CH616425A5 - - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés pentacycliques ayant un squelette apparenté à celui de l'éburnane et plus précisément du type oxa-E-homoéburnane aussi que de leurs sels.

Les nouveaux produits obtenus selon le procédé de la présente invention répondent à la formule générale:

dans laquelle:

R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxymé-thyle,

Ri représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les symboles R et Ri présentent la configuration relative trans, ou bien R et Ri forment ensemble une double liaison, et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble un radical méthylènedioxy.

La présente invention concerne également la préparation des isomères optiques des produits de formule générale (I).

Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyméthyle, les symboles R et Ri étant en position trans l'un par rapport à l'autre, et les symboles R2 et R3 sont définis comme précédemment, sont obtenus par réduction en milieu acide d'un sel d'immonium de formule générale:

R

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R

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dans laquelle R, R2 et R3 sont définis comme précédemment et X"représente un anion tel que l'ion Perchlorate (C104~).

Généralement, la réduction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium à un pH voisin de 6 en milieu hydroalcoolique. Il n'est pas nécessaire

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d'isoler le produit de formule générale (II) pour réaliser la réduction et il est particulièrement avantageux d'utiliser le sel d'immonium de formule générale (II) préparé in situ.

D'autres agents réducteurs conviennent particulièrement bien et parmi ceux-ci peuvent être cités: l'hydrogène en présence d'bxyde de platine ou de charbon palladié.

Le sel d'immonium de formule générale (II) peut être obtenu par action du formaldéhyde sur une énamine de formule générale:

chlorate de sodium sur un dérivé d'une tryptamine de formule générale:

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(III)

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dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment,

suivie de la salification du produit obtenu.

Généralement, la condensation du formaldéhyde sur l'éna-w mine de formule générale (IH) s'effectue dans un milieu hydroalcoolique tel que le mélange eau-éthanol à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. La salification est effectuée par addition d'un acide, tel que l'acide perchlorique, au milieu réactionnel. 30

La condensation du formaldéhyde sur l'énamine de formule générale (III) peut conduire selon les proportions relatives de formaldéhyde et d'énamine, la température et la durée de la réaction, soit à un sel d'immonium de formule générale (II)

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit à un sel 35 d'immonium de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical hydroxyméthyle, soit à leur mélange. Dans ce dernier cas, la réduction «ultérieure conduit à un mélange de produits de formule générale (I) dont les constituants peuvent être isolés par application de méthodes physico-chimiques 40 telles que la cristallisation fractionnée ou la Chromatographie.

Le sel d'immonium de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical hydroxyméthyle peut aussi être obtenu par action du formaldéhyde sur un sel d'immonium de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.

L'énamine de formule générale (II) peut être préparée par déprotonation en milieu alcalin d'un sel d'immonium de formule générale:

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(IV)

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment et X" représente un anion tel que l'ion Perchlorate ou l'ion chlorure.

La déprotonation est généralement effectuée par addition d'une solution aqueuse de soude.

Le sel d'immonium de formule générale (IV) peut être obtenu par action de l'oxychlorure de phosphore suivie de l'addition éventuelle d'un Perchlorate alcalin tel que le per-

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dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment.

La cyclisation par l'oxychlorure de phosphore s'effectue dans un solvant organique tel que le benzène, le toluène, le dichloroéthane à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Le dérivé de la tryptamine de formule générale (V) peut être obtenu selon l'une des méthodes suivantes:

1) par action du bromo-5 valérianate d'éthyle sur une tryptamine de formule générale:

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dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment;

2) par action de la diéthoxy-4,4 butyl-2 pipéridone-2 sur une hydrazine de formule générale:

(VII)

dans laquelle R2 et R3 sont définis comme précédemment.

Généralement, on opère en présence de chlorure de zinc à une température voisine de 180°C ou dans l'acide chlorhy-drique dilué à une température voisine de 80°C.

La (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2 peut être obtenue par action du bromo-5 valérianate d'éthyle sur la diéthoxy-4,4 butylamine.

L'énamine de formule générale (III) peut aussi être préparée selon la méthode de E. Wenkert et B. Wickberg, J. Amer. Chem. Soc., 84,4914 (1962) et J. Amer. Chem. Soc., 87,1580 (1965) ou selon la méthode de R. N. Schut et T. J. Leipzig, J. Het. Chem., 43, 101 (1966) ou G. C. Moinisson, W. Cetenko, J. Shavel, J. Org. Chem., 2771 (1964).

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et Ri forment ensemble une double liaison, sont obtenus par traitement en milieu alcalin d'un sel d'immonium de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.

Généralement, la déprotonation s'effectue au moyen d'une base minérale telle que la soude.

Les produits de formule générale (I) peuvent être dédoublés

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en leurs isomères optiques'par application des méthodes habituelles. Plus particulièrement, on prépare un sel optiquement actif d'un produit de formule générale (I) que l'on sépare par cristallisation fractionnée. La base optiquement active est régénérée à partir de son sel selon les méthodes habituelles. De préférence, le dédoublement est effectué au moyen des acides di-0,0'-paratoIuoyltartriques optiquement actifs.

Les nouveaux produits de formule (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (cristallisation, Chromatographie) ou chimiques (formation d'un sel, cristallisation de celui-ci puis décomposition en milieu alcalin).

Ils peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides, en sels d'ammonium quaternaires, ou en N-oxydes. Les sels peuvent être obtenus par action des nouveaux dérivés sur des acides ou des esters réactifs, tels qu'un halogénure d'alcoyle dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation.

Les nouveaux produits selon la présente invention et leurs sels présentent des propriétés thérapeutiques remarquables. Us sont particulièrement intéressants comme protecteurs cérébraux et vasodilatateurs.

Us se sont montrés actifs chez l'animal à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg par voie intraveineuse et à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie orale.

Plus particulièrement:

Ils augmentent de façon significative le temps de survie des souris mises en atmosphère confinée ou en altitude fictive.

Ils diminuent le temps de réapparition de l'électrogenèse corticole chez le rat soumis à une hypoxie cérébrale momentanée par ischémie.

Et ils augmentent le débit artériel fémoral et coronaire chez le chien anesthésié.

Us présentent par ailleurs une faible toxicité. La dose létale 50% (DLso) est généralement supérieure à 200 mg/kg par voie orale chez la souris.

Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des novueaux composés soit à l'état de base, soit à l'état de sels pharmaceutique-ment acceptables c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.

Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Dans ce qui suit, la structure des produits, et en particulier celle du trans-l,12b octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b métha-nooxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine, a été déterminée par analyse aux rayons X et la structure des autres produits pour lesquels R et Ri représentent chacun un atome d'hydrogène a été confirmée par comparaison des données spectrales.

Exemple 1

On dissout 1 g d'hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 50 cm3 d'éthanol, puis on ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse de formol à 40%.

Le milieu réactionnel est chauffé, sous agitation, pendant 10 minutes à 70°C. On ajoute 2 cm3 d'acide perchlorique, puis on ajoute, par petites portions 2 g de borohydrure de sodium en 30 minutes.

Après addition de 200 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on extrait par 200 cm3 de chloroforme. Après séchage de la solution organique sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on isole un résidu qui est filtré, en solution chloro-formique, sur une colonne de 80 g de silice.

L'élution des premières fractions (1 litre environ) chlorofor-miques fournit 1,1 g de trans-l,12b octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo (2,3-a)

quinolizine qui, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 150°C et qui possède en outre les caractéristiques suivantes:

Spectre infra-rouge (détermination en solution dans le chloroforme)

Bandes à 2860-2800 et 2750 cm1 caractérisant l'enchaînement trans-quinolizidine (bandes de Bohlmann).

Spectre de masse:

pics à m/e 268 (M+ • 100%), 267,237.

Spectre de RMN (CDCb):

4H aromatiques entre 7,6 et 6,9 ppm; 2H (Na-Œh-O): 2 doublets centrés à 5,78 et 4,85 ppm Jab = 12 Hz; 2H (OCHz-C"):

H

2 quadruplets centrés à 3,92 et 3,3 ppm (Jab = 12 Hz, Jax = 4 Hz, Jbx = 10 Hz).

Le tartrate correspondant est préparé en dissolvant 1,1 g de la base ci-dessus dans 40 cm3 de méthanol puis en additionnant 0,3 g d'acide tartrique dissous dans 30 cm3 de méthanol. Après concentration du méthanol, le sel précipite; on essore et obtient 1,1 g de tartrate de trans-l,12b octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b méthano-oxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 222°C. (Rdt: 79%).

Exemple 2

A une solution de 0,1 g d'hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 20 cm3 d'éthanol, on ajoute 2 cm3 d'une solution aqueuse de formol à 40%.

Le mélange réactionnel est chauffé, sous agitation, à 60°C pendant 15 minutes. Après concentration de la solution hydroalcoolique, on ajoute 0,1 cm3 d'acide perchlorique. Le précipité qui se forme est filtré puis lavé à l'eau. On obtient ainsi 85 mg de Perchlorate qui, après alcalinisation par une goutte de soude concentrée fournit 35 mg de méthanooxyméthano-1,12 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine qui possède les caractéristiques suivantes:

Spectre de masse pics m/e: 266 (M+ 100%).

Spectre de RMN (CDCb)

4H aromatiques entre 7,6 et 6,9 ppm; 2H (Na-CTh-O): 1 singulet à 5,8 ppm; 2H (O-CH2): 1 singulet élargi à 4,45 ppm.

Exemple 3

a) A 1 g de Perchlorate d'hexahydro-l,2,3,4,6,7,12H-indolo (2,3-a) quinolizinium dissous dans 100 cm3 d'éthanol on ajoute 0,3 g de carbonate de sodium puis 25 cm3 d'une solution aqueuse de formol à 40%. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 30 minutes, à 60°C. On ajoute ensuite, après refroidissement, 200 cm3 d'eau puis on extrait par 200 cm3 de chloroforme.

Après séchage de la solution chloroformique sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, le résidu est dissous dans 100 cm3 de méthanol. On ajoute en 10 minutes 1 g de borohydrure de sodium. L'état d'avancement de la réaction est suivi par Chromatographie en couche mince. Après traitement habituel, on obtient 0,45 g d'hydroxyméthyl-1 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 148°C et présentant les caractéristiques physiques suivantes:

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Spectre de masse pics à m/e: 298 (M+ 100%).

Spectre de RMN (CDCb): 4H aromatiques entre 7,55 et 7 ppm; 2H (Na-CH2O): 2 doublets centrés à 5,88 et 4,99 ppm (Jab = 12 Hz); 4H (-O-CH2-C-CH2-OH): massif centré à 3,6 ppm.

b) Le chlorhydrate est obtenu en dissolvant le composé ci-dessus dans le minimum de méthanol en ajoutant quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré (12N).

Le chlorhydrate obtenu est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol (50/50) et fond à 218-219°C.

c) L'hydroxyméthyl-1 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être aussi obtenu à partir de Phexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine:

A 1 g d'hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine, dissous dans 1 cm3 d'éthanol, on ajoute 40 cm3 d'une solution aqueuse de formol à 40%. On agite pendant 30 minutes, à une température de 60°C. On dilue par 50 cm3 de méthanol puis réduit par 6 g de borohydrure de sodium. On additionne 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis extrait deux fois par 200 cm3 de chloroforme.

Après traitement habituel, on obtient 0,3 g d'hydroxymé-thyl-1 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine identique au produit obtenu à l'exemple 3a.

Exemple 4

On chauffe à 60°C une solution de 4,6 g de méthoxy-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 460 cm3 d'éthanol puis ajoute en 1 minute, sous atmosphère d'azote 9 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. On laisse exactement pendant 10 minutes en contact à 65°C, ajoute 2,39 cm3 d'acide perchlorique à 70% et refroidit à 20°C par un bain d'eau glacée. On ajoute alors par petites portions 3,15 g de borohydrure de sodium et laisse sous agitation pendant 45 minutes. Après dilution par 180 cm3 d'ime solution saturée de chlorure de sodium et 800 cm3 d'eau, on extrait par 3 fois 250 cm3 de dichlorométhane, lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. Le résidu est repris par 3 fois 200 cm3 d'oxyde d'isopro-pyle bouillant; la solution obtenue après élimination d'un résidu brun par filtration est concentrée jusqu'à un volume de 150 cm3. Après 1 heure de refroidissement à +4°C, les cristaux sont filtrés et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 3,5 g de trans-l,12b méthoxy-10 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 136°C.

Après recristallisation dans un mélange acétone-eau (1-2 en volumes), le produit fond à 140°C.

Analyse:

C H N O

Calculé 72,46% 7,43% 9,39% 10,72%

Trouvé 71,6 % 7,25% 9,15% 11,5 %

La méthoxy-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la manière suivante:

A une solution de 5,44 g de [(méthoxy-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 dans 300 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute, sous atmosphère d'azote et en agitant, en 10 minutes, 5 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On chauffe ensuite à reflux pendant 3 heures puis on laisse revenir la température à 50°C. On ajoute alors 150 cm3 d'eau distillée et chauffe à nouveau à

reflux pendant 45 minutes. Après refroidissement à 50°C, le mélange réactionnel est décanté. On extrait la phase organique par 2 fois 20 cm3 d'eau à 50°C environ. A la phase aqueuse on ajoute 6 g de Perchlorate de sodium.

Après une heure de refroidissement à 4°C, le précipité est séparé par filtration puis séché sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 20°C.

On obtient ainsi 6,5 g de Perchlorate de méthoxy-10 hexa-hydro-l,2,3,4,6,7,12H-indolo (2,3-a) quinolizinium sous forme d'un solide cristallin vert clair.

Ce produit est dissous dans 400 cm3 de méthanol bouillant. On ajoute 400 cm3 d'eau distillée et laisse refroidir à 20°C. On ajoute alors goutte à goutte en agitant 2 cm3 de soude 10N pour obtenir un pH voisin de 10. On refroidit le mélange dans un bain de glace. Après 1 heure de refroidissement, le produit obtenu est séparé par filtration puis séché sous pression réduite (0,5 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 4,6 g de méthoxy-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 166°C.

La [(méthoxy-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 peut être préparée de la façon suivante:

On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, une suspension de 9,5 g de méthoxy-6 tryptamine et de 5,32 g de carbonate de sodium dans 124 cm3 de méthoxyéthanol puis ajoute en 30 heures sous agitation une solution de 10,4 g de bromo-valérianate d'éthyle dans 82 cm3 de méthoxyéthanol. On poursuit l'agitation et le reflux pendant 1 heure 30 après la fin de l'addition et concentre le mélange sous pression réduite (0,5 mm de mercure) jusqu'à un volume de 50 cm3. Après dilution par 500 cm3 d'eau distillée, on extrait par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. On lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, traitement au noir animal et filtration, on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 11,2 g de solide jaune clair qui est purifié par Chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de silice (pH neutre 0,05-0,2) contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre. On élue successivement par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (25-75 en volumes), 600 cm3 d'acétate d'éthyle et 1200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 7 à 25 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 7,5 g de [(méthoxy-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 fondant à 146°C.

La méthoxy-6 tryptamine peut être préparée selon N. N. Suvorov et coll., Zh. Obshch. Khim., 30, no 9, 3118 (1960).

Exemple 5

On dissout 18,5 g de fluoro-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 2 litres d'éthanol à 60°C. On ajoute en une fois 49,2 cm3 d'aldéhyde formique en solution aqueuse à 30%. On maintient le mélange réactionnel pendant 10 minutes sous agitation à 60°C. On ajoute 12,9 cm3 d'acide perchlorique à 65 % et on refroidit le mélange réactionnel à 20°C. On ajoute ensuite 15,9 g de borohydrure de sodium et on laisse pendant 1 heure 20 minutes sous agitation. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 800 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On agite pendant 45 minutes avec 800 cm3 de chlorure de méthylène puis on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse 3 fois par 800 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 500 cm3 d'eau distillée et séchés sur sulfate de sodium en présence de 5 g de noir décolorant. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm s

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de mercure), on obtient 21,2 g d'un résidu que l'on dissout dans 80 cm3 de chlorure de méthylène et filtre sur 70 g de silice contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. On lave la silice avec 1,7 litre de chlorure de méthylène. On concentre le chlorure de méthylène sous pression réduite (20 mm de mercure): on obtient 15,9 g d'un résidu cristallin que l'on purifie par recristallisation dans 930 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 8,5 g de trans-l,12b fluoro-1 octahydro-l,2,4,6,7,12,12b méthanoxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 158-159°C.

Analyse:

C H F N

Calculé 71,31% 6,69% 6,63% 9,78%

Trouvé 71,40% 6,65% 6,75% 9,60%

La fluoro-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la manière suivante:

A une suspension de 24 g de [(fluoro-6 indolyl-3)-2 éthyl]-1 pipéridone dans 1 litre de toluène on ajoute en 30 minutes 24 cm3 d'oxychlorure de phosphore en solution dans 100 cm3 de toluène. On chauffe alors à 80°C pendant 3 heures. On laisse ensuite refroidir et on ajoute sous agitation 550 cm3 d'eau distillée. On chauffe de nouveau à 80°C pendant 45 minutes. On laisse refroidir à 50°C et on sépare la phase aqueuse par décantation. On extrait la phase organique avec 2 fois 100 cm3 d'eau. On ajoute, sous agitation, 24 g de Perchlorate de sodium en solution dans 240 cm3 d'eau distillée aux extraits aqueux réunis. Un produit précipite. Après 1 heure et demie de refroidissement à 4°C, les cristaux sont séparés par filtration. On obtient ainsi 30,4 g de Perchlorate de fluoro-10 hexahydro-l,2,3,4,6,7,12H-indolo (2,3-a) quinolizinium fondant à 223°C.

On dissout 30,3 g du Perchlorate ainsi obtenu dans 2,1 litres de méthanol bouillant puis on ajoute 2,1 litres d'eau distillée et on refroidit à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite 100 cm3 de soude normale. Un produit précipite qui est séparé par filtration, lavé avec 500 cm3 d'eau distillée.

On obtient ainsi 17,2 g de fluoro-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 134°C.

La [(fluoro-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone peut être préparée de la manière suivante:

A 22,7 g de fluoro-6 tryptamine en solution dans 600 cm3 de méthoxyéthanol on ajoute 13,3 g de carbonate de sodium anhydre et on chauffe à reflux sous atmosphère d'azote. On ajoute, en 3 jours 26,5 g de bromo-5 valérianate d'éthyle dans 50 cm3 de méthoxyéthanol. On poursuit le reflux pendant 5 heures. Après la fin de l'addition on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu par 300 cm3 d'eau. On extrait en 4 fois par 450 cm3 de chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques qui sont lavés avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique N puis avec 2 fois 100 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de sodium, en présence de 0,2 g de noir décolorant. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 27,7 g d'un résidu cristallin que l'on purifie par Chromatographie sur 125 g de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre, en éluant avec 3,5 litres d'acétate d'éthyle. Après concentration des éluats, on obtient 24 g de [(fluoro-6 indolyl-3)-2 éthyl]-1 pipéridone fondant à 146 °C.

La fluoro-6 tryptamine peut être préparée selon le procédé décrit dans le brevet anglais 846 675.

Exemple 6

On chauffe à 60°C une suspension de 8,6 g de méthyl-9

hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 750 cm3 d'éthanol. On obtient une solution à laquelle on ajoute en 2 minutes 20,6 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. Le mélange réactionnel est maintenu à 60°C pendant 10 minutes. On ajoute 5,4 cm3 d'acide perchlorique à 70% en une minute et refroidit le milieu réactionnel à 20°C. On ajoute alors par petites portions et sous agitation 7,1 g de borohydrure de sodium en 15 minutes, on laisse encore 30 minutes sous agitation puis verse le mélange dans 375 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, laisse 5 minutes sous agitation et extrait 2 fois par 400 cm3 de chloroforme. La phase organique est séchée, filtrée sur noir décolorant et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 9,8 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 500 g d'alumine basique contenus dans une colonne de 43 cm de diamètre en éluant avec duchlorure de méthylène en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 2 à 14, après concentration, fournissent 5 g d'un produit que l'on recristallise dans 50 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 3,3 g de trans-1,12b méthyl-9 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanoxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 183°C.

Analyse:

C H N

Calculé 76,56% 7,85% 9,92%

Trouvé 76,5% 7,6 % 9,7 %

La méthyl-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la façon suivante:

A une solution de 16 g de [(méthyl-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 dans 450 cm3 de toluène on ajoute 15 cm3 d'oxychlorure de phosphore et chauffe le mélange à 85°C pendant 3 heures. On refroidit à 20cC puis ajoute 200 cm3 d'eau et chauffe de nouveau à 90°C pendant 40 minutes sous agitation. Le mélange est refroidi. Après décantation, la phase organique est lavée par 200 cm3 d'eau. Les phases aqueuses sont réunies et chauffées à 40°C. On ajoute alors en 3 minutes une solution de 15 g de Perchlorate de sodium dans 100 cm3 d'eau. Une huile relargue. Après refroidissement, l'eau est décantée; on ajoute 500 cm3 d'eau au résidu et chauffe au reflux. Après refroidissement, le produit jaune cristallisé est séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 13,1 g de Perchlorate de méthyl-9 hexahydro-l,2,3,4,6,7,12H-indolo (2,3-a) quinolizinium sous forme de cristaux jaunes.

Ce Perchlorate ainsi obtenu est dissous à 50°C dans un mélange de 750 cm3 d'eau et de 750 cm3 de méthanol et on ajoute de la soude 4N pour amener le pH à 20. Il se forme une émulsion qui cristallise en se refroidissant. Après avoir laissé pendant 1 heure à 5°C, on filtre. On obtient ainsi 8,6 g de méthyl-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 167°C.

La [(méthyl-5 indolyl-3)-2 éthyl]-1 pipéridone-2 peut être préparée de la façon suivante:

A une suspension de 14 g de chlorhydrate de méthyl-5 tryptamine et de 7,2 g de carbonate de sodium dans 250 cm3 de méthoxyéthanol chauffé à reflux, on ajoute en 8 heures une solution de 15 g de bromo-5 valérianate d'éthyle dans 45 cm3 de méthoxyéthanol. On maintient encore le mélange au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, les sels minéraux en suspension sont séparés par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris par un mélange de 250 cm3 d'eau et 500 cm3 de chlorure de méthylène. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois par 500 cm3 d'acide

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chlorhydrique dilué, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur noir décolorant et évaporées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 16 g de [(méthyl-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 sous forme d'une huile que l'on utilise sans purification ultérieure.

Le chlorhydrate de méthyl-5 tryptamine peut être préparé selon M. Prativa et coll. Czech. Chem. Comm., 25, 784 (1960).

Exemple 7

On chauffe à 60°C une solution de 8,4 g de méthoxy-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 840 cm3 d'éthanol et ajoute rapidement 22,2 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. On maintient pendant 10 minutes la température à 60°C puis ajoute rapidement 5,6 cm3 d'acide perchlorique à 70%. Le milieu réactionnel est refroidi à 20°C et devient hétérogène. On ajoute par petites portions en 4 minutes 7,20 g de borohydrure de sodium puis laisse pendant 45 minutes sous agitation, on ajoute 300 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et agite pendant 10 minutes. On ajoute ensuite 1000 cm3 d'eau et 1000 cm3 de chlorure de méthylène et on agite encore pendant 10 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 1000 cm3 de chlorure de méthylène. Ces phases organiques sont réunies, lavées par 500 cm3 d'eau et par 750 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur noir décolorant. On obtient ainsi, après évaporation à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) 11 g de produit brut que l'on Chromatographie sur 200 g d'alumine basique contenus dans une colonne de 30 cm de diamètre en éluant avec du chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 24 après concentration fournissent 7,7 g d'un produit que l'on recristallise dans 150 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle-oxyde d'iso-propyle (1-1 en volumes). On obtient ainsi 5 g de trans-1,12b méthoxy-9 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanoxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine fondant à 130°C.

Analyse:

C H N

Calculé 72,46% 7,43% 9,39%

Trouvé 72,4% 7,4 % 9,2 %

La méthoxy-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la façon suivante:

A une suspension de 17 g de [(méthoxy-9 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridon-2 dans 500 cm3 de toluène on ajoute en 2 minutes 17,2 cm3 d'oxychlorure de phosphore, puis chauffe à 80°C pendant 3 heures sous agitation. On refroidit à 50°C puis ajoute 400 cm3 d'eau et chauffe denouveau le mélange à 85°C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 1000 cm3 d'eau, décante et élimine la phase organique. A la phase aqueuse, chauffée à 50°C, on ajoute une solution de 17 g de Perchlorate de sodium dans 180 cm3 d'eau. Il se forme un précipité qui, après refroidissement à 20°C est séparé par filtration. On obtient ainsi 18 g de Perchlorate d'hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H-indolo (2,3-a) quinolizinium sous forme de cristaux jaune pâle. On dissout 16,5 g du Perchlorate ainsi obtenu dans un mélange de 1300 cm3 de méthanol et 1500 cm3 d'eau à 55°C. On refroidit à 40°C et ajoute en 10 minutes 100 cm3 de soude 4N. Après 30 minutes de refroidissement à 10°C, les cristaux obtenus sont séparés par filtration. On obtient ainsi 8,5 g de méthoxy-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cristaux jaunes fon- ' dant vers 130°C.

La [(méthoxy-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 peut être préparée de la facon suivante:

On chauffe à 80°C une solution constituée de 140 cm3 d'eau, 60 cm3 d'acide acétique et 40 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On ajoute ensuite 5,52 g de p-méthoxyphénylhydra-zine puis 9,7 g de (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2. La solution est maintenue pendant 2 heures à 80°C. On refroidit ensuite à 5° puis on ajoute 200 cm3 d'eau et 150 cm3 de chlorure de méthylène. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'eau puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur noir décolorant puis évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (10 g) est chromatographié sur 75 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,7 cm de diamètre en éluant par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 4 à 12 sont évaporées. On obtient ainsi 7,5 g de [(méthoxy-5 indolyl-3)-l éthyl]-l pipéridone-2 fondant à 150°C.

La (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2 peut être préparée de la façon suivante:

A une solution de 97 g de diéthoxy-4,4 butylamine dans 1800 cm3 de méthoxyéthanol chauffée à reflux, on ajoute en 19 heures une solution de 130 g de bromo-5 valérianate d'éthyle dans 160 cm3 de méthoxyéthanol. Le mélange est chauffé à reflux pendant encore une heure après la fin de l'addition. Après refroidissement, les sels minéraux sont séparés par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est dissous dans 1000 cm3 de chlorure de méthylène, lavé 2 fois par 500 cm3 d'eau puis par 500 cm3 d'une solution à 4% d'acide citrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur noir décolorant et évaporée à sec. On obtient ainsi 122,5 g de (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2 brute qui est utilisée sans purification ultérieure.

Exemple 8

A une solution de 17,5 g de chloro-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 1700 cm3 d'éthanol à 60°, on ajoute rapidement 45,4 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. On maintient à 60°C pendant 10 minutes, puis on ajoute rapidement 11,5 cm3 d'acide perchlorique à 70%. Après refroidissement du mélange à 20°C, on ajoute, en 3 minutes, par petites portions, 14,7 g de borohydrure de sodium sous agitation. On agite encore pendant 30 minutes puis on ajoute 350 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et 500 cm3 d'eau. On agite pendant encore 20 minutes puis on extrait par 800 cm3 de chlorure de méthylène. La couche organique est lavée par 1000 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur noir décolorant et évaporée à sec. On obtient 20 g d'un produit brut que l'on recristallise dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11 g de trans-l,12b chloro-9 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanoxyméthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cristaux blancs fondant à 154°C.

Analyse:

C H Cl N

Calculé 67,43% 6,33% 11,71% 9,25%

Trouvé 67,6% 6,3 % 11,8 % 9,0 %

La chloro-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la façon suivante:

A une suspension de 16,5 g de [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 dans 375 cm3 de toluène, on ajoute

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16,5 cm3 d'oxychlorure de phosphore puis on chauffe ce mélange pendant 3 heures à 80°C. Après refroidissement à 30°C, on ajoute 750 cm3 d'eau puis on chauffe de nouveau à 85°C pendant une heure. Après refroidissement et décantation, la phase organique est extraite par 100 cm3 d'eau. Les s phases aqueuses sont réunies et chauffées à 55°C, on ajoute alors une solution de 16,5 g de perchlorate de sodium dans 180 cm3 d'eau. La suspension formée est refroidie à 15°C puis filtrée. On obtient ainsi 21 g de perchlorate de chloro-9 hexa-hydro-1,2,3,4,6,7,12-H indolo (2,3-a) quinolizinium sous io forme de cristaux orangés fondant vers 300°C avec décomposition.

On dissout 28 g du perchlorate ainsi obtenu dans un mélange porté au reflux de 850 cm3 de méthanol 500 cm3 d'eau. On ajoute alors 35 cm3 de soude 4N tout en refroidissant is lentement jusqu'à 5°C. Les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 17,5 g de chloro-9 hexa-hydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cristaux jaunes fondant à 147°C.

La [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone -2 peut être 20 préparée de la façon suivante:

On chauffe progressivement un mélange de 31 g de chlorure de zinc anhydre, de 31 g de p-chlorophénylhydrazine et de 52,5 g de (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2 à 115°C.

L'éthanol formé est éliminé par distillation. On continue à 25 chauffer et à 170°C, une réaction exothermique se produit portant le mélange à 240°C. La température est ensuite maintenue pendant 4 heures à 180°C.

Après refroidissement du mélange, on ajoute 150 cm3 d'une solution 2N d'acide acétique puis chauffe à reflux pendant 5 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 150 cm3 de chlorure de méthylène. Après décantation, la phase aqueuse est de nouveau extraite par 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 d'eau,

300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3s sechées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (56 g) est chromato-graphié sur 500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en éluant avec de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 400 cm3. Les fractions 8 à 15 sont 4|> évaporées à sec. On obtient ainsi 32 g de [(chloro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 fondant à 158°C.

Exemple 9

A une solution chauffée à 60°C de 19 g de fluoro-9 hexa- 45 hydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 1900 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 1 minute, 40,5 cm3 d'ime solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. On laisse à 60° pendant 10 minutes tout en agitant puis on ajoute ensuite, en 1 minute, 10,8 cm3 d'une solution d'acide perchlorique à 70%. On so refroidit à 20° et ajoute par petites fractions 14,3 g de borohydrure de sodium puis laisse encore pendant 30 minutes sous agitation. On ajoute alors 600 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis extrait par deux fois 1000 cm3 de chloroforme. Les extraits réunis sont lavés par 1000 cm3 d'eau, ss séchés sur sulfate de sodium, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (22,5 g) est recristallisé 2 fois dans l'acétone. On obtient ainsi 7,3 g de trans-l,12b fluoro-9 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b méthanoxy-méthano-1,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cris- «» taux jaune pâle fondant vers 155°C.

La fluoro-9 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la façon suivante:

A une suspension de 30 g de [(fluoro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 dans 1500 cm3 de toluène, on ajoute 28 cm3 d'oxychlorure de phosphore et chauffe à 80°C, sous agitation, pendant 3 heures. On refroidit alors vers 50°C puis on ajoute 750 cm3 d'eau et chauffe à 85°C pendant 45 minutes. Après refroidissement et décantation, la phase organique est extraite 2 fois par 100 cm3 d'eau, les phases aqueuses sont réunies et chauffées à 50°C. On ajoute alors une solution chaude de 30 g de perchlorate de sodium dans 200 cm3 d'eau. Un précipité se forme. La suspension est agitée pendant 30 minutes dans un bain de glace. Le précipité est séparé par filtration. On obtient ainsi 40 g de perchlorate de fluoro-9 hexahydro-1,2,3,4,6,7,12-H indolo (2,3-a) quinolizinium sous forme de cristaux orangés.

Ce perchlorate est dissous à 20°C dans un mélange de 2500 cm3 de méthanol et de 2500 cm3 d'eau. On ajoute, sous agitation, à cette solution, de la soude 10N pour amener le pH à 10. Un précipité se forme. Le mélange est agité pendant 30 minutes dans un bain de glace. Le précipité est séparé par filtration et séché et on obtient ainsi 19 g de fluoro-9 hexa-hydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cristaux orangés fondant vers 108°C.

La [(fluoro-5 indolyI-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 peut être préparée de la façon suivante:

On chauffe progressivement un mélange de 16,3 g de chlorure de zinc anhydre, 14,5 g de p-fluorophénylhydrazine et 28 g de (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2. A 110°C, on élimine l'éthanol formé par distillation, puis continue à chauffer. A partir de 150°C, une réaction exothermique se produit et la température du mélange réactionnel monte à une température de 210°C. On maintient ensuite la température à 180°C pendant 4 heures. Après refroidissement vers 100°C, on extrait 2 fois à reflux par 100 cm3 d'un mélange eau-éthanol (1-1 en volumes). A ces extraits, on ajoute 10 cm3 d'acide acétique et puis on extrait 3 fois par 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchés sur sulfate de sodium, filtrés sur noir décolorant et évaporés à sec (20 mm de mercure). On obtient 38 g d'une gomme brune que l'on Chromatographie sur 500 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en recueillant des fractions de 500 cm3 et en éluant par l'acétate d'éthyle. Les fractions 20 à 36 sont réunies et évaporées à sec. On obtient ainsi 22 g de [(fluoro-5 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 sous forme de cristaux jaune pâle fondant à 152°C.

Analyse:

Calculé Trouvé

71,31% 70,3 %

H

6,69% 6,5 %

F N

6,63% 9,78% 6,9 % 9,8 %

Exemple 10

On chauffe à 65°C sous atmosphère d'azote une solution de 17,8 g de méthylène-dioxy-9,10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 1700 cm3 d'éthanol puis on ajoute en une minute 37,6 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. Il se forme un précipité. On maintient pendant 10 minutes à 65°C puis on ajoute en une minute 9,9 cm3 d'acide perchlorique à 70% et puis laisse refroidir sous agitation à 25°C. On ajoute alors en 15 minutes, par petites portions, 13,2 g de borohydrure de sodium puis poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On ajoute au mélange 700 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 1000 cm3 de chloroforme et 400 cm3 d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à nouveau par 600 cm3 de chloroforme. Les fractions organiques sont réunies, lavées 2 fois par 1500 cm3 65 d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec. Le résidu (16,8 g) est chromatographié sur 400 g de gel de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en recueillant des fractions de 600 cm3 et en éluant avec un mélange chlorure-

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de méthylène-acétate d'éthyle (85-15 en volumes). Les fractions 5 à 15 sont réunies et évaporées. Le résidu, 8,9 g, est recristallisé successivement dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone. On obtient ainsi 3,5 g de trans-1,12b méthylène-dioxy-9,10 méthanoxyméthano-1,12 octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cristaux blancs fondant à 234°C.

Analyse:

C H N O

Calculé 69,21% 6,45% 8,97% 15,37%

Trouvé 69,4 % 6,5 % 8,8 % 15,3 %

La méthylènedioxy-9,10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la façon suivante:

On chauffe à reflux sous atmosphère d'azote une solution de 10,25 g de [(méthylènedioxy-5,6 indolyl-3)-2 éthyl]-pipéri-done-2 dans 475 cm3 de dichloro-1,2 éthane et ajoute en 10 minutes une solution de 10,5 cm3 d'oxychlorure de phosphore dans 25 cm3 de dichloro-1,2 éthane.

On maintient encore pendant 3 heures au reflux. Après refroidissement vers 50°C, on ajoute 250 cm3 d'eau puis on chauffe à nouveau au reflux pendant 45 minutes. Après refroidissement et décantation, on extrait la phase organique avec 50 cm3 d'eau; les phases aqueuses sont réunies et chauffées à 50°C. On ajoute alors une solution de 10,25 g de perchlorate de sodium dans 50 cm3 d'eau distillée. Il se forme un précipité. Après refroidissement pendant 30 minutes, le précipité est séparé par filtration et séché. On filtre et obtient ainsi 12,2 g de perchlorate de méthylènedioxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H-indolo (2,3-a) quinolizinium sous forme de cristaux vert foncé.

Ce perchlorate est dissous sous atmosphère d'azote au reflux dans un mélange de 750 cm3 de méthanol et 500 cm3 d'eau. On refroidit à 45°C puis ajoute 25 cm3 de soude 4N. Un précipité se forme. Ce mélange est refroidi dans un bain de glace pendant 2 heures. Le précipité est séparé par filtration puis séché. On obtient ainsi 8,5 g de méthylènedioxy-9,10 hexa-hydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme d'un solide vert fondant vers 180°C.

La [(méthylène-dioxy-5,6 indolyl-3)-2 éthyl]~l pipéridone-2 peut être préparée de la façon suivante:

On chauffe à reflux une solution de 22 g de chlorhydrate de méthylène-dioxy-3,4 phénylhydrazine dans 880 cm3 d'un mélange éthanol-eau (50-50 en volumes) et de 200 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On ajoute alors en 5 minutes une solution de 28,4 g de (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2 dans 140 cm3 d'éthanol, chauffe encore à reflux pendant 5 minutes. Après refroidissement, on neutralise la solution par addition de 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de potassium. On extrait successivement par 500,350 et 350 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur noir décolorant et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (34 g) est chromato-graphié sur 500 g de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre en recueillant des fractions de 500 cm3 et en éluant avec de l'acétate d'éthyle. Les fractions 11 à 18 sont réunis et évaporées. On obtient ainsi 11,75 g de [(méthylènedioxy-5,6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 fondant à 180°C.

Exemple 11

On chauffe à 65°C une solution de 7,3 g de diméthoxy-9,10

hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine dans 730 cm3 d'éthanol. On ajoute en 1 minute, 14,4 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de formaldéhyde. On laisse ensuite à 65°C pendant 10 minutes puis on ajoute en une seule fois, 3,8 cm3 d'acide perchlorique à 70%. Après refroidissement à 20°C, on ajoute, par petites portions, 4,9 g de borohydrure de sodium puis laisse pendant 30 minutes sous agitation. On ajoute 300 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et 600 cm3 de chlorure de méthylène. Après décantation, on extrait la phase aqueuse par 300 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées 2 fois par 500 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (8,3 g) est chromatographié sur 350 g d'alumine basique contenus dans une colonne de 3,8 cm de diamètre en recueillant des fractions de 300 cm3 en éluant avec du chlorure de méthylène. Les fractions 6 à 14 sont réunies et évaporées à sec. Le résidu (5 g) recristallisé dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 3,5 g de trans-l,12b diméthoxy-9,10 méthanoxyméthano-1,12 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b indolo (2,3-a) quinolizine sous forme de cristaux jaunes fondant à 170°C.

.Analyse:

C H N O

Calculé 69,49% 7,37% 8,53% 14,61%

Trouvé 69,0% 6,8 % 8,4 % 14,9 %

La diméthoxy-9,10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine peut être préparée de la façon suivante:

On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 14 g de [(diméthoxy-5,6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 et de 11,7 cm3 d'oxychlorure de phosphore dans 700 cm3 de dichloro-1,2 éthane.

Après refroidissement à 50°C, on ajoute 350 cm3 d'eau et chauffe pendant 45 minutes au reflux. Après refroidissement et décantation, la phase organique est extraite 2 fois par 50 cm3 d'eau. Les phases aqueuses réunies sont chauffées à 50°C; on ajoute alors une solution tiède de 14 g de perchlorate de sodium dans 70 cm3 d'eau. Il se forme un précipité. La suspension est refroidie pendant 1 heure dans un bain de glace. Les cristaux sont séparés par filtration et séchés. On obtient 13,7 g de perchlorate de diméthoxy-9,10 hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H indolo (2,3-a) quinolizinium sous forme de cristaux verts.

Ce perchlorate (13,5 g) est dissous à reflux dans un mélange eau-méthanol (50-50 en volumes). Après refroidissement à 50°C, on ajoute, goutte à goutte, de la soude 10N pour amener le pH à 10. Un précipité se forme. La suspension est maintenue pendant 1 heure dans un bain de glace puis le précipité est séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 7,4 g de diméthoxy-9,10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo (2,3-a) quinolizine sous forme d'un solide jaune fondant à 122°C.

La [(diméthoxy-5,6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 peut être préparée de la façon suivante:

On dissout 54 g de chlorhydrate de diméthoxy-3,4 phénylhydrazine dans un mélange de 750 cm3 d'éthanol, de 750 cm3 d'eau et de 350 cm3 d'acide chlorhydrique à 5 %. On chauffe au reflux puis on ajoute en 5 minutes une solution de 63 g de (diéthoxy-4,4 butyl)-l pipéridone-2 dans 250 cm3 d'éthanol. Après 2 heures de chauffage au reflux, puis refroidissement, on élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite (20 mm de mercure), on extrait ensuite successivement par

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500 cm3, 300 et 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées par 500 cm3 d'eau puis 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu (58 g) est chromatographié sur 1 kg de gel de silice contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre en recueillant des fractions de 500 cm3 et en éluant avec de l'acétate d'éthyle contenant 1,5 % de méthanol. Les fractions 31 à 43 sont réunies et évaporées à sec. On obtient ainsi 17 g de [(diméthoxy-5,6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 sous forme d'une huile jaune épaisse qui cristallise lentement.

Exemple 12

On chauffe 570 cm3 d'éthanol à 60°C puis on ajoute 5,85 g de chloro-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo [2,3-a] quinolizine.

On obtient une solution homogène à laquelle on ajoute en une seule fois 15,2 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 30%.

On maintient le mélange réactionnel pendant 10 minutes à 60°C, puis on ajoute en une minute 3,85 cm3 d'une solution aqueuse à 70% d'acide perchlorique. Après refroidissement à 20°C, on ajoute, sous agitation, par petites fractions en 15 minutes, 4,9 g de borohydrure de sodium. L'excès de borohydrure est détruit par addition de 290 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de sodium 1,25 M. On ooursuit l'agitation pendant 20 minutes puis on extrait avec 2 fois 500 cm3 de dichlorométhane.

Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 200 cm3 d'une solution de chlorure de sodium 5 M puis séchées sur sulfate de magnésium, en présence de noir décolorant, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite.

Le produit obtenu (6,8 g) est agité dans un mélange de 20 cm3 de méthanol et 40 cm3 d'oxyde de diisopropyle à 20°C.

Par filtration on obtient 4,0 g d'une poudre cristalline jaune-pâle fondant à 207°C que l'on Chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en recueillant des fractions de 30 cm3 et en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes).

Les fractions 3 à 8 sont réunies et évaporées.

Le résidu de 2,93 g est recristallisé dans 600 cm3 d'oxyde de diisopropyle.

On obtient ainsi 1,9 g de trans-l,12b chloro-10 méthanoxyméthano-1,12 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b indolo [2,3-a]qui-nolizine sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 209°C.

Analyse:

C H Cl N O

Calculé 67,43% 6,33% 11,71% 9,25% 5,28% Trouvé 66,4 % 6,4 % 11,7 % 9,5 % 5,5 %

La chloro-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo [2,3-a] quinolizine peut être préparée de la manière suivante:

On met en suspension 15 g de [(chloro-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 dans 700 cm3 de toluène et ajoute en 5 minutes une solution de 14 cm3 d'oxychlorure de phosphore dans 50 cm3 de toluène.

Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pendant 3 heures à 80°C. On ajoute 325 cm3 d'eau distillée et poursuit le chauffage à 80°C pendant encore 1 heure. Après 16 heures à 4°C, les cristaux sont séparés par filtration.

On obtient ainsi 14 g de chlorure de chloro-10 hexahydro-1,2,3,4,6,7,12H indolo [2,3-a] quinolizinium.

On dissout le chlorure ainsi obtenu dans 1000 cm3 d'eau distillée à 35°C.

Après refroidissement à 20°C on ajoute, goutte à goutte, 60 cm3 de soude IN.

Le précipité jaune obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, puis séché.

On obtient ainsi 11,2 g de chloro-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo [2,3-a] quinolizine sous forme de poudre amorphe jaune qui est utilisée sans purification ultérieure.

La [(chloro-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 peut être préparée de la manière suivante:

On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, 22 g de chloro-6 tryptamine dans 500 cm3 de méthoxy-2 éthanol renfermant en suspension 12 g de carbonate de sodium anhydre.

En maintenant l'agitation et le chauffage à reflux, on ajoute en 48 heures une solution de 23,65 g de bromo-5 valérianate d'éthyle dans 200 cm3 de méthoxy-2 éthanol.

L'addition terminée, on maintient l'agitation et le chauffage à reflux pendant encore 15 heures.

Après refroidissement à 20°C les sels minéraux sont séparés par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (15 mm de mercure). On obtient une huile brune à laquelle on ajoute 500 cm3 d'eau. On acidifie à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique 4N puis on extrait 4 fois avec 500 cm3 de dichlorométhane.

Les phases organiques réunies sont lavées avec 2 fois 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 4 fois 500 cm3 d'eau distillée, puis séchées sur sulfate de magnésium et enfin concentrées à sec sous pression réduite.

On obtient 31,5 g d'une huile brune que l'on Chromatographie sur une colonne de 150 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en recueillant des fractions de 1000 cm3 et en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (35-65 en volumes). Les fractions 4 à 19 sont réunies et concentrées à sec.

Le résidu de 22,5 g est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.

On obtient ainsi 20,5 g de [(chloro-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 188°C.

La chloro-6 tryptamine peut être préparée selon F. Be-nington et al., J. Org. Chem., 25,1542 (I960).

Exemple 13

On chauffe 1800 cm3 d'éthanol à 60°C puis on ajoute 18 g de méthyl-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo [2,3-a] quinolizine.

On obtient une solution homogène à laquelle on ajoute 44,5 cm3 de solution aqueuse à 30% de formaldéhyde.

On maintient le mélange réactionnel agité pendant 10 minutes à 60°C puis on ajoute en une fois 11,2 cm3 d'acide perchlorique à 70% et refroidit aussitôt par un bain d'eau.

Quand la température du mélange atteint 21°C, on ajoute, par petites fractions, en 15 minutes, 14 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 30 minutes puis ajoute 800 cm3 d'une solution de chlorure de sodium 2,5 M et agite pendant 45 minutes jusqu'à la cessation du dégagement gazeux.

On extrait ensuite par 2 fois 400 cm3 de dichlorométhane.

Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 200 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium, décolorées sur noir décolorant, filtrées et finalement concentrées à sec.

On obtient 19 g de poudre brune que l'on reprend dans 350 cm3 d'acétone au reflux.

On laisse cristalliser par refroidissement à 0°C pendant 1 heure.

On obtient 7,5 g de cristaux jaunes.

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Par concentration du filtrat à un petit volume, on obtient dans les mêmes conditions un deuxième jet de 1,4 g.

Les deux lots réunis sont chromatographiés sur une colonne de 117 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en recueillant des fractions de 300 cm3 et en éluant avec du dichlorométhane.

Les fractions 3 à 11 sont réunies et évaporées.

Le résidu de 6,4 g est recristallisé dans 240 cm3 d'acétone à reflux.

On obtient ainsi 6 g de trans-l,12b méthyl-10 méthanoxyméthano-1,12 octahydro-l,2,3,4,6,7,12,12b indolo [2,3-a] quinolizine sous forme de fines aiguilles blanches fondant à 178°C.

Analyse:

C H N O

Calculé 76,56% 7,85% 9,92% 5,67%

Trouvé 75,6 % 8,0 % 9,9 % 5,9 %

La méthyl-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo [2,3-a] quinolizine peut être préparée de la manière suivante:

On met en suspension 25 g de [(méthyl-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 dans 1200 cm3 de toluène et ajoute en 5 minutes une solution de 25,3 cm3 d'oxychlorure de phosphore dans 50 cm3 de toluène.

Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 80°C.

On ajoute 600 cm3 d'eau distillée et poursuit le chauffage à 80°C pendant encore 1 heure.

On refroidit à une température voisine de 20°C puis on ajoute une solution de 21 g de perchlorate de sodium monohy-draté dans 270 cm3 d'eau.

Après 16 heures à une température voisine de 4°C, les cristaux sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés.

On obtient ainsi 44,8 g de produit humide renfermant 31g de perchlorate de méthyl-10 hexahydro-l,2,3,4,6,7,12H indolo [2,3-a] quinolizinium.

Le perchlorate humide est dissous dans 2 litres de méthanol à reflux. On ajoute 2 litres d'eau distillée en maintenant le chauffage à reflux.

On laisse ensuite revenir à une température voisine de 20°C.

On obtient une solution limpide jaune à laquelle on ajoute 120 cm3 de soude IN tout en agitant vigoureusement.

Après 30 minutes d'agitation le produit solide est séparé par filtration et lavé à l'eau jusqu'à neutralité.

Après séchage, on obtient 18,8 g de méthyl-10 hexahydro-2,3,4,6,7,12 indolo [2,3-a] quinolizine sous forme de poudre jaune clair qui est utilisée sans purification ultérieure.

La [(méthyl-6 indolyl-3)-2 éthyl]-1 pipéridone-2 peut être préparée de la manière suivante:

On chauffe à reflux, sous atmosphère d'azote, 21 g de méthyl-6 tryptamine dans 500 cm3 de méthoxyéthanol contenant 12,84 g de carbonate de sodium anhydre en suspension.

En maintenant l'agitation et le chauffage à reflux on ajoute en 20 heures une solution de 25,3 g de bromo-5 valérianate d'éthyle dans 130 cm3 de méthoxy-2 éthanol. L'addition terminée on maintient l'agitation et le chauffage à reflux pendant 15 heures.

On filtre ensuite à 20°C et concentre le filtrat sous pression réduite (15 mm de mercure).

On obtient une huile brime à laquelle on ajoute 400 cm3 d'eau. On acidifie par addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 4 N et extrait 4 fois avec 400 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 2 fois 500 cm3 d'acide chlorhydrique N et 4 fois 500 cm3 d'eau distillée, puis séchées sur sulfate de magnésium et enfin concentrées à sec sous pression réduite.

On obtient 28,8 g d'une huile brune que l'on Chromatographie sur 140 g de silice contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en recueillant des fractions de 500 cm3 et en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane.

Les fractions 14 à 50 éluées avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1 en volumes) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite.

On obtient ainsi 24,7 g d'un solide fondant à 140°C qui est recristallisé dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 23 g de [(méthyl-6 indolyl-3)-2 éthyl]-l pipéridone-2 sous forme de fines aiguilles soyeuses fondant à 154°C puis 160°C.

La méthyl-6 tryptamine peut être préparée selon J. H. Caddum et al., Quat. J. Exp. Physiol., 40, 49 (1955).

Exemple 14

On dissout 1,5 g du produit obtenu à l'exemple 1 sous forme de base dans 200 cm3 de méthanol chaud. On ajoute alors 1,13 g d'acide (l)-di-0,0'-paratoluoyl tartrique en solution dans 20 cm3 de méthanol chaud. Après 14 heures de repos à une température voisine de 20°C, le sel est séparé par filtration puis recristallisé dans 400 cm3 d'un mélange dioxanne-méthanol (75-25 en volumes). Après 14 heures de repos à une température voisine de 20°C on obtient 1,36 g de sel qui, après alcalinisation et extraction, fournit 0,57 g de base qui est purifiée par Chromatographie sur 15 g de silice dans le chloroforme, en éluant avec un mélange chloroforme-méthanol (98-2 en volumes).

On obtient ainsi 0,47 g de (1)-trans-1,12b octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo [2,3-a] quinolizine:

Mo0 = ~ 127° (c = chloroforme)

Exemple 15

En opérant comme à l'exemple 14 mais à partir de 1,42 g de base et de 1,07 g d'acide (d)-di-0,0'-paratoluoyltartrique, on obtient 0,355 g de (d)-trans-l,12b octahydro-1,2,3,4,6,7,12,12b méthanooxyméthano-1,12 indolo [2,3-a] quinolizine:

[a]D°= +124° (c = 1, chloroforme)

Les compositions pharmaceutiques contenant un produit de formule générale (I) et/ou un de ses sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, rectale ou parentérale.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisées des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthy-lèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la

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composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.

En thérapeutique humaine, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux et des troubles fonctionnels de l'insuffisance circulatoire cérébrale, dans le traitement des artériopathies des membres et des troubles circulatoires des extrémités.

Les doses à utiliser dépendent de l'effet recherché et de la s durée du traitement. Elles sont généralement comprises entre 25 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte, par voie intra-musculaire elles peuvent être comprises entre 20 et 50 mg par jour et, par voie intraveineuse, en perfusion lente, elles peuvent être comprises entre 10 et 30 mg par jour, io D'une manière générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée, en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

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Claims (5)

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2. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la réduction est effectuée au moyen d'un borohydrure alcalin à un pH voisin de 6.

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   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un produit de formule dans laquelle

   R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxymé-thyle, Ri représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les symboles R et Ri peuvent présenter la configuration relative trans, et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment ensemble un radical méthylènedioxy, ses formes optiquement actives et, ses sels d'addition avec les acides, pour lequel les symboles R et Ri présentent la configuration relative trans, caractérisé en ce que l'on réduit en milieu acide un sel d'immonium de formule générale:

   dans laquelle R, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1 et X représente un anion.
3. 3. Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaires du composé de formule I caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I selon la revendication 1 et qu'ensuite on forme le sel d'ammonium quaternaire correspondant.
4. 4. Procédé de préparation de N-oxydes du composé de formule I caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I selon la revendication 1 et qu'ensuite on forme l'N-oxyde correspondant.
5. 5. Application du procédé selon la revendication 1 à des matières premières de la formule II qui sont obtenues par réaction du formaldéhyde sur une énamine de formule III

   dans laquelle R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1 et salification du produit obtenu par un acide.

   Certains alcaloïdes possédant le squelette de l'éburnane, tels que la vincamine et ses dérivés, présentent des propriétés thérapeutiques remarquables et ils sont particulièrement utiles pour le traitement des affections vasculaires cérébrales.