WO1998011112A1 - Derives d'indazole tricyclique, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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WO1998011112A1
WO1998011112A1 PCT/FR1997/001581 FR9701581W WO9811112A1 WO 1998011112 A1 WO1998011112 A1 WO 1998011112A1 FR 9701581 W FR9701581 W FR 9701581W WO 9811112 A1 WO9811112 A1 WO 9811112A1
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WO
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formula
group
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mole
dihydropyrazolo
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PCT/FR1997/001581
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Inventor
Luc Even
Michel Aletru
Original Assignee
Synthelabo
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of tricyclic mdazole, their preparation and their therapeutic use.
  • X represents an oxygen atom or a methylene group
  • R represents a hydrogen atom, a halogen such as bromine, chlorine or fluorine, a group C, 4 alkoxyl, or a hydroxyl or amino group
  • R 2 R 3 and R 4 which may be identical or different, represent either a hydrogen atom or a linear or branched C x 4 alkyl group, a phenyl group or a benzyl group, and
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group or a C x 4 alkyl group.
  • the compounds of general formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids, which also form part of the invention.
  • the compounds of the invention can be prepared by methods illustrated in the schemes which follow.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by reaction of a compound of formula (II), in which R,, R 2 and R 3 are as defined in formula (I) and Y represents a halogen, in particular a chlorine atom, with a compound of formula ( III), in which R 4 and R 5 are defined as in formula (I), in a solvent such as chloroform or dichloromethane, in the presence of a basic salt such as potassium bicarbonate, according to scheme 1.
  • the reaction can be carried out at a temperature between -10 ° C and + 50 ° C.
  • the compounds of formula (II), in which Y is a chlorine atom and R : , R 2 and R 3 are as defined in formula (I), can be prepared from a compound of formula (XVII) by activation of the carboxylic acid to acid chloride by means of thionyl chloride or oxalyl chloride according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IV) can be treated using boron trichloride and acetonitrile under the conditions described by T. Sugasa a et al., J. Am. Chem. Soc, 100. pp 1357, 1980, to give the compounds of formula (V), in which R, R 2 and R are as defined in formula (I), followed by N-nirrosation with sodium nit ⁇ te in an acid medium, under the conditions known to a person skilled in the art (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, ed. John Wiley & Sons, 3 rd ed., pp 572), to give the compounds of formula (VI).
  • the compounds of formula (VI) can then be treated under the reaction conditions of Knoevenagel, known to a person skilled in the art (Jerry March, Advanced Organic chemistry, ed. John Wiley & Sons, 3 rd ed., Pp 835-841 ), to give the compounds of formula (VII), in which R 4 , R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the N-nitroso function of the compounds of formula (VII) can be reduced using zinc powder in the presence of acetic acid and immediately cyclized to give the compounds of formula (VIII), in which R réelleR 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (IX) can be prepared by oxidation compounds of formula (VIII), in the presence of ozone or by treatment with sodium periodod and osmium tetroxide and then be oxidized using silver nitrate in the presence of potash to give the compounds of formula ( XVII), in which R,, R 2 and R, are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (X) can be prepared from the derivatives of formula (IV) by reaction of 2-cyano uranium and boron trichloride under reaction conditions described by Sugasawa, above referenced.
  • the compounds of formula (XII) can then be obtained by N-nitrosation of the compounds of formula (X) followed by the reduction of the compounds resulting from formula (XI) using zinc and by subsequent cyclization of the intermediate.
  • the compounds of formula (XII) are oxidized by treatment with potassium permanganate in a mixture of benzene and acetone (Chem. Abs. 55, p.16518, 1961) to give the compounds of formula (XVII), in which R., R 2 and R 3 are as defined in formula (I).
  • the compounds of formula (IV) can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (IV), in which X represents an oxygen atom, R 2 and R, represent a hydrogen atom can be prepared by reaction of a 2-aminophenol derivative with chloroacetyl chloride in phase transfer conditions (X. Huang et al., Synthesis, 10, pp 851, 1984), followed by a reduction reaction using lithium aluminum hydride or a borane complex, generally in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • the compounds of formula (IV), in which X represents an oxygen atom, R 2 and / or R 3 represent a C x 4 alkyl, phenyl or benzyl group can be directly prepared by reaction of a derivative 2 -n ⁇ trophenol with respectively chloracetone or 2-chloro or 2 - bromoacetophenone in the presence of Raney nickel, in ethanol (Melloni et al. J. Het. Chem. 20, p.259, 1983).
  • an optically active ammoalcohol of formula (XIV) is activated, under the conditions described by Mitsunobu (Synthesis, 1981, pp 1-28), with 2-bromophenol or 2-isophenol of formula (XIII) .
  • the resulting ether (XV) is cyclized to the compound of formula (XVI), according to the conditions described by S.L. Buch ald et al., Ange. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 34, pp 1348-1350 then deprotected according to methods known to those skilled in the art to give the compound of formula (IV).
  • the compounds of formula (I), in which R 2 and / or R 3 represent a Ci 4 alkyl group, a phenyl or a benzyl can be obtained in the form of enantiomers or diastereoisomers by carrying out a resolution with the using chiral salts of the compounds of formula (IV), (II) or (I).
  • Example 1 Hydrochloride of 2 - [[4 - (5-met - IH-imidazol -4 -yl) p ⁇ fug ⁇ d ⁇ n-1-yl] carbonyl] -7, 8 -dihydropyrazcl [1,5,4-de [1,4 ] benzoxazme '2: 1) (compound n ° 4 of table-, page 21).
  • Example 2 Hydrochloride 4 - f luoro- 2 - [[4 - (5 -methyl - 1H- ⁇ midazol -4 -yl) p ⁇ Southerndin- l -yl] carbonyl] - 7, 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4 - de.] [1, 4] benzoxazme (1: 1) (compound 5).
  • Example 3 Ethanedioate of 2 - [[4- (5-methyl-1H- ⁇ m ⁇ dazol-4 - yl) piperidm-1-yl] carbonyl] -8-phenyl-7, 8-dihydropyrazolo [1,5,4-de ] [1, 4] benzoxazine (1: 1) (compound # 9).
  • Example 4 Ethanedioate of 4-fluoro-8-methyl-2- [[4- (5-methyl-1H- ⁇ midazol-4-yl) piperidin-1-yl] carbonyl] -7.8- dihydropyrazolo [1.5 , 4-de [1, 4] benzoxazine (1: 1) (compound 10).
  • the fumarate is obtained.
  • Example 8 7,8-Dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1,4] benzoxazme-2 -carboxylic acid.
  • the mixture is again cooled and alkalized to pH 11 with 30% concentrated sodium hydroxide.
  • the product is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, it is dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product is extracted with 300 ml of ethyl acetate and the organic phase is washed respectively with 170 ml of IN hydrochloric acid, 170 ml of sodium hydrogen carbonate at 5 *, twice with 170 ml of 2N sodium hydroxide and at the water.
  • the organic phase is dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with a cyclohexane: acetate mixture ethyl (3: 1).
  • the reaction medium is cooled in a bath of ice water and 500 ml of 3M hydrochloric acid are added, the temperature being maintained between 5 and 8 ° C., then brought to reflux for 45 minutes. The mixture is again cooled and made alkaline until pH 11 with 30% concentrated sodium hydroxide.
  • the product is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, it is dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • the product is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated to dryness.
  • the product is purified by chromatography on silica gel, eluting with dichloromethane.
  • reaction medium is stirred for 1 h 30 mm at 0-5 ° C.
  • 200 ml of methanol are added, filtered through Celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the product is extracted with dichloromethane and washed successively with IN hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide and water.
  • the organic phase is dried and evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified on silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (99.8: 0.2). 2.7 g of product are obtained in the form of an oil.
  • This compound is obtained by two processes:
  • the mixture is stirred for 18 hours while allowing it to return to ambient temperature and the solvent is refluxed for 3 hours.
  • a solution of 0.64 g (0.00163 mole) of silver nitrate in 1 ml of water and a solution of 0.5 g of potassium hydroxide in 10 ml of water are successively added at room temperature to a solution of 0.3 g (0.00163 mole) of 7,8-dihydropyrazolo [1,5, 4 - e.] [1, 4] benzoxazine -2 -carboxaldehyde in 10 ml of ethanol.
  • the mixture is stirred for 22 hours at room temperature, filtered through celite and washed with water.
  • the filtrate is taken up in dichloromethane, the aqueous phase is separated and acidified to pH 4 with acetic acid.
  • the desired product is extracted from the acid mixture with dichloromethane.
  • the organic phase is collected, dried and evaporated under reduced pressure.
  • the membrane suspension (100 ⁇ l, 1 mg of proteins) is incubated at 25 ° C for 25 mm in the presence of 0.5 nM of [ S H] - (S) -zacopride (specific activity: 75-85 Ci / mmol, Amersham, Little Chalfont, United Kingdom) in a final volume of 500 ⁇ l of Tris-NaCl buffer, in the absence or in the presence of the compound to be tested.
  • the incubation is stopped by filtration using Whatman GF / B filters previously treated with polyethylene (0.1%).
  • Each reaction tube is prediluted with 4 ml of Tris-NaCl buffer and then rinsed 3 times with 4.5 ml of Tris-NaCl buffer.
  • the filters are pre-cut before drying in the oven (120 ° C, 5 mm).
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 ⁇ M of MDL 72222.
  • the concentration of the compound inhibiting 50% of the specific binding of [3H] - (S) -zacopride (IC 50 ).
  • the Cs, of the compounds of the invention are between 1 nM and 2 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been studied as to their affinity for 5-HT 4 receptors in the guinea pig striatu, according to the method described by Grossman et al., In Br. J. Pharmacol. , 109, 618-624 (1993).
  • This membrane suspension is used as it is.
  • the incubation is stopped by filtration on hatman GF / B ⁇ filters, previously treated with 0.1% polyethylene, each tube is rinsed with 4 ml of buffer at 0 ° C. and filtered again.
  • the radioactivity retained on the filters is measured by liquid scintigraphy.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 30 ⁇ M serotonme.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are between 100 nM and 2 ⁇ M.
  • the compounds of the invention were studied as to their agonist or antagonist effects with respect to 5-HT 4 receptors in the rat esophagus according to the method described by Baxter et al. In Naunyn Sch i ed Arch. Phar acol. (1991), 343, 439.
  • the compounds of the invention are active in this test.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are antagonists of the 5-HT : and 5-HT 4 ergoton receptors. They can therefore be used for the preparation of medicaments intended to act as antagonists of the 5-HT serotonmergic receptors ; and 5-HT 4 .
  • the compounds of the invention of formula (I) are particularly useful for the treatment and / or prevention of functional intestinal disorders such as diarrhea, esophageal reflux, motor disorders intestinal, intestinal secretion, irritable bowel, viscerosensitivity disorders; cystic fibrosis of the pancreas, carc oid syndrome; urinary or intestinal incontinence, megacolon.
  • functional intestinal disorders such as diarrhea, esophageal reflux, motor disorders intestinal, intestinal secretion, irritable bowel, viscerosensitivity disorders; cystic fibrosis of the pancreas, carc oid syndrome; urinary or intestinal incontinence, megacolon.
  • the compounds of the invention are also useful for the treatment and / or prevention of nausea and vomiting, for example consecutive to an antitumor treatment or to the administration of an anesthetic; esophageal spasm; central nervous system disorders such as schizophrenia, mania, anxiety and depression; cognitive impairment such as senile or presenile dementia from Alzheimer's; dyskmesis, pain, migraines and headaches; alcohol or drug dependence or withdrawal disorders; gastrointestinal function disorders such as dyspepsia, peptic ulcer, heartburn, flatulence; disorders of the cardiovascular system and respiratory disorders.
  • the compounds of the invention in combination with appropriate excipients, can be presented in all forms suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspensions or oral solutions ie injectable, and dosed for allow administration of 0.005 to 5 mg / kg, 1 to 4 times a day.

Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle: X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que brome, chlore ou fluor, un groupe C1-4 alcoxyle, ou un groupe hydroxyle ou amino, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-4 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe phényle ou un groupe benzyle, et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe C1-4 alkyle, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, y compris de mélange racémique ainsi que leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 et 5-HT4.

Description

DÉRIVES D'INDAZOLE TRICYCLIQUE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés d'mdazole tricyclique, leur préparation et leur application en thérapeutique .
Les composés répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
Figure imgf000003_0001
X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, R: représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que brome, chlore ou fluor, un groupe C, 4 alcoxyle, ou un groupe hydroxyle ou amino,
R2 R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe Cx 4 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe phényle ou un groupe benzyle, et
R, représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe Cx 4 alkyle.
Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d ' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de 1 ' invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1 ' invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés dans les schémas qui suivent.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle R, , R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un halogène, en particulier un atome de chlore, avec un composé de formule (III), dans laquelle R4 et R5 sont définis comme dans la formule (I), dans un solvant tel que le chloroforme ou le dichlorométhane, en présence d'un sel basique tel que le bicarbonate de potassium, selon le schéma 1. La réaction peut se réaliser à une température comprise entre -10°C et +50°C.
Schéma 1
Figure imgf000004_0001
Les produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier.
Ainsi, par exemple, le composé de formule (III), dans laquelle R4 et Rc représentent un atome d'hydrogène est décrit dans Arch. Pharmaz., 306 (12), pp. 934-942(1973). Les composés de formule (III), dans laquelle R4 est un groupe méthyle et R5 un hydrogène, peut être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen 0507650.
Les composés de formule (II), dans laquelle Y est un atome de chlore et R: , R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (XVII) par activation de l'acide carboxylique en chlorure d'acide au moyen de chlorure de thionyle ou de chlorure d'oxalyle selon des méthodes connues de l'homme du métier.
(XVII)
Figure imgf000004_0002
Les composés de formule (XVII) peuvent être préparés selon le procédé général décrit dans le schéma 2, à partir de dérivés de formule (IV) , dans laquelle R, , R3 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) .
Schéma 2
Figure imgf000005_0001
Selon ce schéma, les composés de formule (IV) peuvent être traités au moyen de trichlorure de bore et d' acétonitrile dans les conditions décrites par T. Sugasa a et coll., J. Am. Chem. Soc, 100. pp 1357, 1980, pour donner les composés de formule (V) , dans laquelle R , R2 et R sont tels que définis dans la formule (I), suivi d'une N-nirrosation avec du nitπte de sodium en milieu acide, dans les conditions connues de l'homme du métier (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, éd. John Wiley & Sons, 3rd éd., pp 572), pour donner les composés de formule (VI) . Les composés de formule (VI) peuvent ensuite être traités dans les conditions de réaction de Knoevenagel, connue de l'homme du métier (Jerry March, Advanced Organic chemistry, éd. John Wiley & Sons, 3rd éd., pp 835-841), pour donner les composés de formule (VII), dans laquelle R4, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) . La fonction N-nitroso des composés de formule (VII) peut être réduite à l'aide de zinc en poudre en présence d'acide acétique et immédiatement cyclisée pour donner les composés de formule (VIII), dans laquelle R„ R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) . Enfin, les composés de formule (IX) peuvent être préparés par oxydation des composés de formule (VIII), en présence d'ozone ou par traitement avec du péπodate de sodium et du tétroxyde d'osmium puis être oxydés à l'aide de nitrate d'argent en présence de potasse pour donner les composés de formule (XVII) , dans laquelle R, , R2 et R, sont tels que définis dans la formule ( I ) .
Alternativement, on peut préparer les composés de formule (XVII) , dans laquelle R , R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), suivant le procédé général décrit dans le schéma 3.
Schéma 3
Figure imgf000006_0001
Selon ce schéma, les composés de formule (X) peuvent être préparés à partir des dérivés de formule (IV) par réaction de 2-cyano urane et de trichlorure de bore dans des conditions de réaction décrites par Sugasawa, ci -dessus référencé. Les composés de formule (XII) peuvent ensuite être obtenus par N- nitrosation des composés de formule (X) suivie de la réduction des composés résultant de formule (XI) à l'aide de zinc et par cyclisation subséquente de l'intermédiaire. Enfin les composés de formule (XII) sont oxydés par traitement avec du permanganate de potassium dans un mélange de benzène et d'acétone (Chem. Abs . 55, p.16518, 1961) pour donner les composés de formule (XVII), dans laquelle R., R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) .
Les composés de formule (IV) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Par exemple, les composés de formule (IV), dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2 et R, représentent un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réaction d'un dérivé 2-amιnophénol avec le chlorure de chloroacétyle dans des conditions de transfert de phase (X. Huang et coll., Synthesis, 10, pp 851, 1984), suivie d'une réaction de réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un complexe de borane, généralement dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique.
De même, les composés de formule (IV) , dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2 et/ou R3 représentent un groupe Cx 4 alkyle, phényle ou benzyle peuvent être directement préparés par réaction d'un dérivé 2-nιtrophénol avec respectivement de la chloracétone ou du 2-chloro ou 2 - bromoacétophénone en présence de nickel de Raney, dans de l'éthanol (Melloni et coll. J. Het. Chem. 20, p.259, 1983).
Les composés de formule (I) , dans laquelle R2 et/ou R3 représentent un groupe C, 4 alkyle, un phényle ou un benzyle et X représente un atome d'oxygène, peuvent être obtenus sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères par préparation de composés de formule (IV) optiquement actifs, selon le schéma 4. Schéma 4
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Selon ce procédé, on active un ammo-alcool optiquement actif de formule (XIV) , dans les conditions décrites par Mitsunobu (Synthesis, 1981, pp 1-28) , avec du 2-bromophénol ou du 2- îodophénol de formule (XIII). L'éther (XV) résultant est cyclisé en le composé de formule (XVI) , selon les conditions décrites par S.L. Buch ald et coll., Ange . Chem. Int. Ed. Engl . 1993, 34, pp 1348-1350 puis déprotégé selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule ( IV) .
Alternativement, les composés de formule (I), dans laquelle R2 et/ou R3 représentent un groupe Ci 4 alkyle, un phényle ou un benzyle, peuvent être obtenus sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères en réalisant un dédoublement à l'aide de sels chiraux des composés de formule (IV), (II) ou (I) .
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE (I)
Exemple 1 : Chlorhydrate de 2 - [ [4 - (5-mét - IH-imidazol -4 -yl) pιpérιdιn-1-yl] carbonyl] -7, 8 -dihydropyrazcl [1,5,4-de [1,4] benzoxazme '2:1) (composé n°4 du tablea-, page 21).
a) Libération de la base
On ajoute 1,15 ml de méthylate de sodium Ξ 2 N à une solution de 0,7 g (0,0029 mole) de dichlorhydrate ce -4 - (5-méthyl -1H- îmidazol -4-yl) piperidme dans 50 ml de mét.-.anol . Après 30 minutes d'agitation, on évapore sous pressicr. réduite, environ 30 ml de solvant. Le précipité fcr-é est filtré et lavé au chlororforme et le filtrat contenant la Dase est évaporé à sec .
b) Couplage
Un mélange de 0,28 g (0,0014 mole) d'acide ~,8- dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4] benzoxaz r.e-2-carboxylιque, 1 ml de chlorure de thionyle et quelques gouttes de diméthylformamide dans 30 ml de chloroforτre est porté au reflux pendant 2 heures. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir le chlorure d'acide e l'en utilisera tel quel par la suite. La 4 -( 5-méthyl -1K- ι- dazol -4 - yl) piperidme (0,029 mole), oDtenue précé e-ren , est dissoute avec 0,55 g (0,0039 mole) de b rar onate de potassium dans 25 ml de chloroforme. Le -élange est refroidi à 5°C et une solution du chlorure d'acide : , 014 mole), obtenu précédemment, dans 30 ml de chlortfrr—e est additionné goutte à goutte, en 30 minutes. On agite à température ambiante pendant 19 heures. On évapore le stlvar.t sous pression réduite et le résidu est purifié par cr.ro atographie sur gel de silice en éluant avec un mélange αe dichlorométhane, de méthanol et d' ammonιaq-_e (94:6:0,1). On obtient 0,32 g de produit. En ajoutant à la base une solution d'éther tr.lcrnydrique dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le dichlorhydrate . Point de fusion = 154-156°C. Exemple 2 : Chlorhydrate de 4 - f luoro- 2 - [ [4 - ( 5 -méthyl - lH- ιmidazol -4 -yl ) pιpéridin- l -yl ] carbonyl ] - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5 , 4 -de.] [ 1 , 4 ] benzoxazme ( 1 : 1 ) (composé n° 5 ) .
A partir de 0,68 g (0,00306 mole) d'acide 4 -fluoro-7, 8- dihydropyrazolo [1, 5, 4 -de] [1 , 4] benzoxazme-2 -carboxylique et de 1,46 g (0,00612 mole) de 4 - ( 5 - éthyl -1H- imidazol-4 - yl) piperidme, traités dans les conditions de l'exemple 1, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (90:10:0,1), on obtient 0,984 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base une solution d'éther chlorhydrique dans un mélange d'éther et de méthanol, on obtient le dichlorhydrate. Point de fusion = 190°C.
Exemple 3 : Ethanedioate de 2 - [ [4- (5-méthyl-lH-ιmιdazol-4 - yl) pipéridm-1-yl] carbonyl] -8-phényl-7, 8-dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 ,4]benzoxazine (1:1) (composé n°9) .
A partir de 0,16 g (0,00058 mole) d'acide 8-phényI - 7 , 8 - dihydropyrazolo [1,5,4 -de] [1 , 4 ] benzoxazme-2 -carboxylique et de 0,21 g (0,009 mole) de 4 - ( -méthyl- 1H- ιmidazol-4 - yl) piperidme, traités dans les conditions de l'exemple 1, après purification par chromatographie sur de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (92:8:0,1), on obtient 0,11 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base trois équivalents d'acide oxalique dans du méthanol, on obtient l'oxalate. Point de fusion = 140°C.
Exemple 4 : Ethanedioate de 4 -fluoro-8-méthyl-2- [ [4- (5- méthyl-lH-ιmidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] carbonyl] -7,8- dihydropyrazolo [1,5,4-d.e [1 , 4] benzoxazine (1:1) (composé n°10) . A partir de 0,25 g (0,00106 mole) d'acide 4 - fluoro-8 -méthyl - 7, 8-dιhydropyrazolo [1,5, 4 -de] [1,4] benzoxaz e-2 -carboxylique et de 0,39 g (0,0021 mole) de 4 - (5-méthyl - lH-ιmιdazol-4 - yl) piperidme, traités dans les conditions de l'exemple 1, après purififcation par chromatographie sur de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (93:7:0,1), on obtient 0,18 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base trois équivalents d'acide oxalique dans de l'éthanol, on obtient l'oxalate. Point de fusion = 243 °C.
Exemple 5 : Ethanedioate de (S) -8-méthyl -2 -[ [4 - (5-méthyl -1H- îmidazol -4 -yl ) pιpéπdm-1 -yl] carbonyl ] -7 , 8-dιhydropyrazolo [1,5,4-de.] [1,4] benzoxazme (1.1) (composé n°12).
A partir de 0,13 g (0,00059 mole) d'acide (S) -8-méthyl -7, 8- dihydropyrazolo [1,5,4-de.] [1 , 4] benzoxazιne-2 -carboxylique et de 0,265 g (0,0009 mole) de 4 - (5-méthyl -lH-imidazol -4 - yl) piperidme, traités dans les conditions de l'exemple 1, après purification par colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et méthanol '97:3), on obtient 0,13 g de produit sous forme de base libre. [α]a 20 = +53,3° (c = 0,01 ; méthanol).
En ajoutant au produit sous forme de base trois équivalents d'acide oxalique dans de l'éthanol, on obtient l'oxalate. Point de fusion = 240°C. [ ]D 20 = +52,5° (c = 0,01 ; diméthylsulfoxyde) .
Exemple 6 : Ethanedioate de (R) -8-méthyi-2- [ [4 - (5-méthyl - 1H- ιmιdazol-4-yl)pιpérιdm-l-yl] carbonyl] -7, 8-dιhydropyrazolo [1,5,4-de.] [1,4] benzoxazme ( 1 : 2 ) (composé n°13).
A partir de 0,17 g (0,00077 mole) d'acide (R) -8-méthyl -7 , 8- dihydropyrazolo [1,5, 4 -ie] [1, 4] benzoxazme-2 -carboxylique et de 0,325 g (0,0013 mole) de 4- (5-méthyl -lH-ιmιdazol -4 - yl) piperidme, traités dans les conditions de l'exemple 1, après purification par colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et méthanol (97:3), on obtient 0,15 g de produit sous forme de base libre.
[α]D 20 = -38,2° (c = 0,01 ; méthanol).
En ajoutant au produit sous forme de base trois équivalents d'acide oxalique dans du méthanol, on obtient l'oxalate. Point de fusion = 236°C.
[ ]D 20 = -30,7° (c = 0,01 ; diméthylsulfoxyde) .
Exemple 7 : (E) -But-2-ènedιoate de 2 [ [4 - ( IH-imidazol -4 - yl) pιpérιdιn-1-yl] carbonyl] -7, 8-dιhydro-6H-pyrazolo [4,5,1- JL quinoléme (1:2) (composé n°l)
A partir de 0,7 g (0,00346 mole) d'acide 7 , 8 -dihydro-6H- pyrazolo [4, 5, 1-ιj.] qumoléme-2-carbocyclιque et 1,5 g (0,0069 mole) de 4 -( lH-imidazol -4 -yl ) piperidme, traités dans les conditions de l'exemple 1, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque (95/5/0,1), on obtient 1 g de produit sous forme de base libre.
En ajoutant au produit sous forme de base libre deux équivalents d'acide fumarique dans de l'éthanol, on obtient le fumarate .
Point de fusion = 202°C
PREPARATION DES INTERMEDIAIRES DE FORMULE (XVII)
Exemple 8 : Acide 7 , 8-dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1,4] benzoxazme-2 -carboxylique .
8.1. (3,4-Dihydro-2H-l, 4-benzoxazm-5-yl) furan-2-yl méthanone
A une solution de 15 g (0,11 mole) de 3 , 4 -dihydro-2H-l, 4- benzoxaz e dans 200 ml de 1 , 2-dichloroéthane, maintenue à une température comprise entre 0 et 5°C et sous azote, on additionne lentement, pendant 1 heure, une solution de 200 ml (0,2 mole) de trichlorure de bore (1 M dans l'heptane). Le mélange est porté au reflux pendant 1 h 30 mm, puis est refroidi avant d'additionner, pendant 20 minutes, une solution de 20 ml (0,22 mole) de 2- furonitπle dans 20 ml de 1, 2-dιchloroéthane. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis laissé une nuit à température ambiante. Afin d'hydrolyser l'intermédiaire îmme formé, on refroidit le milieu réactionnel dans un bain d'eau glacée, on y additionne 500 ml d'acide chlorhydrique 3M, la température étant maintenue entre 5 et 8°C, puis on le porte au reflux pendant 45 minutes.
On refroidit à nouveau le mélange et on l'alcalmise jusqu'à pH 11 par de la soude concentrée à 30%. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On récupère 11,7 g de produit, cristallisé dans 1 ' hexane . Point de fusion = 63°C.
Sont obtenus de manière analogue :
- (R) - 3 -Méthyl - (3 , 4 -dihydro-2H- 1 , 4 -benzoxazin -5 -yl ) furan -2 -yl méthanone ; [α] D 20 = -28 , 2 ° (c = 0, 01 , méthanol ) .
- 7-Fluoro- (3 , 4 -dιhydro-2H- l , 4 -benzoxazin - 5 -yl ) furan -2-yl méthanone ;
Point de fusion = 102 °C ;
- 2, 2-Diméthyl - (3 , 4 -dihydro-2H-l , 4 -benzoxazin- 5 -yl ) furan -2 -yl méthanone ;
Poin t de fusion = 83 °C.
8.2. Furan-2-yl (4-nιtroso-3 , 4 -dιhydro-2H-l , 4-benzoxazιn-5- yl ) éthanone .
A une solution de 11,7 g (0,051 mole) de (3 , 4-dιhydro-2H-l , 4 - benzoxazin- 5 -yl) furan-2-yl méthanone dans 400 ml de dichlorométhane, refroidie à 0°C, est rapidement additionné 4,33 g (0,063 mole) de nitπte de sodium dissous dans 60 ml d'eau. Puis on additionne lentement, pendant 1 heure, en maintenant la température entre 0 et 5°C, une solution de 5,2 g d'acide sulfurique concentré et 60 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 1 heure. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec.
On purifie le produit par chromatographie sur de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 12,3 g de produit. Point de fusion = 135°C.
Son t obtenus de mani ère analogue :
- 7 -Bromo - (4 -ni troso- 3 , 4 - dihydro - 2H- 1 , 4 -benzoxazin - 5 -yl ) - fur an - 2 -yl mé thanone ,
Figure imgf000014_0001
- 2 , 2 -Dιméthyl - (4 -m troso- 7 -bromo - 3 , 4 -dihydro - 2H- 1 , 4 - benzoxazιn -5 -yl ) furan -2 -yl méthanone ;
Point de fusion = 130 °C.
8.3. 2-Furan-2-yl-7, 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4 -de.] [1,4] benzoxazme
A une solution de 12,3 g (0,0477 mole) de (4 -nιtroso-3 , - dιhydro-2H-l , 4 -benzoxazιn-5-yl ) furan-2-yl méthanone dans 110 ml d'acide acétique glacial et 500 ml de méthanol, on additionne par petites quantités 12,5 g (0,19 mole) de zmc en poudre. L'addition dure 20 minutes et la température du milieu réactionnel monte jusqu'à 25°C. On laisse revenir à température ambiante, on filtre le zmc et on concentre sous pression réduite le filtrat. L'acide acétique restant est éliminé par évaporation azéotropique à l'aide de toluène. On extrait le produit avec 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique respectivement avec 170 ml d'acide chlorhydrique IN, 170 ml d' hydrogénocarbonate de sodium à 5*, deux fois avec 170 ml de soude 2N et à l'eau. On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane : acétate d'éthyle (3:1) .
On obtient 8,7 g de produit.
Point de fusion = 115°C.
Sont obtenus de manière analogue :
- (R) -8-Méthyl-2-furan-2-yl-7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5 , -de] [1,4] benzoxazme ;
[ ]D 20 = -25,8° (c = 0,01, méthanol).
- 4 -Fluoro -2 -furan- 2 -yl -7 ,8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1,4] benzoxazine ;
Point de fusion = 122°C ;
- 4 -Méthyl -2 -furan- 2 -yl -7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1, 4] benzoxazine ;
Point de fusion = 72°C ,- - 7,7 -diméthyl- 2 -Furan-2-yl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1, 4] benzoxazine -2 -carboxylique ; Point de fusion = 112°C ;
- 4-Bromo-2-furan-2-yl-7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4] benzoxazine ; Point de fusion = 140°C.
8.4. Acide 7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4 ] benzoxazιne-2 - carboxylique .
A une solution de 4 g (0,0177 mole) de 2-furan-2-yl -7 , 8- dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1,4] benzoxazine dans 70 ml de benzène et 70 ml d'acétone, on additionne par petites quantités 8,4 g (0,053 mole; de permanganate de potassium ; la température du milieu réactionnel monte jusqu'à 32°C. On agite à température ambiante pendant 3 jours. On filtre l'oxyde de manganèse formé et on essore avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu contient 2,26 g de produit de départ qui peut être oxydé de nouveau. L'oxyde de manganèse recueilli contient le composé acide attendu, on le reprend avec de la potasse 1,4 M, et on filtre la suspension. Le filtrat est acidifié et le produit précipite. On filtre le précipité et on récupère 1,11 g de produit. On récupère 250 mg supplémentaire de produit en extrayant par trois fois avec du dichlorométhane le filtrat obtenu. Point de fusion = 240°C.
Sont obtenus de manière analogue :
-Acide 4- fluoro -7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-del [1, 4] benzoxazine -2 -carboxylique ;
Point de fusion = 265°C ;
-Acide (R) -8 -méthyl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1.5 , 4-del
[1, 4] benzoxazine -2 -carboxylique ;
[α]D 20 = -39,2° (c ≈ 0,01, méthanol); Point de fusion = 220°C ;
Pureté enantiomer ique = 96,84 i (HPLC : colonne AGP) ;
- Acide 4 -méthyl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de]
[1 , 4] benzoxazine- 2 -carboxylique ;
Point de fusion = 220°C ; - Acide 7 ,7 -diméthyl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4 -de]
[1, 4] benzoxazine- 2 -carboxylique ;
Point de fusion = 248°C.
Exemple 9 : Acide 7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de.] [1,4]- benzoxazine-2-carboxylιque .
9.1. 1- (3, 4 -Dihydro-2H-1 , 4 -benzoxazin- 5 -yl) éthanone .
A une solution de 7 g (0,0518 mole) de 3 , 4 -dιhydro-2H- 1 , 4 - benzoxazine dans 75 ml de 1 , 2 -dichloroéthane, maintenue à une température comprise entre 0 et 5°C et sous azote, on additionne lentement, pendant 1 heure, une solution de 100 ml (0,1 mole) de trichlorure de bore (1 M dans l'heptane) . Le mélange est porté au reflux pendant 2 heures. Il est refroidi et on additionne en 20 minutes une solution de 5,36 ml (0,102 mole) d' acétonitrile dans 15 ml de 1 , 2 -dichloroéthane . Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis laissé une nuit à température ambiante. Afin d'hydrolyser l'intermédiaire îmme formé, on refroidit le milieu réactionnel dans un bam d'eau glacée et on additionne 500 ml d'acide chlorhydrique 3 M, la température étant maintenue entre 5 et 8°C, puis on le porte au reflux pendant 45 minutes. On refroidit à nouveau le mélange et on l'alcalinise jusqu'à pH 11 par de la soude concentrée à 30%. On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On récupère 1,6 g de produit sous forme d'huile. Point d'ébullition = 70°C (p=0,6 mm Hg; 4,13 kPa) .
Est obtenu de manière analogue :
- 7-Méthoxy- (3, 4 -dιhydro-2H- 1 , 4 -benzoxazin -5 -y 1 ) furan-2-yl méthanone ;
Point de fusion = 74°C.
9.2. 1- (4-Nιtroso-3 , 4 -dιhydro-2H-l , 4 -benzoxazm-5- yl ) éthanone .
A une solution, refroidie à 0°C, de 4,75 g (0,0268 mole) de (3 , -dihydro-2H-1, 4 -benzoxazm-5-yl ) éthanone dans 70 ml de dichlorométhane, sont rapidement additionnés 2,39 g (0,034 mole) de sodium nitπte dissous dans 30 ml d'eau. On additionne lentement, pendant 1 heure, en maintenant la température entre 0 et 5°C, une solution de 2,15 g d'acide sulfurique concentré et 30 ml d'eau. On laisse revenir à température ambiante et en agite pendant 1 heure.
On extrait le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant à sec.
On purifie le produit par chromatographie sur de gel de silice en éluant par du dichlorométhane.
On obtient 5,5 g de produit sous forme d'huile.
Sont obtenus de manière analogue :
- (S) -3 -Méthyl -1- (4-nιtroso-3 , 4 -dihydro - 2H- 1 , 4 -benzoxazin- 5- yl) éthanone ;
[α]D 20 = +57,7° (c = 0,01, méthanol) .
-7 -Fluoro- 8 -méthyl - 1 - (4-nitroso-3 , 4 -dihydro -2H-1, 4- benzoxazm- 5 -yl) éthanone ;
Point de fusion = 101°C. 9.3. 2- (2- Phényléthényl) -7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de.] [1,4] benzoxaz e .
On dissout 1 g (0,0268 mole) de soude dans 5 ml d'eau. Une solution glacée de 5 , 5 g (0,0268 mole) de 1 - (4 -nιtroso-3 , 4 - dihydro-2H.-1, 4 -benzoxazιn-5-yl ) éthanone, 2,84 g (0,0268 mole) de benzaldéhyde, fraîcnement distillé, et 80 ml d'éthanol absolu est additionnée goutte à goutte, en 20 minutes, à 0- 5°C.
Le mélange est agité à 0-5°C pendant 2 heures, 50 ml de chlorure de méthylène sont alors additionnés et le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante. Après addition de 200 ml d'eau, la phase organique recueuillie est séchée et le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit obtenu, le 1 - (4 -nιtroso-3 , 4 -dιhydro-2H-l , 4 - benzoxazm-5-yl) - 3 -phénylpro-2 -én-1 -one, est dissout dans un mélange de 70 ml de méthanol et 15 ml d'acide acétique. On additionne avec précaution 6 g (0,09 mole) de zmc en poudre à une température comprise entre 0 et -5°C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h 30 mm à 0-5°C. On additionne 200 ml de méthanol, on filtre sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On extrait le produit avec au dichlorométhane et on lave successivement avec de l'acide chlorhydrique IN, de la soude 2N et de l'eau La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane : méthanol (99,8:0,2). On obtient 2,7 g de produit sous forme d'huile.
Sont obtenus de manière analogue :
- (S) - 8 -Méthyl -2 - (2 -phényléthényl ) - 7, 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 - del [1 , 4] benzoxazme ,
[α]D 20 = +91 , 3 ° (c = 0 , 01 , méthanol ) . -4 -Fluoro-8 -méthyl -2 - ( 2 -phényléthényl ) - 7 , 8 -dihydropyrazolo [l r 5, 4 -sis] [1 , 4] benzoxazme [1 , 4] benzoxazme ; Point de fusion = 98 °C;
-4 -Fluoro-8 -méthyl -2 - (2 -phényléthényl ) - 7 , 8 -dihydro- 6H- pyrazolo [4 , 5 , 1 ,jj qumoléme ; Point de fusion =75 - 76°C.
9.4. 7 , 8 -Dihydropyrazolo [1,5,4-deJ [1 , 4 ] benzoxazιne-2 - carboxaldéhyde .
Ce composé es t obtenu selon deux procédés :
Procédé A
A une solution de 2,7 g (0,0103 mole) de 2 - (2 -phényléthényl ) • 7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4 ] benzoxazine dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie à -60°C, on fait barboter, pendant lh 15 mm, un flux de 2,06 g d'ozone. On laisse lentement remonter la température à -50°C, on fait barboter un courant d'azote et on additionne une solution de 4,32 ml (0,031 mole) de triéthylamme dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 18 heures en laissant revenir à température ambiante et on porte au reflux du solvant pendant 3 heures. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 0,5 g de produit. Point de fusion = 145°C.
Sont obtenus de mani ère analogue :
- 8 -Méthyl - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5 , 4 -de] [1 , 4] benzoxazme-2 - carboxaldéhyde ;
Poin t de fusion = 100 °C.
-4 -Fl uoro- 8 -méthyl - 7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5, 4 -de]
[1 , 4 ] benzoxazine- 2 - carboxaldéhyde ;
Point de fusion = I47°C.
Procédé B :
On dissout 5 g (0,019 mole) de 2 - (2 -phényléthényl) -7, 8- dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4] benzoxazine dans 100 ml d'éther et 100 ml d'eau, puis 0,1 g (0,0004 mole) de tetroxide d'osmium sont additionnés et le mélange est agité pendant 15 minutes.
On additionne par petites quantités, à température ambiante,
7,3 g (0,034 mole) de périodate de sodium et on agite le mélange pendant 2 heures. De nouveau, 0 , 1 g de tetroxide d'osmium est additionné, puis on additionne 3,6 g (0,0168 mole) de péπodate de sodium par petites portions et on agite pendant 2 heures. Le mélange est alors lavé avec de l'eau. La phase éthérée est filtrée, séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur colonne de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 1,75 g de produit.
Sont obtenus de manière analogue : - (S) -8 -Méthyl -7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de]
[1, 4] benzoxazine- 2 -carboxaldéhyde ;
[α]D 20 = +94,4° (c = 0,01 , méthanol);
Point de fusion = 95°C.
-4 -Fluoro-7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4] benzoxazine-2 - carboxaldéhyde ;
Point de fusion = 170°C.
-4-Fluoro-8-Méthyl -7, 8 -dihydro -6H-pyrazolo [4,5,1- j.i 1 quinol éine-2- carboxaldéhyde
Point de fusion = 124°C. - 4 -Mêthoxy-7 ,8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1, 4] benzoxazine-
2 -carboxaldéhyde ;
Point de fusion = 17S°C.
- 3 -Chloro-7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de.] [1 , 4] benzoxazine-2- ca rboxa 1 déhyde ; Point de fusion = 262°C.
9.5. Acide 7, 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de] [1 , 4] benzoxazme-2 - carboxylique .
Une solution de 0,64 g (0,00163 mole) de nitrate d'argent dans 1 ml d'eau et une solution de 0,5 g de potasse dans 10 ml d'eau sont successivement additionnées à température ambiante à une solution de 0,3 g (0,00163 mole) de 7,8- dihydropyrazolo [1,5, 4 - e.] [1 , 4 ] benzoxazine -2 -carboxaldéhyde dans 10 ml d'ethanol. Le mélange est agité pendant 22 heures à température ambiante, filtré sur célite et lavé à l'eau. Le filtrat est repris par du dichlorométhane, la phase aqueuse est séparée et acidifiée à pH 4 par de l'acide acétique. Le produit désiré est extrait du mélange acide par du dichlorométhane. La phase organique est recueillie, séchée et évaporée sous pression réduite.
On obtient 0,28 g de produit.
Point de fusion = 238°C
Sont obtenus de manière analogue
-Acide 4- fluoro-7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4 -de]
[1 , 4] benzoxazme- 2 -carboxylique ;
Point de fusion = 265°C ; -Acide 4- fluoro-8 -méthyl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5, 4-de] [1,4] benzoxazine -2 -carboxylique ;
Point de fusion = 242° C ;
-Acide 8 -méthyl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5, 4-del
[1, 4] benzoxazine- 2 -carboxylique ; Point de fusion = 195°C ;
-Acide (S) -8 -méthyl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5 , 4-de]
[1 , 4] benzoxazme- 2 -carboxylique ;
[α]D 20 = +80,2° <c = 0,01, méthanol) ;
Point de fusion = 187 °C ; Pureté énantioméπqrue = 100 % (HPLC : colonne AGP) .
-Acide 8 -phényl -7 , 8 -dihydropyrazolo [1 , 5 , 4-del
[1, 4] benzoxazme- 2 -carboxylique ;
Point de fusion = 205°C
-Acide 4-fluoro-8-méthyl -7 , 8 -dihydro -6H- yrazolo [4 , 5 , l-ii 1 qumoléme-2-carboxylιque;
Point de fusion =224-225°C;
-Acide 7 , 8 -dihydro -6H-pyrazolo [4,5,1-1^.] quιnoléιne-2 - carbcxyl ique ;
Point de fusion =210°C. - Acide 4 -méthoxy -7 , 8 -dihydropyrazolo [1, 5 , 4-de]
[1 , 4] benzoxazme - 2 -carboxylique ;
Point de fusion = 267 °C ;
- Acide 3 -chloro-7 , 8 -dihydropyrazolo [1,5,4-de]
[1, 4] benzoxazme -2 -carboxylique ; Point de fusion = 186-187°C . PREPARATION DES INTERMEDIAIRES DE FORMULE (IV)
Exemple 10 : (S) -3 -Méthyl -3 , 4 -dihydro-2H- 1 , 4 -benzoxazine
10.1. (S) - [2- (2-Bromophénoxy) - 1 -méthyléthyl ] carbamate de 1,1- diméthyléthyle .
Dans un ballon tricol de 1 litre contenant 300 ml de toluène, on place 23 g (0,131 mole) de (S) - (2 -hydroxy- 1 - méthyléthyl) carbamate de 1 , 1 -diméthyléthyle et 53,9 g (0,200 mole) de triphénylphosphine . On refroidit le mélange au bam de glace et on ajoute goutte à goutte 21 ml (0,131 mole) de diéthylazodicarboxylate . On laisse sous agitation pendant 1 heure, on ajoute goutte à goutte 17,3 ml (0,100 mole) de 2- bromophénol , on agite pendant 2 heures à 0°C, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à température ambiante et on agite pendant une nuit. Un précipité est éliminé par filtration. Le filtrat est ensuite lavé avec de la soude 1 N et de l'eau, la phase organique recueillie est séchée et concentrée sous vide. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur de gel de silice en éluant avec un mélange 70:30 de dichlorométhane et d'heptane. On obtient 26,7 g de produit. [ ]D 21 '= -40,3° (c = 0,01 , méthanol).
Est obtenu de manière similaire :
- (R) - [2 - (2 -Bromophénoxy) - 1 -méthyléthyl ] carbama te de 1 , 1 - diméthyléthyle ;
[et] D 20 = +39, 9 ° (c = 0 , 01 , méthanol ) .
10.2. (S) -3 -Méthyl -3, 4 -dihydro-2H- 1 , 4 -benzoxazine -4 - méthyléthylearbonate de 1 , 1 -diméthyléthyle .
Dans un tricol de 1 litre, sous atmosphère inerte, on place 8,38 g (0,087 mole) de tert -butylate de sodium dans 150 ml de toluène. On ajoute 5 g (0,0043 mole) de tétrakis (triphénylphosphine) de palladium, puis une solution de 19,28 g (0,06 mole) de (S) - [2 - (2 -bromophénoxy) -1- méthyléthyi] carbamate de 1 , 1-dιméthyléthyle . On chauffe le milieu réactionnel à 110°C et on laisse agiter pendant 2h30mιn. On ajoute de nouveau 1 g de tétrakis (triphénylphosphine) de palladium et après 5h30mιn d'agitation à 110°C, on laisse refroidir le milieu réactionnel et on ajoute 1 litre d'eau. On agite, on laisse décanter et on extrait avec du toluène. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie par cnromatograpnie sur de gel de silice en éluant par du dichlorométhane.
On obtient 10,1 g de produit. [α]D 20 = +21,2° (c = 0,01, méthanol).
Est obtenu de manière similaire • - (R) -3 -Méthyl -3, 4 -dihydro -2H-1 , -benzoxazine- 4 - méthyléthylcarbonate de 1 , 1-dιméthyléthyie; [ ]D 20 ≈ -23,6° (c = 0,01, méthanol).
10.3. (S) -3 -Méthyl -3, 4 -dιhydro-2H- 1,4 -benzoxazine On porte au reflux pendant 2 heures, 10,1 g (0,04 mole) de (S) -3 -méthyl -3 , 4-dihydro-2H-1 , 4 -benzoxazine -4 - méthyléthylcarnonate de 1 , 1 -diméthyléthyle dissout dans 60 ml d'ethanol et 60 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On concentre sous pression réduite et on alcal ise ~e résidu avec du oicarbonate de sodium. On extrait le produit avec du dichlorométhane, les phases organiques combinées sont lavées à l'eau, en sèche et on évapore sous pression réduite. On obtient 5,74 g de produit. [ ]D 20 = +67,4° (c = 0,01, méthanol).
Est obtenu de manière similaire :
- (R) -3 -Méthyl -3, 4 -dihydro -2H-1 , -benzoxazine;
[ ]D 20 = -18,8° (c = 0,01, méthanol). Tableau
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Dans le tableau, les abréviations suivantes "ox.", "diox." et "fum." représentent respectivement un sel d'oxalate, di-oxalate et de fumarate. Les composés de formule (I) selon l'invention, ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison du [3H] - (S) -zacopride avec les récepteurs sérotonmergiques de type 5 -HT, du cortex de rat, selon la méthode décrite par N.M. Barnes et Coll., dans J. Pharm. Pharmacol . , 40, 548-551 (1988) .
Des rats mâles Sprague-Dawley (OFA, Iffa credo) de 200 à 250 g sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. On dissèque le cortex et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron* (position 7,20 s) dans 20 volumes de tampon Tris 25 mM (pH = 7,4, 22°C) . On centn age l'homogénat pendant 10 mm à
45000xg (dans une centrifugeuse SORVALL munie d'un rotor SS34) , puis le culot est remis en suspension dans 10 volumes de tampon Tris et incube à 37°C pendant 10 mm sous agitation. On dilue ensuite la suspension à 20 volumes à l'aide de tampon Tris et on centrifuge dans les mêmes conditions que précédemment. Le culot obtenu est remis en suspension dans 5 volumes de tampon Tris puis réparti en fractions aliquotes de 5 ml qui sont congelées à -80°C. Le jour de l'expérience, la préparation est décongelée à 4°C puis diluée 1,2 fois à l'aide du tampon d'incubation Tris- NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH = 7,4 , 22°C). La suspension membranaire (100 μl, 1 mg de protéines) est incubée à 25°C pendant 25 mm en présence de 0,5 nM de [SH]- (S) -zacopride (activité spécifique : 75-85 Ci/mmole, Amersham, Little Chalfont, Royaume-Uni) dans un volume final de 500 μl de tampon Tris-NaCl, en l'absence ou en présence du composé à tester.
On arrête l'incubation par filtration en utilisant des filtres Whatman GF/B préalablement traités avec de la polyéthylèmmme (0,1 %). Chaque tube réactionnel est prédilué avec 4 ml de tampon Tris-NaCl puis rincé 3 fois avec 4,5 ml de tampon Tris-NaCl.
Les filtres sont prédécoupés avant séchage dans 1 ' étuve (120°C, 5 mm) . La radioactivité retenue sur les filtres est mesurée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de MDL 72222.
Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H] -
(S) -zacopride, puis la concentration du composé inhibant 50 % de la liaison spécifique du [3H] - ( S) -zacopride (CI50) . Les C , des composés de l'invention se situent entre 1 nM et 2 μM.
Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatu de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br. J. Pharmacol . , 109, 618-624 (1993).
On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80°C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4°C dans 33 volumes de tampon Hépès-NaOH 50mM (pH = 7,4 à 20°C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron®. On centrifuge l'ho ogénat pendant 10 mm à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions. On suspend le culot final dans du tampon Hépès-NaOH (30 mg de tissu frais/ml) . Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle. On incube 100 μl de la suspension membranaire à 0°C pendant 120 minutes, en présence de 0,1 nM de [3H]GR113808 (activité spécifique : 80-85 Ci/ mole) , dans un volume final de 1 ml de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester. On arrête l'incubation par filtration sur filtres hatman GF/B^, préalablement traités avec de la polyéthylèneim e 0,1 %, on rince chaque tube par 4 ml de tampon à 0°C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide. On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonme 30 μM.
La liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale récupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d' inhibition de la liaison spécifique du [3H] GR113808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50% de la liaison spécifique (CI= -) .
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 100 nM et 2 μM.
Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets agonistes ou antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'œsophage de rat selon la méthode décrite par Baxter et coll. Dans Naunyn Sch i ed Arch . Phar acol . (1991), 343, 439.
On utilise des rats mâles Sprague Dawley pesant de 300 à 450 g. On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'œsophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudmalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 °C oxygénée par un courant carbogène (95% 02 et 5% C02) , et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g. Les composés sont étudiés en concentrations cumulées croissantes, de 0,1 nmole/1 à 10 μmole/1, et leurs effets relaxants sont comparés à celui de la sérotonine (1 μmole/1), choisie comme agoniste de référence.
Les composés de l'invention sont actifs dans ce test.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de formule (I) selon l'invention, sont des antagonistes des récepteurs séroton ergiques 5-HT: et 5-HT4. Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à agir en tant qu'antagonistes des récepteurs sérotonmergiques 5-HT; et 5-HT4.
Les composés de l'invention de formule (I), sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des troubles fonctionnels intestinaux tels que la diarrhée, le reflux œsophagien, les troubles moteurs intestinaux, les troubles de la sécrétion intestinale, du côlon irritable, de la viscérosensibilité ; de la fibrose kystique du pancréas, du syndrome carc oïde ; de l'incontinence ur aire ou intestinale, du megacôlon.
Les composés de l'invention sont encore utiles en vue du traitement et/ou de la prévention des nausées et vomissements, par exemple consécutifs à un traitement antitumoral ou à l'administration d'un anesthésique ; du spasme œsophagien ; des troubles du système nerveux central tels que la schizophrénie, la manie, l'anxiété et la dépression ; des troubles de la cognition tels que la démence sénile ou présénile d'Alzheimer; de la dyskmésie, des douleurs, migraines et ~aux de tête ; des troubles de la dépendance ou du sevrage de l'alcool ou de drogues ; des troubles de la fonction gastro testinale tels que dyspepsie, ulcère peptique, aigreurs d'estomac, flatulences; des troubles du système cardio-vasculaire et des troubles respiratoires .
Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables c .- injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,005 à 5 mg/kg, 1 à 4 fois par jour.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
dans laquelle
Figure imgf000029_0001
X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que brome, chlore ou fluor, un groupe C, 4 alcoxyle, ou un groupe hydroxyle ou amino, R2 R3 et R4 , identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C, 4 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe phényle ou un groupe benzyle, et R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino ou un groupe C^ 4 alkyle, sous forme d' énantiomere, de diastéreoisomere, y compris de mélange racémique ainsi que leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) 0
Figure imgf000029_0002
dans laquelle R1( R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (III)
Figure imgf000029_0003
dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendica ion 1 et un ou plusieurs excipients.
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