FR2747386A1

FR2747386A1 - Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: FR2747386A1
Application number: FR9604565A
Authority: FR
Inventors: Mireille Sevrin; Benoit Marabout; Pascal George; Jean Pierre Merly
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 1997-10-17
Anticipated expiration: 2016-04-12
Also published as: PL329243A1; ZA973124B; NO984736D0; FR2747386B1; EE9800396A; SK141598A3; JP2000512620A; CN1216046A; EP0892800A1; TR199801839T2; CA2251335A1; CZ326898A3; IL126473A0; BR9708654A; WO1997038998A1; NO984736L; AR008587A1; CO4900067A1; BG102779A; AU2640997A

Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 et R3 représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alcoxy, R4 représente l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy, Z représente l'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, et R représente un groupe éthoxy lorsque Z représente l'oxygène, ou bien R représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (C 1 -C 4 ) alkyle, (C1 -C4 ) alcoxy ou amino. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de 3-[ (1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-@-yl)méthyl]-8-aza- bicyclo[3.2.1]octane, leur préparatif et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)

dans laquelle
R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4)alcoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène cu d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy,
Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, et
R représente un groupe éthoxy lorsque Z représente un atome d'oxygène, ou bien
R représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'algine cu groupes 01-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou amino.

Les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes d'isoméries géométriques non équivalentes, à savoir la forme isomère a, ou endo, dans laquelle le groupe CH2 reliant les deux hétérocycles est en position axiale, et la forme isomère , ou exo, dans laquelle ledit groupe CH2 est en position équatoriale dans une conformation dite "chaise" du cycle pipéridine. Les composés de l'invention peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.

Des composés particulièrement intéressants sont ceux dans ia formule générale desquels R4 représente un groupe alcoxy et R représente un groupe phényle éventuellement substitué.

Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.

Selon le schéma 1, on fait réagir le 3-cx--8-azabicyclo [3.2.1Joctane-8-carboxylate d'éthyle de formule (II) avec ylure de soufre, par exemple un sel de triméthylsulfoxonium, dans un solvant inerte, par exemple le dométhylsulfoxyde, à une température de 0 à 40 C.

On obtient un époxyde de formule (III), que l'on transforme en aldéhyde de formule (IV) par action d'un acide de Lewis, par exemple l'éthérate de trifluorure de bore, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température de 5 à 40 C
On réduit ensuite l'aldéhyde de formule IV) en alcool de formule (V) par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple le borohydrure de sodium, dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 20 C.

On transforme ensuite le groupe hydroxyle de l'alcool de formule (V) en un groupe labile W, par exemple en un groupe tosylate, trifluoroacétate cu halogénure, pour obtenir un composé de formule générale (VI), qu'on fait réagir avec une 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de formule générale (VII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis cidessus, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 100"C, pour aboutir à un composé de formule générale (la,, qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe éthoxy.

Si on le désire, on peut, à ce stade du procédé, séparer les deux isomères obtenus, par exemple par chromatographie sur colonne de gel de silice ou par cristallisation différentielle des chlorhydrates.

Schéma 1

Pour préparer les composés de formule générale (I) où R représente un groupe phényle éventuellemen substitué, on déprotège le composé de formule générale Ia) selon une méthode connue, par exemple par action d'acide sulfurique concentré, pour obtenir l'amine de @ formule générale (VIII), qu'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule générale (IX), dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, à une température de 20 à 40 C.

On obtient un composé de formule générale (Ib) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe phényle éventuellement substitué.

Si on le désire, on peut réduire le composé de formule générale (Ib) par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 60 C, pour obtenir un composé de formule générale (Ic) où Z représente deux atomes d'hydrogène. En variante, on peut obtenir directement le composé réduit de formule générale
(Ib) en faisant réagir ,'amine de formule générale (VIII) avec un halogénure de formule générale (X , dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, à une température de 20 à 100 C.

Le 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle de formule (II) est disponible dans le corLerce.

Les 1,2,3,4-tétraisoquinc:éines substituées de formule générale (VII) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celle décrite dans J. Med. hem. 198- 30 2208.

Selon le schéma 2, on fait réagir De 8- phénylméthyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxy~ate 'éthyle de formule
(XI) avec l'amidure de diméthylaluminium préalablement
Schéma

préparé à partir de triméthylaluminium et d'une 1,2,3,4tétraisoquinoléine de formule générale VIl , dans laquelle
R1, R2, R3 et P4 sont tels que définis c@-dessus, dans un solvant inerte, par exemple De toluène, à une température de 0 à 100 C.

On obtient le composé de formule générale XII), que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de G à 60"C, pour obtenir un composé de formule générale (Id), qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente deux atomes d'hydrogène et R représente Ü groupe phényle non substitué.

Si on le désire on peut ensuite débenzyler ce composé, par exemple par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'amine de formule générale (VIII), et traiter cette dernière comme décrit à propos du schéma 1.

Le 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate d'éthyle de formule (XI) peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans J. Med. Chem. (1994) 37 2831.

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.

Exemple 1 (Composé N"1)
Chlorhydrate de (exo)-3- (1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle.

1.1 Spiro(8-azabicyclo[3.2.1]octane-3,2'-oxirane)-8-car
boxylate d'éthyle.

On lave 20 g d'hydrure de sodium e suspension à o0 dans l'huile avec du pentane, pour obtenir 12 e (0,5 mole) d'hydrure de sodium, que l'on met en suspension dans 400 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute, par petites portions, 107 g (0,486 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium, et on agite mélange à température ambiante pendant 2h.

On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0 g (G,3 mole) de 3-oxo8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle, et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 24h.

On verse le mélange sur 1 1 d'eau, et on effectue une extraction avec trois fois 300 ml d'éther diéthylique.

On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 39,4 g de produit huileux jaune pâle qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

1.2. 3-Formyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
d'éthyle.

Dans un ballon tricol de 1 1 on introduit 400 ml de toluène, 7,4 g (0,052 mole) d'éthérate de trifluorure de bore puis, goutte à goutte, 22 g (0,104 mole) de spiro(8-azabicyclo~
[3.2.1]octane-3,2'-oxirane)-8-carboxylate d'éthyle en solution dans 100 ml de toluène, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes.

On verse le mélange sur 200 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique par décantation, et on extrait la phase aqueuse deux fois au dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore les solvants sous pression réduite.

On obtient un mélange de deux aldéhydes de configurations a et ss qu'on élue avec un mélange de åi-hlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2.

On obtient 14,45 g d'un mélange 3/7 d'isomères a/ss sous forme de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

1.3. 3-(Hydroxyméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxy~
late d'éthyle.

Dans un ballon de 500 ml on dissout 14,45 g (C,OS3 mole) de 3-formyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-6-carboxylate d'éthyle
(mélange 3/7 de a/ss) dans 150 ml de éthancl, on refroidit la solution à 0 C avec un mélange de sel, d'eau et de glace, on ajoute, par petites portions, 2,59 g 0,CES3 nole de boroh~ drure de sodium, et on agite le mélange entre 3 et 5 C pendant lh30.

On l'hydrolyse en ajoutant 50 ml d'eau, c évapore le méthanol sous pression réduite, on ajoute de nouveau 50 ml d'eau et on extrait avec trois fois 330 ml de dichlorométhane.

On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 14,6 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

1.4. 3-[[[(4-Méthylphényl)sulfonyl]oxy]méthyl]-8-azabicyclo
[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle.

Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 14,6 g de 3-(hy~ droxyméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 ml de pyridine, on refroidit l'ensemble à 0 C avec un mélange de sel, d'eau et de glace, on ajoute, goutte à goutte, en 45 minutes, 14,3e g 0,0753 mole) de chlorure de tosyle en solution dans 45 ml de pyridine, et on agite le mélange d'abord à 0 C pendant 15 minutes, puis à température ambiante pendant 24h.

On verse le mélange sur 600 ml d'eau, on i'extrait avec trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique deux fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1N puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On obtient un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 100/0 à 97/3, et on obtient 20,3 g de tosylate qu'on utilise tel quel dans I 'tae suivante.

1.5. Chlorhydrate de (exo)-3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquino~
léin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxy
late d'éthyle.

Dans un ballon tricol de 100 ml placé scs atmosphère d'argon on introduit 1,33 g (0,01 mole de 1,2,3,4-tétrahydroisoqui~ noléine, 3,67 g (0,01 mole) de 3-[[[[(4-méthylphényl)sul~ fonyl]oxy]méthyl]-8-azabioyolo[3.2.l]ootane--l-carboxylate d'éthyle, 1,52 g (0,011 mole) de carbonate de potassium et 20 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 100 C pendant 2h30.

On le laisse refroidir à température ambiante, on ie verse sur 150 ml d'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 100/0 à 98/2, et on obtient 1,5 g de mélange 3/7 d'isomères /.

On dissout ce mélange dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 46 ml (0,0046 mole) d'acide chlorhydrique 0,1N en solution dans le propan-2-ol, on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de propan-2-ol.

On obtient finalement 0,7 g de chlorhydrate (isomère ss pur) sous forme de solide blanc-jaunâtre.

Point de fusion : 219-223 C
Exemple 2 (Composé N 5)
Chlorhydrate de (exo)-8-benzoyl-3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.

2.1. (exo)-3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl] 8-azabicyclo [3.2.1] octane.

On dissout 1,35 g (0,0037 mole) de chlorhydrate de (exo)3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicy~ clo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle dans 15 ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, 15 ml d'acide sulfurIque concentré, et on chauffe le mélange à 'C0 C pendant 3:..

On le refroidit à 0 C avec un mélange de sel, d'eau et de glace, on ajoute lentement de la soude à 30% et on extrait le mélange au dichlorométhane.

On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore De solvant sous pression réduite, et on obtient 0,95 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

2.2. Chlorhydrate de (exo)-8-benzoyl-3-[(1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléin-2-yl méthyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane.

Dans un ballon tricol de 100 ml placé scs atmosphère d'argon on introduit 0,95 g (0,0037 mole) de (exo)-3-[(1,2,3,4-tétra~ hydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]ootane, 0,62 g (0,0065 mole) de triéthylamine et 15 ml de dichloro- méthane, on ajoute, goutte à goutte, 0,87 g 0,00615 mole) de chlorure de benzoyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 24h.

On verse le mélange sur 50 ml d'eau, on extrait au dichlo~ rométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5, ce qui donne 1,2e g de base.

On en prépare le chlorhydrate par addition de 35 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol dans une solution des 1,26 g (0,0035 mole) de base dans 20 ml d'acte tate d'éthyle. On évapore les solvants sous pression réduite, on recristallise le résidu dans un mélange de propan-2-ol et d'acétate d'éthyle, et on obtient 0,9 g de composé sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 251-256 C (décomposition)
Exemple 3 (Composé N 2)
Chlorhydrate de (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle.

Dans un ballon tricol place sous atmosphère d'argon on introduit 4,2 g (0,0218 mole de 5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 7,5 g (0,0204 mole) ne 3-: [ [ 4-méthylphényl) suflonyl]oxy]méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle et 3,31 g (0,0239 mole) de carbonate de potassium dans 40 ml de N,N-diméthylfonamide, et on chauffe le mélange à 100 C pendant 3h.

On le refroidit à température ambiante, on le verse sur 150 ml d'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, cn sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5, et on obtient *,03 g de base en mélange 3/7 d'isomères a/.

On dissout ces 4,03 g (0,0104 mole) dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 104 ml (3,0104 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de moitié et on triture.

On sépare le solide par filtration, on le sèche et on obtient 1,66 g de chlorhydrate de l'isomère de configuration 3 pure, sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 195-198 C.

Exemple 4 (Composé N 3)
Chlorhydrate de (endo) -3- [(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle.

On concentre sous pression réduite les eaux-mères de cristallisation de l'exemple précédent, on ajoute 10G ml d'eau au résidu, puis de la soude à 30% jusqu'à pH basique, on extrait le mélange au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 100/0 à 98/2, pour séparer ;'isomère α (moins polaire) de l'isomère ss (plus polaire).

A 0,5 g (0,00129 mole) d'isomère a (endo) en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 13 m (,00l3 mole) d'acide chlorhydrique en solution G,DN dans De propan-2-ol, et on réduit le volume de la solution sous pression réduite jusqu'à début de cristallIsatIon.

On isole finalement 0,35 g de ohlorhydrate de l'isomère a
(endo) pur sous forme de solIde blanc jaunâtre.

Point de fusion : 197-200 C.

Exemple 5 (Composé N"14)
Chlorhydrate de (exo)-8-(3-éthoxybenzoyl,-3-[(5,8-diméthoxi- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-5-azabicyclo [3.2.1]octane.

5.1. (exo)-3-[(5,8-Diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin 2-yl) méthyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.1, on prépare, à partir de 1 g (0,00234 mole) de chlorhydrate de (exo) -3- [(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle, 0,74 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

5.2. Chlorhydrate de (exo)-8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-di-
méthOxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-
8-azabicyclo [3.2.1]octane.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.2, à partir de 0,74 g (0,00234 mole) de (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 0,86 g (0,00468 mole) de chlorure de 3-éthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie, 0,94 g de composé à l'état de base.

On la dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 21 ml (0,0021 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture, on laisse cristalliser et on isole finalement 0,68 g (0,00136 mole) de solide blanc jaunâtre.

Point de fusion : 188-190 C.

Exemple 6 (Composé N"15)
Chlorhydrate de (endo) -8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-diméthoxy 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl@méthyl]-8-azabicyclo~ [3.2.1]octane.

6.1. (endo)-3-[(5,8-Diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquino~
léin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.1, on pré pare, à partir de 0,55 g (0,0013 mole; de chlorhydrate de (endo)-3-[ (5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle, 0,41 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

6.2. Chlorhydrate de (exo)-8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-di
méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl] 8-azabicyclo [3.2. 1] octane.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.2, à partir de 0,41 g (0,00129 mole) de (endo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 0,48 g (0,00258 mole) de chlorure de 3-éthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie, 0,5 g de composé à l'état de base.

On dissout 0,5 g (0,00108 mole) de base dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 11 ml (0,0011 mole, d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture, on laisse cristalliser et on isole finalement 0,37 g (0,00074 mole) de solide blanc jaunâtre.

Point de fusion : 188-190 C.

Exemple 7 (Composé N 9)
Chlorhydrate de (exo)-8-benzoyl-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oc~ tane.

En utilisant la méthode décrite dans D'exemple 2.2, à partir de 1,1 g (0,0035 mole) de (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-té- trahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 0,85 g (0,006 mole) de chlorure de benzoyle, on obtient, après purification Far onromatographie, 1,3 g de composé à l'état de base.

On dissout 0,5 g (0,00i2 mole de cette base dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 12 1 0,0012 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture, on laisse cristalliser et on isole finalement 0,41 g (0,0009 mole) de solide blanc jaunâtre.

Point de fusion : 222-227 C (décomposition).

Exemple 8 (Composé N044
Dichlorhydrate de (exo)-8-(phénylméthyl)-3-[(5,8-diméthoxy1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo~ [3.2.1]octane.

On ajoute 0,8 g (0,0019 mole) de (exo)-8-benzoyl-3-[(5,8-di~ méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabi cyclo[3.2.l]octane à une suspension de 0,09 g (0,00237 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0 C, et on l'agite pendant 3h à cette température.

On hydrolyse l'excès d'hydrure avec 1 ml de soude à 10t, on dilue le mélange avec 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute quelques grammes de sulfate de sodium, on élImine l'insoluble par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 98/2 à 90/10, et on isole 0,1 g (0,000246 mole) de composé à l'état de base.

On dissout celui-ci dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan2-ol, on évapore les solvants sous pression réduIte, on ajoute 1 ml de propan-2-ol et 2,5 ml d'acétate d'éthyle. On obtient finalement 0,06 g de dichlorhydrate sous forme de solide blanc jaunâtre.

Point de fusion : 221-224 C.

Exemple 9 (Composé N0 35)
Di-(E) -but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-méthoxy-1,2,3,4-tétra~ hydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo~
[3.2.l]octane.

9.1 (exo)-5-Méthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo~
[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquino~
léine.

Dans un ballon tricol de 500 mi on place 50 mi de toluène, on ajoute lentement 20,2 ml (40,35 mnXoles) de triméthylaluminiti (en solution 2M dans l'heptane), on refroidit le milieu à 0 sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 6,7 g (41,1 mmoles) de 5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en solution dans 50 ml de toluène, on chauffe le mélange à 50 C et, après quelques minutes à cette température, on ajoute 7,8 g (28,5 mmoles) de 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octane-3-carboxylate d'éthyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.

On le refroidit à 0 C avec un mélange de glace, sel et eau, on l'hydrolyse en ajoutant lentement 30 ml d'eau, on sépare un insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 92/8 de dichloro~ méthane et de méthanol, et on obtient 10,89 g de composé sous forme d'huile jaune-orangée.

9.2. Di- (E) -but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-méthoxy-1,2,3,4-
tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8 azabicyclo [3.2.1] octane.

Dans un ballon tricol de 250 ml on place 1,6 g (41,8 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 70 ml de tétrahydrofurane, on refroidit à "C sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 10,89 g (27,9 mmoles) de
(exo)-5-méthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 4 h.

On refroidit le mélange à 0 C, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de l'eau et de la soude aqueuse à 30t, on sépare le minéral par filtration, , en le avant avec du tétrahydro~ furane, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on obtient 10,5 g de produit sous orme d'huile jaune.

On le dissout dans 100 ml d'éthanol, cn ajoute 6,5 g (55,8 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 100 ml d'éthanol, on concentre le mélange jusqu'à environ 80ml et on laisse cristalliser.

On isole finalement 13,64 g de composé sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 19?-2000C.

Exemple 10 (Composé N 8)
Chlorhydrate de (exo)-8-(4-méthylbenzoyl)-3-[(5-méthoxy1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo~ [3.2.1]octane.

10.1. (exo)-3-[ (5-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-
yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.

On dissout 5 g (8,21 mmoles) de di-(E)-but-2-ènedioate de
(exo)-3-[5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)~ méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane dans de l'eau, on ajoute de la soude aqueuse à 30a, on extrait avec trois fois 100 ml de dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 3,1 g de composé sous forme de base.

On met ce composé en suspension dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1 g de charbon palladié à < d'éthyle, on ajoute 7,5 ml ((3,? mmc~e) d'acide chlorhydrique en solution 0,1 N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture et on laisse cristalliser.

On isole finalement 0,21 g ae chlorhydrate.

Point de fusion : 237-240 C.

Exemple 11 (Composé N 36)
Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo > -3-[5-méthoxy-1,2, 3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-[(4-méthylphényl)~ méthyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane.

Dans un ballon tricol de 100 ml on place 0,17 g (4,45 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane, on refroidit à 0 C sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 1,2 g (2,97 mmoles)de (exo)-8-(4-méthylbenzoyl)-3-[(5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro~ isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane sous forme de base en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.

On le refroidit à 0 C, on détruit l'excès d'hydrure par addition d'eau et de soude aqueuse à 30t, on sépare l'insoluble par filtration, en le lavant avec du tétrahydro furane, et on concentre le résidu sous pression réduite.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 à 85/15 de dichloro~ méthane et de méthanol et on obtient 0,9 g de composé sous forme de base.

On dissout cette dernière dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,54 g (4,6 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 50 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol.

On obtient 0,9 g de fumarate sous rorme de solide blanc.

Point de fusion : 188-190,5 C.

Exemple 12 (Composé N 42)
Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl 8-azabicyclo[3.2.1]octane.

12.1 (exo)-5-(1-Méthyléthoxy)-2-[[8-(phénylméthyl)-8-aza~ bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydro~
isoquinoléine.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 9.1, à partir de 4,58 g (23,8 mmoles) de 5-(1-méthyléthoxy)-1,2,3,4-tétra~ hydroisoquinoléine et 4,15 g (15,2 mmoles) de 8-(phényl~ méthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate d'éthyle, on obtient 6,2 g de composé sous forme d'huile orange.

12.2. Di- (E) -but-2-ènedioate de (exo) -3-[5-(1-méthyléthoxy)-
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-ylAméthyl]-8-(phényl~
méthyl) -8-azabicyclo [3.2.1] octane.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 9.2, à partir de 1,15 g (30,2 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium et 6,3 g (15,1 mmoles) de (exo)-5-(1-méthyléthoxy)-2-[[8-
(phénylméthyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl] carbonyl] -1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine on obtient 6,C5 g de composé sous forme d'huile jaune.

On en dissout 0,9 g (2,22 moles) dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 0,51 g (4,44 moles) d'acide fumarique dissous dans 200 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol.

On isole 0,6 g de difumarate sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 203-205,5 C.

Exemple 13 (Composé N043
Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-[(4-méthyl phényl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1joctane.

13.1. (exo)-3-[5-(1-Méthyléthoxy)-1,2,3,4-tétrahydroiso~
quinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.

En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 10.1, à partir de 4,8 g (11,9 mmoles) de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléir-2-yl)méehvl -8-(phénylméthyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane sous forme de base on obtient, après hydrogénation catalytique avec 1,35 g de charbon palladié à 10%, 2,7 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

13.2. Di- (E) -but-2-ènedioate de (exi-3-[5-(l-méthyléthoxy)-
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8 [(4-méthylphényl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.

Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 2,6 g (8,27 mmoles) de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo~ [3.2.1]octane, 1,85 g (10 mmoles) de bromure de benzyle, 1,52 g (11 mmoles) de carbonate de potassium et 35 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 50 C pendant 1 h.

On ajoute encore 1,52 g (11 mmoles) de carbonate de potassium et on poursuit le chauffage à 50 C pendant 8 h 30.

On refroidit le mélange à température ambiante, on le verse sur 100 ml d'eau et de glace, on l'extrait avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, cn la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 à 85/15 de dichloro~ méthane et de méthanol.

On obtient 2,25 g de base qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1,25 g (10,8 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 150 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol.

On isole 1,45 g de difumarate sous forme de solide blanc.

Point de fusion : 188-l90,50C.

Exemple 14 (Composé N 18)
Chlorhydrate de (exo)-8-(3,4-dichlorobenzoyl)-3-[(5,8diméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8 azabicyclo [3.2. 1]octane.

14.1. (exo > -5,8-Diméthoxy-2-[ [S-(phénylméth1l'-8-azabIcyolo
[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquino~
léine.

Dans un ballon tricol, sous atmosphère d'argon, on introduit 15,3 ml (30,6 mmoles) d'une solution 2 M de triméthylalu~ minium dans l'hexane, 30 ml de toluène, puis, goutte à goutte, 4,06 g (21 mmoles) de 5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétra~ hydroisoquinoléine en solution dans 80 ml de toluène, on chauffe le mélange à 50 C, on ajoute, goutte à goutte, 5,2 g
(20,4 mmoles) de 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 3-carboxylate de méthyle en solution dans 30 ml de toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h.

On hydrolyse le mélange avec 100 ml d'eau, on élimine le précipité par filtration, en le rinçant à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite.

On obtient 9,83 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 5,5 g de composé sous forme d'huile jaune, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

14.2. (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin
2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]~
octane.

Dans un ballon tricol de 500 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 80 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 1 g
(26 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium, on refroidit la suspension à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 5,5 g (13 mmoles) de (exo)-5,8-diméthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-aza~ bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoqui~ noléine en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h.

On le refroidit avec un bain de glace, c l'hydrolyse avec de la soude aqueuse 1 N, on sépare l'insoluble par filtration en le rinçant à l'acétate d'éthyle, on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, cn le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.

On obtient 5,28 g de composé sous forme d'huile jaune, qu'c utilise tel quel dans l'étape suivante.

14.3. (exo) -3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl) méthyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane.

Dans un flacon de Parr de 200 ml on introduit 2,33 g (5,73 mmoles) de (exo)-3-[ (5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoqui~ noléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]~ octane en solution dans 50 ml d'éthanol puis, sous atmosphère d'argon, 1,2 g de charbon palladié à 10t, et on effectue un hydrogénation à température ambiante sous une pression d'environ 0,35 MPa.

On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 1,71 g de composé sous forme d'huile jaune, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.

14.4. Chlorhydrate de (exo)-8-(3,4-dichlorobenzoyl)-3-[(5,8-
diméthOxy)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-
8-azabicyclo[3.2.l]octane.

Dans un ballon tricol, placé sous argon, on introduit 1,7 g
(5,62 mmoles) de (exo)-3-[ (5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro~ isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane, 1 ml de triéthylamine, 50ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, 2,35 g (11,24 mmoles) de chlorure de 3,4-dichloro~ benzoyle en solution dans 5 ml de dichloromêthane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 48 h.

On ajoute de l'eau glacée, on extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.

On obtient 1,66 g de base qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 32,7 ml d'une solution 3,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on évapore les solvants sous pression réduite, et on recristallise le résidu ans l'acétate d'éthyle avec quelques millilitres d'éthanol.

On obtient 1,35 g de chlorhydrate.

Point de fusion : 190-191"C.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau

N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Z <SEP> R <SEP> Isom. <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> OCH2CH3 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 219-223
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> OCH2CH3 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 195-198
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> OCH2CH3 <SEP> α <SEP> HCl <SEP> 197-200
<tb> 4 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> O <SEP> OCH2CH3 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 210-212
<tb> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 251-256 <SEP> (d)
<tb> 6 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> 3-OCH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 191,5-194
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-OCH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 236-238,5
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 237-240
<tb> 9 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 222-227 <SEP> (d)
<tb> 10 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-Cl-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 205-207 <SEP> (d)
<tb> 11 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-Cl-C6H4 <SEP> α <SEP> HCl <SEP> 214,5-217
<tb> 12 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 199-201
<tb> 13 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-OCH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 196-199 <SEP> (d)
<tb> 14 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-OCH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 188-190
<tb>

N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Z <SEP> R <SEP> Isom. <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 15 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-OCH2CH3-C6H4 <SEP> α <SEP> HCl <SEP> 188-190
<tb> 16 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3-OCH2CH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 178-182
<tb> 17 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3,5-Cl2-C6H3 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 205-207
<tb> 190-191 <SEP> (A)
<tb> 18 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 3,4-Cl2-C6H3 <SEP> ss <SEP> HCl
<tb> 235-237 <SEP> (B)
<tb> 19 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 4-Cl-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 257,5-259,5
<tb> 20 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 248-250
<tb> 21 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 2-OCH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 196-198
<tb> 22 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 209-213
<tb> 23 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> O <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 226-229
<tb> 24 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> O <SEP> 3-Cl-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 222-224
<tb> 25 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Cl <SEP> O <SEP> 3-OCH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 170-172
<tb> 26 <SEP> OCH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 205,5-206,5
<tb> 27 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 206,5-208
<tb> 28 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> O <SEP> 2-OCH3-4-NH2-5-Cl-C6H2 <SEP> ss <SEP> Mes. <SEP> 173-176
<tb> 29 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> O <SEP> 2-OCH3-4-NH2-5-Cl-C6H2 <SEP> ss <SEP> HCl <SEP> 201-203
<tb> 30 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> HH <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> fum. <SEP> 200-202,5
<tb> 31 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HH <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 200-202
<tb> 32 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HH <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 199,5-202
<tb> 33 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HH <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 220-222
<tb> 34 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> HH <SEP> 3-CH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 210-212
<tb>

N <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Z <SEP> R <SEP> Isom. <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 35 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 197-200
<tb> 36 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 188-190,5
<tb> 37 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> 3-CH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 216-218
<tb> 38 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> 4-F-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 200-201,5
<tb> 39 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> 4-OCH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 216-218
<tb> 40 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH2CH3 <SEP> HH <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> fum. <SEP> 198,5-201
<tb> 41 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH2CH3 <SEP> HH <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum <SEP> 190-192,5
<tb> 42 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH(CH3)2 <SEP> HH <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 203-205,5
<tb> 43 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH(CH3)2 <SEP> HH <SEP> 4-CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 188-190,5
<tb> 169-173 <SEP> (A)
<tb> 44 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> C6H5 <SEP> ss <SEP> 2HCl
<tb> 221-224 <SEP> (B)
<tb> 45 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> OCH3 <SEP> HH <SEP> 4-CH2CH2CH2CH3-C6H4 <SEP> ss <SEP> 2fum. <SEP> 206,5-208,5
<tb> Légende
Dans la colonne "R", les mentions "C6H5", "C6H4", "C6H3" et "C6H2" désignent respectivement un groupe phényle non substitué, monosubstitué, disubstitué et trisubstitué ; elles sont précédées, le cas échéant, des indications des substituents, elles-mêmes précédées des indices de position.

Dans la colonne "Isom.", "α" indique une configuration relative endo du composé, et "ss" indique une configuration relative exo.

Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate, "2HCl" désigne un dichlorhydrate, "fum." désigne un fumarate, "2fum." désigne un difumarate, et "Mes." désigne un méthanesulfonate hydraté.

Dans la colonne "F ( C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition ; (A) et (B) désignent deux formes cristallines différentes d'un même composé.

Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Etude de l'affinité pour les récepteurs d@paminergiques du type D2
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par "[3H]spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat.

Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur PolytronTM dans 50 volumes de tampon Tris-HCl 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml). . On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 40000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1 % en concentration finale) et de la pargyline (10 M en concentration finale). On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn.

On détermine la liaison de la [3H]spipérone (New England
Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 ul de la suspension me.cranaire avec le radioligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 mi, pendant 20 minutes, à 37 C, en présence ou en D'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 M. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman
GF/BTM qu'on lave avec deux volumes de 5 1 de tampon glacé.

On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité Far sclntigraphle liquide avec une efficacité de 50 à 60 %. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50 % de la liaison de la [3H]spipérone, calculée par une méthode graphique ou mathématique.

Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,01 et 10 AM.

Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 dans le noyau caudé de boeuf.

Les composés ont fait l'objet d'une étude i vitro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé de boeuf, essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans
Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2.

Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de boeuf (Collect
Organe, Paris, France), entreposés à -80 C, sont décongelés et homogénéisés à 4 C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM,
EDTA 1 mM, pH 7,5 à 25 C) à l'aide d'un polytronTM (position 5, 30 s). L'homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min
(centrifugeuse SorvallTM munie d'un rotor SS34). . Le surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et préincubé à 37 C pendant 10 min.

L'homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 M, acide ascorbique 0,005i, pH 7,5 à 250C), à raison de 100 mh de tissu initial par ml.

La suspension membranaire (150 (21 est incubée à 23 C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H]?-OH-DPAT
(activité spécifique 120-160 Ci/mmole, AmershamTM) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 M de chlorhydrate de zolpidem et 1 mg d'albumine de serum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester.

L'incubation est arrêtée par filtration sur Brande Harvester M-48TM, avec utilisation de filtres Whatman GF/CTM préalablement traités avec de l'albumine de serum bovin (0,1 pendant 30 min. Après prédilution avec 4 mi de tampon (Tris 50 mM, NaC1 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4 à 25 C de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rinces 2 fois avec 4 ml de ce tampon.

Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120 C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrométrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 M de dopamine.

Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 501 de la liaison, est déterminée.

Les CI50 des composés de l'invention sont de tordre de 0,005 M à 10 AM.

Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT.

Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-8-hydroxy-di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll.,
Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat.

Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil
Ultra-Turrax PolytronTM pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4 C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspens ion dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37 C pendant 10 mn.

On détermine la liaison avec la [3Hj8-3H-DP T (1 ni par incubation de 50 l de suspension de membranes dans un volume final de 250 ul de tampon contenant 10 M de pargyline et 3 M de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37 C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman
GF/BTM qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. On définit la liaison spécifique de la [3H]8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être Inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90t de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.

Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison.

Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 10 AM.

Etude de l'affinité pour les précepteurs sérotoninergiques de type 5-HT?.

Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vitro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex cérébral du rat.

Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon
Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et 5 millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon.

On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 min à 37 C en présence de 10 micromoles, I de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 37 C en présence de [3H]spipérone
(activité spécifique : 15 à 30 Ci par millimole > à la concentration de 0,3 nanomole/l et du composé à étudier.

On récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres
Whatman GF/Bm, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide.

Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de Da liaison spécifique de [3H]spi- pérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante.

On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 t de la liaison spécifique.

La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT.

Les concentrations CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,030 et 10 pN.

Les résultats des essais effectués in vitro sur les composés de l'invention montrent que certains d'entre eux possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et D3 et pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HTS et 5-HT2, et sont des ligands mixtes.

D'autres composés ont une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3 et une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et sérotoninergiques de type 5-HTS et 5-HT2, et sont donc des ligands sélectifs et spécifiques. La sélectivité, représentée par le rapport C150(D2)/C150(D3) est ccmprise entre 1 et 60, et la spécificité, représentée par le rapport CI50(5-HT1A)/CI50(D3) est comprise entre 1 et 30.

Les composés de l'invention ont, d'autre part, été soumis à des essais pharmacologiques Jr: vivo.

Etude de l'inhibition de l'hyperactivité induite par la d-amphétamine chez le rat.

L'hyperactivité est enregistrée pendant 2C min, 30 min après l'injection de d-amphétamine (2 mg/kg), immédiatement après introduction des animaux dans les cages d'activité traversées par deux faisceaux lumineux perpendiculaires à 2 cm au dessus du planc avant la d-amphétamine, à des doses de 0,3, i, 3 et E mg/kg, et les doses efficaces DE50, doses qui réduisent de 50 l'hyperactivité, sont déterminées.

Les DE50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 1 mg/kg.

Essai d'induction de catalepsie chez le rat.

L'apparition de la catalepsie chez le rat est étudie par la méthode des quatre bouchons décrite par Worms P. et Lloyd
K.G. dans Pharmacol. Ther. (1979) 5 445-450.

Chaque patte du rat est placée sur un bouchon de 2,5 cm de haut et 1,2 cm de diamètre, la distance entre deux bouchons contralatéraux étant de 8 cm, et la distance entre deux bouchons ipsilatéraux étant de 13 cm.

Le rat est considéré comme étant en catalepsie s'il maintient ses quatre pattes sur les bouchons pendant plus de 10 s.

La durée de la catalepsie est mesurée pendant un maximum de 2 min à 1 h, 2 h et 4 h après administration intrapéritonéale des composés à tester, aux doses de 1, 3, 10, 30 et 60 mg/kg.

Les composés ont soit une activité cataleptigène faible, soit en sont totalement dépourvus aux doses testées.

Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine.

A cet effet ils peuvent être présents sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg.

Claims

Revendications

1. Composé, sous forme d'isomère gécmétrique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale

dans laquelle

R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4)alcoxy,

R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou (C1-C4) alcoxy,

Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, et

R représente un groupe éthoxy lorsque Z représente un atome d'oxygène, ou bien

R représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (C1-C4)alkyle,

(C1-C4)alcoxy ou amino, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un groupe alcoxy et R représente un groupe phényle éventuellement substitué.

3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, selon une première variante, sn fait réagir le 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle avec un ylure de soufre pour obtenir un époxyde de formule (III)

que l'on transforme en aldéhyde de formule (IV)

par action d'un acide de Lewis, puis on réduit cet aldéhyde en alcool de formule (V)

par action d'un hydrure alcalin mixte, puis on transforme le groupe hydroxyle de cet alcool en un groupe labile W, pour obtenir un composé de formule générale (VI)

qu'on fait réagir avec une 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de formule générale (VII)

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1,pour aboutir à un composé de formule générale (Ia)

qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe éthoxy, puis, si on le désire, on sépare les deux isomères obtenus, puis, pour préparer les composés de formule générale (I) où R représente un groupe phényle éventuellement substitué, on déprotège le composé de formule générale (Ia) pour obtenir l'amine de formule générale (VIII >

qu'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule générale (IX)

dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (Ib)

qui correspond à la formule générale I Lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe phényle éventuellement substitué, puis, si on le désire, on réduit ce composé par action d'un hydrure alcalin mixte, pour obtenir un composé de formule générale (Ic)

où Z représente deux atomes d'hydrogène, ou en variante, on prépare directement le composé réduit de formule générale (Ib) en faisant réagir l'amine de formule générale (VIII) avec un halogénure de formule générale (X)

dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, ou bien, et selon une seconde variante, on fait réagir le 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 3-carboxylate d'éthyle avec l'amidure de diméthylaluminium préalablement préparé à partir de triméthylaluminium et d'une 1,2,3,4-tétraisoquinoléine de formule générale (VII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (XII)

que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte, pour obtenir un composé de formule générale ;Id)

qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente deux atomes d'hydrogène et R représente un groupe phényle non substitué et, si on le désire, on débenzyle ce composé, pour obtenir l'amine de formule générale (VIII' et traiter cette dernière comme décrit à propos de la première variante de procédé.

4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.

5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.