WO1997038998A1 - Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl]-8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolein-2-yl)methyl]-8-azabicyclo [3.2.1] octane, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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general formula
compound
azabicyclo
group
octane
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Mireille Sevrin
Benoit Marabout
Pascal George
Jean-Pierre Merly
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Synthelabo
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines

Definitions

  • R 1 , R 2 and R 3 each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a hydroxy group, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy,
  • R 4 represents a hydrogen or halogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl, 2-methoxyethoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 3 -C 6 ) cycloalkylmethoxy or phenylmethoxy group,
  • Z represents an oxygen atom or two hydrogen atoms
  • R represents an ethoxy group when Z represents an oxygen atom, or else represents a phenyl group optionally substituted by one or more halogen atoms or (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 )) alkoxy groups or amino.
  • the compounds of the invention may exist in two forms of non-equivalent geometric isomeries, namely the ⁇ isomer form, or endo, in which the CH 2 group connecting the two heterocycles is in the axial position, and the ⁇ isomer form, or exo, in which the said CH 2 group is in an equatorial position in a so-called "chair" conformation of the piperidine cycle.
  • the compounds of the invention may also exist in the form of bases or of addition salts with acids.
  • An epoxide of formula (III) is obtained, which is converted into an aldehyde of formula (IV) by the action of a Lewis acid, for example boron trifluoride etherate, in an inert solvent, for example toluene , at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • a Lewis acid for example boron trifluoride etherate
  • an inert solvent for example toluene
  • the aldehyde of formula (IV) is then reduced to the alcohol of formula (V) by the action of a mixed alkaline hydride, for example sodium borohydride, in an aliphatic alcohol, for example methanol, at a temperature of 0 to 20 ° C.
  • a mixed alkaline hydride for example sodium borohydride
  • an aliphatic alcohol for example methanol
  • the hydroxyl group of the alcohol of formula (V) is then transformed into a labile group W, for example into a tosylate, trifluoroacetate or halide group, to obtain a compound of general formula (VI), which is reacted with a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline of general formula (VII), in which R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, in an aprotic solvent, for example N, N-di - methylformamide, in the presence of a base, for example potassium carbonate, at a temperature of 20 to 100 ° C, to result in a compound of general formula (la), which corresponds to the general formula (I) when Z represents an oxygen atom and R represents an ethoxy group.
  • a aprotic solvent for example N, N-di - methylformamide
  • the compound of general formula (la) is deprotected according to a known method, for example by the action of concentrated sulfuric acid, to obtain the amine of general formula (VIII), which is reacted with an acid chloride of general formula (IX), in which R is as defined above, in a chlorinated solvent, for example dichloromethane, in the presence of a base, for example triethylamine, at a temperature of 20 to 40 ° C.
  • a chlorinated solvent for example dichloromethane
  • a base for example triethylamine
  • a compound of general formula (Ib) is obtained which corresponds to general formula (I) when Z represents an oxygen atom and R represents an optionally substituted phenyl group.
  • the compound of general formula (Ib) can be reduced by the action of a mixed alkaline hydride, for example aluminum and lithium hydride, in an ethereal solvent, for example tetrahydrofuran, at a temperature from 0 to 60 ° C, to obtain a compound of general formula (Ie) where Z represents two hydrogen atoms.
  • the reduced compound of general formula (Ib) can be obtained directly by reacting the amine of general formula (VIII) with a halide of general formula (X), in which R is as defined above, in an aprotic solvent, for example N, N-dimethylformamide, in the presence of a base such as potassium carbonate, at a temperature of 20 to 100 ° C.
  • the substituted 1,2,3,4-tetraisoquinolines of general formula (VII) can be prepared by methods analogous to that described in J. Med. Chem. (1987) 30 2208.
  • the compound of general formula (XII) is obtained, which is reduced by the action of a mixed alkaline hydride, for example aluminum and lithium hydride, in an ethereal solvent, for example tetrahydrofuran, at a temperature of 0 to 60 ° C, to obtain a compound of general formula (Id), which corresponds to the general formula (I) when Z represents two hydrogen atoms and R represents an unsubstituted phenyl group.
  • a mixed alkaline hydride for example aluminum and lithium hydride
  • an ethereal solvent for example tetrahydrofuran
  • this compound can then be debenzylated, for example by catalytic hydrogenation, to obtain the amine of general formula (VIII), and treat the latter as described in connection with scheme 1.
  • Ethyl 8- (phenylmethyl) -8-azab ⁇ cyclo [3.2.1] octane-3-carboxylate of formula (XI) can be prepared by a method analogous to that described in J. Med. Chem. (1994) 37 2831.
  • the dash "-” is part of the word, and the dash “_” is only used for the break at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space.
  • the mixture is poured into 1 l of water, and a
  • the mixture is poured into 200 ml of ice water, the organic phase is separated by decantation, and the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulfate, filtered and the solvents are evaporated off under reduced pressure.
  • the mixture is poured into 600 ml of water, it is extracted with three times 200 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed twice with 100 ml of 1N hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • a crude product is obtained which is purified by chromatography on a silica gel column, eluting with a dichloromethane / methanol mixture 100/0 to 97/3, and 20.3 g of tosylate are obtained, which is used as it is in the next step.
  • the mixture is poured into 50 ml of water, extracted with dichloromethane, the organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure .
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture 100/0 to 95/5, which gives 1.26 g of base.
  • the hydrochloride is prepared by adding 35 ml of hydrochloric acid in 0.1N solution in propan-2-ol in a solution of the 1.26 g (0.0035 mol) of base in 20 ml of acetate d 'ethyl. The solvents are evaporated off under reduced pressure, the residue is recrystallized from a mixture of propan-2-ol and ethyl acetate, and 0.9 g of compound is obtained in the form of a white solid.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane / methanol mixture.
  • the crystallization mother liquors of the preceding example are concentrated under reduced pressure, 100 ml of water are added to the residue, then 30% sodium hydroxide solution to basic pH, the mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase with water, dried over sodium sulfate, filtered, the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol 100 / 0 to 98/2, to separate the ⁇ (less polar) isomer from the ⁇ (more polar) isomer.
  • Example 2.2 Using the method described in Example 2.2, from 0.41 g (0.00129 mole) of (endo) -3 - [(5,8-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-2 -yl) methyl] -8-azabicyclo [3.2.1] octane and 0.48 g (0.00258 mole) of 3-ethoxybenzoyl chloride, 0.5 g of compound at l is obtained, after purification by chromatography 'basic condition.
  • the excess hydride is hydrolyzed with 1 ml of 10% sodium hydroxide, the mixture is diluted with 30 ml of tetrahydrofuran, a few grams of sodium sulfate are added, the insoluble material is filtered off, the solvent is evaporated under pressure reduced, the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol 98/2 to 90/10, and 0.1 g (0.000246 mole) of compound is isolated. basic condition.
  • the mixture is cooled to 0 ° C., the excess hydride is hydrolyzed with water and 30% aqueous sodium hydroxide, the mineral is filtered off, washing with tetrahydro furan, the mixture is concentrated. filtrate under reduced pressure, and 10.5 g of product are obtained in the form of a yellow oil.
  • This compound is suspended in 100 ml of ethanol, 1 g of 10% palladium on carbon is added, and the mixture is subjected to hydrogenation in a Parr apparatus, at a pressure of about 0.32 MPa, at about 40 ° C, for 10 h.
  • the catalyst is filtered off, the fitrat is concentrated under reduced pressure, and 2.35 g of compound are obtained, which is used as it is in the next step.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 98/2 to 85/15 mixture of dichloromethane and methanol, and 0.9 g of compound is obtained in the form of the base.
  • 0.6 g of difumarate is isolated in the form of a white solid.
  • the mixture is cooled to room temperature, it is poured into 100 ml of water and ice, it is extracted with three times 100 ml of ethyl acetate, the organic phase is washed with water, it is dried over sodium sulfate, it is filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 97/3 to 85/15 mixture of dichloromethane and methanol.
  • the mixture is hydrolyzed with 100 ml of water, the precipitate is removed by filtration, rinsing with ethyl acetate, the organic phase is dried over magnesium sulfate, and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the catalyst is filtered off, the solvent is evaporated off under reduced pressure and 1.71 g of compound are obtained in the form of a yellow oil, which is used as it is in the following step.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities. Study of the affinity for dopaminergic receptors of type D 2.
  • the compounds displace the binding of a specific labeled ligand, spiperone (hereinafter referred to as "[ 3 H] spiperone” and described by Briley and Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) on receptors D 2 present in the rat striatum.
  • the animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 150 to 250 g. After decapitation, the brain is removed and the striatum is excised. The tissue is ground using a Polytron TM mill in 50 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer containing sodium chloride (120 mM), potassium chloride (5 mM) and the pH of which is adjusted to 7 , 4 (i.e. 100 mg of fresh tissue per 5 ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 40,000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally the last pellet is suspended in the same volume of buffer and added ascorbic acid (0.1% in final concentration) and pargyline (10 ⁇ M in final concentration). Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min.
  • [ 3 H] spiperone (New England Nuclear, specific activity 20-40 mCi / mmol) is determined by incubating 100 ⁇ l of the membrane suspension with the radioligand (0.25 nM) in a final volume of 1 ml, for
  • the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / B TM filters which are washed with two 5 ml volumes of ice-cold buffer. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy with an efficiency of 50 to 60%. For each compound tested, the results are expressed by the IC 50 , that is to say by the concentration which inhibits 50% of the binding of the [ 3 H] spiperone, calculated by a graphical method or
  • IC 50 values are between 0.01 and 10 ⁇ M.
  • the compounds were the subject of an in vi tro study as to their affinity for the dopaminergic receptors D 3 obtained from a membrane preparation of the caudate nucleus of beef, essentially as described by Schoemaker H. in Eur. J. Pharmacol. (1993) 242 R1-R2.
  • the caudate beef kernels (Collect Organe, Paris, France), stored at -80 ° C, are thawed and homogenized at 4 ° C in 10 volumes of buffer (10 mM Tris, 1 mM EDTA, pH 7.5 at 25 ° C) using a Polytron TM (position 5, 30 s).
  • the homogenate is centrifuged at 2500 g for 1 min (Sorvall TM centrifuge equipped with an SS34 rotor).
  • the homogenate is centrifuged at 35,000 g for 15 min, the pellet is resuspended in the incubation buffer, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 ⁇ M, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C), at a rate of 100 mh of initial tissue per ml.
  • HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoline 50 ⁇ M, ascorbic acid 0.005%, pH 7.5 to 25 ° C at a rate of 100 mh of initial tissue per ml.
  • the membrane suspension (150 ⁇ l) is incubated at 23 ° C for 60 min in tubes, in the presence of 0.8 nM of [ 3 H] 7-OH-DPAT (specific activity 120-160 Ci / mmol, Amersham TM) in a final volume of 1 ml of incubation buffer containing 0.2 ⁇ M of zolpidem hydrochloride and 1 mg of bovine serum albumin, in the presence or in the absence of compound to be tested.
  • the filters are cut and then dried in an oven at 120 ° C for 10 min and the radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintillation spectrometry. The non-specific binding is determined in the presence of 1 ⁇ M of dopamine.
  • IC 50 values of the compounds of the invention are of the order of
  • the compounds displace the binding of a specific labeled ligand, [ 3 H] -8-hydroxy-di-n-propylamino-2 tetralin (hereinafter referred to as "[ 3 H] -8-OH-DPAT" and described by Gozlan et al., Nature (1983) 305 140) on the 5-HT 1A receptors present in the hippocampus of the rat.
  • the animals used are male Sprague-Dawley rats weighing 160 to 200 g. After decapitation, the brain is removed and the hippocampus is excised. The tissue is ground in an Ultra-Turrax Polytron TM device for 30 s at half the maximum speed in 10 volumes of 50 mM Tris buffer, pH adjusted to 7.4 with hydrochloric acid (i.e. 100 mg of fresh tissue per ml). The homogenized tissues are washed twice at 4 ° C., centrifuging them each time for 10 min at 48000 ⁇ g and resuspending the pellet in fresh cooled buffer. Finally, the last pellet is suspended in the buffer to arrive at a concentration of 50 mg of starting tissue per ml of 50 mM buffer. Then allowed to incubate at 37 ° C for 10 min.
  • the binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT (1 nM) is determined by incubation of 50 ⁇ l of membrane suspension in a final volume of 250 ⁇ l of buffer containing 10 ⁇ M of pargyline and 3 ⁇ M of paroxetine. After an incubation of 15 min at 37 ° C., the membranes are recovered by filtration on Whatman filters. GF / B TM which is washed three times with aliquots of 5 ml of ice-cold buffer. The filters are extracted into the scintillation liquid and the radioactivity is measured by liquid scintigraphy. We define the specific bond of the
  • [ 3 H] 8-OH-DPAT as the amount of radioactivity retained on the filters and which can be inhibited by co-incubation with 5-hydroxytryptamine at 10 ⁇ M.
  • the specific bond represents 90% of the total radioactivity recovered on the filter.
  • the percentage of inhibition of the binding with [ 3 H] 8-OH-DPAT is determined, then the concentration IC 50 , a concentration which inhibits 50% of the binding.
  • the IC 50 values are between 0.001 and 10 ⁇ M.
  • the compounds of the invention were also the subject of an in vi tro test for displacement of the binding of spiperone to the serotonergic receptors (5-HT 2 ) of the cerebral cortex of the rat.
  • the homogeneous mixture is centrifuged at 40,000 ⁇ g for 10 min then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged. Finally, the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 100 mg of wet tissue for 1 ml of buffer.
  • tissue is then subjected to a 10 min preliminary incubation at 37 ° C in the presence of 10 micromoles / l of pargyline, then to a 20 min incubation at 37 ° C in the presence of [ 3 H] spiperone (specific activity: 15 at 30 Ci per millimole) at the
  • the membranes are then recovered by filtration through filters Whatman GF5B TM, which is washed twice with 5 ml of cold buffer. The radioactivity retained by the filter is measured by liquid scintigraphy.
  • the curve of the percentage inhibition of the specific binding of [3 H] spiperone as a function of the concentration of displacing drug is established.
  • the IC 50 concentration is determined graphically, a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the specific bond is defined as being the bond displaced by 100 micromoles / l of 5-HT.
  • the IC 50 concentrations of the compounds of the invention are between 0.030 and 10 ⁇ M.
  • results of the tests carried out in vitro on the compounds of the invention show that some of them have a strong affinity for the dopaminergic receptors of type D 2 and D 3 and for the serotonergic receptors of type 5-HT 1A and 5- HT 2 , and are mixed ligands.
  • CI 50 (D 2 ) / CI 50 (D 3 ) is between 1 and 60, and the specificity, represented by the ratio CI 50 (5-HT 1A ) / CI 50 (D 3 ) is between 1 and 30.
  • the compounds of the invention have, on the other hand, been subjected to in vivo pharmacological tests.
  • the hyperactivity is recorded for 20 min, 30 min after the injection of d-amphetamine (2 mg / kg), immediately after introduction of the animals into the activity cages crossed by two light beams perpendicular to 2 cm above the floor .
  • the beam cuts are recorded automatically.
  • the compounds are injected intraperitoneally, 30 min before d-amphetamine, at doses of 0.3, 1, 3 and 6 mg / kg, and the effective doses of DE 50 , doses which reduce hyperactivity by 50%, are determined.
  • the ED 50 of the most active compounds are of the order of 1 mg / kg.
  • Each leg of the rat is placed on a plug 2.5 cm high and 1.2 cm in diameter, the distance between two contralateral plugs being 8 cm, and the distance between two ipsilateral plugs being 13 cm.
  • the rat is considered to be in catalepsy if it keeps its four legs on the plugs for more than 10 s.
  • the duration of catalepsy is measured for a maximum of 2 min to 1 h, 2 h and 4 h after intraperitoneal administration of the test compounds, at doses of 1, 3, 10, 30 and 60 mg / kg.
  • the compounds either have a weak cataleptigene activity or are totally devoid of it at the doses tested.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of psychoses, in particular schizophrenia (deficient form and productive form) and acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics, for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive compulsive disorder, for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression, for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, and for the treatment of migraine.

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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, 2-méthoxyéthoxy, alcoxy, cycloalkylméthoxy ou phénylméthoxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe méthylènedioxy, Z représente l'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, et R représente un groupe éthoxy lorsque Z représente l'oxygène, ou bien représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alkyle, alcoxy ou amino. Les composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et D3 et pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A et 5-HT2, et sont des ligands mixtes. D'autres composés ont une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3 et une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et sérotoninergiques de type 5-HT1A et 5-HT2, et sont donc des ligands sélectifs et spécifiques.

Description

Dérivés de 3- [(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl] - 8-azabicyclo[3.2.1]octane, leur préparation et leur
application en thérapeutique. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, (C1-C4) alkyle ou (C1-C4) alcoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, 2-méthoxyéthoxy, (C1-C6) alcoxy, (C3-C6) cycloalkylmethoxy ou phenylmethoxy,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe methylenedioxy,
Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, et
R représente un groupe éthoxy lorsque Z représente un atome d'oxygène, ou bien représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4))alcoxy ou amino.
Les composés de l'invention peuvent exister sous deux formes d'isoméries géométriques non équivalentes, à savoir la forme isomère α, ou endo, dans laquelle le groupe CH2 reliant les deux hétérocycles est en position axiale, et la forme isomère β, ou exo, dans laquelle ledit groupe CH2 est en position équatoriale dans une conformation dite "chaise" du cycle pipéridine. Les composés de l'invention peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Des composés particulièrement intéressants sont ceux dans la formule générale desquels R4 représente un groupe alcoxy et R représente un groupe phényle éventuellement substitué. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Selon le schéma 1, on fait réagir le 3-oxo-8-azabicyclo
[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle de formule (II) avec un ylure de soufre, par exemple un sel de triméthylsulfoxonium, dans un solvant inerte, par exemple le diméthylsulfoxyde, à une température de 0 à 40ºC.
On obtient un époxyde de formule (III), que l'on transforme en aldéhyde de formule (IV) par action d'un acide de Lewis, par exemple l'éthérate de trifluorure de bore, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température de 0 à 40°C.
On réduit ensuite l'aldéhyde de formule (IV) en alcool de formule (V) par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple le borohydrure de sodium, dans un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, à une température de 0 à 20°C.
On transforme ensuite le groupe hydroxyle de l'alcool de formule (V) en un groupe labile W, par exemple en un groupe tosylate, trifluoroacétate ou halogénure, pour obtenir un composé de formule générale (VI), qu'on fait réagir avec une 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de formule générale (VII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus, dans un solvant aprotique, par exemple le N, N-di- méthylformamide, en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium, à une température de 20 à 100°C, pour aboutir à un composé de formule générale (la), qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe éthoxy. Si on le désire, on peut, à ce stade du procédé, séparer les deux isomères obtenus, par exemple par chromatographie sur colonne de gel de silice ou par cristallisation différentielle des chlorhydrates.
Figure imgf000005_0001
Pour préparer les composés de formule générale (I) où R représente un groupe phényle éventuellement substitué, on déprotège le composé de formule générale (la) selon une méthode connue, par exemple par action d'acide sulfurique concentré, pour obtenir l'aminé de formule générale (VIII), qu'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule générale (IX), dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, en présence d'une base, par exemple la triéthylamine, à une tempé- rature de 20 à 40°C.
On obtient un composé de formule générale (Ib) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe phényle éventuellement substitué.
Si on le désire, on peut réduire le composé de formule générale (Ib) par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 60°C, pour obtenir un composé de formule générale (le) où Z représente deux atomes d'hydrogène. En variante, on peut obtenir directement le composé réduit de formule générale (Ib) en faisant réagir l'aminé de formule générale (VIII) avec un halogénure de formule générale (X), dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, dans un solvant aprotique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, à une température de 20 à 100°C.
Le 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle de formule (II) est disponible dans le commerce.
Les 1,2,3,4-tétraisoquinoléines substituées de formule générale (VII) peuvent être préparées par des méthodes analogues à celle décrite dans J. Med. Chem. (1987) 30 2208.
Selon le schéma 2, on fait réagir le 8-(phénylméthyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate d'éthyle de formule (XI) avec l'amidure de diméthylaluminium préalablement
Figure imgf000007_0001
préparé à partir de triméthylaluminium et d'une 1,2,3,4- tétraisoquinoléine de formule générale (VII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte, par exemple le toluène, à une température de 0 à 100°C.
On obtient le composé de formule générale (XII), que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré, par exemple le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 60°C, pour obtenir un composé de formule générale (Id), qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente deux atomes d'hydrogène et R représente un groupe phényle non substitué.
Si on le désire on peut ensuite débenzyler ce composé, par exemple par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'aminé de formule générale (VIII), et traiter cette dernière comme décrit à propos du schéma 1.
Le 8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate d'éthyle de formule (XI) peut être préparé par une méthode analogue à celle décrite dans J. Med. Chem. (1994) 37 2831.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (Composé N°1)
Chlorhydrate de (exo)-3-[(1,2,3,4-tétrahydroιsoquinoléin- 2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
d'éthyle. 1.1 Spiro(8-azabicyclo[3.2.1]octane-3,2'-oxirane)-8-car_ boxylate d'éthyle.
On lave 20 g d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile avec du pentane, pour obtenir 12 g (0,5 mole) d'hydrure de sodium, que l'on met en suspension dans 400 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute, par petites portions, 107 g (0,486 mole) d'iodure de triméthylsulfoxonium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2h.
On ajoute ensuite, goutte à goutte, 60 g (0,3 mole) de 3-oxo- 8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle, et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 24h.
On verse le mélange sur 1 l d'eau, et on effectue une
extraction avec trois fois 300 ml d'éther diéthylique.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 39,4 g de produit huileux jaune pâle qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 3-Formyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
d'éthyle.
Dans un ballon tricol de 1 l on introduit 400 ml de toluène, 7,4 g (0,052 mole) d'éthérate de trifluorure de bore puis, goutte à goutte, 22 g (0,104 mole) de spiro (8-azabicyclo_
[3.2.1]octane-3,2'-oxirane)-8-carboxylate d'éthyle en solu- tion dans 100 ml de toluène, et on maintient l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes.
On verse le mélange sur 200 ml d'eau glacée, on sépare la phase organique par décantation, et on extrait la phase aqueuse deux fois au dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore les solvants sous pression réduite.
On obtient un mélange de deux aldéhydes de configurations α et β qu'on élue avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2.
On obtient 14,45 g d'un mélange 3/7 d'isomères α/β sous forme de produit huileux incolore qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.3. 3-(Hydroxyméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxy_ late d'éthyle.
Dans un ballon de 500 ml on dissout 14,45 g (0,0683 mole) de 3-formyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d' éthyle (mélange 3/7 de α/β) dans 150 ml de méthanol, on refroidit la solution à 0°C avec un mélange de sel, d'eau et de glace, on ajoute, par petites portions, 2,59 g (0,0683 mole) de borohy_ drure de sodium, et on agite le mélange entre 0 et 5°C pendant lh30.
On l'hydrolyse en ajoutant 50 ml d'eau, on évapore le métha- nol sous pression réduite, on ajoute de nouveau 50 ml d'eau et on extrait avec trois fois 300 ml de dichlorométhane.
On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 14,6 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.4. 3-[[[(4-Méthylphényl)sulfonyl]oxyjméthyl]-8-azabicyclo_
[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle.
Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 14,6 g de 3-(hy_ droxyméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 ml de pyridine, on refroidit l'ensemble à 0°C avec un mélange de sel, d'eau et de glace, on ajoute, goutte à goutte, en 45 minutes, 14,36 g (0,0753 mole} de chlorure de tosyle en solution dans 45 ml de pyridine, et on agite le mélange d'abord à 0°C pendant 15 minutes, puis à température ambiante pendant 24h.
On verse le mélange sur 600 ml d'eau, on l'extrait avec trois fois 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique deux fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1N puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane/méthanol 100/0 à 97/3, et on obtient 20,3 g de tosylate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
1.5. Chlorhydrate de (exo)-3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1}octane-8-carboxy_ late d'éthyle.
Dans un ballon tricol de 100 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 1,33 g (0,01 mole) de 1,2,3,4-tétrahydroisoqui_ noléine, 3,67 g (0,01 mole) de 3-[[[(4-méthylphényl)sul_ fonyl]oxy]méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle, 1,52 g (0,011 mole) de carbonate de potassium et 20 ml de N, N-dimmthyl formamide , et on chauffe le mélange à 100°C pendant 2h30.
On le laisse refroidir à température ambiante, on le verse sur 150 ml d'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 100/0 à 98/2, et on obtient 1,5 g de mélange 3/7 d'isomères α/β.
On dissout ce mélange dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 46 ml (0,0046 mole) d'acide chlorhydrique 0,1N en solution dans le propan-2-ol, on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mé- lange d'acétate d'éthyle et de propan-2-ol.
On obtient finalement 0,7 g de chlorhydrate (isomère β pur) sous forme de solide blanc-jaunâtre.
Point de fusion : 219-223°C Exemple 2 (Composé N°5)
Chlorhydrate de (exo)-8-benzoyl-3-[(1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
2.1. (exo)-3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]- 8-azabicyclo[3.2.1]octane.
On dissout 1,35 g (0,0037 mole) de chlorhydrate de ( exo) - 3-[(1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicy_ clo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle dans 15 ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, 15 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange à 100°C pendant 3h.
On le refroidit à 0°C avec un mélange de sel, d'eau et de glace, on ajoute lentement de la soude à 30% et on extrait le mélange au dichlorométhane.
On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 0,95 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. Chlorhydrate de (exo)-8-benzoyl-3-[(1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane. Dans un ballon tricol de 100 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 0,95 g (0,0037 mole) de (exo)-3-[(1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane, 0,62 g (0,0065 mole) de triéthylamine et 15 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, 0,87 g (0,00615 mole) de chlorure de benzoyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 24h.
On verse le mélange sur 50 ml d'eau, on extrait au dichlo_ rométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5, ce qui donne 1,26 g de base.
On en prépare le chlorhydrate par addition de 35 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol dans une solution des 1,26 g (0,0035 mole) de base dans 20 ml d'acé_ tate d'éthyle. On évapore les solvants sous pression réduite, on recristallise le résidu dans un mélange de propan-2-ol et d'acétate d'éthyle, et on obtient 0,9 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 251-256°C (décomposition)
Exemple 3 (Composé N°2)
Chlorhydrate de (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-car- boxylate d'éthyle.
Dans un ballon tricol placé sous atmosphère d'argon on introduit 4,2 g (0,0218 mole) de 5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 7,5 g (0,0204 mole) de 3-[[[(4-méthylphényl)_ sulfonyl]oxy]méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle et 3,31 g (0,0239 mole) de carbonate de potassium dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 100°C pendant 3h.
On le refroidit à température ambiante, on le verse sur
150 ml d'eau glacée, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol
100/0 à 95/5, et on obtient 4,03 g de base en mélange 3/7 d'isomères α/β.
On dissout ces 4,03 g (0,0104 mole) dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 104 ml (0,0104 mole) d'acide chlorhy- drique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de moitié et on triture.
On sépare le solide par filtration, on le sèche et on obtient
1,66 g de chlorhydrate de l'isomère de configuration β pure, sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 195-198°C.
Exemple 4 (Composé N°3)
Chlorhydrate de ( endo) -3- [(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-car- boxylate d'éthyle.
On concentre sous pression réduite les eaux-mères de cristallisation de l'exemple précédent, on ajoute 100 ml d'eau au résidu, puis de la soude à 30% jusqu'à pH basique, on extrait le mélange au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 100/0 à 98/2, pour séparer l'isomère α (moins polaire) de l'isomère β (plus polaire).
A 0,5 g (0,00129 mole) d'isomère α ( endo) en solution dans 10 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 13 ml (0,0013 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, et on réduit le volume de la solution sous pression réduite jusqu'à début de cristallisation.
On isole finalement 0,35 g de chlorhydrate de l'isomère α ( endo) pur sous forme de solide blanc jaunâtre.
Point de fusion : 197-200°C. Exemple 5 (Composé N°14)
Chlorhydrate de (exo)-8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]octane.
5.1. ( exo)-3-[(5,8-Diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-
2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.1, on prépare, à partir de 1 g (0,00234 mole) de chlorhydrate de
( exo) -3- [(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)- méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle, 0,74 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.2. Chlorhydrate de (exo)-8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-di- méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]- 8-azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.2, à partir de 0,74 g (0,00234 mole) de (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 0,86 g (0,00468 mole) de chlorure de 3-éthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie, 0, 94 g de composé à l'état de base.
On la dissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 21 ml (0,0021 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture, on laisse cristalliser et on isole finalement 0,68 g (0,00136 mole) de solide blanc jaunâtre.
Point de fusion : 188-190°C.
Exemple 6 (Composé N°15)
Chlorhydrate de ( endo)-8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo_ [3.2.1]octane.
6.1. (endo)-3-[(5,8-Diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.1, on pré- pare, à partir de 0,55 g (0,0013 mole) de chlorhydrate de ( endo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
d'éthyle, 0,41 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
6.2. Chlorhydrate de ( exo)-8-(3-éthoxybenzoyl)-3-[(5,8-di- méthoxy-1,2 ,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]- 8-azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.2, à partir de 0,41 g (0,00129 mole) de ( endo) -3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 0,48 g (0,00258 mole) de chlorure de 3-éthoxybenzoyle, on obtient, après purification par chromatographie, 0,5 g de composé à l'état de base.
On dissout 0,5 g (0,00108 mole) de base dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 11 ml (0,0011 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture, on laisse cristalliser et on isole finalement 0,37 g (0,00074 mole) de solide blanc jaunâtre.
Point de fusion : 188-190°C.
Exemple 7 (Composé N°9)
Chlorhydrate de (exo)-8-benzoyl-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oc_tane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.2, à partir de 1,1 g (0,0035 mole) de ( exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-té- trahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 0,85 g (0,006 mole) de chlorure de benzoyle, on
obtient, après purification par chromatographie, 1,3 g de composé à l'état de base.
On dissout 0,5 g (0,0012 mole) de cette base dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 12 ml (0,0012 mole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture, on laisse cristalliser et on isole finalement 0,41 g (0,0009 mole) de solide blanc jaunâtre.
Point de fusion : 222-227°C (décomposition).
Exemple 8 (Composé N°44)
Dichlorhydrate de (exo)-8-(phénylméthyl)-3-[(5,8-diméthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo_ [3.2.1]octane.
On ajoute 0,8 g (0,0019 mole) de (exo)-8-benzoyl-3-[(5,8-di_ méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabi_ cyclo[3.2.1]octane à une suspension de 0,09 g (0,00237 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0°C, et on l'agite pendant 3h à cette température.
On hydrolyse l'excès d'hydrure avec 1 ml de soude à 10%, on dilue le mélange avec 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute quelques grammes de sulfate de sodium, on élimine l'insoluble par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol 98/2 à 90/10, et on isole 0,1 g (0,000246 mole) de composé à l'état de base.
On dissout celui-ci dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1N dans le propan- 2-ol, on évapore les solvants sous pression réduite, on ajoute 1 ml de propan-2-ol et 2,5 ml d'acétate d'éthyle. On obtient finalement 0,06 g de dichlorhydrate sous forme de solide blanc jaunâtre.
Point de fusion : 221-224°C.
Exemple 9 (Composé N°35)
Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-méthoxy-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo_ [3.2.1]octane.
9.1. (exo)-5-Méthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo_
[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léine.
Dans un ballon tricol de 500 ml on place 50 ml de toluène, on ajoute lentement 20,2 ml (40,35 mmoles) de triméthylaluminium (en solution 2M dans l'heptane), on refroidit le milieu à 0°C sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 6, 7 g (41,1 mmoles) de 5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en solution dans 50 ml de toluène, on chauffe le mélange à 50°C et, après quelques minutes à cette température, on ajoute 7,8 g (28,5 mmoles) de 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]_ octane-3-carboxylate d'éthyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.
On le refroidit à 0°C avec un mélange de glace, sel et eau, on l'hydrolyse en ajoutant lentement 30 ml d'eau, on sépare un insoluble par filtration, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 92/8 de dichloro_ méthane et de méthanol, et on obtient 10,89 g de composé sous forme d'huile jaune-orangée. 9.2. Di-(E)-but-2-ènedioate de ( exo)-3-[5-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octane.
Dans un ballon tricol de 250 ml on place 1, 6 g (41,8 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 70 ml de tétrahydrofurane, on refroidit à 0°C sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 10,89 g (27,9 mmoles) de (exo)-5-méthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane, on laisse le mélange revenir à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 4 h.
On refroidit le mélange à 0°C, on hydrolyse l'excès d'hydrure avec de l'eau et de la soude aqueuse à 30%, on sépare le minéral par filtration, , en le lavant avec du tétrahydro_ furane, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on obtient 10,5 g de produit sous forme d'huile jaune.
On le dissout dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 6, 5 g (55,8 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 100 ml d'éthanol, on concentre le mélange jusqu'à environ 80ml et on laisse cristalliser.
On isole finalement 13,64 g de composé sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 197-200°C.
Exemple 10 (Composé N°8)
Chlorhydrate de (exo)-8-(4-méthylbenzoyl)-3-[(5-méthoxy- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo_ [3.2.1]octane.
10.1. ( exo) -3- [(5-Méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2- yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
On dissout 5 g (8,21 mmoles) de di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)_ méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane dans de l'eau, on ajoute de la soude aqueuse à 30%, on extrait avec trois fois 100 ml de dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 3,1 g de composé sous forme de base.
On met ce composé en suspension dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1 g de charbon palladié à 10%, et on soumet le mélange à une hydrogénation dans un apppareil de Parr, sous une pression d'environ 0,32 MPa, à environ 40°C, pendant 10 h. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le fitrat sous pression réduite, et on obtient 2,35 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
10.2. Chlorhydrate de (exo)-8-(4-méthylbenzoyl)-3-[(5- méthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8- azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2.2, à partir de 1,43 g (5 mmoles) de ( exo) -3- [(5-méthoxy-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane et de 1,16 g (7,5 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzoyle on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice, 1 , 5 g ( 3 , 7 mmoles ) de composé à l ' état de base.
On en dissout 0,3 g (0,74 mmole) dans 10 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 7,5 ml (0,75 mmole) d'acide chlorhydrique en solution 0,1 N dans le propan-2-ol, on réduit le volume de la solution de moitié sous pression réduite, on triture et on laisse cristalliser.
On isole finalement 0,21 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 237-240°C.
Exemple 11 (Composé N°36)
Di-(E)-but-2-ènedioate de ( exo) -3-[5-méthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-[(4-méthylphényl)_ méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
Dans un ballon tricol de 100 ml on place 0,17 g (4,45 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium en suspension dans 20 ml de tétrahydrofurane, on refroidit à 0°C sous atmosphère d'argon, on ajoute, goutte à goutte, 1,2 g (2,97 mmoles) de (exo)-8-(4-méthylbenzoyl)-3-[(5-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane sous forme de base en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.
On le refroidit à 0°C, on détruit l'excès d'hydrure par addition d'eau et de soude aqueuse à 30%, on sépare
l'insoluble par filtration, en le lavant avec du tétrahydro_ furane, et on concentre le résidu sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 à 85/15 de dichloro_ méthane et de méthanol et on obtient 0,9 g de composé sous forme de base.
On dissout cette dernière dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,54 g (4,6 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 50 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol.
On obtient 0,9 g de fumarate sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 188-190, 5°C. Exemple 12 (Composé N°42)
Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane.
12.1. (exo)-5-(1-Méthyléthoxy)-2-[[8-(phénylméthyl)-8-aza_ bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 9.1, à partir de 4,58 g (23,8 mmoles) de 5-(1-méthyléthoxy)-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine et 4,15 g (15,2 mmoles) de 8-(phényl_ méthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate d'éthyle, on obtient 6,2 g de composé sous forme d'huile orange. 12.2. Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phényl_ méthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 9.2, à partir de 1,15 g (30,2 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium et 6,3 g (15,1 mmoles) de (exo)-5-(1-méthyléthoxy)-2-[[8-
(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine on obtient 6,05 g de composé sous forme d'huile jaune.
On en dissout 0,9 g (2,22 moles) dans 50 ml d'éthanol, on ajoute 0,51 g (4,44 moles) d'acide fumarique dissous dans
200 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol.
On isole 0,6 g de difumarate sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 203-205, 5°C.
Exemple 13 (Composé N°43)
Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-[(4-méthyl_ phényl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
13.1. ( exo)-3-[5-(1-Méthyléthoxy)-1,2,3,4-tétrahydroiso_
quinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 10.1, à partir de 4,8 g (11,9 mmoles) de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)- 8-azabicyclo[3.2.1]octane sous forme de base on obtient, après hydrogénation catalytique avec 1,35 g de charbon palladié à 10%, 2,7 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
13.2. Di-(E)-but-2-ènedioate de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl)-8- [(4-méthylphényl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane. Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'argon, on
introduit 2,6 g (8,27 mmoles) de (exo)-3-[5-(1-méthyléthoxy)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo_
[3.2.1]octane, 1,85 g (10 mmoles) de bromure de benzyle, 1,52 g (11 mmoles) de carbonate de potassium et 35 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 50°C pendant 1 h.
On ajoute encore 1,52 g (11 mmoles) de carbonate de potassium et on poursuit le chauffage à 50°C pendant 8 h 30.
On refroidit le mélange à température ambiante, on le verse sur 100 ml d'eau et de glace, on l'extrait avec trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 à 85/15 de dichloro_ méthane et de méthanol.
On obtient 2,25 g de base qu'on dissout dans 100 ml
d'éthanol, on ajoute 1,25 g (10,8 mmoles) d'acide fumarique en solution dans 150 ml d'éthanol, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans
l'éthanol.
On isole 1,45 g de difumarate sous forme de solide blanc.
Point de fusion : 188-190,5°C. Exemple 14 (Composé N°18)
Chlorhydrate de (exo)-8-(3,4-dichlorobenzoyl)-3-[(5,8- diméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]-8- azabicyclo[3.2.1]octane.
14.1. (exo)-5,8-Diméthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo_
[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léine.
Dans un ballon tricol, sous atmosphère d'argon, on introduit 15,3 ml (30,6 mmoles) d'une solution 2 M de triméthylalu_ minium dans l'hexane, 30 ml de toluène, puis, goutte à goutte, 4,06 g (21 mmoles) de 5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine en solution dans 80 ml de toluène, on chauffe le mélange à 50°C, on ajoute, goutte à goutte, 5,2 g (20,4 mmoles) de 8-(phénylmétéyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 3-carboxylate de méthyle en solution dans 30 ml de toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h.
On hydrolyse le mélange avec 100 ml d'eau, on élimine le précipité par filtration, en le rinçant à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 9,83 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient 5,5 g de composé sous forme d'huile jaune, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
14.2. ( exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]_ octane.
Dans un ballon tricol de 500 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 80 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 1 g (26 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium, on refroidit la suspension à 0°C, on ajoute, goutte à goutte, 5,5 g (13 mmoles) de (exo)-5,8-diméthoxy-2-[[8-(phénylméthyl)-8-aza_ bicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydroisoqui_ noléine en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h.
On le refroidit avec un bain de glace, on l'hydrolyse avec de la soude aqueuse 1 N, on sépare l'insoluble par filtration en le rinçant à l'acétate d'éthyle, on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 5,28 g de composé sous forme d'huile jaune, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
14.3. ( exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin- 2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane.
Dans un flacon de Parr de 200 ml on introduit 2,33 g (5,73 mmoles) de ( exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoqui_ noléin-2-yl)méthyl]-8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]_ octane en solution dans 50 ml d'éthanol puis, sous atmosphère d'argon, 1,2 g de charbon palladié à 10%, et on effectue un hydrogénation à température ambiante sous une pression d'environ 0,35 MPa.
On sépare le catalyseur par filtration, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 1,71 g de composé sous forme d'huile jaune, qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
14.4. Chlorhydrate de (exo)-8-(3,4-dichlorobenzoyl)-3-[(5,8- diméthoxy)-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléin-2-yl)méthyl]- 8-azabicyclo[3.2.1]octane.
Dans un ballon tricol, placé sous argon, on introduit 1,7 g (5,62 mmoles) de (exo)-3-[(5,8-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléin-2-yl)méthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane, 1 ml de triéthylamine, 50ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, 2,35 g (11,24 mmoles) de chlorure de 3,4-dichloro_ benzoyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 48 h.
On ajoute de l'eau glacée, on extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 100/0 à 95/5 de dichlorométhane et de méthanol.
On obtient 1,66 g de base qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle, on ajoute 32,7 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on évapore les solvants sous pression réduite, et on recristallise le résidu ans l'acétate d'éthyle avec quelques millilitres d'éthanol.
On obtient 1,35 g de chlorhydrate.
Point de fusion : 190-191°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "R4", "C3H5" désigne un groupe cyclopropyle, "C5H9" désigne un groupe cyclopentyle, "C6H11" désigne un groupe cyclohexyle.
Dans les colonnes "R4" et "R", les mentions "C6H5", "C6H4", "C6H3" et "C6H2" désignent respectivement un groupe phényle non substitué, monosubstitue, disubstitue et trisubstitue ; elles sont précédées, le cas échéant, des indications des substituents, elles-mêmes précédées des indices de position. Dans la colonne "Isom.", "α" indique une configuration relative endo du composé, et "β" indique une configuration relative exo.
Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HCl" désigne un chlorhydrate, "2HCl" désigne un dichlorhydrate, "fum." désigne un fumarate, "2fum." désigne un difumarate, et "Mes." désigne un méthanesulfonate hydraté. Dans la colonne "F (°C)", "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition ; (A) et (B) désignent deux formes
cristallines différentes d'un même composé.
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Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques du type D2.
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la spipérone (désignée ci-après par "[3H]spipérone" et décrite par Briley et Langer., Eur. J. Pharmacol. (1978) 50 283) sur les récepteurs D2 présents dans le striatum du rat.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 250 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise le striatum. On broie le tissu à l'aide d'un broyeur Polytron™ dans 50 volumes de tampon Tris-HCl 50 mM contenant du chlorure de sodium (120 mM), du chlorure de potassium (5 mM) et dont le pH est ajusté à 7,4 (soit 100 mg de tissu frais par 5 ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 40000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le même volume de tampon et on ajoute de l'acide ascorbique (0,1 % en concentration finale) et de la pargyline (10 μM en concentration finale). On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 mn.
On détermine la liaison de la [3H]spipérone (New England Nuclear, activité spécifique 20-40 mCi/mmole) en faisant incuber 100 μl de la suspension membranaire avec le radio- ligand (0,25 nM) dans un volume final de 1 ml, pendant
20 minutes, à 37°C, en présence ou en l'absence du composé à étudier. On détermine la liaison non spécifique en présence d'halopéridol à la concentration de 10 μM. Après incubation, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave avec deux volumes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide avec une efficacité de 50 à 60 %. Pour chaque composé testé, on exprime les résultats par la CI50, c'est à dire par la concentration qui inhibe 50 % de la liaison de la [3H] spipérone, calculée par une méthode graphique ou
mathématique.
Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0, 01 et 10 μM.
Etude de l'affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 dans le noyau caudé de boeuf.
Les composés ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs dopaminergiques D3 obtenus à partir d'une préparation membranaire du noyau caudé de boeuf, essentiellement comme décrit par Schoemaker H. dans Eur . J. Pharmacol . (1993) 242 R1-R2.
Le jour de l'expérience, les noyaux caudés de boeuf (Collect Organe, Paris, France), entreposés à -80°C, sont décongelés et homogénéisés à 4°C dans 10 volumes de tampon (Tris 10 mM, EDTA 1 mM, pH 7,5 à 25°C) à l'aide d'un Polytron™ (position 5, 30 s). L'homogénat est centrifugé à 2500 g pendant 1 min (centrifugeuse Sorvall™ munie d'un rotor SS34). Le
surnageant est récupéré et centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est lavé par remise en suspension dans 10 volumes de tampon, homogénéisation et centrifugation, et le culot final est mis en suspension dans 10 volumes de tampon et préincubé à 37°C pendant 10 min.
L'homogénat est centrifugé à 35000 g pendant 15 min, le culot est remis en suspension dans le tampon d'incubation, (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, 8-hydroxyquinoléine 50 μM, acide ascorbique 0,005%, pH 7,5 à 25°C), à raison de 100 mh de tissu initial par ml.
La suspension membranaire (150 μl) est incubée à 23°C pendant 60 min dans des tubes, en présence de 0,8 nM de [3H] 7-OH-DPAT (activité spécifique 120-160 Ci/mmole, Amersham™) dans un volume final de 1 ml de tampon d'incubation contenant 0,2 μM de chlorhydrate de zolpidem et 1 mg d'albumine de sérum bovin, en présence ou en l'absence de composé à tester.
L'incubation est arrêtée par filtration sur Brandel Harvester M-48™, avec utilisation de filtres Whatman GF/C™
préalablement traités avec de l'albumine de sérum bovin (0,1% pendant 30 min. Après prédilution avec 4 ml de tampon (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, pH 7,4 à 25°C) de chaque milieu réactionnel, les tubes sont rincés 2 fois avec 4 ml de ce tampon.
Les filtres sont découpés puis séchés dans une étuve à 120°C pendant 10 min et la radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par spectrometrie à scintillation liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 1 μM de dopamine.
Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H] 7-OH-DPAT est calculée, puis la CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison, est déterminée.
Les CI50 des composés de l'invention sont de l'ordre de
0,005 μM à 10 μM. Etude de l'affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A.
Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H] -8-hydroxy-di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature (1983) 305 140) sur les récepteurs 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat.
Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron™ pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés deux fois à 4°C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 50 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37°C pendant 10 mn.
On détermine la liaison avec la [3H]8-OH-DPAT (1 nM) par incubation de 50 μl de suspension de membranes dans un volume final de 250 μl de tampon contenant 10 μM de pargyline et 3 μM de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 37°C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B™ qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scinti- graphie liquide. On définit la liaison spécifique de la
[3H] 8-OH-DPAT comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec de la 5-hydroxytryptamine à 10 μM. A une concentration de 1 nM de [3H] 8-OH-DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre.
Pour chaque concentration de composé étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H] 8-OH-DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison.
Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 10 μM.
Etude de l ' affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-PT2.
Les composés de l'invention ont encore fait l'objet d'un essai in vi tro de déplacement de la liaison de la spipérone sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex cérébral du rat.
Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0°C dans 10 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HCl à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et 5 millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 min puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 100 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon.
On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 min à 37°C en présence de 10 micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 min à 37°C en présence de [3H] spipérone (activité spécifique : 15 à 30 Ci par millimole) à la
concentration de 0,3 nanomole/l et du composé à étudier.
On récupère ensuite les membranes par filtration sur filtres Whatman GF5B™, qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon froid. La radioactivité retenue par le filtre est mesurée par scintigraphie liquide.
Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de [3H] spipérone en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la concentration CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique.
La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/l de 5-HT.
Les concentrations CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,030 et 10 μM.
Les résultats des essais effectués in vitro sur les composés de l'invention montrent que certains d'entre eux possèdent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et D3 et pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A et 5-HT2, et sont des ligands mixtes.
D'autres composés ont une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D3 et une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques de type D2 et sérotoninergiques de type 5-HT1A et 5-HT2, et sont donc des ligands sélectifs et spécifiques. La sélectivité, représentée par le rapport
CI50(D2)/CI50(D3) est comprise entre 1 et 60, et la spécifi- cité, représentée par le rapport CI50(5-HT1A)/CI50(D3) est comprise entre 1 et 30.
Les composés de l'invention ont, d'autre part, été soumis à des essais pharmacologiques in vivo.
Etude de l'inhibition de l'hyperactivité induite par la d-amphétamine chez le rat.
L'hyperactivité est enregistrée pendant 20 min, 30 min après l'injection de d-amphétamine (2 mg/kg), immédiatement après introduction des animaux dans les cages d'activité traversées par deux faisceaux lumineux perpendiculaires à 2 cm au dessus du plancher. Les coupures des faisceaux sont enregistrées automatiquement.
Les composés sont injectés par voie intrapéritonéale, 30 min avant la d-amphétamine, à des doses de 0,3, 1, 3 et 6 mg/kg, et les doses efficaces DE50, doses qui réduisent de 50% l'hyperactivité, sont déterminées.
Les DE50 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 1 mg/kg.
Essai d'induction de catalepsie chez le rat.
L'apparition de la catalepsie chez le rat est étudie par la méthode des quatre bouchons décrite par Worms P. et Lloyd K.G. dans Pharmacol. Ther. (1979) 5 445-450.
Chaque patte du rat est placée sur un bouchon de 2,5 cm de haut et 1,2 cm de diamètre, la distance entre deux bouchons contralatéraux étant de 8 cm, et la distance entre deux bouchons ipsilatéraux étant de 13 cm.
Le rat est considéré comme étant en catalepsie s'il maintient ses quatre pattes sur les bouchons pendant plus de 10 s.
La durée de la catalepsie est mesurée pendant un maximum de 2 min à 1 h, 2 h et 4 h après administration intrapéritonéale des composés à tester, aux doses de 1, 3, 10, 30 et 60 mg/kg. Les composés ont soit une activité cataleptigene faible, soit en sont totalement dépourvus aux doses testées.
Les résultats des essais suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté- raie, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg.

Claims

Revendications
1. Composé, sous forme d'isomère géométrique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000036_0001
dans laquelle
R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydroxy, (C1-C4)alkyle ou (C1-C4)alcoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, 2-méthoxyéthoxy, (C1-C6)alcoxy, (C3-C6)cycloalkylmethoxy ou phenylmethoxy,
ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe methylenedioxy, Z représente un atome d'oxygène ou deux atomes d'hydrogène, et
R représente un groupe éthoxy lorsque Z représente un atome d'oxygène ou bien représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4) alcoxy ou amino,
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un groupe alcoxy et R représente un groupe phényle éventuellement substitué.
3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, selon une première variante, on fait réagir le 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate d'éthyle avec un ylure de soufre pour obtenir un epoxyde de formule (III)
Figure imgf000037_0001
que l'on transforme en aldéhyde de formule (IV)
Figure imgf000037_0002
par action d'un acide de Lewis, puis on réduit cet aldéhyde en alcool de formule (V)
Figure imgf000037_0003
par action d'un hydrure alcalin mixte, puis on transforme le groupe hydroxyle de cet alcool en un groupe labile W, pour obtenir un composé de formule générale (VI)
Figure imgf000037_0004
qu'on fait réagir avec une 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de formule générale (VII)
Figure imgf000037_0005
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, pour aboutir à un composé de formule générale (la)
Figure imgf000038_0001
qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe éthoxy, puis, si on le désire, on sépare les deux isomères obtenus,
puis, pour préparer les composés de formule générale (I) où R représente un groupe phényle éventuellement substitué, on déprotège le composé de formule générale (la) pour obtenir l'aminé de formule générale (VIII)
Figure imgf000038_0002
qu'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule générale (IX)
Figure imgf000038_0003
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule générale (Ib)
Figure imgf000038_0004
qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un atome d'oxygène et R représente un groupe phényle
éventuellement substitué,
puis, si on le désire, on réduit ce composé par action d'un hydrure alcalin mixte, pour obtenir un composé de formule générale (lc)
Figure imgf000039_0002
où Z représente deux atomes d'hydrogène, ou en variante, on prépare directement le composé réduit de formule générale (Ib) en faisant réagir l'aminé de formule générale (VIII) avec un halogénure de formule générale (X)
Figure imgf000039_0003
dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, ou bien, et selon une seconde variante,
on fait réagir le 8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane- 3-carboxylate d'éthyle avec l'amidure de diméthylaluminium préalablement préparé à partir de trimethylaluminium et d'une 1,2,3,4-tétraisoquinoléιne de formule générale (VII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (XII)
Figure imgf000039_0004
que l'on réduit par action d'un hydrure alcalin mixte, pour obtenir un composé de formule générale ( Id)
Figure imgf000039_0001
qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente deux atomes d'hydrogène et R représente un groupe phényle non substitué et, si on le désire, on debenzyle ce composé, pour obtenir l'amme de formule générale (VIII) et traiter cette dernière comme décrit à propos de la première variante de procédé.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.
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