JPS6039679B2 - 五環系誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

ピンカミン（Ｖｉｎｃａｍｉｎｅ）及びその誘導体のよ
うな、ヱブルナン（ｅｂｕｍａ船）骨格を有するある種
のアルカロイドは顕著な治療学的性質を示し、特に滋血
管障害の浩療に用いられる。 この発明は、ェブルナン（ｅｂｕｍａ船）骨格、より詳
しくはオキサーＥ−ホモェブルナン（ｏｘａ−Ｂ−ｈｏ
ｍ舵ｂｍＭｎ）型の骨格を有する五環系議導体、その塩
類、その製法及びそれらを含む薬剤に関するものである
。 この発明による新規歪Ｅ成物は下記の一般式に一致する
。 式中、Ｒは水素原子又は水酸化メチル（日０・Ｃ比−）
基を表わし、またＲ，は水素原子を表わし、それはＲと
Ｒ，がトランスの立体配置にあるか、そうでなければ、
ＲとＲ，が二重結合を形成する記号として理解される。 またＲ２とＲ３は、それらが同じであるかも知れないし
、異なるかも知れないが、水素原子、ハロゲン原子、１
〜４個の炭素原子を有つアルキル基、または、そのアル
キル部分が１〜４個の炭素原子を有つアルコキシ基を示
すか、そうでなければ、Ｒ２とＲ３がメチレンジオキシ
基を形成する事を示す。この発明はまた、一般式（１）
の生成物の光学異性体に関するものである。 この発明によれば、Ｒが水素原子又は水酸化メル基を表
わし、ＲとＲ，が互いにトランス位にあり、Ｒ２及びＲ
３が上記に定義したような、一般式（１）の生成物は、
下記の一般式で表わされるィンモニウム塩を酸性煤質中
で還元する事によって得られる。 式中、Ｒ、Ｒ２及びＲ３は、上記に定義されたものであ
り、×は過塩素酸イオン（ｃｌｏす）のような陰イオン
を表わす。 一般的に、還元はｐＨがほぼ６の水ーアルコール混合溶
液の中でナトリウムポロハイドラィド（ｓのｉｕｍｂｏ
ｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）のようなアルカリボロ／・ィドラ
イド（ａｌｋａｌｉｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて
行なう。 還元を行なう為に、一般式（ロ）の生成物を単離する必
要はないし、合成された一般式（０）のィンモニウム塩
を、そのままそこで使用する事は非常な利点である。他
の還元剤で特別に適合するもののうち、２〜３を挙げる
と：酸化白金存在下の水素、または、パラジウムを含む
炭素等が挙げられる。 一般式（０），のィンモニウム塩は、下記一般式のェナ
ミン（式中Ｒ２、Ｒ３は上記に定義したもの）に、ホル
ムアルデヒドを作用させ、続いて生成物を塩化させるこ
とによって得られる。 一般式に言って、ホルムアルデヒドと一般式（ｍ）のェ
ナミンとの縮合は水ノェタノールのような水−アルコー
ル混合溶媒中で２０こ○乃至反応液の沸点の間において
行なわれる。 塩の生成は、反応液中に過塩素酸のような酸を添加して
おこなわれる。ホルムアルデヒドと一般式（ｍ）とその
縮合は、ホルムアルデヒドとヱナミンの相対的な比率、
温度並びに反応時間に従って、一般式（ｍ）の中のＲが
水素原子のィンモニウム塩、又はＲが水酸化メチル基の
インモニウム塩、又は両者の混合物のいずれかを生じる
。 後の場合、続いて還元する事により、一般式（１）の生
成物の混合物が得られ、その成分は、分別結晶またはク
ロマトグラフィ−のような物理化学的方法の適用によっ
て単離する事が出来る。一般式（ロ）で、Ｒが水酸化メ
チル基のィンモニウム塩は、また、一般式（０）で、Ｒ
が水素原子のインモニウム塩に、ホルムアルデヒドを作
用させる事によっても得られる。 一般式（ｍ）のヱナミンは、アルカリ性溶媒中で、下記
一般式のィンモニウム塩を脱水素する事によって作られ
る。 式中、Ｒ２及びＲ３は上記に定義したものであり、×は
、過塩素酸イオン、または、塩素イオンのような陰イオ
ンを表わす。脱水素反応は、一般的にカセィソーダの水
溶液を添加する事によって行なわれる。一般式（Ｗ）の
ィンモニウム塩は、下記一般式のトリブタミン誘導体に
、オキシ塩化ＩＪンを反応させ、続いて過酸素酸ナトリ
ウムのような過塩素酸アルカリを加える事によって得ら
れる。 式中、Ｒ２及びＲ３は、上記に定義したものである。 オキシ塩化リンによる環化反応は、ベンゼン、トルェン
、ジクロルェタンのような有機溶媒中で、２び０乃至反
応液の還流温度の間において行なう。一般式（Ｖ）のト
リブタミン誘導体は、以下の方法のいずれかによって得
られる。

【１｝ 下記一般式のトリプタミンに、５一臭
化吉草酸エチルェステルを反応させる式中、Ｒ２、Ｒ３
は上記に定義したものである。 【２｝ １一（４・４ージエトキシブチル）一２ーピベ
リドン（１‐（４・４‐ｄｉｅ比ｏ奴ｂｕｍ）‐２一ｐ
ｉｐｅｒｉｄｏ肥）を下記一般式のヒドラジンに反応さ
せる。 式中、Ｒ２、Ｒ３は上記に定義したものである。 一般式に、塩化亜鉛の存在下では１８０００近くの温度
で、稀塩酸中では８００Ｃ近辺の温度で処理する。 １一（４・４ージエトキシブチル）一２ーピベリドン（
１−（４・４−ｄｉｅｔｈｏ桝ｂｕｍ）一２一ｐｉｐｅ
ｒｉｄｏｎｅ）は４・４ージエトキシブチルアミン（４
・４−ｄｉｅｔｈｏ奴ｂｕｔｙｌａｍｉｎ）に、５−フ
ロム青草酸エチルェステル（ｅｔｈｙ１ ５ 一ｂｒｏ
ｍｏｖａｌｅｒｉａｎａに）を反応させて得られる。 一般式（ｍ）のェナミンは、また、Ｅ．ＷＥＮＫＥＲＴ
とＤ．ＷＩＣＫＢＥＲＧの方法（Ｊ．Ａｍ．ｃｈｅｍ．
Ｓ比．、８４、４９１４、１９６２）によって得られる
し、その他、Ｒ．Ｎ．ＳＣＨＵＴとＴ．Ｊ．ＬＥＩＰＺ
ＩＧの方法（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍへ ４３、１０１、
１９６６）、またはＧ．Ｃ．ＭＯＩＮＩＳＳＯＮ、Ｗ．
ＣＥＴＥＮＫ０、Ｊ．ＳＨＡＶＥＬの方法（Ｊ．○ｒｇ
．Ｃｈｅｍへ２７７１、１９６４）によっても得られる
。 この発明に従えば、ＲとＲ，がこ重結合を形成する／一
般式（１）の生成物は、Ｒが水素原子である一般式（０
）のィンモニウム塩を、アルカリ性溶媒中で処理する事
によって縛られる。 一般的に言えば、脱水素反応は、水酸化ナトリウムのよ
うな金属性塩基によって行なわれる。 一般式（１）の生成物は、普通の方法を用いて、光学異
性体に分割する事が出来る。より詳しく言えば、一般式
（１）の生成物の光学活性塩を造り、それを分別結晶に
よって分割する。その塩から、普通の方法を用いて、光
学活性な塩基を再生する。光学活性の０・０′ージパラ
トルオイル酒石酸（０・０′−ｄｉｐａｍｔｏｌｕｏｙ
ｌｔａｎａｒｉｃａｃｉｄ）によって分割するのが望ま
しい。この発明による新規の生成物は、物理的方法（結
晶化、クロマトグラフィー）または化学的方法（塩形成
と、その結晶化及びアルカリ性溶媒中での分解）で精製
する事ができる。 それらは、必要なら、四級アンモニウム塩、またはＮー
オキサィドーこ変える事が出来る。 塩は、新規誘導体を、適当な溶媒中で、酸またはハロゲ
ン化アルキル（ＡＩｋｙｌｈａｌｉｄｅ）のような反応
性物質に作用させて得られる。有機溶媒としては、たと
えば、アルコール、ェステル、または塩素化された溶媒
を用いる。生成した塩は、溶液を濃縮した後、沈澱させ
て、猿過またはデカントによって分離する。この発明に
よる新規の生成物及びその塩は、顕著な治療学的性質を
示す。それらは特に、脳の保護剤及び血管拡張剤として
興味を持たれる。動物では、それらが、静注では０．１
〜５の９′ｋ９、経口では５〜５０ｍｇ′ｋ９で作用が
ある事がわかつた。 もっと詳しく言えば： それらは、密閉された空気中、または実験室内で得られ
る仮想の高所（ｉｍａ鰹ｎａびａｌｔｉｔｕｄｅ）に置
かれたマウスの生存時間を箸明に延長させた。 それらは、貧血の結果起る瞬間的な脳の酸素欠乏に晒さ
れたラットの皮質電流発生（ｃｏｒｔｉｃ山ａｒｅｌｅ
ｃＶｏ鉾ｎｅｓｉｓ）の再現時間を減少させた。また、
それらは麻酔した大の大腿部動脈、及び冠動脈の拍出量
を増加させた。それらの毒性は低く、マウスにおいて、
経口によるＬＤ劫は、一般式に２００のり／ｋ９より大
きかった。 医薬としては、新規化合物は、塩素の状態でまたは、調
剤的に都合のよい塩の状態のどちらかで（要は、その使
用される量で毒性の少ない方）使用される。 この発明を如何に実施するかを、以下の実施例に示す（
この方法に制限する意味ではない）。 以下において、特に１・１かトランス−１・２・３・４
・６・７・１２・１かーオクタヒドロー１・１−メタノ
キシメタノ〔２・３−ａ〕インドーロキノリジン（１・
１沙ｔｒａｍ一１・２・３・４・６・７・１２・１か−
比ねｈｙｄｒｏ−１・１−ｍｅｔ蛇ｎｏＸｙｍｅｔｈａ
肌 − 〔 ２ ・ ３ − ａ 〕ｉ的ｏｌぬｕｉｎ
ｏｌｉｚｉ船）の構造はＸ線解析で決定し、その他の生
成物でＲ及びＲ．が水素原子の構造は、スペクトルデー
タの比較によって確認した。実施例 １１夕の２・３・
４・６・７・１２−へキサヒドロ〔２・３−ａ〕インド
ーロキノリジン（２・３・４・６・７・１２−ｈｅｘａ
ｈｙｄｒｏ〔２・３−ａ〕ｉｎｄｏｌｏｑｕｉｏｌｉｚ
ｉｎ）を５０の‘のエタノール中に溶解し、４０％のホ
ルムアルデヒド水溶液を５の‘加える。 反応液を糟拝しながら７０００で１０分間加熱する。２
の‘の過塩素酸を加えてから、２夕のナトリウムボロハ
イドライド（ｓｏｄｉ山ｍ Ｐｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）を
３０分かけて少しずつ加える。 食塩を飽和した水２００のとを加えてから２００の‘の
クロロホルムで抽出する。 有機層の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をェバポ
レーターで抜き去ってから、残経を５０夕のシリカゲル
を充填したカラムに通す（溶媒はクロロホルム）。最初
のクロロホルムの流出分画（約１そ）中に１．１夕の１
．１２ｂートランスー１・２・３・４・６・７・１２・
１沙−オクタヒドロ−１・１か−メタノキシメタノ〔２
・３−ａ〕インドーロキノリジンが含まれ、それを酢酸
エチルェステル中で結晶させると、融点１５０ｑ○でそ
の他下記の性質を有つ結晶が得られる。 赤外線吸収スペクトル：（クロロホルム溶液法）２８６
０乃至２８００肌‐１及び２７５５弧‐１に、トランス
ーキノリジヂィン（ｔｒａｎｓ−ｑｕｊｎｏｌｉｚｉｄ
ｉｎｅ）に特徴的な吸収帯（節ｈｉｍａｎ′ｓ舷ｎｄ）
マススベクトル：Ｍ／ｅ：２６８（Ｍ十１００％）、２
６７、２７３にピーク核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲｓ
ｐｅｃｔｒｍｍ）：（ＣＤＣ１３）７．６乃至６．物ｐ
ｍの間に４個の芳香族性水素；が（Ｎ−Ｃ広−Ｃ）：５
．７８ｐｐｍ及び４．８５ｐｐｍに中心を有つ２個のダ
ブレツト（ｄ○ｕｂｌｅｔＳ）Ｊ＾Ｂニ１２ＨＺ：（比
日２ー），日 ３．９かｐｍ及び３．３ｐｐｍに中心を有つ２個のカル
テット（ｑ雌ｄｍｐｌｅｔｓ）（Ｊ＾Ｂニ１２ＨＺ、Ｊ
＾ｘニ４日２、ＪＢｘ＝１０ＨＺ）対応する酒石酸塩は
、上記の塩基を４０の‘のメタノールに溶解し、酒石酸
３夕を３０の【のメタノールに溶解して加える。 メタノール溶液を濃縮した後に塩が沈澱する。それを乾
燥して１．１夕の１・１か−トランス−１・２・３・４
・６・７・１２・１かーオクタヒドロー１・１２ーメタ
ノキシメタノ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジン酒石
酸塩が得られる（融点２２〆○、収率７９％）実施例
２０．１夕の２・３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ
〔２・３一ａ〕一インドーロキノリジンを２０の上のエ
タノールに溶液に、４０％のホルムアルデヒド水溶液２
の‘を加える。 反応液を櫨拝しながら６０ｏｏで１５分間加熱する。 水性アルコール溶液を濃縮した後、０．１の‘の過塩素
酸を加える。生成した沈澱を猿過して水で洗う。この方
法で、８５の９の過塩素酸塩が得られる。これに、濃カ
セィソーダを滴下してアルカリ性にすれば、３５のｏの
１・１２−メタノキシメタノー２・３・４・６・７・１
２−へキサヒドロ〔２・３−ａ〕−インドーロキノリジ
ンを生じる。これは下記の特徴を有つ。マススベクトル
：ｍ／ｅ：２６６（Ｍ＋１００％）にピークＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ１３）： ７．６ｐｐｍ乃至６．＄ｐｍ間に芳香族性４Ｈ；犯（Ｎ
−ＣＱ−０）５．８ｐｐｍにシングレット（ｓｉｎｇｅ
ｔ）１：犯（０一Ｃ比）４．４５ｐｐｍ‘こ広いｓｉｎ
ｇｅｔ実施例 ３【ａ’１００Ｍのエタノールに溶解し
た１夕の１・２・３・４・６・７・１２日ーヘキサヒド
ロ（２・３一ａ〕インドーロキノリジン過塩素酸塩に炭
酸ナトリウム０．３夕を加え、次に４０％ホルムアルデ
ヒド水溶液を２５の‘加える。 反応液を６０００で３粉ご間加熱する。冷却した後、２
００の‘の水を加えてから２００の‘のクロロホルムで
抽出する。クロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を蒸出（ｅｖａｐｏｒａｔｊｎｇ）した後、残澄
を１００の‘のメタノールに溶解する。 １夕のナトリウムボロ／・ィドラィドを１０分間かけて
添加する。 反応の進み具合を薄層クロマトグラフで追跡する。常法
により処理して０．４５夕の１−ヒドロキシメチル−１
・２・３・４・６・７・１２・１がーオクタヒドロー１
・１２ーメタノキシメタノ〔２・３−ａ〕インドーロキ
ノリジンを得る。これは融点１４８ｑ０を有ち下記の物
理的性質を有っ。マススベクトル：ｍ／ｅ：２斑（Ｍ十
１００％）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）：７．６ｐ
ｐｍ乃至６．桝ｐｍの間に４個の芳香族性水素；が（Ｎ
−Ｃ比一〇）：５．機ｐｐｍ及び４．９拠ｐｍに中心を
有つ２つのダブレット（Ｊ＾８＝１２ＨＺ）；』日（−
○−Ｃ比−Ｃ−Ｃ仏一０Ｈ）：３．６ｐｐｍを中心に大
きな塊‘ｂ’塩酸塩は上記化合物を最小量のメタ／ール
に溶解し、数滴の濃塩酸（１が）を加えて得られる。 得られた塩酸塩は酢酸エチル／メタノール（５０／５０
）混液中で再結晶する。この塩酸塩の融点は２１８ｏｏ
乃至２１９ｏｏである。｛ｃ）１ーヒドロキシメチルー
１・２・３・４・６・７・１２・１沙オクタヒドｏ−１
・１２ーメタノキシメタノ〔２・３−ａ〕インドーロキ
ノリジンは、２・３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ
〔２・３−ａ〕インドーロキノリジンからも得られる。 １夕の２・３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・
３一ａ〕インドーロキノリジンをエタノール１の‘に溶
解し、４０％のホルマリン液４０叫を加える。 この溶液を６０℃で３０分間燈枠する。それを５０の‘
のメタノールで稀釈し、６夕のナトリウムボロノ・ィド
ラィドで還元する。食塩で飽和した水２００のとを加え
てから２００の【のクロロホルムで抽出を２回くり返す
。常法により処理すれば、０．３夕の１ーヒドロキシメ
チル−１・２・３・４・６・７・１２・１幼一オクタヒ
ドロ−１・１２ーメタノキシメタノ〔２・３一ａ〕イン
ドーロキノリジンが得られる。これは実施例３‘ａーで
得られた生成物と同じものである。実施例 ４４６０の
‘のエタノール中に４．６夕の１０ーメトキシ−２・３
・４・６・７・１２−へキサヒドロ〔２・３一ａ〕イン
ドーロキノリジンを溶解した溶液を６０℃まで加熱して
から、窒素気流下で３０％のホルムアルデヒド水溶液９
の‘を１分間かけて加える。 ６５℃に保って正確に１０分間放置し、２．３９叫の７
０％過塩素酸を加えてから氷入の水浴中で２０００に冷
却する。 ３．１５夕のナトリウムボロハイドライドを加え、雛拝
しながら４５分間放置する。 １８０の【の飽和食塩水溶液及び８００の‘の水で稀釈
した後、ジクロルメタン２５０の【で３回抽出し、有機
層を水１００の‘で２回洗浄し、硫酸ナトＩＪゥムで乾
燥し、猿過して２０ｑｏ減圧下（２０肋Ｈｇ）で溶媒を
蒸出し乾燥する。 この方法で３．５夕の１・１か−トランス−１０−メト
キシ−１・２・３・４・６・７・１２・１が−オクタヒ
ドロ−１・１２ーメタノオキシメタノ〔２・３−ａ〕イ
ンドーロキノリジンが得られる（融点１３６００）。ア
セトン及び水の混合溶媒（容量比１：２）中で再結晶し
た後、生成物は融点１４０ｑ０を有っ。 元素分析：Ｃ日ＮＯ 計算値：７２．４６７．４３９．３９１０．７２実測値
：７１．６７．２５９．１５１１．５１０ーメトキシー
２１３・４・６・７・１２−へキサヒドロ〔２・３−ａ
〕インドーロキノリジンは以下の方法によって造られる
。 ３００叫の１・２−ジクロルエタン中に５．４４夕の１
一〔２（６−メトキシ−３−インドリル）エチル〕−２
−ピベリドンを溶かした液に、窒素気流下で櫨拝しなが
らオキシ塩化燐５の‘を１０分間かけて加える。 それから３時間還流下で加熱し、再び温度を５０ｑｏに
戻す。１５０奴の蒸留水を加え、再び４８分間還流下で
加熱する。５０ｑＣに冷却した後反応混合液をデカント
する。 有機層を約５０ｏｏの水２０叫で２回抽出する。水層に
６夕の過塩素酸ナトリウムを加える。４℃に１時間冷却
した後、沈澱を濠過し、２０００減圧下（０．５風Ｈｇ
）で乾燥する。 この方法で、１０ーメトキシ−１・２・３・４・６・７
・１２Ｈ−へキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノ
リジニウム過塩素酸塩の明緑色結晶６．５夕が得られる
。 この生成物を４００泌の沸騰メタノールに溶解する。 ４００の‘の蒸留水を加えて２０℃に冷却する。 それから１州の水酸化ナトリウム２の‘を燈拝しながら
滴下して、ｐＨＩ巧丘くにする。混合物を氷港中で冷却
する。１時間冷却した後、得られた生成物を猿過し、２
０ｑｏ減圧下（０．５肋Ｈｇ）で乾燥する。この方法で
融点１６６００の１０−メトキシー２・３・４・６・７
・１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリ
ジン４．６夕が得られる。１−〔２（６−メトキシー３
−インドリル）−エチル）−２−ピベリジンは以下の方
法で得られる。 ６−メトキシトリプタミン９．５夕及び炭酸ナトリウム
５．３２夕のメトキシェタノール１２４の‘中浮遊液を
、窒素気流下及び還流下で加熱し、８２泌のメトキシェ
タノール中に臭化青草酸エチルェステル１０．４夕を溶
かした溶液を縄拝しながら３餌時間かけて加える。 溶液を加え終ってから１時間半は鯛拝と還流を続け、反
応液を減圧下（０．５肋Ｈｇ）で濃縮して容量を５０の
上にする。５００泌の蒸留水で稀釈した後、２００の‘
のジクロルメタンで３回抽出する。 有機層を１００叫の規定塩酸水溶液（ａｎｏｒｍａｌｓ
ｏｌｕｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｃｌｏｌｉｄｅ）で２回
、１００肌の飽和食塩水で２回洗浄する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、獣炭で処理して猿過し、それを２０
ｏｏ、減圧下（２仇舷Ｈｇ）で濃縮乾燥する。この方法
で１１．２夕の明黄色固体が得られ、これを直径１．６
狐のカラムに１５０夕のシリカゲル（中性ＰＨ０．０５
−０．２（Ｍｕｔｒａｌ ｐＨＯ．０５一０．２））を
充填したカラムクｏマトグラフで精製する。シクロヘキ
サン／酢酸エチル（容量比５０：５０）鷹液３００の‘
、シクロヘキサン／酢酸エチル（容量比２５：７５）混
液３００羽、酢酸エチル６００地、酢酸エチル／メタノ
ール（容量比擬：２）混液１２００私で次々に溶出させ
、１００の上の分画（ｆｒａｃｔｉｏｎ）に集める。７
番乃至２０番までの分画を一緒にして、２０ｑＣ減圧下
（２０側Ｈｇ）で濃縮乾燥する。 この方法で７．５夕の１一〔２（６ーメトキシー３−イ
ンドリル）エチル〕−２−ピベリドン（融点１４６℃）
が得られる。６一メトキシトリプタミンは、Ｎ．Ｎ．Ｓ
ＵＶＯＲＶとその共働者（Ｚｈ．○戊ｃｈ．Ｋｈｊｍへ
３０、ＮＯ．９、３１１８、１９６０）の方法に従っ
て合成する事ができる。 実施例 ５１８．５夕の１０ーフルオロー２・３・４・
６・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロ
キノリジンを６０ｏｏのエタノール２そ中に溶解する。 ホルムアルデヒドの３０％水溶液４９．２の‘を加える
。反応液を６０００で１０分間櫨拝する。６５％の過塩
素酸１２．９Ｍを加えて２０００に冷却する。 ナトリウムボロ／・ィドラィド１５．９夕を加え１時間
２０分燈拝しながら放置する。反応液を８００肌の飽和
食塩水中に注ぐ。メチレンクロラィド８００の‘と４５
分間損拝し、有機層を分離する。水層を８００の‘のメ
チレンクロラィドで３回抽出する。有機抽出液は一緒に
して蒸留水５００の‘で洗浄し、５夕の活性炭（ｂｌｅ
ａｃｈｉｎｇｃａｒｂｏｎ）存在下、硫酸ナトリウムで
乾燥する。櫨遇して減圧下（２仇吻Ｈｇ）で濃縮乾燥し
た後、２１．２９の残澄が得られる。それを８０私のメ
チレンクロラィドに溶解して７０夕のシリカゲルを１．
７夕のメチレンクロラィドで洗う。メチレンクロラィド
を減圧下（２０肋Ｈｇ）で濃縮すれば結晶性の残溝１５
．９９を得る。それを９３０の‘のインプロピルオキサ
ィド中で再結晶する。この方法で８．５夕の１・１かー
トランス−１−フルオロー１・２・４・６・７・１２・
１沙−オクタヒドロ−１・１２−メタノキシメタノ〔２
・３−ａ〕インドーロキノリジン（融点１５８乃至１５
９ｏｏ）を得る。元素分析Ｃ 日 Ｆ Ｎ 計算値：７１．３１％ ６．６９％ ６．６３％ ９．
７８％実測値：７１．４０％ ６．６５％ ６．７５％
９．６０％１０ーフルオロー２・３・４・６・７・１
２−へキサヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキノリジン
は以下の方法で合成される。 １そのトルェン中に２４夕の１一〔（６−フルオロー３
ーインドリル）−エチル〕ーピベリドンを懸濁させた液
に、２４の‘のオキシ塩化隣を１００の上のトルェン中
に溶解した液を３０分かけて加える。 ８０℃で４８分間加熱しそれから放置して冷却し、縄拝
しながら５５０羽の蒸留水を加える。 再び８５ｏｏで４５分間加熱する。５０００まで冷却し
、デカントして水層を分離する。 有機層を１００の‘の水で抽出する。一緒にした水性抽
出液に２４０の上の蒸留水に溶かした２４夕の過塩素酸
ナトリウムを欄拝しながら加える。生成物が沈澱する。
４℃に冷却して１時間半後、結晶を櫨過して分離する。 この方法で３０．４夕の１０ーフルオロ−１・２・３・
４・６・７・１２日−へキサヒドロ〔２・３一ａ〕イン
ドールキノリジニワム過塩素酸塩（融点２２３℃）が得
られる。こうして得られた過塩素酸塩３０．３夕を２．
１その沸騰メタノールに溶かして２．１その蒸留水を加
え、２０００近辺に冷却する。１００似の１規定水酸化
ナトリウム水溶液（ａ ｎｏｎｎａｌ ｓｏ船）を加え
る。 生成物が沈澱したら、それを櫨過して分離して蒸留水５
００の【で洗う。この方法で１７．２夕の１０ーフルオ
ロー２・３・４・６・７・１２−へキサヒドロ〔２・３
一ａ〕インドーロキノリジン（融点１３４ｑＣ）が得ら
れる。 １一〔２（６−フルオロー３一インドリル）エチル〕ピ
ベリジンは以下の方法で合成される。 ２２．７夕の６−フルオロトリプタミンを６００ｍ■‘
のメトキシェタノール中に溶解した液に無水炭酸ナトリ
ウム１３．３夕を加え、窒素気流下及び還流下に加熱す
る。 ２６．５夕の５−臭化吉草酸エチルェステルをメトキシ
ェタ／−ル５０机【に溶解した液を３日にわたって加え
る。 還流は５時間継続する。加え終ってから減圧下（２０側
Ｈｇ）で濃縮乾燥する。残澄を３００の‘の水に入れる
。それを４５０の‘のメチレンクロラィドで４回抽出す
る。有機抽出液を一緒にして１００の‘の１規定塩酸水
溶液で洗い、１００の‘の水で２回洗浄して、０．２夕
の活性炭存在下において硫酸ナトリウムで乾燥する。猿
過して減圧下（２仇舷Ｈｇ）で濃縮乾燥すれば２７．７
夕の結晶性残澄が得られ、それは直径３弧のカラムに１
２５夕のシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフに
かけ３．５その酢酸エチルで港出して精製される。溶出
液を濃縮して２４夕の１−〔２（６ーフルオロー３ーィ
ンドリル）エチル〕ピベリドン（融点１４６℃）が得ら
れる。６−フルオロトリプタミンは英国特許８４６６７
５に記述されている方法に従って合成される。 実施例 ６ エタノール７５０の【中に８．６夕の９−メチル−２・
３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕イ
ンドーロキノリジンを懸濁させた液を６０ｏｏに加熱す
る。 得られた溶液にホルムアルデヒドの３０％水溶液２０．
６の‘を２分間かけて加える。反応液は１■ご間６０ｏ
ｏに保つ。７０％の過塩素酸５．４机‘を１分間かけて
加え反応液を２０℃に冷却する。 ７．１夕のナトリウムポロ／・ィドラィドを燈拝しなが
ら、１５分かけて少しづっ加える。 更に３０分燈梓を続けたら反応液を７３５の‘の飽和食
塩液中に注ぎ、５分間縄拝したまま放置し４００の上の
クロロホルムで２回抽出する。有機層を乾燥し、活性炭
（ｂｌｅａｃｈｉｎｇｃａｒかｎ）を通して櫨過し、減
圧下（２仇吻Ｈｇ）で溶媒を蒸出して乾燥する。 この方法で９．８夕の粗生成物が得られ、それを直径４
３のカラムに充填した塩基性アルミナ５００夕のクロマ
トグラフにかけ、メチレンクロラィドで溶出し、１２０
の‘の分画に集める。２番乃至１４番の分画を濃縮して
５夕の生成物を得、それは５０の‘のアセトン中で再結
晶される。 この方法で３．３夕の１・１か−トランス一９ーメチル
−１・２・３・４・６・７・１２・１かーオクタヒドロ
−１・１２ーメタノキシメタノ〔２・３−ａ〕インドー
ロキノリジン（融点１８ｙ０）が得られる。元素分析 Ｃ 日 Ｎ 計算値 ７６．５９％ ７．８５％ ９．９２％実測値
７６．５％ ７．６％ ９．７％９ーメチル−２
・３・４・６・７・１２−へキサヒドロ〔２・３−ａ〕
インドーロキノリジンは以下の方法によって合成される
。 ４５０叫のトルェン中に１６夕の１−〔２（５−メチル
−３ーインドリル）ーエチル〕一２ーピベリジンを溶解
した液にオキシ塩化燐１５机‘を加え混合液を８５ｑ０
で３時間加熱する。 ２０００に冷却し２００の‘の水を加えて蝿拝しながら
再び９０ｏｏで４０分間加熱する。 反応液を冷却する。デカントした後、有機層を水２００
の【で洗浄する。水層を一緒にして４０ｑｏに加熱する
。水１００の‘中に過塩素酸ナトリウム１５夕を溶解し
た溶液を３分間かけて加える。油状物（ｏｉｌ）を塩折
する。冷却した後、水をデカントする。水５００泌を残
澄に加えて還流下に加熱する。冷却した後、結晶性の黄
色生成物を櫨遇して分離し乾燥する。この方法で、１３
．１夕の９−メチル−１・２・３・４・６・７・１２Ｈ
−へキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキ／リジニウ
ム過塩素酸塩が黄色の結晶で得られる。この方法で得ら
れた過塩素酸塩を５０００で水７５０の‘とメタノール
７５０泌の髭液に溶解し、４Ｎの水酸化ナトリウム溶液
を加えてｐＨを２０にする。 ェマルジョンが形成され、それは冷却すると結晶する。
５℃で１時間放電して猿過する。 この方法で８．６夕の９ーメチルー２・３・４・６・７
・】２−へキサヒド。〔２・３一ａ〕インドーロキノリ
ジン（融点１６７０）を得る。１−〔２（５−メチル−
３ーインドリル）ーェチル〕−２ーピベリドンは以下の
方法で合成される。 ２５０の‘のメトキシエタノール中に１４夕の５−メチ
ルトリプタミン塩酸塩及び７．２夕の炭酸ナトリウムを
懸濁させた液を還流下に加熱し、１５夕の５−臭化青草
酸ヱステルをメトキシェタノール４５必中に溶かした溶
液を８時間かけて加える。 還流下で更に１母時間継続して加熱する。冷却後、懸濁
液中の金属塩を猿過して分離し、櫨液を減圧下（２０肋
Ｈｇ）で濃縮して乾燥する。残澄を水２５０の‘とメチ
レンクロライド５００の‘の混液に入れる。デカソトし
た後、水層を再度２５０私とメチレンクロラィドで抽出
する。有機層を一緒にして５００叫の稀塩酸で３回洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭上で様過し、減圧下
で溶媒を黍出させて乾燥する。この方法で１６夕の１−
〔２（５−メチル−３ーィンドリル）〕エチル−２−ピ
ベリドンが得られる。これは精製せずに使用できる。５
−メチルトＩＪプタミン塩酸塩はＭ．ＰＲＯＴＩＶＡと
その共働者（Ｃｚｅｈ．Ｃｏｍｍ．、２５、７８４、１
９６０）の方法に従って合成する。 実施例 ７ ８．４夕の９−メトキシー２・３・４・６・７・１２ー
ヘキサヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキノリジンをエ
タノール８４０泌中に溶解して加熱し、素速く３０％の
ホルムアルデヒド水溶液２２．２の‘を加える。 １■ご間温度を６０００に保ってから素遠く７０％の過
塩素酸５．６の‘を加える。 反応液を２０℃に冷却すると不均一系（ｈｅｔｅｒｏ鱒
ｎｅｏ船）になる。７．２０夕のナトリウムボロ／・ィ
ドライドを４分間かけて少しづつ加え、４８分間擁拝し
ながら放置してから３００の‘の飽和食塩水を加えて１
０分間鷹拝する。 １０００の上の水と１０００Ｍのメチレンクロライドを
加えて更に１０分間櫨梓を続ける。 デカントした後、水層をもう１度１０００叫のメチレン
クロラィドで抽出する。これらの有機層を一緒にして５
００私の水と７５０机上の飽和食塩液で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、活性炭上で猿遇する。減圧下（２０肋
Ｈｇ）で溶液を黍出し乾燥すればこの方法によって１１
夕の粗生成物が得られる。それを直径３仇ネのカラムに
充填した２００夕の塩基性アルミナのクロマトグラフに
かけ、メチレンクロラィドで溶出して６０の‘の分画に
集める。２番乃至２４番の分画を濃縮すれば７．７夕の
生成物が得られる。 それを酢酸エチル及びインプロピルオキサィドの混液（
容量比１：１）１５０の【中で再結晶する。この方法に
よって５夕の１・１２ｂートランス−９−メトキシー１
・２・３・４・６・７・１２・１かーオクタヒドロー１
・１２−メタ／キシメタノ〔２・３一ａ〕インドーロキ
ノリジン（融点１３０ｏｏ）を得る。元素分析Ｃ 日
Ｎ 計算値 ７２．４６％ ７．４３％ ９．３９％実測値
７２．４％ ７．４％ ９．２％９−メトキシ−
２・３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３−ａ
〕インドーロキノリジンは以下の方法で合成される。 １７夕の１一〔２（９ーメトキシー３−インドリル）〕
エチル−２−ピベリドンをトルェン５００地中に懸濁さ
せた液に１７．２地のオキシ塩化燐を２分間かけて加え
、櫨拝しながら８０ｑｏで３時間加熱する。 ５０ｑ０に冷却し、過塩素酸ナトリウム１７夕を水１８
０Ｍ中に溶解した溶液を加える。 ２０００に冷却して沈澱ができたら猿過して分離する。 この方法で１８夕の１・２・３・４・６・７・１２日ー
ヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジニウム
過塩素酸塩が薄い黄色の結晶で得られる。こうして得ら
れた過塩素酸塩１６．５夕をメタノール１３００の‘と
水１５００のとの渡液中に５５００で溶解する。それを
４０ｏｏに冷却し、小の水酸化ナトリウム溶液１００の
‘を１０分間かけて加える。３び分間１０ｑ０に冷却し
た後、できた結晶を猿過して分離する。 この方法で８．５夕の９ーメトキシ−２・３・４・６・
７・ｉ２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノ
リジンが黄色の結晶で得られる（融点約１３０午０）。
１一〔２（５ーメトキシー３−インドリル）−エチル〕
−２ーピベリドンは以下の方法で得られる。 水１４０の‘、酢酸６０の‘、標準塩酸（ｎｏ肌ａｌｈ
ｙｄｒ比ｈｌｏｒｉｃａｃｉｄ）４０叫を含む溶液を８
０００に加熱する。 ５．５夕のパラメトキシフェニルヒドラジンを加え、続
けて９．５夕の１一（４・４ージェトキシブチル）−２
ーピベリドンを加える。 溶液を２時間８０℃に保つ。５℃に冷却し、水２００の
‘とメチレンクロライド１５０の【を加える。 デカントしてから水層を２００の‘のメチレンクロラィ
ドで再度抽出する。有機層を一緒にして水１００机【で
洗い、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗って硫酸ナトリウム
で乾燥し、活性炭上で櫨遇して減圧下（２０肋Ｈｇ）で
溶媒を蒸出して乾燥する。残澄（１０夕）を直径２．７
仇のカラムに充填したシリカゲル７５夕のクロマトグラ
フにかけ、酢酸エチルで溶出して１２０肌‘の分画に集
める。４番乃至１２番の分画を濃縮する。 この方法によって７．５夕の１一〔１−（５ーメトキシ
ー３ーインドリル）ーエチル〕−２−ピベリドン（融点
１５０ｏｏ）が得られる。１一（４・４ージエトキシー
ブチル）一２−ピベリドンは以下の方法で合成される。 ９７夕の４・４−ジエトキシブチルアミンを１８００泌
のメトキシェタノール中に溶かした溶液を環流下に加熱
しておいて、１３０夕の５一臭化吉草酸エチルエステル
を１６０の‘のメトキシェタノール中に溶かした溶液を
１９時間かけて加える。 添加が終ってから更に１時間、混合物を還流下に加熱す
る。冷却後、櫨過して金属塩を分離し、渡液を減圧下（
２０肌Ｈｇ）で溶媒を蒸出して乾燥する。磯簿を１００
０の‘のメチレンクロラィド中に溶解し、５００叫の水
で２回洗い、４％拘機酸溶液５００奴で洗浄する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭上で猿適し、溶媒
を蒸出して乾燥する。この方法で１２２．５夕の粗製１
一（４・４ージェトキシ−ブチル）−２ーピベリドンを
得る。これは精製せずに用いる。実施例 ８ １７．５夕の９−クロロ−２・３・４・６・７・１２ー
ヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンを１
７００の‘のエタノールに溶かした溶液に、６０℃にお
いてホルムアルデヒドの３０％水溶液４５．４の‘を素
速く加える。 １０分間６０℃に維持し、素速く７０％週塩素酸１１．
５の‘を加える。 混合液を２０午０に冷却した後、１４．５夕のナトリウ
ムボロ／・ィドラィドを３分間かけて縄拝しながら少し
づつ加える。更に３Ｍ分間蝿梓を続けてから３５０の‘
の飽和食塩水と水５００の上を加える。更に２０分間燈
枠を続けてから８００の‘のメチレンクロラィドで抽出
する。有機層を水１０００の‘で洗って硫酸ナトリウム
で乾燥し、活性炭上で猿過し、溶媒を蒸出して乾燥する
と２０夕の粗生成物が得られる。それを１５０の‘の酢
酸エチル中で再結晶する。この方法で１１夕の１・１沙
ートランス−９ークロロー１・２・３・４・６・７・１
２・１沙ーオクタヒドロ−１・１２ーメタノキシメタノ
〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンが白色結晶で得ら
れる（融点１５４ｏｏ）。元素分析 Ｃ 日 ＣＩ Ｎ 計算値 ６７．４３％ ６．３３％ １１．７１％ ９
．２５％実測値 ６７．６％ ６．３％ １１．８％
９．０％９−クロロ−２・３・４・６・７・１２−
へキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンは以
下の方法で合成される。 ３７５の‘のトルェン中に１６．５夕の１一〔２（５ー
クロロ−３ーインドリル）−エチル〕−２−ピベリドン
を懸濁した液に１６．５Ｍのオキシ塩化燐を加え、この
混合物を８０つ０で３時間加熱する。 ３ぴ０に冷却した後、７５物上の水を加えて再度８００
０で１時間加熱する。 冷却してデカントした後、有機層を１００の‘の水で柚
出する。水層を一緒にして５５℃に加熱し、１８０の‘
の水に１６．５夕の過塩素酸ナトリウムを溶かした溶液
を加える。得られた懸濁液を１５ｑ０に冷却して櫨過す
る。この方法で２１夕の９ークロロ−１・２・３・４・
６・７・１２日ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドー
ロキノリジニウム過塩素酸塩がオレンジ色の結晶で得ら
れる（融点約３００ｏｏ−分解）。こうして得られた過
塩素酸塩を８５０の，‘のメタノールと５００の‘の水
を還流加熱した混合液中に溶解する。５℃にゆっくり冷
却する間に３５の‘の小カセィソーダを加える。 できた結晶を櫨過して分離し乾燥する。この方法で１７
．５夕の９ークロロー２・３・４・６・７・１２−へキ
サヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキノリジンが黄色結
晶で得られる（融点１４７０）。１一〔２（５ークロロ
ー３ーインドリル）−エチル〕−２ーピベリドンは以下
の方法で合成される。 ３１夕の無水塩化亜鉛、３１夕のパラクロロフェニルヒ
ドラジン及び５２．５夕の１一（４・４−ジェトキシー
ブチル）−２−ピベリドンの混合物を徐々に１１５ｑｏ
まで加熱する。 生成したエタノールを蒸留して取り除く。加熱を続ける
と１７０００で発熱反応が起こり混合液は２４０ｑ０に
なる。混合物を４時間１８０午０に保つ。混合液を冷却
した後、洲の酢酸１５０の‘を加え還流下に５分間加熱
する。冷却後１５０の‘のメチレンクロライドを加える
。デカントしてから水層を２００松‘のメチレンクロラ
イドで再度抽出する。有機層を一緒にして２００泌の水
と３００の‘の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸
ナトｌｊウムで乾燥して減圧下（２動脈Ｈｇ）に溶媒を
蒸出し乾燥する。残査（５６夕）を直径５弧のカラムに
充填した５００夕のシリカゲルのクロマトグラフにかけ
、酢酸エチルで溶出して４００の‘の分画に集める。８
番乃至１５蚤の分画を濃縮乾燥する。 この方法で３２夕の１−〔２−（５−クロロ−３−イン
ドリル）エチル〕−２ーピベリドンが得られる（融点１
球℃）。実施例 ９ １９夕の９ーフルオｏ−２・３・４・６・７・１２−へ
キサヒド。 〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンを１９００の‘の
エタノールに加えて６０００に加熱した溶液に３０％の
ホルムアルデヒド水溶液４０．５の‘を１分間かけて加
える。蝿拝しながら１び分間６０ｏｏに放置し、７０％
過塩素酸溶液１０．鰍‘を１分間かけて加える。２０ｏ
ｏに冷却し、１４．３夕のナトリウムボロノ・ィドラィ
ドを少量ずつ加えて更に３０分間燈拝しながら放置する
。 ６００の‘の飽和食塩水溶液を加えて１００肌のクロロ
ホルムで２回抽出する。 抽出液を一縮にして１０００の‘の水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濠過して減圧下（２比収Ｈｇ）で溶媒
を蒸出して乾燥する。残澄（２２．５夕）をアセトン中
で２回再結晶する。この方法で７．３夕の１・１沙−ト
ランス−９ーフルオロー１・２・３・４・６・７・１２
・１本ーオクタヒドロ−１・１２ーメタノキシメタノ〔
２・３一ａ〕インドーロキノリジンが薄い黄色の結晶で
得られる（融点約１５５００）元素分析Ｃ 日 Ｆ Ｎ 計算値 ７１．３１％ ６．６９％ ６．６３％ ９．
７８％実測値 ７０．３％ ６．５％ ６．９％
９．８％９ーフルオロー２・３・４・６・７・１２−
へキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンは以
下の方法で合成される。 １５００の‘のトルエン中に３０夕の１−〔２一（５ー
フルオロー３ーインドリル）〕エチル一２−ピベリドン
を懸濁した液に２８机‘のオキシ塩化燐を加え、雛拝し
ながら８０００で３時間可熱する。 それを約５０００に冷却して７５０叫の水を加え、８５
ｏｏで４５分間加熱する。冷却してデカントした後、有
機層を１００奴上の水で２回抽出し、水層を一縦にして
５０ｑＣに加熱する。次に、２０物上の水中に３０夕の
過塩素酸ナトリウムを溶解した熱い溶液を加えると沈澱
を生じる。懸濁液を氷浴中で損拝しながら３び分間冷却
する。沈澱を猿遇して分離する。この方法で４０夕の９
ーフルオロー１・２・３・４・６・７・１２Ｈ−へキサ
ヒドロ−〔２・３一ａ〕インドーロキノリジニゥム過塩
素酸塩がオレンジ色の結晶で得られる。この過塩素酸塩
を２５００の‘のメタノールと２５００の上の水の混合
物に２０００で溶解する。 この溶液に１帆のカセィソーダを燈拝しながら加えてＰ
Ｈを１０にすると沈澱を生じる。混合液を３０分間氷裕
中で蝿拝する。沈澱を猿別して乾燥する。この方法で１
９夕の９−フルオロー２・３・４・６・７・１２ーヘキ
サヒドロー〔２・３一ａ〕ーインドーロキノリジンがオ
レンジ色の結晶で得られる（融点１０８℃）。１一〔２
−（５ーフルオ。 −３ーインドリル）〕エチル−２ーピベリドンは以下の
方法で合成される。 無水塩化亜鉛１６．３夕、パラフルオロフェニルヒドラ
ジン１４．５夕及び２８夕の１一（４・４ージメトキシ
ーブチル）一２−ピベリドンの混合液を徐々に加熱する
。 生成したエタノールを１１１℃で蒸留して取り除き更に
加熱し続ける。１５０ｑｏから発熱反応が始まり反応液
の温度は２１０℃に上昇する。 それから４時間反応液の温度を１８０００に保つ。１０
０℃に冷却した後、水／エタノール（容量比１：１）混
液で還流して抽出する。 この抽出液に１０泌の酢酸を加え、２００の‘のメチレ
ンクロラィドで３回抽出する。有機層を一緒にして２０
０ｍ‘の飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して活性炭上で櫨過し、減圧下（２仇舷Ｈｇ
）で溶媒を蒸出して乾燥する。得られた３８夕の茶色の
ガム状物質を直径５仇のカラムに５００夕のシリカゲル
を充填したクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶出し
て５００のとの分画に集める。２０番乃至３６番の分画
を一緒にして溶媒を義出し乾燥する。 この方法で２２夕の１−〔２（５ーフルオロ−３ーィン
ドリル）エチル〕−２−ピベリドンが薄黄色の結晶で得
られる（融点１５２０）。実施例 １０ １７．８夕の９・１０ージオキシメチレンー２・３・４
・６・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドー
ロキノリジンを１７００私のエタノールに溶かした溶液
を窒素気流下で６守０に加熱し、３０％のホルムアルデ
ヒド水溶液３７．６舷を１分間かけて加えると沈澱を形
成する。 ６９０で１０分間保ち、９．６机の７０％週塩素酸を一
分間で加え、縄拝しながら放置して２５ｏｏまで冷却す
る。 １３．２夕のナトリウムボロハイドライドを１８分かけ
て少量ずつ加え、３び分間縄梓を続ける。 この混合液に７００の‘の飽和食塩水、１０００の‘の
クロロフオルム及び４００泌の水を加える。デカントし
た後、水層を再び６００の‘のクロロフオルムで抽出す
る。有機層を一緒にして１５００泌の水で２回洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して乾燥させる。残澄（１
６．８夕）を直径５弧のカラムに充填した４００夕のシ
リカゲルのクロマトグラフにかけ、メチレンクロラィト
／酢酸エチル（容量比８５：１５）混液で熔出し６００
の‘の分画に集める。５番乃至１９客の分画を一緒にし
て溶媒を追い出す。 残澄（８．９夕）を続いて酢酸エチル／ァセトンの混液
中で再結晶させる。この方法で３．５夕の１・１沙−ト
ランス一９・１０−メチレンジオキシ−１・１２−メタ
ノキシメタノ−１・２・３・４・６・７・１２１１狐−
オクタヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキノリジンが白
色結晶で得られる（融点２３４００）。元素分析 Ｃ 日 Ｎ ○ 計算値 ６９．２１％ ６．４５％ ８．９７％ １５
．３７％実測値 ６９．４％ ６．５％ ８．８％
１５．３％９・１０−メチレンジオキシ−２・３・４
・６・７・１２−へキサヒドロ〔２・３一ａ〕インド一
。 キノリジンは以下の方法で合成される。１０．２５夕の
〔２（５・６−メチレンジオキシー３−インドリル）エ
チル〕−２−ピベリドンを４７５叫の１・２ージクロル
ェタン中に溶かした溶液を窒素気流下及び還流下に加熱
し、１０．物‘のオキシ塩化燐を２５Ｍの１・２ージク
ロルェタン中に溶かした溶液を１０分間かけて加える。 それを更に３時間還流下に保つ。 約５０ｏｏに冷却した後、２５０叫の水を加え、再度４
５分間還流下に加熱する。冷却してデカントした後、有
機層を５０の上の水で抽出する。水層を一緒にして５０
ｑｏに加熱する。１０．２５夕の過塩素酸ナトリウムを
５０のとの蒸留水中に溶かした溶液を加えると沈澱を生
ずる。 ３０分間冷却した後、結晶を櫨別して乾燥する。 この方法で１２．２夕のメチレンー９・１０−ジオキシ
ー１・２・３・４・６・７・１２Ｈ−へキサヒドロ〔２
・３−ａ〕インドーロキノリジニウム過塩素酸塩が８音
緑色の結晶で得られる。７５０の上のメタノールと５０
０叫の水の混液を窒素気流下で還流しておいて、その中
にこの過塩素酸塩を溶解する。 ４５ｑｏに冷却して州の力セィソーダ２５の【を加える
と沈澱を生じる。 この混合物を氷浴中で２時間冷却する。沈澱を櫨別して
乾燥する。この方法で８．５夕のメチレン−９・１０ー
ジオキシ−２・３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ〔
２・３一ａ〕インドーロキノリジンが緑色の固体で得ら
れる（融点約１８０ｑｏ）。１一〔２（メチレン−５・
６ージオキシ−３−インドリル）エチル〕−２−ピベリ
ドンは以下の方法で得られる。 ２２夕のメチレンー３・４−ジオキシフエニルヒドラジ
ン塩酸塩を、エタノールと水の混液（容量比５０：５０
）８８の‘及び鞘塩酸２００の‘の混合液に溶解した溶
液を還流下に加熱する。 ２８．４夕の１一（４・４ージエトキシプチル）−２−
ピベリドンを１４０の‘のエタノールに溶かした溶液を
５分間かけて加え、再度還流下で５分間加熱する。 冷却後、重炭酸カリウムの飽和水溶液１００の‘を加え
て溶液を中和する。５００の‘、３５０机【、３５０の
Ｚのメチレンクロラィドで次々に抽出する。 有機層を一緒にして２００机との水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、活性炭上で猿過し、減圧下（２比奴Ｈｇ
）で溶媒を蒸出し乾燥する。残澄（３４夕）を直径５伽
のカラムに充填したシリカゲル５００夕のク。マトグラ
フにかけて酢酸エチルで溶出し５０物上の分画に集める
。１１番乃至１抗電の分画を一緒にして溶媒を黍出させ
る。 この方法で１１．７５夕の１−〔２（メチレン−５・６
ージオキシ−３−インドリル）エチル〕−２ーピベリド
ンが得られる（融点１８０℃）。実施例 １１ ７．３夕の９・１０−ジメトキシ−２・３・４・６・７
・１２−へキサヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキノリ
ジンをエタノール７３０の【中に溶解した溶液を６５ｏ
ｏに加熱する。 ３０％のホルムアルデヒド水溶液１４．４の‘を１分間
かけて加える。 ６５００で１０分間放置し、７０％の過塩素酸３．８の
‘を加える。 ２０℃に冷却した後、４．９夕のナトリウムボロ／、ィ
ドラィドを少しづつ加え、縄拝しながら３０分間放置す
る。 ３００の‘の飽和食塩水溶液と６００叫のメチレンクロ
ラィドを加える。 デカントしてから水層を３００の‘のメチレンクロラィ
ドで抽出する。有機層を一緒にして水５００机上で２回
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２０肋Ｈｇ
）で溶媒を蒸出して乾燥する。残澄（８．３夕）を直径
３．＆机こ充填した塩基性アルミナ３５０夕のクロマト
グラフにかけ、メチレンクロラィドで溶出して３００の
‘の分画に集める。６番乃至１４番の分画を一緒にして
溶媒を蒸出して乾燥する。 残澄（５夕）を１００似の酢酸エチル中で再結晶する。
この方法で３．５夕の１・１がートランス−９・１０−
ジメトキシ−１・１２−メタノキシメタノ−１・２・３
・４・６・７・１２・１かーオクタヒドロ〔２・３一ａ
〕インドーロキノリジンが黄色の結晶で得られる（融点
約１７０℃）。元素分析 Ｃ 日 Ｎ ○ 計算値 ６９．４９％ ７．３７％ ８．５３％ １４
．６１％実測値 ６９％ ６．８％ ８．４％ １
４．９％９・１０−ジメトキシー２・３・４・６・７・
１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジ
ンは以下の方法で合成される。 １４夕の１一〔２（５・６−ジメトキシ−３ーインドリ
ル）エチル〕−２ーピベリドン及び１１．７の【のオキ
シ塩化燐を７００の‘の１・２ージクロルェタン中に溶
解した溶液を還流下で３時間加熱する。 ５０００に冷却した後、３５０地の水を加えて還流下に
４粉ご間加熱する。 冷却してデカントした後、有機層を水５０私で２回抽出
する。水層を一緒にして５０ｑｏに加熱する。１４夕の
過塩素酸ナトリウムを水７０の【中に溶解した微温溶液
を加えると沈澱を生じる。 懸濁液を氷裕中で１時間冷却する。結晶を滋別して乾燥
する。１３．７夕の９・１０ージメトキシ−１・２・３
・４・６・７・１２Ｈ−へキサヒドロ〔２・３一ａ〕イ
ンドーロキノリジニウム過塩素酸塩が緑色結晶で得られ
る。 この過塩素酸塩（１３．５夕）を水／メタノール濠液（
容量比５０：５０）に入れ還流して溶解する。 ５０℃に冷却した後、ＩＯＮのカセィソーダ溶液を滴下
してｐＨを１０にすると沈澱を生じる。 懸濁液を氷裕中に１時間保ってから沈澱を猿別し乾燥す
る。この方法で７．４夕の９．１０ージメトキシ−２・
３・４・６・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕イ
ンドーロキノリジンが黄色の固体で得られる（融点１２
〆Ｃ）。１一〔２（５・６−ジメトキシー３ーィンドリ
ル）エチル〕−２ーピベリドンは以下の方法で得られる
。 ５４夕の３・４ージメトキシフエニルヒドラジソ塩酸塩
をエタノール７５０机上、水７５０の‘及び５％塩酸３
５０の‘の混液中に溶解する。 還流下に加熱し、６３夕の１一（４・４ージエトキシブ
チル）一２ーピベリドンをエタノール２５０の‘中に溶
かした溶液を５分間かけて加える。還流下に２時間加熱
して冷却した後、減圧下（２０肌Ｈｇ）で蒸留してエタ
ノールを除き、５００叫、３００叫、２００机【のメチ
レンクロラィドで次々に抽出する。有機層を一緒にして
５００の‘の水及び５００の‘の重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下（２
仇岬Ｈｇ）で溶媒を蒸出して乾燥する。残澄（斑夕）を
直径６肌のカラムに充填したシリカゲル１ｋ９のクロマ
トグラフにかけ、メタノールを１．５％含む酢酸エチル
で溶出して５００叫の分画に集める。３１番乃至４３番
の分画を一緒にして溶媒を蒸出し乾燥する。 この方法で１７夕の１一〔２（５・６ージメトキシー３
−インドリル）エチル〕−２ーピベリドンが濃黄色の油
状で得られ、それはゆっくり結晶する。実施例 １２ ５７０の‘のエタノールを６０ｏｏに加熱し、５．８５
夕の１０−クロロー２・３・４・６・７・１２ーヘキサ
ヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンを加える。 得られた均一な溶液に３０％のホルムアルデヒド水溶液
１５．２のとを加える。反応混合液を１０分間６０ｏｏ
に保ち、７０％の過塩素酸水溶液３．８５泌を１分間か
けて加える。 ２０ｏｏに冷却した後、縄拝しながら４．９夕のナトリ
ウムボロハイドライドを１８分かけて加える。 １．２５ｈｏｌ／その食塩水溶液２９０肌を加えて過剰
のボロ／・ィドラィドを除く。 ２０分間鷹梓を続け５００のとのジクロルメタンで２回
抽出する。 有機層を一緒にして５ｍｏｌ／その食塩水溶液２００の
【で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭を入れて
猿過し、減圧下で濃縮して乾燥する。 得られた生成物（６．８夕）をメタノール２０叫とジィ
ソプロピルオキサイドの濠液中に入れ、２０００で燈梓
する。蟻過して４．０夕の薄黄色の結晶性粉末（融点２
０７℃）が得られる。 これを直径２肌のカラムに充填したシリカゲル３０夕の
クロマトグラフにかけ、ジクロルメタン／メタノール混
液（容量比９７：３）で藩出して３０Ｍの分画に集める
。３番乃至８番の分画を一緒にして溶媒を黍出する。 ２．９３夕の残澄を６００泌のジイソプロピルオキサィ
ド中で再結晶する。 この方法で１．９夕の１・１幼−トランス−１０ークロ
ロ−１・１２ーメタノキシメタノ−１・２・３・４ ．
６ ．７・１２・１２ｂーオクタヒドロ〔２・３一ａ〕
−インドーロキノリジンが、きれいな白色針状結晶で得
られる（融点２９０ｑ○）。 元素分析 Ｃ 日 ＣＩ Ｎ ○ 計算値 ６７．４３％ ６．３３％ １１．７１％ ９
．２５％５．２８％実測値 ６６．４％ ６．４％
１１．７％ ９．５％５．５％１０ークロロー２・３
・４・６７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インド
ーロキノリジンは以下の方法で合成される。 １５夕の１一〔２（６−クロロー３ーインドリル）ーエ
チル〕−２ーピベリドンを７００の‘のトルェン中に懸
濁させ、１４の‘のオキシ塩化燐を５００の上のトルェ
ン中に溶解した溶液を５分間かけて加える。 反応混合液を８０こ○で３時間加熱する。３２５のとの
蒸留水を加え、８０℃で更にもう１時間加熱する。 ４℃に冷却して１錨時間後に結晶を櫨別する。 この方法で１４夕の１０ークロロ−１・２・３・４・６
・７・１２日ーヘキサヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロ
キノリジニウムクロライドが得られる。こうして得られ
た塩化物を３５ｑ０の蒸留水１０００の‘中に溶解する
。 ２０ｑｏに冷却した後、ＩＮのカセィソーダ６０の‘を
滴下する。 生じた黄色の沈澱を源別し、中性になるまで水で洗って
乾燥する。 この方法で１１．２夕の１０ークロロー２・３・４・６
・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキ
ノリジンが非結晶性の黄色の粉末で得られ、それはこれ
以上精製しないで用いられる。 １−〔２（６ーク。 ロー３−インドリル）−エチル〕−２−ピベリドンは以
下の方法で合成される。２２夕の６一クロロートリプタ
ミンを無水炭酸ナトリウム１２夕を懸濁した５００の‘
の２−メトキシーェタノール中に入れ、窒素気流下で還
流して加熱、する。 鍵拝しながら還流下で加熱している間に、２３．６５夕
の５−臭化舌草酸エチルェステルを２００の‘の２−メ
トキシーェタノール中に溶かした溶液を４報時間かけて
加える。 添加が完了したら更に１虫時間、縄拝しながら還流下に
加熱を続ける。 ２０午０に冷却した後、金属塩を櫨別し、猿液を減圧下
（１５肋Ｈｇ）に濃縮し乾燥する。 得られた茶色の油状物質に５００の‘の水を加える。小
の塩酸を加えてｐＨＩまで酸性化し、５００の‘のジク
ロルメタンで４回抽出する。有機層を一緒にして５００
の‘のＮ塩酸で２回洗い、５００の‘の蒸留水で４回洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥して最後に減圧下で濃縮し
て乾燥する。 得られた３１．蛾の茶色の油状物を直径３．暴れのカラ
ムに充填したシリカゲル１５０夕のクロマトグラフにか
け、酢酸エチル／シクロヘキサン混液（容量日３５：６
５）で溶出し、１０００の上の分画に集める。４番乃至
１＄番の分画を一緒にして濃縮し乾燥する。 残澄松．５夕を酢酸エチル中で再結晶する。この方法で
２０．５夕の１一〔２（６−クロロ−３−インドリル）
エチル〕−２ーピベリドンがきれない針状結晶で得られ
る（融点１８８ｑｏ）。６−クロロートリプタミンはＦ
．ＢＥＮ…ＳＴＯＮ他（Ｊ．仇ｇ．Ｃｈｅｍへ ２５１
５４２１９６０．）の方法に従って合成される実施例
１３ １８００の上のエタノールを６０℃に加熱して１８夕の
１０ーメチルー２・３・４・６・７・１２ーヘキサヒド
ロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジンを加える。 得られた均一な溶液に３０％のホルムアルデヒド水溶液
４４．５のとを加える。反応液を６０００で１０分間燈
拝してから７０％の過塩素酸１１．２の‘を加え、直ち
に水溶中で冷却する。 反応液の温度が２１℃になったらすぐに１４夕のナトリ
ウムボロノ・ィドラィドを１５分かけて少量づつ加える
。３０分間網拝を続け、２．５ｍｏｌ′その食塩水溶液
８００の‘を加え、４８分間ガスの発生が止まるまで燈
梓を続ける。４００の上のジクロルメタンで２回抽出す
る。 有機層を一緒にして２００の‘の水で２回洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、活性炭で処理して猿過し、最後に
濃縮して乾燥する。得られた茶色の粉末１９夕を３５０
Ｍのアセトン中に入れ還流下に加熱して溶解する。 ０℃で１時間冷却して結晶を析出させる。 ７．５夕の黄色の結晶が得られる。 猿液を濃度して２度目の収量１．４夕が同一条件下で得
られる。 二つの収量を一緒にして直径３仇のカラムに充填したシ
リカゲル１１７夕のクロマトグラフにかけ、ジクロルメ
タンで溶出して３００の‘の分画に集める。 ３番乃至１１番の分画を一緒にして濃縮し乾燥する。 残澄６．４夕を２４０の‘の還流しているァセトンに一
度溶解して再結晶する。この方法で６夕の１・１か−ト
ランス−１０−メチル一１・１２ーメタノキシメタノ−
１・２・３・４・６・７・１２・１沙ーオクタヒドロ〔
２・３一ａ〕インドーロキノリジンがきれいな針状結晶
で得られる（融点１７８ｏｏ）。 元素分析 Ｃ 日 Ｎ ○ 計算値 ７６．５６％ ７．８５％ ９．９２％ ５．
６７％実測値 ７５．６％ ８．０％ ９．９％
５．９％１０−メチル−２・３・４・６・７・１２ー
ヘキサヒドロ〔２・３一ａ〕インドーロキノリジニウム
は以下の方法で含成される。 ２５夕の１一〔２（６ーメチル−３ーインドリル）−エ
チル〕一２−ピベリドンをトルエン１２００の【中に懸
濁し、２３の‘のオキシ塩化燐をトルェン５０の【中に
溶かした溶液を５分間かけて加える。 反応液を８０００で３時間加熱する。蒸留水６００の‘
を加え、８０００で更に１時間加熱を続ける。 ２０ｏｏ近くの温度に冷却し、２１夕の過塩素酸ナトリ
ウム１水和物を水２７０地中に溶かした溶液を加える。 ４００近くの温度で１粥時間放置した後、結晶を櫨別し
、水で洗って乾燥する。この方法で３１夕の１０−メチ
ル−１・２・３・４・６・７・１２日ーヘキサヒドロ〔
２・３−ａ〕インドーロキノリジニウム過塩素酸を含む
４４夕の湿った生成物が得られる。 湿った過塩素酸塩を２そのメタノール中に還流して溶解
する。 ２その蒸留水を加え、還流下に加熱を続ける。 温度を２０００近くに戻すと黄色の澄んだ溶液が得られ
る。 それに強く燭拝しながらＩＮのカセィソーダ１２０の‘
を加える。３０分間櫨梓してから固状の生成物を鷹別し
、水で洗って中性にする。 乾燥すれば１８．８夕の１０−メチル−２・３・４・６
・７・１２ーヘキサヒドロ〔２・３−ａ〕インドーロキ
ノリジンが明黄色の粉末で得られ、それは精製せずにそ
のまま用いられる。 １−〔２（６−メチル−３−インドリル）−エチル〕−
２−ピベリドンは以下の方法で得られる。 ２１夕の６−メチルートリプタミンを無水炭酸ナトリウ
ム１２．乳夕を懸濁した５００叫のメトキシェタノール
中で窒素気流下及び還流下で加熱する。 縄拝と還流下の加熱を続けている間に、２５．３夕の５
一臭化吉草酸ェステルを２ーメトキシェタノール１３０
の【中に溶解して加える。加え終ってから更に１虫時間
嬢梓と還流下の加熱を続ける。２０ｑｏで猿液を減圧下
（１５肋Ｈｇ）で濃縮する。 得られた茶色の油状物に４００泌の水を加える。 ．』Ｎの塩酸２０の‘を加えて酸性化し、４００の‘の
ジクロルメタン２０叫で４回抽出する。有機層を一緒に
して、Ｎ塩酸５００の【で２回、蒸留水５００の‘で４
回引き続いて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して最後に
減圧下で濃縮、乾燥する。得られた茶色の油状物２８．
８夕を直径３．５伽のカラムに充填したシリカゲル１４
０夕のクロマトグラフにかけ、酢酸エチルを混ぜたシク
ロヘキサンで溶出して５００の‘の分画に集める。 酢酸エチルノシクロヘキサン混液（容量比１：１）で溶
出された１４番乃至５坊蚤の分画を一緒にして減圧下で
濃縮し乾燥する。 この方法で２４．７夕の固体（融点１４０ｏｏ）が得ら
れ、これを酢酸エチル４００ｍ‘中で再結晶する。 ２３夕の１−〔２（６−メチル一３−インドリル）−エ
チル〕−２−ピベリドンがきれいな光沢のある針状結晶
が得られる（融点１５４００、１６０こ○）。 ６ーメチルトリプタミンはＪ．日．ＧＡＳＳＵＭ他（Ｑ
ｕａｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．ＰｈｙｓＭ．、４０、４９、１９
５５）の方法に従って合成される。 実施例 １４ 実施例１で得られた生成物１．５夕を熱メタノール２０
０泌中に塩基の形で溶解する。 １．１３夕の（１）ージ−０・０′−パラトルオィル酒
石酸を２０の‘の熱メタノールに溶かして加える。 ２０００近くの温度で１岬時間放置した後、塩を猿別し
てジオキサン／メタノール泥液（容量比７５：２５）４
００地中で再結晶する。 ２０００近くの温度で１４時間放置すれば１．３６夕の
塩を得る。 それをアルカリ化して抽出すれば０．５７夕の塩基を得
る。それをクロロホルムを用いたシリカゲル１５夕の湿
式クロマトグラフにかけ、クロロホルム／メタ／ール混
液（容量比職：２）で港出して精製する。この方法で０
．４７夕の（１）−１・１が−トランス−１・２・３・
４・６・７・１２・１２ｂ−オクタヒドロー１・１か−
メタノキシメタ／〔２・３−ａ〕インドーロキノリジン
を得る。 〔Ｑ〕５孤ニー１２７（Ｃニ１、クロロホルム）実施例
１５１．４２夕の塩基と１．０７夕の【ｄ｝ージー０
・０′ーパラトルオィル酒石酸から始めて実施例１４の
ように操作すれば、０．３５５夕の‘ｄ｝−１・１かー
トランスー１・２・３・４・６・７・１２・１沙−オク
タヒドロ−１・１２ーメタノキシメタノ〔２・３一ａ〕
インドーロキノリジソが得られる。 〔Ｑ〕該＝＋１２４０（Ｃ＝１、クロロホルム）一般式
（１）の生成物、またはその一つの塩を、純粋な状態で
、または稀釈剤の存在下で、また被覆剤の存在下で含有
する調剤学的な混合物は、この発明のもう一つの目的を
構成する。 この混合物は経口でも、経直腸でも、また注射用として
も用いられる。経口投与の為の固体混合物としては、錠
剤、丸薬、粉末、顎粒が使われる。 この組成物中において、この発明による活性物質は１種
類または多種類の不活性な稀釈剤（たとえばサッカロー
ス、ラクトース、澱粉のような）と混合される。これら
の組成物は稀釈剤の他に、たとえば湿化剤、甘味剤、香
料などの物質をも含む。この発明による注射用の混合物
は、滅菌された水性または非水性の溶液、懸濁液または
乳剤である。 溶媒または賦形薬としてはプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、植物性油（特にオリーブ油）、注
射可能な有機ェステル（たとえばオレィン酸エチル）を
用いる。これらの組成物はまた補助薬（特に湿化剤、乳
化剤、拡散剤）を含むかも知れない。滅菌は多くの方法
によってなされる。たとえば、微生物学的なフィルター
、混入される殺菌剤、紫外線等の照射、加熱、等による
。それはまた、使用時に、滅菌された水または滅菌され
た他の注射可能な煤質に溶解され得る滅菌された固体の
組成物として準備する事ができる。鰹直腸投与の為の組
成物は、活性物質の他にココアバターまたは座薬ワック
スのような藤形剤を含む座薬である。 人間の治療において、この発明による組成物は脳血管障
害及び脳循環不全による機能障害の治療に、また四股の
動脈疾患及び末梢循環障害の治療に特に有用である。 用量は目ざす効果と治療の期間によって決まる。 一般的には成人の場合、経口では２５乃至５００のｏ／
日、筋注では２０乃至５０の９／日、静注では、ゆっく
り注射して１０乃至３０のｏ／日である。一般的に言っ
て、医者は治療する患者の年令、体重及びその他全ての
要素に従っても最も適当と考える用量を決めるだろう。
実施例 通常の技術に従って２５の９の活性物質を含み、以下の
組成を有する錠剤を作製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子あるいは水酸化メチル基を表し、
   Ｒ＿１は水素原子を表し、記号ＲとＲ＿１が相対的なト
   ランスの立体配置を表すか、あるいはＲとＲ＿１とが一
   緒になつて二重結合を形成し、Ｒ＿２とＲ＿３は同一で
   あつても相異していてもよく、これらは水素原子か、ハ
   ロゲン原子か、あるいは１乃至４個の炭素原子を含むア
   ルキル基か、アルキル部分に１乃至４個の炭素原子を含
   むアルコキシ基を表すか、あるいはＲ＿２とＲ＿３が一
   緒になつてメチレンジオキシ基、その化学活性形、酸を
   付加した塩で表されることを特徴とする五環系誘導体。 ２ １・１２ｂ−トランス−１・２・３・４・５・６・
   ７・１２・１２ｂ−オクタヒドロ−１・１２−メチノキ
   シメタノ−〔２・３−ａ〕−インドールキノリジン、そ
   の塩及びその光学活性形である特許請求の範囲第１項に
   記載の五環系誘導体。３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子あるいは水酸化メチル基を表し、
   Ｒ＿１は水素原子を表し、記号ＲとＲ＿１が相対的なト
   ランスの立体配置を表し、Ｒ＿２とＲ＿３は同一であつ
   ても相異していてもよく、これらは水素原子か、ハロゲ
   ン原子か、あるいは１乃至４個の炭素原子を含むアルキ
   ル基か、アルキル部分に１乃至４個の炭素原子を含むア
   ルコキシ基を表すか、あるいはＲ＿２とＲ＿３が一緒に
   なつてメチレンジオキシ基、その光学活性形、酸を付加
   した塩で表される化合物の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＿２、Ｒ＿３は（I）式の定義と同一で
   ありＸは陰イオンを表す）のインモニウム塩を酸性溶媒
   中で還元することを特徴とする五環系誘導体の製造方法
   。 ４ ｐＨが約６のアルカリボロハイドライドを用いて還
   元が行われる特許請求の範囲第３項に記載の製造方法。
   ５ 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２とＲ＿３は同一であつても相異していて
   もよく、これらは水素原子か、ハロゲン原子か、あるい
   は１乃至４個の炭素原子を含むアルキル基か、アルキル
   部分に１乃至４個の炭素原子を含むアルコキシ基を表す
   か、あるいはＲ＿２とＲ＿３が一緒になつてメチレンジ
   オキシ基、その光学活性形、酸を付加した塩で表される
   化合物の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２とＲ＿３は（I′）式の定義と同一であ
   りＸは陰イオンを表す）の生成物の脱水素反応をアルカ
   リ性溶媒中で行うことを特徴とする五環系誘導体の製造
   方法。