa kuin R·^, paitsi ei asyyliryhmää, ja tämän jälkeen reaktiossa mahdollisesti saatu N-formyylijohdannainen voidaan pelkistää tai hydrolysoida, c) kaavan VI mukainen yhdiste X HCtrVX.

vi

Y

jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai d) kaavan VII mukainen yhdiste vn

Y

jossa katkoviiva, X, Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa ^Rl tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) pelkistetään kaavan VIII mukainen yhdiste 4 64574 <qxT!V n, V3CI1

Y

jossa katkoviiva, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen menetelmillä a)-e) saatu yhdiste voidaan - alkyloida tai asyloida typpiatomista, kun R^ tai tai molemmat ovat vetyjä, ja/tai - erottaa erillisiksi stereo ja/tai optisiksi isomeereiksi ja/tai - pelkistää vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi, mikäli asemassa 2(3) on kaksoissidos, ja/tai - muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineen II poistuva ryhmä R on edullisesti halogeeni, kuten jodi, bromi tai kloori, mutta voidaan käyttää myös muita poistuvia ryhmiä, kuten esteri- tai eetteriryhmiä ja varsinkin sulfonyylioksiryhmiä, joita ovat esim. tosyylioksi- ja mesyylioksiryhmä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on tyydytetty sidos mole-'N^yylin asemassa 2, voidaan myös valmistaa vastaavista kaavan I mukai-siSta tyydyttämättömistä yhdisteistä suorittamalla hydraus sopivan katalyytin, kuten Pt, PtC^, Pd/C tai edullisesti Raney-nikkelin läsnäollessa .

Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä.

Ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla samantyyppisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyillä menetelmillä.

Hyvin sopiva kaavan II mukaisten yhdisteiden synteesin lähtöaine on yleisen kaavan III tai IV mukainen yhdiste

γ III Y IV

joissa X ja Y ovat edellä määriteltyjä ja R^ on vety tai tunnettu suoja-ryhmä .

64574 5

Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tavalliseen tapaan lähtemällä mahdollisesti substituoidusta β-tetralonin enamii-nista. Kyseinen tetraloni muunnetaan akroleiinin kanssa vastaavaksi 4-hydroksibentso (b) bisyklo^/3,3,1/nonen-ll-oniksi . 4-hydroksiryhmä voi lisäksi olla suojattu tunnetulla hydroksin suojaryhmällä, kuten bentsyy-li-, tetrahydropyranyyli- tai edullisesti asyyliryhmällä, joita ovat esim. asetyyli- ja bentsoyyliryhmä.

Kun 4-hydroksiryhmä sulfonyloidaan esimerkiksi tosyyli- tai mesyylikloridilla ja sen jälkeen näin saatu sulfonyylioksiryhmä poistetaan, saadaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste.

2-tetralonienamiinin ja akroleiinin välinen kondensaatio on edullista suorittaa tertiäärisen amiinin läsnäollessa lämpötila-alueella noin 30-120°C, edullisesti liuottimen kiehumispisteessä, ja tarjolla on useita käyttökelpoisia liuottimia. Seuraavalla sivulla olevassa kaaviossa on esitetty pääpiirteissään tapa, jolla kaavan II mukainen tuote voidaan valmistaa lähtemällä kaavan III tai IV mukaisesta yhdisteestä .

Menetelmävaihtoehdossa (b) käytetään lähtöaineena kaavan V mukaista oC ,β-tyydyttämätöntä tai tyydytettyä ketonia, joka voidaan valmistaa kaaviossa esitetyllä tavalla.

S'' f / 64574 6 Lähtöaineiden valmistuskaavio

m IV

-λ, Oöentsoyyli (OBz) t7z> Clenrnensen-pelkistys , Wolff-Kishner- v Φ pelkistys peretikkahappo j KOH/EtöH 0Ψ kloroformi & ^ \{/ Br ]/ ^ .-«3s V~—Jones-hapetus

T.i RrX

«3> IIA ν~_χΛ> "ekso-hydroksi" (päätuote) .$X> / tosyylikloridi JCl/CH^l, sffir/CH^ y Br + , Cl LSX^-~' vii (40%) 7 64574

Tunnettuja pelkistimiä tässä yhteydessä ovat muurahaishappo ja muurahaishappojohdannaiset (Leuckart-reaktio), metallihydridit, varsinkin kompleksiset metallihydridit, kuten litiumalumiinihydridi, natrium-boorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, natriumtrimetoksiboorihydridi ja di-isobutyylialumiini ja di-isobutyylialumiinihydridi, ja alkalime-tallit, edullisesti natrium, alkoholissa kuten etanolissa tai isopropa-nolissa.

Yleensä kaavan V mukaisen cA , β -tyydyttämättömän ketonin (katkoviiva tarkoittaa mahdollista ylimääräistä sidosta) pelkistävä aminaatio johtaa seokseen, jossa on kaavan I mukaista tyydytettyä ja tyydyttämätöntä amiinia. Saatujen seosten komponenttisuhteet riippuvat käytetystä pelkistimestä. Kun käytetään muurahaishappoa tai muurahaishappojohdannaista pelkistimenä, saadaan pääasiassa kaavan I mukaista tyydytettyä amiinia.

Tyydytetyn ja tyydyttämättömän yhdisteen seos voidaan erottaa fysikaalisin keinoin, kuten kiteyttämällä, pylväskromatografisesti, ohutkerroskromatografisesti jne.

Jos edellä mainitussa pelkistävässä aminaatiossa käytetään formamidia tai N-alkyyliformamidia, saadaan lähinnä kaavan I mukaisen yhdisteen N-forroyylijohdannaista, joka voidaan hydrolysoida kaavan I mukaiseksi primääriseksi tai sekundaariseksi amiiniksi vastaavasti tai pelkistää tavalliseen tapaan niin, että formyyliryhmä muuttuu metyyli-ryhmäksi. Menetelmävaihtoehdossa (c) käytetty kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen ketoni reagoimaan hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamiinialkyyli- tai hydroksyyliamiini-fenyylialkyylieetterin kanssa.

Menetelmävaihtoehdossa (c) pelkistimenä voidaan käyttää mitä tahansa tunnettua oksiimien pelkistysreagenssia, kuten katalyytin läsnäollessa, metallihydridejä, varsinkin litiumalumiinihydridiä, alka-limetalleja, varsinkin natriumia, sopivassa liuottimessa kuten eetterissä, bentseenissä tai alkoholissa tai sinkkipölyä tai alkalimetalli-amalgaamaa (esim. litiumamalgaamaa tai natriumamalgaamaa) esimerkiksi natriumhydroksidissa.

Tällä pelkistyksellä saadaan pääasiassa kaavan I mukaisia tyydytettyjä yhdisteitä.

Menetelmävaihtoehdossa (d) kaavan VII mukainen lähtöaine voidaan valmistaa kaaviossa esitetyllä tavalla tai kaavan V mukaisesta yhdisteestä pelkistämällä oksoryhmä hydroksyvliryhmäksi ja muuttamalla tämä hydroksyyliryhmä edellä mainituksi tunnetuksi poistuvaksi ryhmäksi. Kaavan V mukaisen ketonin pelkistys vastaavaksi alkoholiksi voidaan 8 6 4 5 7 4 suorittaa käyttämällä mitä tahansa tässä yhteydessä tunnettua pelkis-tintä, kuten vetyä sopivan katalyytin läsnäollessa, metallihydridejä, kuten litiumalumiinihydridiä, natriumboorihydridiä, natriumsyanoboori-hydridiä, alumiinihydridiä jne. Kun lähdetään o< ,β -tyydyttämättömästä ketonista, voidaan vastaava o{ ,β -tyydyttämätön alkoholi saada käyttämällä sellaisia pelkistimiä, jotka eivät vaikuta konjugoituun kaksoissidokseen, kuten natriumboorihydridiä ja varsinkin alumiini-iso-propoksidia isopropanolissa (Meerwein-Ponndorfpelkistys) tai alumiinihydridiä .

Menetelmävaihtoehdossa (e) pelkistys suoritetaan tunnetulla atsidien pelkistysmenetelmillä, esim. käyttämällä kompleksisia metallihydride jä, kuten litiumalumiinihydridiä. Muita pelkistystapoja löytyy tunnetuista kemian oppikirjoista.

Kaavan VIII mukainen atsidi valmistetaan saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan natrium- tai kaliumatsidin kanssa.

Edellä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden primaaristen valmistusreaktioiden jälkeen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa funktionaalisiksi johdannaisiksi, kuten suoloiksi, tai yksi keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuttaa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi. ^

Fenyylirungon substituentti on mahdollista muuttaa toiseksi X:n ja/tai Y:n määritelmän puitteissa. Esimerkiksi metoksiryhmä voidaan muuttaa hydroksyyliryhmäksi esim. käsittelemällä yhdistettä sulalla pyridiinihydrokloridilla ilman liuotinta tai hydrolysoimalla se bromi-vedyn avulla, hydroksyyliryhmä voidaan tavalliseen tapaan muuttaa alkok-siryhmäksi, halogeeniksi tai asyylioksiryhmäksi.

Keksinnön mukaiset amiinit, jotka ovat substituoimattomia tai monosubstituoituja typpiatomista (R-^ ja/tai = vety) , voidaan alky-loida tavalliseen tapaan esim. saattamalla yhdiste reagoimaan alkyyli-halogenidin kanssa tai asyloimalla yhdiste ja sen jälkeen pelkistämällä karbonyyliryhmä.

Metyyliryhmien liittämisessä typpiatomiin on edullista käyttää Eschweiler-Clarke-mentelmää tai formaldehydin tai halogeenimuurahais-happoesterien kanssa tapahtuvaa reaktiota ja sen jälkeen pelkistystä esim. natriumsyanoboorihydridillä.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden asyylijohdannaiset, joissa vähintään toinen ryhmistä ja R2 on vety, voidaan saada asyloimalla yhdisteet tavalliseen tapaan, edullisesti käyttämällä anhydridiä tai happohalogenidia.

64574 9

Kaikki nämä lisämuunnokset, jotka voidaan tehdä edellä mainittujen primaaristen reaktioiden jälkeen, ovat tavanomaisia ja alalla hyvin tunnettuja. Mikäli näiden lisämuunnosten yhteydessä on mainittu joitakin spesifisiä reagensseja, on selvää, että ne voidaan korvata muilla orgaanisessa kemiassa tunnetuilla reagensseilla, joilla on samanlainen vaikutus kuin mainituilla spesifisillä reagensseilla.

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kolme asymmetriakeskusta.

Näin ollen yhdiste I voi koostua seoksesta, jossa on kahta kaavan I mukaista raseemista diastereoisomeeria, joissa aminoryhmä on joko ekso-tai endoasemassa. Raseemiset diastereoisomeerit I voidaan haluttaessa erottaa fysikaalisilla menetelmillä, kuten fraktionaalisella kiteytyksellä, pylväskromatografialla, preparatiivisella ohutkerroskromatogra-fialla tai vastavirtajakaantumisella.

Diastereosiomeerien erottaminen voidaan kuitenkin suorittaa myös aikaisemmassa synteesivaiheessa, esim. kaaviosivun kaavan IIA tai VII mukaiselle yhdisteelle. Tämä synteesin aikaisemmassa vaiheessa tapahtuva erotus johtaa suoraan kaavan I mukaiseen spesifiseen (raseemiseen) diastereosiomeeriin.

Kaavan I mukaiset raseemiset (erilliset) diastereoisomeerit voidaan haluttaessa erottaa tavalliseen tapaan optisesti aktiivisen hapon, esim. (+)- tai (-)-viinihapon, avulla. Tämä erotus voidaan kuitenkin suorittaa myös aikaisemmassa synteesivaiheessa. Siinä tapauk- '1 sessa synteesi johtaa suoraan optisesti aktiiviseen kaavan I mukaiseen. ! yhdisteeseen. · j

Sekä kaavan I mukaiset raseemisesti että optisesti aktiiviset diastereoisomeerit ja niiden seokset kuuluvat keksinnön suojapiiriin. ;

Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan eristää reaktioseok- j i sesta farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina reaktio-olosuhteista riippuen. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa käsittelemällä vapaa emäs I orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten suolahapolla, bromivetyhapo11a, jodivetyhapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapolla, omena-, maloni-, meripihka, viini-, sitruuna-, bentsoe, askorbiini-hapolla jne.

Yleisen kaavan I ryhmien X, Y, R·^ ja R2 määritelmissä käytetty termi "1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa tyydytettyä haarau-nutta tai haarautumatonta hiilivetyryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyyliä, syklopropyyliä, syklobutyyliä, isopropyyliä, iso-butyyliä ja tert.-butyyliä. Sama pätee X:n ja Y:n määritelmässä käytetyn termin 64574 10 "1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi alkyyliryhmään".

Halogeeni on edullisesti kloori tai bromi.

Ryhmän ollessa 1-4 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta peräisin oleva asyyli sopivia alifaattisia karboksyy-lihappoja ovat esim. etikkahappo, propionihappo, voihappo ja isovoi-happo.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti edullisen vuorokausiannoksen ollessa 0,01-10 mg ruumiinpainon kiloa kohti.

Sopiviin apuaineisiin sekoitettuina yhdisteet I voidaan puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi kuten pillereiksi, tableteiksi tai päällystetyiksi tableteiksi tai valmistaa kapseleiksi.

Sopivien nesteiden avulla yhdisteistä I voidaan valmistaa myös liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa olevia ruiskeita.

Tämän keksinnön mukaisissa edullisissa yhdisteissä kaavassa I ja R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylirvhmä ja X ja Y ' on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

Vielä edullisempia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa katkoviiva tarkoittaa ylimääräistä sidosta ja X on vety ja Y on halogeeni, ja varsinkin yhdiste, jonka kaava on

Cl ja näiden suolat.

Seuraavat farmakologiset vertailukokeet suoritettiin esillä olevien yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi. Vertailuyh-disteinä on käytetty eräitä US-patenttijulkaisusta 4 008 277 tunnettuja yhdisteitä.

A. Hiirientappamisaktiivisuuden inhibitiokoe

Hiirientappamisaktiivisuuden vähenemistä rotilla pidetään yleensä osoituksena tietyn lääkeaineen mahdollisesta antidepressiivisestä vaikutuksesta. Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset tästä kokeesta, jolloin hiirientappamisaktiivisuuden väheneminen tai inhibi-tio on ilmaistu ED^-arvoina » 64574 11

Hiirientapparoisaktiivisuu-den inhibitio ED,-0 (mq/kq N:o Yhdisteet kehonpainoa) 3_2 l 2 ^------λ R R R (i.p.) ______ ί 1 CH^ H Kaksoissidos NH2 8 " 2 Cl Cl Yksinkertainen sidos " 2 " 3 " " Kaksoissidos " 4 4 " H Yksinkertainen sidos " 6 " 5 " " Kaksoissidos " 3 " / g JJ it 11 11 11 11

Vertailuyhdisteet: j s „ ^ ~ 3 : R1 R^ \ ' R (i.p.)

_ I

1 H H Kaksoissidos NH2 16 " 2 Cl Cl " NHCH3 12 " 3 " H Yksinkertainen sidos NH2 11 " 4 ” " " " " 20 (s.c.) I I ( — ' - -- 64574 12 B. Anorektinen aktiivisuus

Kokeessa käytettiin rottia, jotka alunperin painoivat 340-400 g. Tutkittavia yhdisteitä lisättiin rottien ruokaan. Tällaista ruokaa syötettiin sitten rotille 7 päivän ajan, ja merkittiin muistiin tutkittavan yhdisteen vaikutukset rottien pävittäin syömään ruokamäärään.

a. Vertailuyhdiste:

Cl

Annettaessa rotille vertailuyhdistettä (jota oli sekoitettu 0,1 % rottien ruokaan) rottien syömä ruokamäärä koepäivänä 0 oli 26 g, ja se putosi 12 g:aan kahden päivän kuluttua, nousten sen jälkeen hitaasti 15 g:aan 7 päivän kuluttua. Samana ajanjaksona (seitsemän päivän kuluttua) sellaisilla rotilla, joille tutkittavaa yhdistettä ei ollut annettu, niiden syömä ruokamäärä oli melkein sama kuin koepäivänä 0 eli 27 g. Täten 7 päivän kuluttua tutkittavalla yhdisteellä käsiteltyjen rottien syömä ruokamäärä oli vähentynyt noin 45 %:lla vertailuryhmiin nähden.

b. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste: ci Käytettäessä tutkittavana yhdisteenä esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä (sitä sekoitettiin 0,1 % rottien ruokaan) ei havaittu samanlaista jatkuvaa anorektista vaikutusta kuin vertailuyhdisteellä. Alkuperäinen rottien syömä ruokamäärä putosi koepäivän 0 arvosta 28 g kahden päivän kuluttua 19 g:aan, mutta nousi sitten 7 päivän kuluttua melkein alkuperäiseen arvoonsa 24 g.

C. Serotonerginen aktiivisuus (eli 5-HT-aktiivisuus)

Monilla antidepressiivisesti vaikuttavilla lääkeaineilla on vaikutuksia keskeisiin 5-HT-järjestelmiin. On yleisesti tunnustettu, että näillä vaikutuksilla on tärkeä osuus antidepressiivisten lääkeaineiden vaikutusmekanismissa.

13 64574 5-HT:llä aikaansaatuja rotan funduksen supistuksia käytetään 5-HT-reseptorien vaikutusten toteamiseen. Lääkeaineet, joilla on taipumus reagoida 5-HT-reseptoreiden kanssa, voivat aiheuttaa samanlaisia supistuksia tai ne voivat estää serotoniinilla aikaansaatuja supistuksia.

Jos yhdiste itse aiheuttaa supistuksia ja jos normaaleilla anti-seroto-niini-yhdisteillä on antagonistinen vaikutus näihin supistuksiin, yhdisteen katsotaan toimivan 5-HT-agonistina (toisin sanoen sillä on seroto-niinin kaltainen vaikutus).

Tutkittavan yhdisteen agonistista aktiivisuutta kuvaa sen pD2~ arvo, joka on negatiivinen logaritmi sellaisesta agonistin pitoisuudesta, jonka aiheuttama supistus on 50 % maksimireaktiosta. (Toisin sanoen korkea pD2~arvo merkitsee voimakasta agonistista aktiivisuutta). Koetta suoritettaessa rotan tunduksen annettiin tasapainottua tunnin ajan liuoksessa nollatason stabiloimiseksi. Sen jälkeen serotoniinia tai tutkittavaa yhdistettä pipetoitiin liuokseen kumulatiivisesti, jolloin lähdettiin pitoisuudesta 10 mol/1. Pitoisuutta nostettiin, kunnes maksimisupistus saavutettiin.

Nss\ 14 64 57 4

Testi rotan funduksella

Yhdiste ! ____Koetulokset N:o R2 R pD2~arvo * 1 OCH3 H Kaksoissidos NH2 5,7 2 Cl Cl " 6,1 3 " H Yksinkertainen sidos " 5,8 4 " Cl " 6,3 5 H Kaksoissidos NHCH3 5,2 6 " " " N(CH3)2 5,0 7 " ” " NH2 6,6 8 H " 5,5

Vertailuyhdiste, joka on rakenteeltaan lähinnä esillä olevan keksinnön mukaista korkeimman pD2~arvon i

omaavaa yhdistettä (yhdiste 7). I

^nh2

Cl ^ ^4,0 1 * Koearvojen väliset erot ovat logaritmisia, mikä merkitsee, että eron ollessa esim. 2 (pistettä) yhdiste on 100 kertaa aktiivisempi.

64574

Seuraavassa selostetaan yleisen kaavan II mukaisen 8-kloorisubs-tituoidun lähtöaineen valmistus lähtemällä 6-kloori-2-tetralonista. Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan vastaavalla tavalla.

A. 6-kloori-2-tetralonipyrrolidiinienamiini

Liuosta, jossa oli 6-kloori-2-tetralonia (260 g) bentseenis-sä (1,5 1) ja pyrrolidiinissä (208 ml), refluksoitiin 2,5 tuntia typpi-ilmakehässä ja muodostunut vesi kerättiin samalla Dean-Stark-vedenotti-meen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja tislauksen lopussa käsiteltiin typellä. Kun jäännös hierrettiin heksaanilla, saatiin 6-klooritetralonipyrrolidiinienamiinia (276 g, 82 %, sp. 121-122°C.

B . 8-kloori-4-hydroksibentso (b) bisyklo/3,3 , l7nonen-ll-oni B.l 6-kloori-2-tetralonipyrrolidiinienamiinia (390 q) lisättiin pienissä erissä 10 minuutin aikana -50 - -55°C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa oli akroleiinia (214 ml) metyleenidikloridissa (3,1 1). Reaktio-seosta sekoitettiin 30 minuuttia -50 - -55°C:ssa, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin 3 tunnin aikana nousta +5°C:een. Lisättiin vettä (420 ml) , ; ja sen jälkeen 5N suolahappoa (400 ml) ja näin saatua kaksifaasista seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten sen annettiin seisoa yön yli. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin met^leeni-dikloridilla. Kun metyleenikloridiuutteet pestiin IN suolahapolla, natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, saatiin öljymäinen seos (371 g), jossa oli (noin 60:40) 8-kloori-4-ekso- ja 8-kloori-4-endo-hydroksibentso (b) bisyklo^/i , 3 , l7nonen-ll-onia · B.2 Akroleiiniä (389 ml) lisättiin typpiatmosfäärissä sekoittaen liuokseen, jossa oli 6-kloori-2-tetralonia (738 g) tetrahydrofuraanissa (738 ml) ja trietyyliamiinissa (738 ml), ja näin saatua seosta refluk-soitiin 2,5 tuntia. Liuottimet tislattiin pois vakuumissa ja trietyyli-amiini poistettiin lopuksi aseotrooppisella tislauksella tolueenin (2,75 1) kanssa 250 ml erissä.

16 64574

Kun epäpuhdas ketaaliseos (810 g) liuotettiin tolueeniin suodatettiin alumiinioksidin läpi ja haihdutettiin, saatiin öljymäinen seos (792 g), jossa oli (noin 60:40) 8-kloori-4-ekso-ja 8-kloori-4-endo-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3, l7nonen-ll-onia· C. 4-ekso- ja 4-endo-bentsoyylioksi~8-klooribentso(b)bi-syklo^3 ,3 ,l7nonen-ll-oni

Sekoitettu liuos, jossa oli 8-kloori-4-ekso- ja 8-kloori-4-endo-hydroksibentso(b)bisyklo/3,3,i7nonen-ll-onia (52 g) pyridii-nissä (104 ml), jäähdytettiin 2°C:een ja lisättiin tipoittaan bentsoyylikloridia (30,5 ml) pitäen lämpötila samalla alle 10°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 3,5 tuntia 5-10°C:ssa. Kun tuote saostettiin lisäämällä jäähdytettyyn, sekoitettuun seokseen vettä ja sakka liuotettiin metyleenidikloridiin ja pestiin ensin 2N suolahapolla ja sen jälkeen vedellä pH-arvoon 7, kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin seos, jossa oli (noin 60:40) 4-ekso- ja 4-endo-bentsoyyli-oksi-8-klooribentso(b)bisyklo^5,3, l7nonen-ll-onia (62 g).

Kun tuotteen metyleenidikloridiliuos suodatettiin alumiini- x / oksidipylvään läpi, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin metyleeni-dikloridi-sykloheksaaniseoksesta, saatiin puhdasta 4-ekso-bentso-yylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3, l^nonen-ll-onia (26 g), sp. 184-186°C. Kun emäliuos erotettiin kromatografisesti alumiini-oksidin avulla, saatiin vielä 75, g puhdasta 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,]^nonen-ll-onia ja 18,5 g puhdasta 4-endo-bentsoyylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo/"3 ,3 ,iynonen-11 -onia, sp. 120-122°C.

D. 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooribentso (b )bisyklo^3,3 ,lj)-noneeni

Sinkkilanka (550 g) amalgamoitiin liuoksella, jossa oli merkurikloridia (40 g), vettä (700 ml) ja väkevää suolahappoa (350 ml). Vesikerros dekantoitiin pois ja korvattiin seoksella, jossa oli 400 ml vettä, 600 ml väkevää suolahappoa ja 600 ml to-lueenia. Yllä mainittuun seokseen lisättiin 205 g 4-eksobentsoyyli-oksi-S-klooribentsoiblbisyklo^,3jl^nonen-ll-onia (sisälsi 10 % 4-endo-bentsoyylioksi-isomeeriä) ja sen jälkeen seosta refluksoi-tiin 24 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Kun näin saatu seos jäähdytettiin, tolueenikerros erotettiin ja pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, saatiin keltainen öljy (190 g). Kun öljy kiteytettiin petrolieetteristä, saatiin 64574 17 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo/3 , 3 , ]^)-noneenia, sp. 111-112°C.

E. 8-kloori-4-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3,l)noneeni Suspensiota, jossa oli 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori(b)- bisyklo^3 ,3 ,]7noneenia (105 g) etanolissa (600 ml), refluksoitiin 1 tunti ION kaliumhydroksidin (120 ml) kanssa. Jäähdyttyään liuos kaadettiin veteen ja saostunut kumimainen aine liuotettiin mety-leenidikloridiin. Metyleenidikloridiuute pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Kun kiteytettiin eetteri-petrolieetteriseoksesta, saatiin 8-kloori-k-eokso-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3 ,l7noneenia (65 g), sp. 141-143°C.

F. 8-klooribentso(b)bisyklo^3 ,3 ,l,?nonen-4-oni Jones-reagenssia (90 ml) lisättiin alle 10°C:ssa 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 8-kloori-4-ekso-hydroksibentso(b)bi-syklo^3,3 ,]^)noneenia (65 g) asetonissa (500 ml). 30 minuutin kuluttua vesi on täysin vapautunut reaktioseoksessa ja seos uutetaan metyleenidikloridilla. Kun metyleenikloridiuute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan vakuumissa, saadaan 8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l?nonen-4-onia epäpuhtaana keltaisena öljynä (60 g), joka bromataan ilman puhdistusta. Kun kiteytetään eetteri-petrolieetteriseoksesta, saadaan puhdas näyte, jonka sp. on 58-60°C.

G. 3-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l7nonen-4-oni 8-klooribentso(b)bisyklo£3 ,3 ,l7nonen-4-oni (105 g) liuotetaan seokseen, jossa on metyleenikloridia (60 ml) ja eetteriä (1:1), ja liuos jäähdytetään tehokkaalla jääsuolahauteella. Liuokseen lisätään 24,5 ml bromia ja haude poistetaan 5 minuutin kuluttua lisäyksen päättymisestä. 5 minuutin kuluttua hauteen poistosta liuos tulee kirkkaaksi ja sen jälkeen muodostuu välittömästi valkoinen kiinteä aine. Jäähdytyshaude otetaan käyttöön vielä 10 minuutiksi, jotta varmistuttaisiin tuotteen täydellisestä saostumisesta, ja kun tuote suodatetaan talteen ja sakkakakku pestään kylmällä eetterillä, saadaan valkoinen kiinteä aine (120 g), joka dehydro-brominoidaan seuraavassa vaiheessa ilman tarkempaa puhdistusta.

Kun näyte uudelleenkiteytetään metyleenidikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 3-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo/3,3,l7nonen-4-onia, sp. 168-170°C.

18 64574 H. 8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l7nona-2,6a(10a)-dien-4-oni

Suspensio, jossa on kalsiumkarbonaattia (310 g) dimetyyli- asetamidissa (1,1 1), kuumennetaan juuri palautusjäähdytyspisteen alapuolelle ja sen jälkeen lisätään nopeasti vedetöntä litiumbromi-dia (52 g) ja 3-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3 ,3 , ]J)nonen-4-onia (155 g). Reaktioseosta refluksoidaan 1,5 tuntia voimakkaasti sekoittaen, ja kun se sen jälkeen jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tehdään varovaisesti happamaksi 5N suolahapolla, saadaan kiinteä aine, joka suodatetaan talteen ja liuotetaan eetteriin. Kun eette-riliuos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, saadaan jäännös, josta pienellä eetterimäärällä hierrettäessä syntyy nahanvärinen kiinteä aine (93 g). Kun metyleenidikloridiin liuotettu emäliuoksen materiaali suodatetaan lyhyen piidioksidipyl-vään läpi ja sen jälkeen kiteytetään, saadaan vielä 6 g tuotetta.

Kun tuote kiteytetään metyleenidikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l?nona-2,6(10a)-dien-4-onia vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 118-119°C.

I. 8-kloori-2,3—ekso-epoksibentso(b)bisyklo^3,3,l7nonen-4-oni

Kun 8-klooribentso(b )bisyklo£3,3 ,^nona-2,6a(10a)-dien-4-oni (25 g) liuotetaan metanoliin (325 ml) ja saatu liuos jäähdytetään nopeasti -5°C:een, saadaan hienojakoinen suspensio. Sen jälkeen lisätään 20 minuutin aikana samanaikaisesti 4N natriumhydroksidia (18 ml) ja 30 % vetyperoksidia (23 ml) ja lämpötila pidetään alle 0°C:ssa. Jäähdytyshaude poistetaan ja suspensiota sekoitetaan 1,5 tuntia. Kun lisätään vettä ja sekoitusta jatketaan 15 minuuttia, saadaan valkoinen sakka, joka suodatetaan talteen ja liuotetaan metyleenikloridiin. Kun metyleenidikloridiliuos pestään z neljä kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan vakuumissa, saadaan tuote kirkkaana öljynä (23 g). Kun tuote kiteytetään eetteristä, saadaan 8-kloori-2,3-ekso-epoksibentso (b )-bisykio<f3 ,3 ,l)no-nen-4-onia (21,5 g) prismoina, sp. 93-94°C.

J. 8-kloori-2-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3,b)nona-3,6a-(lOa)dieeni

Kun liuos, jossa on 8-kloori-2,3-ekso-epoksibentso(b)bisyklo-ζ3,3,l7nonen-4-onia (20 g) metanolissa (200 ml) ja etikkuhapossa (1,7 ml), jäähdytetään nopeasti 0°C:een, saadaan tiheä, kiteinen sakka. Noin 10 minuutin aikana lisätään hydratsiinihydraattia (13 ml) niin, että lämpötila ei nouse 5°C yläpuolelle. 15 minuutin 64574 19 kuluessa vesi on muodostunut reaktiossa ja keltainen kumimainen sakka uutetaan metyleenidikloridiin. Kun metyleenidikloridiuute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan va-kuumissa, saadaan epäpuhdas tuote oranssina öljynä (18 g), joka suodatetaan lyhyen piidioksidipylvään läpi tolueenissa. Kun kiteytetään eetteri-petrolieetteriseoksesta, saadaan 8-kloori-2-eokso-hydroksibentso(b)bisyklo<^3,3 ,i^nona-3 ,6a(10a)-dieeniä (12,3 g) kellertävinä neulasina, sp. 102-103°C.

K. 2-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3 ,3 ,]J),nona-3,6a(10a)-dieeni 8-kloori-2-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo£3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni (11 g) liuotetaan metyleenidikloridiin (120 ml) ja liuos kyllästetään bromivetykaasulla huoneenlämpötilassa. 10 minuutin j kuluttua lisätään jääkylmää vettä, orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kolme kertaa jääkylmällä vedellä. Kun liuotin haihdutetaan vakuumissa, saadaan 2-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,2j nona-3,6a(10a)-dieeniä (13 g) ruskeana öljynä, joka käsitellään j eri amiineilla ilman tarkempaa puhdistusta.

L. 2,8-dikloori- ja U,8-diklooribentso(b)bisyklo^3,3,1^-nona-2,6a(10a)-dieeni

Kloorivetykaasun annetaan kuplia hitaasti 8-kloori-2-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo^ ,3 ,]^?nona-3 ,6a(10a)-dieenin (3 g) mety-leenidikloridiliuoksen läpi. Liuoksen lämpötila lasketaan 30 minuutin aikana 30°C:sta 0°C:een, sen jälkeen lisätään jääkylmää vettä ja metyleenidikloridikerros pestään kolme kertaa vedellä. Kun suoritetaan kuivaus ja liuotin poistetaan vakuumissa, saadaan seos, jossa on 2-ekso-8-diklooribentso(b)bisyklo^3,3,Onona-3,6a(10a)-dieeniä ja 4-ekso,8-diklooribentso(b)bisyklo^3,3,i^-nona-2,6a(10a)- j dieeniä suhteessa 3:2. j

Esimerkki I j 8-kloori-1*-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo£3 , 3 ,l7nona-2,6a(10a)- dieeni

Dimetyyliamiinia (35 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,5 g 2-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l^nona-3,6a(10a)-dieeniä (kohdassa K saatu öljy) eetterissä (15 ml). Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa, sen jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja amiinin annetaan haihtua pois. Kun jäännökseen lisätään vettä, se 64574 20 uutetaan metyleenidikloridiin, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan, saadaan epäpuhdas tuote (3,0 g), joka sisältää otsikon yhdistettä pääkomponenttina. Epäpuhdas tuote käsitellään kloorivedyllä metyleenidikloridissa, liuotin poistetaan ja jäännös hierretään eetterillä niin, että jäljelle jäänyt neutraali materiaali saadaan poistetuksi. Nyt saatu jäännös regeneroidaan hydrokloridisuolamuodostaan ja kromatografoidaan varovaisesti alumiinioksidilla (100 g) käyttäen tolueenia eluenttina.

Vielä seosta sisältävät jakeet kromatografoidaan käyttämä llä eluenttina tolueeni-heksaaniseosta (2:1). Kaikki puhdasta, hitaammin liikkuvaa komponenttia sisältävät jakeet yhdistetään ja muunnetaan takaisin hydrokloridisuolaksi. Kun uudelleenkiteytetään meta-noli-eetteriseoksestä, saadaan 8-kloori-4-ekso-dimetyyliaminobent-so(b)bisyklo/3,3 ,]^nona-2,6a(10a)-dieenihydrokloridia (1,45 g), sublimoitumispiste 225°C.

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3 , l/nona-2,6a(10a)-dieeni HC1, sp. 202-218°C, 8-kloori-4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo^'3,3 , Janona-2 ,6a(10a)-\ dieeni HC1, sp. 24-260°C, 4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo£3,3, Janona-2,6a(10a)-dieeni HC1, sublimoitumispiste 180°C, 4-ekso-amino-8-klooribentso(b)bisyklo/'3,3 , janona-2,6a(10a)-dieeni HC1, sp. 225°C (hajoaa), 4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)-dieeni HC1, • sublimoitumispiste 210°C, 4-ekso-dimetyyliamino-8-metoksibentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)- . dieeni (öljy), HCl-suola, sp. 235°C (hajoaa), 8-metoksi-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)dieeni f HCl-suolan sp. 230°C (hajoaa), 8-metyyli-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6(10a)dieeni, HCl-suolan sp. 269-276°C, 8,9-dikloori-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,l/-nona-2,6a(10a)-dieeni, HCl-suolan sp. 265°C (hajoaa).

Esimerkki II

4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3 /3,l/nona-2,6(10a)- dieeni

Seosta, jossa on kohdan L seoksesta erotettua 4-okr>o-k lonri-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)-dieeniä (2,9 cj) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (10 ml), kuumennetaan 4 tuntia 70°C:ssa dimetyyli- 64574 21 amiinin kanssa (15 ml). Seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metylee-nidikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan epäpuhdas tuote (2,8 g). Se kromatografoi-daan alumiinioksidilla (140 g) käyttäen eluenttina tolueeni-petrolieet-teriseosta (3:2) ja hitaammin liikkuva jae erotetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vapaana emäksenä (900 mg), joka muutetaan hydroklorisuolaksi metyleenidikloridissa. Tämä kiteytetään metanoli-eetteriseoksesta, jolloin 4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/-nona-2,6a(10a)-dieenihydrokloridia (850 mg) valkoisina prismoina, sp. 210-215°C.

Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti: 8-kloori-4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a-(lOa)-dieeni HCl, sublimoitumispiste 225°C, 4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6(10a)-dieeni HCl, sublimoitumispiste 180°C, 8,9-dikloori-4-ekso-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni, HCl-suola sp. 278-281°C.

Esimerkki III

4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni

Liuokseen, jossa on 0,5 g 4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/-nona-2,6a(10a)-dieeniä tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisätään 200 ml hiilen pinnalla olevaa palladiumia (10 %). Seokseen lasketaan vetyä, kunnes teoreettinen vetymäärä on sitoutunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 0,5 g Öljymäistä ainetta, HCl-suolan sp. 300°C (hajoaa).

Esimerkki IV

4-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni

Liuosta, jossa on 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3, l/nonen-4-onia (50 g) formamidin (200 ml) ja muurahaishapon (100 ml) seoksessa, refluk-soidaan 1,5 tuntia ja sen jälkeen se kaadetaan jään ja kaliumhydroksidi-liuoksen seokseen. Seoksen annetaan seisoa 15 tuntia, sakka suodatetaan talteen, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja kroma-tografoidaan, jolloin saadaan 4-endo-formamidobentso (b) bisyklo/3,3 , l/--noneenia (20 g), Rf = 0,4 (metyleenikloridi/eetteri/metyylialkoholi/vesi, 77/15/8/1, SiC^ssa).

Samaa tuotetta saadaan suunnilleen sama määrä, jos lähdetään tyydyttämättömästä ketonista eli 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,1/nona 2,6a (10a)-dien-4-onista.

Analogisella tavalla valmistetaan seuraavat formamidijohdannaiset· 8-kloori-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni.

64574 22 9-metyyli-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3, l/noneeni , 8-metoksi-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni, 8-hydroksi-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3, 3l/noneeni.

Esimerkki V

4-amino-8-klooribentso (b) bisyklo/3,3,l/noneeni

Liuosta, jossa on 4 g esimerkissä IV saatua 8-kloori-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneenia, 40 ml etanolia ja 4 ml 10M kaliumhydroksidia, refluksoidaan 5 tuntia. Liuos väkevöidään ja amiini saostetaan lisäämällä ylimäärin vettä. Kun uutetaan eetterillä, saadaan 4 g öljymäistä 8-kloori-4-endoaminobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneenia, jonka hydrokloridin sp. on 240°C (hajoaa).

Analogisella tavalla saadaan: 4-endo-amino-9-metyylibentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni.

Esimerkki VI

8-kloori-4-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni

Suspensio, jossa on 0,92 g litiumalumiinikloridia ja 20 ml tetra-hydrofuraania, lisätään liuokseen, jossa on 3,5 g 8-kloori-4-endo-forma-midobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneenia (esimerkki IV) ja 4 ml dioksaania, ja näin saatua seosta sekoitetaan 5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Seokseen lisätään 2 ml vettä, 1 ml 4N natriumhydroksidia ja 2,5 ml vettä ja sen jälkeen epäorgaaninen kiinteä aine suodatetaan pois. Suodos väkevöidään, laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetteriin, jolloin saadaan 3,5 otsikon mukaista yhdistettä (endo-muoto) öljynä. Yhdiste puhdistetaan vielä pylväskromatograafisesti silikageelillä. Hydrokloridin sp. on 196°C (hajoaa).

Esimerkki VII

8-kloori-4-endo-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni

Analogisesti esimerkissä IV kuvatulla tavalla 10 g 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nonen-4-onia refluksoidaan seoksessa, jossa on 40 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml muurahaishappoa. Saatu tuote kaadetaan jään ja kaliumhydroksidiliuoksen seokseen. Alkalinen seos uutetaan metyleenidikloridilla ja metyleenidikloridikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäinen aine (6,5 g) muunnetaan hydroklo-ridiksi, sp. 192°C (hajoaa).

Esimerkki VIII

8-kloori-4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni 8-kloori-4-endo-mesyylioksibentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeniin (0,5 g) (sp. 206-208°C), joka on saatu vastaavasta 4-endohydroksiyhdis-teestä (sp. 88-92°C) reaktiolla mesyylikloridin kanssa, lisätään 3 ml dimetyyliformamidia ja 0,2 g natriumatsidia. Seosta refluksoidaan 6 4 5 7 4 23 5 tuntia ja sen jälkeen se kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenidiklo-ridilla. Kun metyleenidikloridikerrokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 0,4 g 8-kloori-4-ekso-atsido-bentso(b)bisyklo/3,3,1J~ noneenia öljymäisenä aineena.

Öljy lisätään suspensioon, jossa on 300 mg LiAlH^ kuivassa eetterissä. Seosta refluksoidaan 1 tunti ja sen jälkeen se jäähdytetään.

Seokseen lisätään tipoittain 1,2 ml vettä, sen jälkeen se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 0,3 g öljymäistä ainetta, 'lydrokloridin sp. 200°C (hajoaa) .

Analogisella tavalla valmistettiin: 3,9-dikloori-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni, HCl-suolan .

sp. 310-320°C. j

Esimerkki IX

8-kloori-4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni I

Liuosta, jossa on 1,25 g 8-kloori-4-ekso-aminobentso(b)bisyklo-/3,3,1/noneenia muurahaishapon (1,2 ml) ja formaliinin (1 ml) seoksessa, kuumennetaan 1 tunti 90-100°C:ssa ja sen jälkeen se laimennetaan vedellä ja pienellä kaliumhydroksidiliuosylimäärällä. Kun seos uutetaan ety-leenidikloridilla, saadaan 1,2 g öljymäistä otsikon yhdistettä. Öljy muunnetaan hydrokloridiksi, sp. 230°C (hajoaa).

Sama yhdiste saadaan saattamalla dimetyyliamiini reaktioon 8-<loori-4-endo-mesyylioksibentso(b)bisyklo/3,3,l/noneenin kanssa.

Esimerkki X

8-kloori-4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3, l^noneeni

Seosta, jossa oli 3 g 8-kloori-4-ekso-aminobentso(b)bisyklo-/3,3,1/noneenia, 20 ml muurahaishappoa ja 20 ml formamidia, refluksoi-iaan 3/4 tuntia, sen jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Kun seos uutetaan metyleenidikloridilla ja metyleenidikloridijae pestään /edellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 2,5 g öljymäistä ainetta (8-kloori-4-formamidojohdannainen), jonka on 0,82, kun käytetään dikloorietaani-metanoli-vesiseosta (95:5:0,2) ja piidioksidia.

Tämä öljy (0,2 g) lisätään 20 ml:ssa tetrahydrofuraania seokseen, jossa an 3320 mg LiAlH^ 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen toimijaan esimerkin VIII toisessa vaiheessa kuvatulla tavalla. Näin saadaan - 9 öljymäistä 8-kloori-4-ekso-metyyliaminojohdannaista, jonka hydroklo-ridin sp. on 250°C.

Esimerkki XI

A. 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)dien-4-onl- oksiimi

Natriumasetaattia (750 mg) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia 64574 24 (750 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 8-kloori-bentso (b) bisyklo/3,3,1/-nona-2,6a(10a)-dien-4-onia (2 g) etanolissa (20 ml), ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin vettä, jolloin tuote saostui vaalean keltaisena kiinteänä aineena (1,6 g). Uudelleenkoteytettäessä raakatuote etanolista saatiin puhdas oksiimi (1,4 g), sp. 183°C.

B. 4-endo-amino-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni

Liuos, joka sisälsi vaiheesta A saatua oksiimia (1 g) tetrahydro-furaanissa (10 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydri-diä (250 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, ja ylimääräinen litiumalumiini-hydridi tuhottiin lisäämällä varovasti vettä (2 ml). Seos suodatettiin dikaliitin läpi, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin eetteriä, liuos uutettiin laimealla kloorivetyhapolla, ja vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin uudelleen eetterillä. Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kirkkaana kumina (750 mg), joka liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml). Kloorivetyä johdettiin liuoksen läpi, minkä jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeaa kumia. Tuote liuotettiin metanoliin, ja liuos saatettiin lyhyeksi ajaksi kosketukseen aktiivihiilen kanssa. Seos suodatettiin dikaliitin läpi, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kirkas kumimainen tuote. Tämä kiteytettiin eetteri/metanolista, jolloin saatiin HCl-suola lähes' värittöminä kiteinä (710 mg), sp. 240°C (hajoaa) .

Esimerkki XII

Hajoitus optisiksi isomeereiksi

Kuuma liuos, joka sisälsi (-)-dibentsoyyliviinihappoa (37 g) etanolissa (500 ml), lisättiin sekoittaen kuuman liuokseen, jossa oli (+)-4-eksoamino-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)dieeniä (22 g) etanolissa (500 ml), liuoksen annettiin jäähtyä, ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin dibentsoyylitartraat-tisuola (44 g). Suolaa keitettiin etanolin ja veden seoksessa (4:1, 8 litraa), ja suspensio suodatettiin kuumana, jolloin saatiin kiinteää ainetta (10,8), joka sitten suspendoitiin metanoliin ja käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella. öljymäinen tuote uutettiin eetterillä, ja uute pestiin vedellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote, joka sitten liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin kloorivetyhapon kyllästetyllä eetteriliuoksella. Sakka otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin (-)-4-ekso-amiini-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3, l/nona-2,6(10a)-dieenin hydrokloridi (5,b g).

64574 25

Sp. 230°C (hajoaa) ; Λ>(2^~% MeOH -380°C.

Emänesteet, jotka oli saatu dibentsoyylitartraattikiteytyksestä, haihdutettiin kuiviin ja muutettiin vapaaksi emäkseksi (12 g), joka sitten lisättiin kuumaan liuokseen, jossa oli (+)-dibentsoyyliviinihap-poa (20,5 g) etanolin ja veden seoksessa (4:1, 1,5 litraa) . Seosta keitettiin tunnin ajan, ja suspensio suodatettiin kuumana, jolloin saatiin dibentsoyylitartraattisuola (12,8 g). Tätä suolaa keitettiin tunnin ajan etanolin ja veden seoksessa (4:1, 1 litra), minkä jälkeen se suodatettiin kuumana, jolloin saatiin (+)-dibentsoyylitartraattisuola (8,7 g). Suola muutettiin hydrokloridiksi samalla tavalla kuin aikaisemmin on kuvattu ja kiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin vastaava (+)-isomeeri (3,5 g).

Sp. 230°C (hajoaa); MeOH +382°C.

Claims (2)

1. 64574 26 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien kaavan I mukaisten biologisesti aktiivisten 4-aminobentsobisyklo (3 ,3 ,1) noneenijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi »''"I 3
2. 2 X R2 9u°3p>u 1 Y jossa kaavassa on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta peräisin oleva asyyli, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X ja Y voi olla vety, hydroksyyli, halogeeni, 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja katkoviiva merkitsee mahdollista ylimääräistä sidosta, tunnet-t u siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste / / 3^-2^ Y jossa X ja V merkitsevät samaa kuin edellä ja R on tunnettu poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa S'*1 HN \r2 64574 27 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan V mukainen yhdiste Y jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan pelkistimen läsnäollessa reagoimaan formamidin, N-alkyyliformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa /Ri HN \R R2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R'^ merkitsee samaa kuin R^, paitsi ei asyyliryhmää, ja tämän jälkeen reaktiossa mahdollisesti saatu N-formyylijohdannainen voidaan pelkistää tai hydrolysoida, c) kaavan VI mukainen yhdiste Y jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 64574 28 d) kaavan VII mukainen yhdiste jossa katkoviiva, X, Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa ,<Rl Xr2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) pelkistetään kaavan VIII mukainen yhdiste VIII Y jossa katkoviiva, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen jollakin menetelmällä a) - e) saatu yhdiste voidaan - alkyloida tai asyloida typpiatomista, kun R^ tai R2 tai molemmat ovat vetyjä, ja/tai - erottaa erillisiksi stereo-ja/tai optisiksi isomeereiksi ja/tai - pelkistää vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi, mikäli asemassa 2(3) on kaksoissidos, ja/tai - muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 64574 29 Förfarande för framställning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobisyklo(3,3,1)nonenderivat med formeln I och salter därav / R1 3 4^1^ ( Y i vilken formel R^ är väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller acyl, som är härlett frän en alifatisk karboxylsyra med 1-4 kolatomer, R2 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, X och Y kan vara väte, hydroxyl, halogen, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer, och den sträckade linjen betecknar en eventuell extra bindning, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II X 9Vs V'u »TT' 6 Y väri X och Y har samma betydelse som ovan och R är en känd avgäende grupp, omsätts med ett amin med den följande formeln Xr2 eller med ett sait därav, i vilken formel och R2 har samma betydelse som ovan, eller b) en förening med formeln V 64574 30 X ^ \ °-V-. V > τ>- ' / Y väri X, Y och den streckade linjen har samma betydelse som ovan, omsätts i närvaro av ett reduceringsmedel med formamid, N-alkyl-formamid, N,Ν-dialkylformamid eller med ett amin med den följande formeln HN \ eller med ett salt därav, i vilken formel har samma betydelse som ovan och R'^ har samma betydelse som R^, med undantag av acylgruppen, och därefter kan det i reaktionen eventuellt erhällna N-formylderivatet reduceras eller hydrolyseras, c) en förening med formeln VI X ΗΟΝ^ΥΛ-. VI y*' väri X, Y och den streckade linjen har samma betydelse som ovan, reduceras, eller D) en förening med formeln VII , « x VII X " (VR / Y väri X, Y och R har samma betydelse som ovan, omsätts med ett amin med den följande formeln