FI64574C - Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobicylko (3,3,1) nonenderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobicylko (3,3,1) nonenderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64574C FI64574C FI773193A FI773193A FI64574C FI 64574 C FI64574 C FI 64574C FI 773193 A FI773193 A FI 773193A FI 773193 A FI773193 A FI 773193A FI 64574 C FI64574 C FI 64574C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- same
- bicyclo
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- HDDJZCVTJWUCLY-UHFFFAOYSA-N tricyclo[7.3.1.02,7]trideca-1(13),2,4,6,9,11-hexaen-8-amine Chemical class NC1C2=C(C=3C=CC=C1C3)C=CC=C2 HDDJZCVTJWUCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- -1 sulfonyloxy groups Chemical group 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- SIVKZPBURVINMX-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]non-4-ene Chemical compound C1CC=C2CCCC1C2 SIVKZPBURVINMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 5
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DXMMFNLXFQXXHU-UHFFFAOYSA-N 4-chlorotricyclo[7.3.1.02,7]trideca-1,3,5,7,9(13),10-hexaen-12-one Chemical compound C1=CC(=O)C2=CC1=CC1=CC=C(Cl)C=C12 DXMMFNLXFQXXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QQSYTUUAEZUAKL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC=C21 QQSYTUUAEZUAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonyl chloride Substances CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- RKYLDIJNKPHXBB-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CC(Cl)Cl RKYLDIJNKPHXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYXUFIZGBVZKO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorotricyclo[7.3.1.02,7]trideca-1(12),2(7),3,5,9(13),10-hexaen-12-amine Chemical compound C1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=CC1=CC=C2N IYYXUFIZGBVZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006547 Leuckart Thiophenol synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241000699667 Mus spretus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NJVHJTQSGGRHGP-UHFFFAOYSA-K [Li].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Li].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] NJVHJTQSGGRHGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N beta-Tetralone Natural products C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1CCCCC1 LNZMEOLVTKHUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
|,ltk<11 Γο, KU ULUTUSJULKAISU , [B] (11) UTLAGGNINGSSKRIFT 6 4 574 C ^ 12 !λ'3 'S-^ ' (51) Ky.ik.Vct.3 C 07 C 8?/458t 103/365 SUOMI FINLAND (21) P»Mnttlhak*mui — P»t«n«n*eknln* 773193 (22) Hakumtap·!*· — Antdknlngidag 26.10.77 ' (23) Alkupilvl — Glklghettdag 26.10.77 (41) Tullut JulklMktl — Bllvlt offwitllg 2θ. 0^+ . 78
Patentti, ja rekisterihallitus ΗΜΜίαψ*» j. kuuLJulkaton pvm. -
Patent· och registerstyrelsen Amökan utiagd och utl.tkrift«n publiccnd 31.08.83 (32)(33)(31) Cyy4stty etuolkeu*— B«(*rd pr lorit·* 27.10.76 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) UU675/76 (71) Akzo N.V., IJssellaan 82, Arnhem, Hollanti-Holland(NL) (72) David Samuel Savage, Newton Mearns, Glasgow, Scotland, Thomas Sleigh, Branchalwood, Wishaw, Scotland, John Kellock Clark, Silverton Hill,
Hamilton, Scotland, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (7M Oy Kolster Ah (5*0 Menetelmä uusien biologisesti aktiivisten U-aminobentsobisyklo (3,3,1)-noneenijohdannaisten valmisteuniseksi - Förfarande för framställning av nya biologiskt aktiva U-aminobensobicyklo (3,3,1) nonenderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I mukaisten biologisesti aktiivisten 4-aminobentsobisyklo(3,3,1)noneenijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi R_^ 3
X\ 10¾ R2 Y
jossa kaavassa R^ on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyvlihaposta peräisin oleva asyyli, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X ja Y voi olla vety, hydroksyyli, halogeeni, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja katkoviiva merkitsee mahdollista ylimääräistä sidosta.
64574
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita biologisia ominaisuuksia varsinkin sellaisina masennuslääkkeinä, joilla ei ole pitkittynyttä vaikutusta ruokahaluun. Tässä suhteessa nämä yhdisteet eroavat olennaisesti samantyyppisistä US-patenttijulkaisun 4 008 277 yhdisteistä, 11-aminobentos(b)bisyklo/3,3,l/non-3,6-(10a) dieeneistä. Viimeksimainituilla yhdisteillä on jatkuva ruokahaluttomuutta aiheuttava vaikutus ja kohtalainen antidepressiivinen vaikutus, ja tällainen vaikutustapa tekee nämä yhdisteet masentuneiden henkilöiden hoitoon sopimattomiksi. Rakenteellisesti samantyyppisiä yhdisteitä tunnetaan myös US-patenttijulkaisusta 3836670. Nämä yhdisteet eroavat kuitenkin vaikutustavaltaan esillä olevan hakemuksen mukaisista yhdisteistä siinä, että ne ovat analgeettisesti ja an-ti-inflammatorisesti aktiivisia, mutta niillä ei ole masennuslääke aktiivisuutta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan jollakin seuraavis-ta menetelmävaihtoehdoista: a) kaavan II mukainen yhdiste #0» Y ' jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja R on tunnettu poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa.
HN
r2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja R£ merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan V mukainen yhdiste
Y
jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan pelkistimen läsnäollessa reagoimaan formamidin, N-alkyy1iformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa 64574 3 R' / 1
HN
^R2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R~ merkitsee samaa kuin edellä ja I ^ R^ merkitsee samaa kuin R·^, paitsi ei asyyliryhmää, ja tämän jälkeen reaktiossa mahdollisesti saatu N-formyylijohdannainen voidaan pelkistää tai hydrolysoida, c) kaavan VI mukainen yhdiste X HCtrVX.
vi
Y
jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai d) kaavan VII mukainen yhdiste vn
Y
jossa katkoviiva, X, Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa ^Rl tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) pelkistetään kaavan VIII mukainen yhdiste 4 64574 <qxT!V n, V3CI1
Y
jossa katkoviiva, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen menetelmillä a)-e) saatu yhdiste voidaan - alkyloida tai asyloida typpiatomista, kun R^ tai tai molemmat ovat vetyjä, ja/tai - erottaa erillisiksi stereo ja/tai optisiksi isomeereiksi ja/tai - pelkistää vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi, mikäli asemassa 2(3) on kaksoissidos, ja/tai - muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineen II poistuva ryhmä R on edullisesti halogeeni, kuten jodi, bromi tai kloori, mutta voidaan käyttää myös muita poistuvia ryhmiä, kuten esteri- tai eetteriryhmiä ja varsinkin sulfonyylioksiryhmiä, joita ovat esim. tosyylioksi- ja mesyylioksiryhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on tyydytetty sidos mole-'N^yylin asemassa 2, voidaan myös valmistaa vastaavista kaavan I mukai-siSta tyydyttämättömistä yhdisteistä suorittamalla hydraus sopivan katalyytin, kuten Pt, PtC^, Pd/C tai edullisesti Raney-nikkelin läsnäollessa .
Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä.
Ne voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnetuilla samantyyppisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyillä menetelmillä.
Hyvin sopiva kaavan II mukaisten yhdisteiden synteesin lähtöaine on yleisen kaavan III tai IV mukainen yhdiste
γ III Y IV
joissa X ja Y ovat edellä määriteltyjä ja R^ on vety tai tunnettu suoja-ryhmä .
64574 5
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tavalliseen tapaan lähtemällä mahdollisesti substituoidusta β-tetralonin enamii-nista. Kyseinen tetraloni muunnetaan akroleiinin kanssa vastaavaksi 4-hydroksibentso (b) bisyklo^/3,3,1/nonen-ll-oniksi . 4-hydroksiryhmä voi lisäksi olla suojattu tunnetulla hydroksin suojaryhmällä, kuten bentsyy-li-, tetrahydropyranyyli- tai edullisesti asyyliryhmällä, joita ovat esim. asetyyli- ja bentsoyyliryhmä.
Kun 4-hydroksiryhmä sulfonyloidaan esimerkiksi tosyyli- tai mesyylikloridilla ja sen jälkeen näin saatu sulfonyylioksiryhmä poistetaan, saadaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste.
2-tetralonienamiinin ja akroleiinin välinen kondensaatio on edullista suorittaa tertiäärisen amiinin läsnäollessa lämpötila-alueella noin 30-120°C, edullisesti liuottimen kiehumispisteessä, ja tarjolla on useita käyttökelpoisia liuottimia. Seuraavalla sivulla olevassa kaaviossa on esitetty pääpiirteissään tapa, jolla kaavan II mukainen tuote voidaan valmistaa lähtemällä kaavan III tai IV mukaisesta yhdisteestä .
Menetelmävaihtoehdossa (b) käytetään lähtöaineena kaavan V mukaista oC ,β-tyydyttämätöntä tai tyydytettyä ketonia, joka voidaan valmistaa kaaviossa esitetyllä tavalla.
S'' f / 64574 6 Lähtöaineiden valmistuskaavio
m IV
-λ, Oöentsoyyli (OBz) t7z> Clenrnensen-pelkistys , Wolff-Kishner- v Φ pelkistys peretikkahappo j KOH/EtöH 0Ψ kloroformi & ^ \{/ Br ]/ ^ .-«3s V~—Jones-hapetus
T.i RrX
«3> IIA ν~_χΛ> "ekso-hydroksi" (päätuote) .$X> / tosyylikloridi JCl/CH^l, sffir/CH^ y Br + , Cl LSX^-~' vii (40%) 7 64574
Tunnettuja pelkistimiä tässä yhteydessä ovat muurahaishappo ja muurahaishappojohdannaiset (Leuckart-reaktio), metallihydridit, varsinkin kompleksiset metallihydridit, kuten litiumalumiinihydridi, natrium-boorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, natriumtrimetoksiboorihydridi ja di-isobutyylialumiini ja di-isobutyylialumiinihydridi, ja alkalime-tallit, edullisesti natrium, alkoholissa kuten etanolissa tai isopropa-nolissa.
Yleensä kaavan V mukaisen cA , β -tyydyttämättömän ketonin (katkoviiva tarkoittaa mahdollista ylimääräistä sidosta) pelkistävä aminaatio johtaa seokseen, jossa on kaavan I mukaista tyydytettyä ja tyydyttämätöntä amiinia. Saatujen seosten komponenttisuhteet riippuvat käytetystä pelkistimestä. Kun käytetään muurahaishappoa tai muurahaishappojohdannaista pelkistimenä, saadaan pääasiassa kaavan I mukaista tyydytettyä amiinia.
Tyydytetyn ja tyydyttämättömän yhdisteen seos voidaan erottaa fysikaalisin keinoin, kuten kiteyttämällä, pylväskromatografisesti, ohutkerroskromatografisesti jne.
Jos edellä mainitussa pelkistävässä aminaatiossa käytetään formamidia tai N-alkyyliformamidia, saadaan lähinnä kaavan I mukaisen yhdisteen N-forroyylijohdannaista, joka voidaan hydrolysoida kaavan I mukaiseksi primääriseksi tai sekundaariseksi amiiniksi vastaavasti tai pelkistää tavalliseen tapaan niin, että formyyliryhmä muuttuu metyyli-ryhmäksi. Menetelmävaihtoehdossa (c) käytetty kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla kaavan V mukainen ketoni reagoimaan hydroksyyliamiinin tai hydroksyyliamiinialkyyli- tai hydroksyyliamiini-fenyylialkyylieetterin kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa (c) pelkistimenä voidaan käyttää mitä tahansa tunnettua oksiimien pelkistysreagenssia, kuten katalyytin läsnäollessa, metallihydridejä, varsinkin litiumalumiinihydridiä, alka-limetalleja, varsinkin natriumia, sopivassa liuottimessa kuten eetterissä, bentseenissä tai alkoholissa tai sinkkipölyä tai alkalimetalli-amalgaamaa (esim. litiumamalgaamaa tai natriumamalgaamaa) esimerkiksi natriumhydroksidissa.
Tällä pelkistyksellä saadaan pääasiassa kaavan I mukaisia tyydytettyjä yhdisteitä.
Menetelmävaihtoehdossa (d) kaavan VII mukainen lähtöaine voidaan valmistaa kaaviossa esitetyllä tavalla tai kaavan V mukaisesta yhdisteestä pelkistämällä oksoryhmä hydroksyvliryhmäksi ja muuttamalla tämä hydroksyyliryhmä edellä mainituksi tunnetuksi poistuvaksi ryhmäksi. Kaavan V mukaisen ketonin pelkistys vastaavaksi alkoholiksi voidaan 8 6 4 5 7 4 suorittaa käyttämällä mitä tahansa tässä yhteydessä tunnettua pelkis-tintä, kuten vetyä sopivan katalyytin läsnäollessa, metallihydridejä, kuten litiumalumiinihydridiä, natriumboorihydridiä, natriumsyanoboori-hydridiä, alumiinihydridiä jne. Kun lähdetään o< ,β -tyydyttämättömästä ketonista, voidaan vastaava o{ ,β -tyydyttämätön alkoholi saada käyttämällä sellaisia pelkistimiä, jotka eivät vaikuta konjugoituun kaksoissidokseen, kuten natriumboorihydridiä ja varsinkin alumiini-iso-propoksidia isopropanolissa (Meerwein-Ponndorfpelkistys) tai alumiinihydridiä .
Menetelmävaihtoehdossa (e) pelkistys suoritetaan tunnetulla atsidien pelkistysmenetelmillä, esim. käyttämällä kompleksisia metallihydride jä, kuten litiumalumiinihydridiä. Muita pelkistystapoja löytyy tunnetuista kemian oppikirjoista.
Kaavan VIII mukainen atsidi valmistetaan saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan natrium- tai kaliumatsidin kanssa.
Edellä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden primaaristen valmistusreaktioiden jälkeen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa funktionaalisiksi johdannaisiksi, kuten suoloiksi, tai yksi keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuttaa toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi. ^
Fenyylirungon substituentti on mahdollista muuttaa toiseksi X:n ja/tai Y:n määritelmän puitteissa. Esimerkiksi metoksiryhmä voidaan muuttaa hydroksyyliryhmäksi esim. käsittelemällä yhdistettä sulalla pyridiinihydrokloridilla ilman liuotinta tai hydrolysoimalla se bromi-vedyn avulla, hydroksyyliryhmä voidaan tavalliseen tapaan muuttaa alkok-siryhmäksi, halogeeniksi tai asyylioksiryhmäksi.
Keksinnön mukaiset amiinit, jotka ovat substituoimattomia tai monosubstituoituja typpiatomista (R-^ ja/tai = vety) , voidaan alky-loida tavalliseen tapaan esim. saattamalla yhdiste reagoimaan alkyyli-halogenidin kanssa tai asyloimalla yhdiste ja sen jälkeen pelkistämällä karbonyyliryhmä.
Metyyliryhmien liittämisessä typpiatomiin on edullista käyttää Eschweiler-Clarke-mentelmää tai formaldehydin tai halogeenimuurahais-happoesterien kanssa tapahtuvaa reaktiota ja sen jälkeen pelkistystä esim. natriumsyanoboorihydridillä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden asyylijohdannaiset, joissa vähintään toinen ryhmistä ja R2 on vety, voidaan saada asyloimalla yhdisteet tavalliseen tapaan, edullisesti käyttämällä anhydridiä tai happohalogenidia.
64574 9
Kaikki nämä lisämuunnokset, jotka voidaan tehdä edellä mainittujen primaaristen reaktioiden jälkeen, ovat tavanomaisia ja alalla hyvin tunnettuja. Mikäli näiden lisämuunnosten yhteydessä on mainittu joitakin spesifisiä reagensseja, on selvää, että ne voidaan korvata muilla orgaanisessa kemiassa tunnetuilla reagensseilla, joilla on samanlainen vaikutus kuin mainituilla spesifisillä reagensseilla.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kolme asymmetriakeskusta.
Näin ollen yhdiste I voi koostua seoksesta, jossa on kahta kaavan I mukaista raseemista diastereoisomeeria, joissa aminoryhmä on joko ekso-tai endoasemassa. Raseemiset diastereoisomeerit I voidaan haluttaessa erottaa fysikaalisilla menetelmillä, kuten fraktionaalisella kiteytyksellä, pylväskromatografialla, preparatiivisella ohutkerroskromatogra-fialla tai vastavirtajakaantumisella.
Diastereosiomeerien erottaminen voidaan kuitenkin suorittaa myös aikaisemmassa synteesivaiheessa, esim. kaaviosivun kaavan IIA tai VII mukaiselle yhdisteelle. Tämä synteesin aikaisemmassa vaiheessa tapahtuva erotus johtaa suoraan kaavan I mukaiseen spesifiseen (raseemiseen) diastereosiomeeriin.
Kaavan I mukaiset raseemiset (erilliset) diastereoisomeerit voidaan haluttaessa erottaa tavalliseen tapaan optisesti aktiivisen hapon, esim. (+)- tai (-)-viinihapon, avulla. Tämä erotus voidaan kuitenkin suorittaa myös aikaisemmassa synteesivaiheessa. Siinä tapauk- '1 sessa synteesi johtaa suoraan optisesti aktiiviseen kaavan I mukaiseen. ! yhdisteeseen. · j
Sekä kaavan I mukaiset raseemisesti että optisesti aktiiviset diastereoisomeerit ja niiden seokset kuuluvat keksinnön suojapiiriin. ;
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet voidaan eristää reaktioseok- j i sesta farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloina reaktio-olosuhteista riippuen. Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan valmistaa käsittelemällä vapaa emäs I orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten suolahapolla, bromivetyhapo11a, jodivetyhapolla, rikkihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapolla, omena-, maloni-, meripihka, viini-, sitruuna-, bentsoe, askorbiini-hapolla jne.
Yleisen kaavan I ryhmien X, Y, R·^ ja R2 määritelmissä käytetty termi "1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" tarkoittaa tyydytettyä haarau-nutta tai haarautumatonta hiilivetyryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, n-butyyliä, syklopropyyliä, syklobutyyliä, isopropyyliä, iso-butyyliä ja tert.-butyyliä. Sama pätee X:n ja Y:n määritelmässä käytetyn termin 64574 10 "1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi alkyyliryhmään".
Halogeeni on edullisesti kloori tai bromi.
Ryhmän ollessa 1-4 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta peräisin oleva asyyli sopivia alifaattisia karboksyy-lihappoja ovat esim. etikkahappo, propionihappo, voihappo ja isovoi-happo.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti edullisen vuorokausiannoksen ollessa 0,01-10 mg ruumiinpainon kiloa kohti.
Sopiviin apuaineisiin sekoitettuina yhdisteet I voidaan puristaa kiinteiksi annosyksiköiksi kuten pillereiksi, tableteiksi tai päällystetyiksi tableteiksi tai valmistaa kapseleiksi.
Sopivien nesteiden avulla yhdisteistä I voidaan valmistaa myös liuosten, suspensioiden tai emulsioiden muodossa olevia ruiskeita.
Tämän keksinnön mukaisissa edullisissa yhdisteissä kaavassa I ja R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylirvhmä ja X ja Y ' on vety, halogeeni tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
Vielä edullisempia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa katkoviiva tarkoittaa ylimääräistä sidosta ja X on vety ja Y on halogeeni, ja varsinkin yhdiste, jonka kaava on
Cl ja näiden suolat.
Seuraavat farmakologiset vertailukokeet suoritettiin esillä olevien yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi. Vertailuyh-disteinä on käytetty eräitä US-patenttijulkaisusta 4 008 277 tunnettuja yhdisteitä.
A. Hiirientappamisaktiivisuuden inhibitiokoe
Hiirientappamisaktiivisuuden vähenemistä rotilla pidetään yleensä osoituksena tietyn lääkeaineen mahdollisesta antidepressiivisestä vaikutuksesta. Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset tästä kokeesta, jolloin hiirientappamisaktiivisuuden väheneminen tai inhibi-tio on ilmaistu ED^-arvoina » 64574 11
Hiirientapparoisaktiivisuu-den inhibitio ED,-0 (mq/kq N:o Yhdisteet kehonpainoa) 3_2 l 2 ^------λ R R R (i.p.) ______ ί 1 CH^ H Kaksoissidos NH2 8 " 2 Cl Cl Yksinkertainen sidos " 2 " 3 " " Kaksoissidos " 4 4 " H Yksinkertainen sidos " 6 " 5 " " Kaksoissidos " 3 " / g JJ it 11 11 11 11
Vertailuyhdisteet: j s „ ^ ~ 3 : R1 R^ \ ' R (i.p.)
_ I
1 H H Kaksoissidos NH2 16 " 2 Cl Cl " NHCH3 12 " 3 " H Yksinkertainen sidos NH2 11 " 4 ” " " " " 20 (s.c.) I I ( — ' - -- 64574 12 B. Anorektinen aktiivisuus
Kokeessa käytettiin rottia, jotka alunperin painoivat 340-400 g. Tutkittavia yhdisteitä lisättiin rottien ruokaan. Tällaista ruokaa syötettiin sitten rotille 7 päivän ajan, ja merkittiin muistiin tutkittavan yhdisteen vaikutukset rottien pävittäin syömään ruokamäärään.
a. Vertailuyhdiste:
Cl
Annettaessa rotille vertailuyhdistettä (jota oli sekoitettu 0,1 % rottien ruokaan) rottien syömä ruokamäärä koepäivänä 0 oli 26 g, ja se putosi 12 g:aan kahden päivän kuluttua, nousten sen jälkeen hitaasti 15 g:aan 7 päivän kuluttua. Samana ajanjaksona (seitsemän päivän kuluttua) sellaisilla rotilla, joille tutkittavaa yhdistettä ei ollut annettu, niiden syömä ruokamäärä oli melkein sama kuin koepäivänä 0 eli 27 g. Täten 7 päivän kuluttua tutkittavalla yhdisteellä käsiteltyjen rottien syömä ruokamäärä oli vähentynyt noin 45 %:lla vertailuryhmiin nähden.
b. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste: ci Käytettäessä tutkittavana yhdisteenä esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä (sitä sekoitettiin 0,1 % rottien ruokaan) ei havaittu samanlaista jatkuvaa anorektista vaikutusta kuin vertailuyhdisteellä. Alkuperäinen rottien syömä ruokamäärä putosi koepäivän 0 arvosta 28 g kahden päivän kuluttua 19 g:aan, mutta nousi sitten 7 päivän kuluttua melkein alkuperäiseen arvoonsa 24 g.
C. Serotonerginen aktiivisuus (eli 5-HT-aktiivisuus)
Monilla antidepressiivisesti vaikuttavilla lääkeaineilla on vaikutuksia keskeisiin 5-HT-järjestelmiin. On yleisesti tunnustettu, että näillä vaikutuksilla on tärkeä osuus antidepressiivisten lääkeaineiden vaikutusmekanismissa.
13 64574 5-HT:llä aikaansaatuja rotan funduksen supistuksia käytetään 5-HT-reseptorien vaikutusten toteamiseen. Lääkeaineet, joilla on taipumus reagoida 5-HT-reseptoreiden kanssa, voivat aiheuttaa samanlaisia supistuksia tai ne voivat estää serotoniinilla aikaansaatuja supistuksia.
Jos yhdiste itse aiheuttaa supistuksia ja jos normaaleilla anti-seroto-niini-yhdisteillä on antagonistinen vaikutus näihin supistuksiin, yhdisteen katsotaan toimivan 5-HT-agonistina (toisin sanoen sillä on seroto-niinin kaltainen vaikutus).
Tutkittavan yhdisteen agonistista aktiivisuutta kuvaa sen pD2~ arvo, joka on negatiivinen logaritmi sellaisesta agonistin pitoisuudesta, jonka aiheuttama supistus on 50 % maksimireaktiosta. (Toisin sanoen korkea pD2~arvo merkitsee voimakasta agonistista aktiivisuutta). Koetta suoritettaessa rotan tunduksen annettiin tasapainottua tunnin ajan liuoksessa nollatason stabiloimiseksi. Sen jälkeen serotoniinia tai tutkittavaa yhdistettä pipetoitiin liuokseen kumulatiivisesti, jolloin lähdettiin pitoisuudesta 10 mol/1. Pitoisuutta nostettiin, kunnes maksimisupistus saavutettiin.
Nss\ 14 64 57 4
Testi rotan funduksella
Yhdiste ! ____Koetulokset N:o R2 R pD2~arvo * 1 OCH3 H Kaksoissidos NH2 5,7 2 Cl Cl " 6,1 3 " H Yksinkertainen sidos " 5,8 4 " Cl " 6,3 5 H Kaksoissidos NHCH3 5,2 6 " " " N(CH3)2 5,0 7 " ” " NH2 6,6 8 H " 5,5
Vertailuyhdiste, joka on rakenteeltaan lähinnä esillä olevan keksinnön mukaista korkeimman pD2~arvon i
omaavaa yhdistettä (yhdiste 7). I
^nh2
Cl ^ ^4,0 1 * Koearvojen väliset erot ovat logaritmisia, mikä merkitsee, että eron ollessa esim. 2 (pistettä) yhdiste on 100 kertaa aktiivisempi.
64574
Seuraavassa selostetaan yleisen kaavan II mukaisen 8-kloorisubs-tituoidun lähtöaineen valmistus lähtemällä 6-kloori-2-tetralonista. Muut kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan vastaavalla tavalla.
A. 6-kloori-2-tetralonipyrrolidiinienamiini
Liuosta, jossa oli 6-kloori-2-tetralonia (260 g) bentseenis-sä (1,5 1) ja pyrrolidiinissä (208 ml), refluksoitiin 2,5 tuntia typpi-ilmakehässä ja muodostunut vesi kerättiin samalla Dean-Stark-vedenotti-meen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja tislauksen lopussa käsiteltiin typellä. Kun jäännös hierrettiin heksaanilla, saatiin 6-klooritetralonipyrrolidiinienamiinia (276 g, 82 %, sp. 121-122°C.
B . 8-kloori-4-hydroksibentso (b) bisyklo/3,3 , l7nonen-ll-oni B.l 6-kloori-2-tetralonipyrrolidiinienamiinia (390 q) lisättiin pienissä erissä 10 minuutin aikana -50 - -55°C:ssa sekoittaen liuokseen, jossa oli akroleiinia (214 ml) metyleenidikloridissa (3,1 1). Reaktio-seosta sekoitettiin 30 minuuttia -50 - -55°C:ssa, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin 3 tunnin aikana nousta +5°C:een. Lisättiin vettä (420 ml) , ; ja sen jälkeen 5N suolahappoa (400 ml) ja näin saatua kaksifaasista seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten sen annettiin seisoa yön yli. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin met^leeni-dikloridilla. Kun metyleenikloridiuutteet pestiin IN suolahapolla, natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, saatiin öljymäinen seos (371 g), jossa oli (noin 60:40) 8-kloori-4-ekso- ja 8-kloori-4-endo-hydroksibentso (b) bisyklo^/i , 3 , l7nonen-ll-onia · B.2 Akroleiiniä (389 ml) lisättiin typpiatmosfäärissä sekoittaen liuokseen, jossa oli 6-kloori-2-tetralonia (738 g) tetrahydrofuraanissa (738 ml) ja trietyyliamiinissa (738 ml), ja näin saatua seosta refluk-soitiin 2,5 tuntia. Liuottimet tislattiin pois vakuumissa ja trietyyli-amiini poistettiin lopuksi aseotrooppisella tislauksella tolueenin (2,75 1) kanssa 250 ml erissä.
16 64574
Kun epäpuhdas ketaaliseos (810 g) liuotettiin tolueeniin suodatettiin alumiinioksidin läpi ja haihdutettiin, saatiin öljymäinen seos (792 g), jossa oli (noin 60:40) 8-kloori-4-ekso-ja 8-kloori-4-endo-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3, l7nonen-ll-onia· C. 4-ekso- ja 4-endo-bentsoyylioksi~8-klooribentso(b)bi-syklo^3 ,3 ,l7nonen-ll-oni
Sekoitettu liuos, jossa oli 8-kloori-4-ekso- ja 8-kloori-4-endo-hydroksibentso(b)bisyklo/3,3,i7nonen-ll-onia (52 g) pyridii-nissä (104 ml), jäähdytettiin 2°C:een ja lisättiin tipoittaan bentsoyylikloridia (30,5 ml) pitäen lämpötila samalla alle 10°C:ssa. Sekoitusta jatkettiin 3,5 tuntia 5-10°C:ssa. Kun tuote saostettiin lisäämällä jäähdytettyyn, sekoitettuun seokseen vettä ja sakka liuotettiin metyleenidikloridiin ja pestiin ensin 2N suolahapolla ja sen jälkeen vedellä pH-arvoon 7, kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin seos, jossa oli (noin 60:40) 4-ekso- ja 4-endo-bentsoyyli-oksi-8-klooribentso(b)bisyklo^5,3, l7nonen-ll-onia (62 g).
Kun tuotteen metyleenidikloridiliuos suodatettiin alumiini- x / oksidipylvään läpi, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin metyleeni-dikloridi-sykloheksaaniseoksesta, saatiin puhdasta 4-ekso-bentso-yylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3, l^nonen-ll-onia (26 g), sp. 184-186°C. Kun emäliuos erotettiin kromatografisesti alumiini-oksidin avulla, saatiin vielä 75, g puhdasta 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,]^nonen-ll-onia ja 18,5 g puhdasta 4-endo-bentsoyylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo/"3 ,3 ,iynonen-11 -onia, sp. 120-122°C.
D. 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooribentso (b )bisyklo^3,3 ,lj)-noneeni
Sinkkilanka (550 g) amalgamoitiin liuoksella, jossa oli merkurikloridia (40 g), vettä (700 ml) ja väkevää suolahappoa (350 ml). Vesikerros dekantoitiin pois ja korvattiin seoksella, jossa oli 400 ml vettä, 600 ml väkevää suolahappoa ja 600 ml to-lueenia. Yllä mainittuun seokseen lisättiin 205 g 4-eksobentsoyyli-oksi-S-klooribentsoiblbisyklo^,3jl^nonen-ll-onia (sisälsi 10 % 4-endo-bentsoyylioksi-isomeeriä) ja sen jälkeen seosta refluksoi-tiin 24 tuntia voimakkaasti sekoittaen. Kun näin saatu seos jäähdytettiin, tolueenikerros erotettiin ja pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa, saatiin keltainen öljy (190 g). Kun öljy kiteytettiin petrolieetteristä, saatiin 64574 17 4-ekso-bentsoyylioksi-8-klooribentso(b)bisyklo/3 , 3 , ]^)-noneenia, sp. 111-112°C.
E. 8-kloori-4-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3,l)noneeni Suspensiota, jossa oli 4-ekso-bentsoyylioksi-8-kloori(b)- bisyklo^3 ,3 ,]7noneenia (105 g) etanolissa (600 ml), refluksoitiin 1 tunti ION kaliumhydroksidin (120 ml) kanssa. Jäähdyttyään liuos kaadettiin veteen ja saostunut kumimainen aine liuotettiin mety-leenidikloridiin. Metyleenidikloridiuute pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin ja liuotin poistettiin vakuumissa. Kun kiteytettiin eetteri-petrolieetteriseoksesta, saatiin 8-kloori-k-eokso-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3 ,l7noneenia (65 g), sp. 141-143°C.
F. 8-klooribentso(b)bisyklo^3 ,3 ,l,?nonen-4-oni Jones-reagenssia (90 ml) lisättiin alle 10°C:ssa 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 8-kloori-4-ekso-hydroksibentso(b)bi-syklo^3,3 ,]^)noneenia (65 g) asetonissa (500 ml). 30 minuutin kuluttua vesi on täysin vapautunut reaktioseoksessa ja seos uutetaan metyleenidikloridilla. Kun metyleenikloridiuute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan vakuumissa, saadaan 8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l?nonen-4-onia epäpuhtaana keltaisena öljynä (60 g), joka bromataan ilman puhdistusta. Kun kiteytetään eetteri-petrolieetteriseoksesta, saadaan puhdas näyte, jonka sp. on 58-60°C.
G. 3-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l7nonen-4-oni 8-klooribentso(b)bisyklo£3 ,3 ,l7nonen-4-oni (105 g) liuotetaan seokseen, jossa on metyleenikloridia (60 ml) ja eetteriä (1:1), ja liuos jäähdytetään tehokkaalla jääsuolahauteella. Liuokseen lisätään 24,5 ml bromia ja haude poistetaan 5 minuutin kuluttua lisäyksen päättymisestä. 5 minuutin kuluttua hauteen poistosta liuos tulee kirkkaaksi ja sen jälkeen muodostuu välittömästi valkoinen kiinteä aine. Jäähdytyshaude otetaan käyttöön vielä 10 minuutiksi, jotta varmistuttaisiin tuotteen täydellisestä saostumisesta, ja kun tuote suodatetaan talteen ja sakkakakku pestään kylmällä eetterillä, saadaan valkoinen kiinteä aine (120 g), joka dehydro-brominoidaan seuraavassa vaiheessa ilman tarkempaa puhdistusta.
Kun näyte uudelleenkiteytetään metyleenidikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 3-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo/3,3,l7nonen-4-onia, sp. 168-170°C.
18 64574 H. 8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l7nona-2,6a(10a)-dien-4-oni
Suspensio, jossa on kalsiumkarbonaattia (310 g) dimetyyli- asetamidissa (1,1 1), kuumennetaan juuri palautusjäähdytyspisteen alapuolelle ja sen jälkeen lisätään nopeasti vedetöntä litiumbromi-dia (52 g) ja 3-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3 ,3 , ]J)nonen-4-onia (155 g). Reaktioseosta refluksoidaan 1,5 tuntia voimakkaasti sekoittaen, ja kun se sen jälkeen jäähdytetään, kaadetaan veteen ja tehdään varovaisesti happamaksi 5N suolahapolla, saadaan kiinteä aine, joka suodatetaan talteen ja liuotetaan eetteriin. Kun eette-riliuos pestään neljä kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, saadaan jäännös, josta pienellä eetterimäärällä hierrettäessä syntyy nahanvärinen kiinteä aine (93 g). Kun metyleenidikloridiin liuotettu emäliuoksen materiaali suodatetaan lyhyen piidioksidipyl-vään läpi ja sen jälkeen kiteytetään, saadaan vielä 6 g tuotetta.
Kun tuote kiteytetään metyleenidikloridi-eetteriseoksesta, saadaan 8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l?nona-2,6(10a)-dien-4-onia vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 118-119°C.
I. 8-kloori-2,3—ekso-epoksibentso(b)bisyklo^3,3,l7nonen-4-oni
Kun 8-klooribentso(b )bisyklo£3,3 ,^nona-2,6a(10a)-dien-4-oni (25 g) liuotetaan metanoliin (325 ml) ja saatu liuos jäähdytetään nopeasti -5°C:een, saadaan hienojakoinen suspensio. Sen jälkeen lisätään 20 minuutin aikana samanaikaisesti 4N natriumhydroksidia (18 ml) ja 30 % vetyperoksidia (23 ml) ja lämpötila pidetään alle 0°C:ssa. Jäähdytyshaude poistetaan ja suspensiota sekoitetaan 1,5 tuntia. Kun lisätään vettä ja sekoitusta jatketaan 15 minuuttia, saadaan valkoinen sakka, joka suodatetaan talteen ja liuotetaan metyleenikloridiin. Kun metyleenidikloridiliuos pestään z neljä kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan vakuumissa, saadaan tuote kirkkaana öljynä (23 g). Kun tuote kiteytetään eetteristä, saadaan 8-kloori-2,3-ekso-epoksibentso (b )-bisykio<f3 ,3 ,l)no-nen-4-onia (21,5 g) prismoina, sp. 93-94°C.
J. 8-kloori-2-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo^3,3,b)nona-3,6a-(lOa)dieeni
Kun liuos, jossa on 8-kloori-2,3-ekso-epoksibentso(b)bisyklo-ζ3,3,l7nonen-4-onia (20 g) metanolissa (200 ml) ja etikkuhapossa (1,7 ml), jäähdytetään nopeasti 0°C:een, saadaan tiheä, kiteinen sakka. Noin 10 minuutin aikana lisätään hydratsiinihydraattia (13 ml) niin, että lämpötila ei nouse 5°C yläpuolelle. 15 minuutin 64574 19 kuluessa vesi on muodostunut reaktiossa ja keltainen kumimainen sakka uutetaan metyleenidikloridiin. Kun metyleenidikloridiuute pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan va-kuumissa, saadaan epäpuhdas tuote oranssina öljynä (18 g), joka suodatetaan lyhyen piidioksidipylvään läpi tolueenissa. Kun kiteytetään eetteri-petrolieetteriseoksesta, saadaan 8-kloori-2-eokso-hydroksibentso(b)bisyklo<^3,3 ,i^nona-3 ,6a(10a)-dieeniä (12,3 g) kellertävinä neulasina, sp. 102-103°C.
K. 2-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3 ,3 ,]J),nona-3,6a(10a)-dieeni 8-kloori-2-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo£3,3,l7nona-3,6a(10a)-dieeni (11 g) liuotetaan metyleenidikloridiin (120 ml) ja liuos kyllästetään bromivetykaasulla huoneenlämpötilassa. 10 minuutin j kuluttua lisätään jääkylmää vettä, orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kolme kertaa jääkylmällä vedellä. Kun liuotin haihdutetaan vakuumissa, saadaan 2-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,2j nona-3,6a(10a)-dieeniä (13 g) ruskeana öljynä, joka käsitellään j eri amiineilla ilman tarkempaa puhdistusta.
L. 2,8-dikloori- ja U,8-diklooribentso(b)bisyklo^3,3,1^-nona-2,6a(10a)-dieeni
Kloorivetykaasun annetaan kuplia hitaasti 8-kloori-2-ekso-hydroksibentso(b)bisyklo^ ,3 ,]^?nona-3 ,6a(10a)-dieenin (3 g) mety-leenidikloridiliuoksen läpi. Liuoksen lämpötila lasketaan 30 minuutin aikana 30°C:sta 0°C:een, sen jälkeen lisätään jääkylmää vettä ja metyleenidikloridikerros pestään kolme kertaa vedellä. Kun suoritetaan kuivaus ja liuotin poistetaan vakuumissa, saadaan seos, jossa on 2-ekso-8-diklooribentso(b)bisyklo^3,3,Onona-3,6a(10a)-dieeniä ja 4-ekso,8-diklooribentso(b)bisyklo^3,3,i^-nona-2,6a(10a)- j dieeniä suhteessa 3:2. j
Esimerkki I j 8-kloori-1*-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo£3 , 3 ,l7nona-2,6a(10a)- dieeni
Dimetyyliamiinia (35 ml) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 3,5 g 2-bromi-8-klooribentso(b)bisyklo^3,3,l^nona-3,6a(10a)-dieeniä (kohdassa K saatu öljy) eetterissä (15 ml). Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa, sen jälkeen jäähdytyshaude poistetaan ja amiinin annetaan haihtua pois. Kun jäännökseen lisätään vettä, se 64574 20 uutetaan metyleenidikloridiin, pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan ja liuotin poistetaan, saadaan epäpuhdas tuote (3,0 g), joka sisältää otsikon yhdistettä pääkomponenttina. Epäpuhdas tuote käsitellään kloorivedyllä metyleenidikloridissa, liuotin poistetaan ja jäännös hierretään eetterillä niin, että jäljelle jäänyt neutraali materiaali saadaan poistetuksi. Nyt saatu jäännös regeneroidaan hydrokloridisuolamuodostaan ja kromatografoidaan varovaisesti alumiinioksidilla (100 g) käyttäen tolueenia eluenttina.
Vielä seosta sisältävät jakeet kromatografoidaan käyttämä llä eluenttina tolueeni-heksaaniseosta (2:1). Kaikki puhdasta, hitaammin liikkuvaa komponenttia sisältävät jakeet yhdistetään ja muunnetaan takaisin hydrokloridisuolaksi. Kun uudelleenkiteytetään meta-noli-eetteriseoksestä, saadaan 8-kloori-4-ekso-dimetyyliaminobent-so(b)bisyklo/3,3 ,]^nona-2,6a(10a)-dieenihydrokloridia (1,45 g), sublimoitumispiste 225°C.
Samalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: 4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3 , l/nona-2,6a(10a)-dieeni HC1, sp. 202-218°C, 8-kloori-4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo^'3,3 , Janona-2 ,6a(10a)-\ dieeni HC1, sp. 24-260°C, 4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo£3,3, Janona-2,6a(10a)-dieeni HC1, sublimoitumispiste 180°C, 4-ekso-amino-8-klooribentso(b)bisyklo/'3,3 , janona-2,6a(10a)-dieeni HC1, sp. 225°C (hajoaa), 4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)-dieeni HC1, • sublimoitumispiste 210°C, 4-ekso-dimetyyliamino-8-metoksibentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)- . dieeni (öljy), HCl-suola, sp. 235°C (hajoaa), 8-metoksi-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)dieeni f HCl-suolan sp. 230°C (hajoaa), 8-metyyli-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6(10a)dieeni, HCl-suolan sp. 269-276°C, 8,9-dikloori-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,l/-nona-2,6a(10a)-dieeni, HCl-suolan sp. 265°C (hajoaa).
Esimerkki II
4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3 /3,l/nona-2,6(10a)- dieeni
Seosta, jossa on kohdan L seoksesta erotettua 4-okr>o-k lonri-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)-dieeniä (2,9 cj) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (10 ml), kuumennetaan 4 tuntia 70°C:ssa dimetyyli- 64574 21 amiinin kanssa (15 ml). Seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metylee-nidikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan epäpuhdas tuote (2,8 g). Se kromatografoi-daan alumiinioksidilla (140 g) käyttäen eluenttina tolueeni-petrolieet-teriseosta (3:2) ja hitaammin liikkuva jae erotetaan, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä vapaana emäksenä (900 mg), joka muutetaan hydroklorisuolaksi metyleenidikloridissa. Tämä kiteytetään metanoli-eetteriseoksesta, jolloin 4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/-nona-2,6a(10a)-dieenihydrokloridia (850 mg) valkoisina prismoina, sp. 210-215°C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisesti: 8-kloori-4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a-(lOa)-dieeni HCl, sublimoitumispiste 225°C, 4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6(10a)-dieeni HCl, sublimoitumispiste 180°C, 8,9-dikloori-4-ekso-dimetyyliamino-bentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni, HCl-suola sp. 278-281°C.
Esimerkki III
4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni
Liuokseen, jossa on 0,5 g 4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/-nona-2,6a(10a)-dieeniä tetrahydrofuraanissa (50 ml), lisätään 200 ml hiilen pinnalla olevaa palladiumia (10 %). Seokseen lasketaan vetyä, kunnes teoreettinen vetymäärä on sitoutunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 0,5 g Öljymäistä ainetta, HCl-suolan sp. 300°C (hajoaa).
Esimerkki IV
4-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni
Liuosta, jossa on 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3, l/nonen-4-onia (50 g) formamidin (200 ml) ja muurahaishapon (100 ml) seoksessa, refluk-soidaan 1,5 tuntia ja sen jälkeen se kaadetaan jään ja kaliumhydroksidi-liuoksen seokseen. Seoksen annetaan seisoa 15 tuntia, sakka suodatetaan talteen, liuotetaan metyleenikloridiin, pestään neutraaliksi ja kroma-tografoidaan, jolloin saadaan 4-endo-formamidobentso (b) bisyklo/3,3 , l/--noneenia (20 g), Rf = 0,4 (metyleenikloridi/eetteri/metyylialkoholi/vesi, 77/15/8/1, SiC^ssa).
Samaa tuotetta saadaan suunnilleen sama määrä, jos lähdetään tyydyttämättömästä ketonista eli 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,1/nona 2,6a (10a)-dien-4-onista.
Analogisella tavalla valmistetaan seuraavat formamidijohdannaiset· 8-kloori-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni.
64574 22 9-metyyli-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3, l/noneeni , 8-metoksi-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni, 8-hydroksi-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3, 3l/noneeni.
Esimerkki V
4-amino-8-klooribentso (b) bisyklo/3,3,l/noneeni
Liuosta, jossa on 4 g esimerkissä IV saatua 8-kloori-4-endo-formamidobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneenia, 40 ml etanolia ja 4 ml 10M kaliumhydroksidia, refluksoidaan 5 tuntia. Liuos väkevöidään ja amiini saostetaan lisäämällä ylimäärin vettä. Kun uutetaan eetterillä, saadaan 4 g öljymäistä 8-kloori-4-endoaminobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneenia, jonka hydrokloridin sp. on 240°C (hajoaa).
Analogisella tavalla saadaan: 4-endo-amino-9-metyylibentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni.
Esimerkki VI
8-kloori-4-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni
Suspensio, jossa on 0,92 g litiumalumiinikloridia ja 20 ml tetra-hydrofuraania, lisätään liuokseen, jossa on 3,5 g 8-kloori-4-endo-forma-midobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneenia (esimerkki IV) ja 4 ml dioksaania, ja näin saatua seosta sekoitetaan 5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Seokseen lisätään 2 ml vettä, 1 ml 4N natriumhydroksidia ja 2,5 ml vettä ja sen jälkeen epäorgaaninen kiinteä aine suodatetaan pois. Suodos väkevöidään, laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan eetteriin, jolloin saadaan 3,5 otsikon mukaista yhdistettä (endo-muoto) öljynä. Yhdiste puhdistetaan vielä pylväskromatograafisesti silikageelillä. Hydrokloridin sp. on 196°C (hajoaa).
Esimerkki VII
8-kloori-4-endo-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni
Analogisesti esimerkissä IV kuvatulla tavalla 10 g 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nonen-4-onia refluksoidaan seoksessa, jossa on 40 ml dimetyyliformamidia ja 20 ml muurahaishappoa. Saatu tuote kaadetaan jään ja kaliumhydroksidiliuoksen seokseen. Alkalinen seos uutetaan metyleenidikloridilla ja metyleenidikloridikerros pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu öljymäinen aine (6,5 g) muunnetaan hydroklo-ridiksi, sp. 192°C (hajoaa).
Esimerkki VIII
8-kloori-4-ekso-aminobentso(b)bisyklo/3,3,l/noneeni 8-kloori-4-endo-mesyylioksibentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeniin (0,5 g) (sp. 206-208°C), joka on saatu vastaavasta 4-endohydroksiyhdis-teestä (sp. 88-92°C) reaktiolla mesyylikloridin kanssa, lisätään 3 ml dimetyyliformamidia ja 0,2 g natriumatsidia. Seosta refluksoidaan 6 4 5 7 4 23 5 tuntia ja sen jälkeen se kaadetaan veteen ja uutetaan metyleenidiklo-ridilla. Kun metyleenidikloridikerrokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 0,4 g 8-kloori-4-ekso-atsido-bentso(b)bisyklo/3,3,1J~ noneenia öljymäisenä aineena.
Öljy lisätään suspensioon, jossa on 300 mg LiAlH^ kuivassa eetterissä. Seosta refluksoidaan 1 tunti ja sen jälkeen se jäähdytetään.
Seokseen lisätään tipoittain 1,2 ml vettä, sen jälkeen se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 0,3 g öljymäistä ainetta, 'lydrokloridin sp. 200°C (hajoaa) .
Analogisella tavalla valmistettiin: 3,9-dikloori-4-ekso-amino-bentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni, HCl-suolan .
sp. 310-320°C. j
Esimerkki IX
8-kloori-4-ekso-dimetyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni I
Liuosta, jossa on 1,25 g 8-kloori-4-ekso-aminobentso(b)bisyklo-/3,3,1/noneenia muurahaishapon (1,2 ml) ja formaliinin (1 ml) seoksessa, kuumennetaan 1 tunti 90-100°C:ssa ja sen jälkeen se laimennetaan vedellä ja pienellä kaliumhydroksidiliuosylimäärällä. Kun seos uutetaan ety-leenidikloridilla, saadaan 1,2 g öljymäistä otsikon yhdistettä. Öljy muunnetaan hydrokloridiksi, sp. 230°C (hajoaa).
Sama yhdiste saadaan saattamalla dimetyyliamiini reaktioon 8-<loori-4-endo-mesyylioksibentso(b)bisyklo/3,3,l/noneenin kanssa.
Esimerkki X
8-kloori-4-ekso-metyyliaminobentso(b)bisyklo/3,3, l^noneeni
Seosta, jossa oli 3 g 8-kloori-4-ekso-aminobentso(b)bisyklo-/3,3,1/noneenia, 20 ml muurahaishappoa ja 20 ml formamidia, refluksoi-iaan 3/4 tuntia, sen jälkeen se jäähdytetään ja kaadetaan veteen. Kun seos uutetaan metyleenidikloridilla ja metyleenidikloridijae pestään /edellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, saadaan 2,5 g öljymäistä ainetta (8-kloori-4-formamidojohdannainen), jonka on 0,82, kun käytetään dikloorietaani-metanoli-vesiseosta (95:5:0,2) ja piidioksidia.
Tämä öljy (0,2 g) lisätään 20 ml:ssa tetrahydrofuraania seokseen, jossa an 3320 mg LiAlH^ 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen toimijaan esimerkin VIII toisessa vaiheessa kuvatulla tavalla. Näin saadaan - 9 öljymäistä 8-kloori-4-ekso-metyyliaminojohdannaista, jonka hydroklo-ridin sp. on 250°C.
Esimerkki XI
A. 8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)dien-4-onl- oksiimi
Natriumasetaattia (750 mg) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia 64574 24 (750 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli 8-kloori-bentso (b) bisyklo/3,3,1/-nona-2,6a(10a)-dien-4-onia (2 g) etanolissa (20 ml), ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen yhden tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin vettä, jolloin tuote saostui vaalean keltaisena kiinteänä aineena (1,6 g). Uudelleenkoteytettäessä raakatuote etanolista saatiin puhdas oksiimi (1,4 g), sp. 183°C.
B. 4-endo-amino-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,1/noneeni
Liuos, joka sisälsi vaiheesta A saatua oksiimia (1 g) tetrahydro-furaanissa (10 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydri-diä (250 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 4 tuntia. Seos jäähdytettiin, ja ylimääräinen litiumalumiini-hydridi tuhottiin lisäämällä varovasti vettä (2 ml). Seos suodatettiin dikaliitin läpi, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin eetteriä, liuos uutettiin laimealla kloorivetyhapolla, ja vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin uudelleen eetterillä. Eetteriuute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kirkkaana kumina (750 mg), joka liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml). Kloorivetyä johdettiin liuoksen läpi, minkä jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeaa kumia. Tuote liuotettiin metanoliin, ja liuos saatettiin lyhyeksi ajaksi kosketukseen aktiivihiilen kanssa. Seos suodatettiin dikaliitin läpi, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kirkas kumimainen tuote. Tämä kiteytettiin eetteri/metanolista, jolloin saatiin HCl-suola lähes' värittöminä kiteinä (710 mg), sp. 240°C (hajoaa) .
Esimerkki XII
Hajoitus optisiksi isomeereiksi
Kuuma liuos, joka sisälsi (-)-dibentsoyyliviinihappoa (37 g) etanolissa (500 ml), lisättiin sekoittaen kuuman liuokseen, jossa oli (+)-4-eksoamino-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3,l/nona-2,6a(10a)dieeniä (22 g) etanolissa (500 ml), liuoksen annettiin jäähtyä, ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin dibentsoyylitartraat-tisuola (44 g). Suolaa keitettiin etanolin ja veden seoksessa (4:1, 8 litraa), ja suspensio suodatettiin kuumana, jolloin saatiin kiinteää ainetta (10,8), joka sitten suspendoitiin metanoliin ja käsiteltiin natriumhydroksidiliuoksella. öljymäinen tuote uutettiin eetterillä, ja uute pestiin vedellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen tuote, joka sitten liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin kloorivetyhapon kyllästetyllä eetteriliuoksella. Sakka otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin (-)-4-ekso-amiini-8-kloori-bentso(b)bisyklo/3,3, l/nona-2,6(10a)-dieenin hydrokloridi (5,b g).
64574 25
Sp. 230°C (hajoaa) ; Λ>(2^~% MeOH -380°C.
Emänesteet, jotka oli saatu dibentsoyylitartraattikiteytyksestä, haihdutettiin kuiviin ja muutettiin vapaaksi emäkseksi (12 g), joka sitten lisättiin kuumaan liuokseen, jossa oli (+)-dibentsoyyliviinihap-poa (20,5 g) etanolin ja veden seoksessa (4:1, 1,5 litraa) . Seosta keitettiin tunnin ajan, ja suspensio suodatettiin kuumana, jolloin saatiin dibentsoyylitartraattisuola (12,8 g). Tätä suolaa keitettiin tunnin ajan etanolin ja veden seoksessa (4:1, 1 litra), minkä jälkeen se suodatettiin kuumana, jolloin saatiin (+)-dibentsoyylitartraattisuola (8,7 g). Suola muutettiin hydrokloridiksi samalla tavalla kuin aikaisemmin on kuvattu ja kiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin vastaava (+)-isomeeri (3,5 g).
Sp. 230°C (hajoaa); MeOH +382°C.
Claims (2)
- 64574 26 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien kaavan I mukaisten biologisesti aktiivisten 4-aminobentsobisyklo (3 ,3 ,1) noneenijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi »''"I 3
- 2 X R2 9u°3p>u 1 Y jossa kaavassa on vety, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävästä alifaattisesta karboksyylihaposta peräisin oleva asyyli, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, X ja Y voi olla vety, hydroksyyli, halogeeni, 1-4 hiili-atomia sisältävä alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, ja katkoviiva merkitsee mahdollista ylimääräistä sidosta, tunnet-t u siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste / / 3^-2^ Y jossa X ja V merkitsevät samaa kuin edellä ja R on tunnettu poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa S'*1 HN \r2 64574 27 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) kaavan V mukainen yhdiste Y jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan pelkistimen läsnäollessa reagoimaan formamidin, N-alkyyliformamidin, Ν,Ν-dialkyyliformamidin tai seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa /Ri HN \R R2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R'^ merkitsee samaa kuin R^, paitsi ei asyyliryhmää, ja tämän jälkeen reaktiossa mahdollisesti saatu N-formyylijohdannainen voidaan pelkistää tai hydrolysoida, c) kaavan VI mukainen yhdiste Y jossa X, Y ja katkoviiva merkitsevät samaa kuin edellä, pelkistetään, tai 64574 28 d) kaavan VII mukainen yhdiste jossa katkoviiva, X, Y ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa ,<Rl Xr2 tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) pelkistetään kaavan VIII mukainen yhdiste VIII Y jossa katkoviiva, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämän jälkeen jollakin menetelmällä a) - e) saatu yhdiste voidaan - alkyloida tai asyloida typpiatomista, kun R^ tai R2 tai molemmat ovat vetyjä, ja/tai - erottaa erillisiksi stereo-ja/tai optisiksi isomeereiksi ja/tai - pelkistää vastaavaksi tyydytetyksi yhdisteeksi, mikäli asemassa 2(3) on kaksoissidos, ja/tai - muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 64574 29 Förfarande för framställning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobisyklo(3,3,1)nonenderivat med formeln I och salter därav / R1 3 4^1^ ( Y i vilken formel R^ är väte, alkyl med 1-4 kolatomer eller acyl, som är härlett frän en alifatisk karboxylsyra med 1-4 kolatomer, R2 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer, X och Y kan vara väte, hydroxyl, halogen, alkyl med 1-4 kolatomer eller alkoxi med 1-4 kolatomer, och den sträckade linjen betecknar en eventuell extra bindning, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II X 9Vs V'u »TT' 6 Y väri X och Y har samma betydelse som ovan och R är en känd avgäende grupp, omsätts med ett amin med den följande formeln Xr2 eller med ett sait därav, i vilken formel och R2 har samma betydelse som ovan, eller b) en förening med formeln V 64574 30 X ^ \ °-V-. V > τ>- ' / Y väri X, Y och den streckade linjen har samma betydelse som ovan, omsätts i närvaro av ett reduceringsmedel med formamid, N-alkyl-formamid, N,Ν-dialkylformamid eller med ett amin med den följande formeln HN \ eller med ett salt därav, i vilken formel har samma betydelse som ovan och R'^ har samma betydelse som R^, med undantag av acylgruppen, och därefter kan det i reaktionen eventuellt erhällna N-formylderivatet reduceras eller hydrolyseras, c) en förening med formeln VI X ΗΟΝ^ΥΛ-. VI y*' väri X, Y och den streckade linjen har samma betydelse som ovan, reduceras, eller D) en förening med formeln VII , « x VII X " (VR / Y väri X, Y och R har samma betydelse som ovan, omsätts med ett amin med den följande formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4467576 | 1976-10-27 | ||
| GB44675/76A GB1570613A (en) | 1976-10-27 | 1976-10-27 | Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI773193A7 FI773193A7 (fi) | 1978-04-28 |
| FI64574B FI64574B (fi) | 1983-08-31 |
| FI64574C true FI64574C (fi) | 1983-12-12 |
Family
ID=10434306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI773193A FI64574C (fi) | 1976-10-27 | 1977-10-26 | Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobicylko (3,3,1) nonenderivat |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801753A (fi) |
| JP (1) | JPS5368767A (fi) |
| AU (1) | AU513607B2 (fi) |
| BE (1) | BE860141A (fi) |
| CA (1) | CA1081704A (fi) |
| DE (1) | DE2747987A1 (fi) |
| DK (1) | DK147280C (fi) |
| ES (1) | ES463570A1 (fi) |
| FI (1) | FI64574C (fi) |
| FR (1) | FR2369245A1 (fi) |
| GB (1) | GB1570613A (fi) |
| HU (1) | HU178984B (fi) |
| IE (1) | IE45889B1 (fi) |
| LU (1) | LU78392A1 (fi) |
| NL (1) | NL7711777A (fi) |
| SE (1) | SE425779B (fi) |
| ZA (1) | ZA776142B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5098916A (en) * | 1990-03-29 | 1992-03-24 | G. D. Searle & Co. | Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
| US5089506A (en) * | 1990-04-30 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders |
| US5215992A (en) * | 1990-04-30 | 1993-06-01 | G. D. Searle & Co. | Ethanobicyclic amine derivatives for CNS disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3159677A (en) * | 1960-04-12 | 1964-12-01 | Parke Davis & Co | Fluorenamines and process for preparation thereof |
| US3836670A (en) * | 1971-11-19 | 1974-09-17 | American Home Prod | Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4313896A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines |
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| GB1504694A (en) * | 1974-04-08 | 1978-03-22 | Akzo Nv | Benzo-bicyclononene derivatives |
| GB1549172A (en) * | 1975-04-29 | 1979-08-01 | Akzonv | Benzobicyclononene derivatives |
-
1976
- 1976-10-27 GB GB44675/76A patent/GB1570613A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-10-14 ZA ZA00776142A patent/ZA776142B/xx unknown
- 1977-10-14 IE IE2103/77A patent/IE45889B1/en unknown
- 1977-10-24 FR FR7731916A patent/FR2369245A1/fr active Granted
- 1977-10-24 AU AU29983/77A patent/AU513607B2/en not_active Expired
- 1977-10-26 JP JP12856577A patent/JPS5368767A/ja active Granted
- 1977-10-26 HU HU77AO455A patent/HU178984B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 SE SE7712040A patent/SE425779B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 FI FI773193A patent/FI64574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 DK DK474977A patent/DK147280C/da active
- 1977-10-26 CA CA289,547A patent/CA1081704A/en not_active Expired
- 1977-10-26 DE DE19772747987 patent/DE2747987A1/de active Granted
- 1977-10-26 ES ES463570A patent/ES463570A1/es not_active Expired
- 1977-10-26 LU LU78392A patent/LU78392A1/xx unknown
- 1977-10-26 BE BE182088A patent/BE860141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-27 NL NL7711777A patent/NL7711777A/xx not_active Application Discontinuation
-
1987
- 1987-09-17 US US07/098,203 patent/US4801753A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2747987C2 (fi) | 1988-02-25 |
| FR2369245B1 (fi) | 1980-09-26 |
| DE2747987A1 (de) | 1978-05-03 |
| FR2369245A1 (fr) | 1978-05-26 |
| SE425779B (sv) | 1982-11-08 |
| AU2998377A (en) | 1979-05-03 |
| CA1081704A (en) | 1980-07-15 |
| DK474977A (da) | 1978-04-28 |
| US4801753A (en) | 1989-01-31 |
| AU513607B2 (en) | 1980-12-11 |
| JPS5368767A (en) | 1978-06-19 |
| LU78392A1 (fi) | 1978-01-26 |
| ZA776142B (en) | 1978-06-28 |
| IE45889B1 (en) | 1982-12-29 |
| ES463570A1 (es) | 1979-09-16 |
| GB1570613A (en) | 1980-07-02 |
| HU178984B (en) | 1982-07-28 |
| FI773193A7 (fi) | 1978-04-28 |
| SE7712040L (sv) | 1978-04-28 |
| DK147280B (da) | 1984-06-04 |
| FI64574B (fi) | 1983-08-31 |
| NL7711777A (nl) | 1978-05-02 |
| BE860141A (fr) | 1978-04-26 |
| JPS6126773B2 (fi) | 1986-06-21 |
| DK147280C (da) | 1984-12-03 |
| IE45889L (en) | 1978-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5459137A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR950002885B1 (ko) | 인돌 유도체 | |
| US3637740A (en) | Aminobenzocycloalkane compounds | |
| Monte et al. | Synthesis and pharmacological examination of benzofuran, indan, and tetralin analogs of 3, 4-(methylenedioxy) amphetamine | |
| FR2786769A1 (fr) | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU186760B (en) | Process for preparing 3,4-dihydro-5h-2,3-aenzodiazepine derivatives | |
| RS65704A (sr) | Aza-arilpiperazini | |
| NZ200526A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine derivatives | |
| Wikstroem et al. | Monophenolic octahydrobenzo [f] quinolines: central dopamine-and serotonin-receptor stimulating activity | |
| EP4337220A1 (en) | Selective, partial, and arrestin-biased 5-ht2a agonists with utility in various disorders | |
| FI64574C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya biologiskt aktiva 4-aminobensobicylko (3,3,1) nonenderivat | |
| US4094987A (en) | 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols | |
| IE44014B1 (en) | 7-amino-benzocycloheptenes | |
| US6063803A (en) | Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| HU228983B1 (en) | Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6137768A (ja) | １，３‐二置換ピペリジン化合物 | |
| HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
| Finch et al. | Synthesis of 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8a-octahydro-2-methyl-4a-phenylisoquinolin-6-ols. Novel fragments of the morphine molecule | |
| FR2580646A1 (fr) | Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2724171A1 (fr) | Derives de 3,3a,4,5-tetrahydro-1h-oxazolo(3,4-a)quinolein-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| SU1095878A3 (ru) | Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм | |
| US4996223A (en) | New organic compounds having opioid properties | |
| FR2747386A1 (fr) | Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| Herlihy et al. | Novel opiates and antagonists. 5. 7-Carbethoxy-N-(cycloalkylmethyl)-3-hydroxymorphinan-6-ones and-isomorphinan-6-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |