JPH06508104A

JPH06508104A - 抗真菌剤及び抗ミコバクテリア剤として有用な新規化合物および組成物

Info

Publication number: JPH06508104A
Application number: JP4505181A
Authority: JP
Inventors: クラーク，アリス，エム．; ハフォード，チャールズ，ディー．; リュー，シャーチー; オーガンティメイン，バーバジーデ，オー．; ピーターソン，ジョン，アール．; ジアウィオニー，ジョーダン，ケイ．
Original assignee: ザ　ユニバーシティー　オブ　ミシシッピー
Priority date: 1991-06-14
Filing date: 1991-11-06
Publication date: 1994-09-14
Anticipated expiration: 2018-05-12
Also published as: DE69132575T2; GR3036159T3; WO1992022297A1; ES2157899T3; EP0588796A4; ATE200223T1; CA2111338A1; EP0588796A1; EP0588796B1; JP3405540B2; DK0588796T3; US5530004A; US5227383A; DE69132575D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗真菌剤及び抗ミコバクテリア剤として有用な新規化合物および組成物発明の詳細な説明本発明は、新規化合物、３−メトキシサンパンジン（３−Ｍｅｔｈｏｘｙｓａｍｐａｎｇｉｎｅ）、その組成物、製造方法、及び、病理学的真菌及びミコバクテリア条件、特にカンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、及びミコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）及びミコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレにより引き起こされるものに対する有効な防御を提供する方法に関するものである。

本願は、米国特許出願Ｓｅｒ、　Ｎｏ、０７／６０９．６１０抗真菌剤として有用な新規化合物および組成物と一緒に出願されたものである。

発明の要約および背景拡がった真菌感染およびミコバクテリア感染の治療のための新しく、効果が高く、しかも毒性の低い抗真菌性の抗生物質の対する要求が、現在入手できる全身用抗真菌剤の著しい毒性と不成功率の点から急がれている。この問題は、便宜的に広まった真菌症および非定型抗酸菌感染が後天性免疫不全症候群（エイズ）の普通の合併症であるという事実から見て、特に時宜を得たものとなってきた。新しい抗性物質の発見は、過去において主に天然資源からのそのような薬剤の単離によって成功してきた。化学合成や既存の薬剤の改良に勝るこの方法の主な長所は、全く異なった化学構造を持ち、そのため異なった毒性と現行の薬品との交差耐性をもった新しい標準医薬を発見する可能性があることである。

クレイストホリス・バテンス（ベンス）イングランド・アンド・ディールス（アノナセアエ）という樹木の幹および根皮から採れ、カンジダ・アルビカンスに有効な抗真菌性のアルカロイド、ニーポラウリジンの発見と抽出は、米国特許第４．９６５．２７２号の主題である。この西アフリカ中から採れる根皮のエタノール抽出物からのニーポラウリジンと、その多分著しい抗カンジダ性の発見は、ｌＸツフオードらによってジャーナル・オブ・ナチュラル・プロダクト、５０巻、５号、９６１〜９６４頁（１９８７年９−１０月）に報告された。エタノ−１し抽出物中のニーポラウリジンとその予期されなかった抗真菌性の発見に続し１で、このエタノール抽出物を、さらに種々のバイオアッセイの方法を使った試験（こ供した結果、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツスおよびクリプトコックス・ネオフォルマンスに対して顕著な抗真菌性を示す新しい化合物、３−メトキシサンパンジン及び、ある種のその同族体が思いかけずに発見され、これらの化合物ｉｔ−緒に出願した米国特許出願Ｓｅｒ、　Ｎｏ、０７／６０９．６１０の要旨である。本発明（ま、新たに発見された３−メトキシサンパンジンの同族体、その組成物、この新規化合の製造方法および、無毒性の薬学的に許容される担体中におし）て治療上有効な濃度でこの化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、真菌生物およびミコノくクチリア微生物によって引き起こされる病理学的症状の治療（こ関する。

この化合物の投与は、例えば経口、筋向、静脈内、また（よ直腸内など従来の投与経路のいずれであっても良い。好ましい実施態様におし）て（よ、この子と合物（ま薬学的に受容可能な担体と組み合わせて投与され、その担体（ま投与の経路の選び方によって固体でも液体でもよい。受容可能な担体の例として（よ、デンプン、デキストロース、蔗糖、乳糖、ゼラチン、寒天、ステアリン酸、ステア１ノン酸マグネシウム、アラビアゴムおよび類似の担体が挙げられるが、それら（こ限定されるものではない。液体の例としては、水、食用油、例えば落花生油およびコーン油力くある。

固形の形態で投与する場合、化合物および希釈用担体は公知の方法で調製される錠剤、カプセル、粉末、ドロップ、坐剤の形でもよし）。液体製剤の形で与えられる場合は、活性化合物と希釈用担体の混合物はそのまま投与される懸濁物の形でよい。この化合物は、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルスス、クリプトコックス・ネオフオルマンス及びミコノくクチＩＪウム・イントラセルラーレ微生物の生体の成長を阻止し、及び／又は破壊するの（こ充分な無毒性の投与濃度で投与される。実際の投与量は、患者の体重や真菌に感染する前（二罹った患者の病理学的症状の程度と種類のような一般に認められる要因（＝よって決定される。これらを考慮に入れて、特定の患者に対する投与量；ま医療当事者（こ公知の方法によって開業医が容易に決定できる。

発明の詳細な説明３−メトキシサンパンジンの構造式は下記の通りである。

本発明の新規化合物の抗真菌活性及び抗ミコバクテリア活性は、公知の寒天ウェル拡散法に下記の改良を加えた方法を使ってカンジダ・アルビカンスＮＩＨＢ３１１、クリプトコックス・ネオフォルマンスＡＴＣＣ３２２６４、アスペルギルス・フミガーツスＡＴＣＣ２６９３４及びミコバクテリウム・イントラセルラーレＡＴＣＣ２３０　６８に対するインビトロの評価によって決定した。

本発明の化合物の試験において、実験的に流布されたカンジダ症を誘起されるのに使用したカンジダ・アルビカンスＮＩＨ　ＢａＩ２が、抗カンジダ活性の最初の定性的評価に使用された。この生物はサブロー・デキストロース・ブロス（ＳＤＢ）中で３７°で２４時間成長させ、遠心分離（４°、２００Ｏｒｐｍ、３分間）によって細胞を集めた。遠心分離の後、細胞を洗浄し、１ｍｌあたり１０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）（血球計算盤を使用して調整）の最終濃度を与えるように滅菌した０．９％塩水に懸濁させた。クリプトコックス・ネオフォルマンスおよびアスペルギルス・フミガーツスの接種物は滅菌したＨｔＯ中に保存寒天斜面の表面成長物を懸濁させて調製した。定性分析用の培養プレー１−（１５Ｘ１００ｍｍ）は、カンジダ・アルビカンス用には２５ｍｌのサブロー・デキストロース寒天、クリプトコックス・ネオフオルマンスおよびアスペルギルス・フミガーツス用にはマイコフィル（商標）寒天を使って調製した。滅菌した綿棒を使って、プレートに適当な試験生物の懸濁液を塗りつけた。滅菌したコルク穿孔器により円筒状プラグを寒天プレートから取り出し、約１１ｍｍの直径のウェルを調製した。ウェルには、抽出液、画分または純粋の化合物の溶液または懸濁液１００μｌを加えた。粗製の抽出液および画分は２０ｍｇ／ｍｌの濃度で試験し、純粋な化合物は１ｍｇ／ｍ１で試験した。水、エタノール、メタノール、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）　、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、またはアセトン以外の溶剤が抽出液または化合物の溶解に必要な場合は、溶剤のブランクを含めた。抗真菌活性は、２４時間のプレートの培養（カンジダ・アルビカンスは３７°、アスペルギルス・フミガーツスは３０°、クリプトコックス・ネオフオルマンスは２６°）の後で寒天の縁から阻止帯の縁まで測定した阻止帯の幅（ｍｍで）として記録した。それぞれの分析には陽性の対照として抗真菌剤アンプオテリシンＢおよびケトコナゾールを含有させた。定量的なインビトロ抗ミコｌくクチリア評価のために、ミコバクテリウム・イントラセルラーレＡＴＣＣ２　３　０　６　８をＬｏｗｅｎｓｔｅｉｎ−Ｊｅｎｓｅｎ　（Ｌ−Ｊ）培地において３７°Ｃで４８時間成長させる。この定量の残りのものは、培地がＭｕｅｌ　ｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ液である以外は、上述のようにして行う。リフアンピン（Ｒｉｆａｍｐｉｎ）は、抗ミコバクテリア定量において正の制御として広く使用される。

最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定に使用した方法は、二倍系列ブロス希釈分析法であり、カンジダ・アルビカンスに対しては酵母窒素ブロス、クリプトコックス・ネオフオルマンスブロスに対してはマイコフィル（商＋ｌｌりブロス、およびアスペルギルス・フミガーツスに対してはサブロー・デキストロース・ブロス（ＳＤＢ）、及びミコバクテリウム・イントラセルラーレに対してｔ誌ｕｅＬ　Ｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロスであった。ＭＩＣ決定のための接種源は、定性評価について上記した通りに調製した。較正し滅菌した針金のループを使ってｌＯμｌの懸濁液を各チューブに接種した。適当な培養期間（カンジダ・アルビカンスは３７°で２４時間、アスペルギルス・フミガーツスは３０°で４８時間、クリプトコックス・ネオフオルマンスは２６°で４８時間、ミコバクテリウム・イントラセルラーレは３７。

で７２時間）の後試験生物の成長を阻止する化合物の最低の濃度としてＭＩＣを得た。各抗真菌分析においては、陽性の対照として抗真菌剤アンプォテリシン（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ）　Ｂを含有させ、抗ミコバクテリア評価においてはりファンビンを含有させた。新規な本発明の化合物及び組成物を用いた試験結果は、カンジダ・アルビカンスおよびクリプトコックス・ネオフオルマンスの二つの酵母、および線状真菌アスペルギルス・フミガーツス及び非定型抗酸菌ミコバクテリウム・イントラセルラーレに対する著しい抗真菌活性を示している。この試験結果は、表１に要約されている。更に、この表Ｉのデータは、本発明の新規化合物が、現在選ばれている薬品であるアンフすテリシンＢや抗ミコバクテリア制画りファンビンに匹敵するか、多くの場合それに勝る効力で一つ以上の真菌性又はミコバクテリア性病原体に対してインビトロの活性を示すことを明らかに示している。

本発明の化合物は、スキームＩに示される本発明の方法によって合成された。

変更されたスキームＩ表■ 付加的インビトロ抗真菌及び抗ミコバクテリア活性微生物０化合物　Ｃａ”　Ｃｎａ　Ａｆ’　Ｍｉ。

サンパンジン　１．５６　０．７８　１．５６　０．７８４−ブロモサンパンジン　３．１２　０．１０　５０　３．１２４−クロロサンパンジン　５００．１０　ＮＴ　３．１２４−アジドサンパンジン　２５　６．２５　ＮＴ　ＮＴ４− アミノサンパンジン　１００　２５　ＮＴ　ＮＴ４−メトキシサンパンジン　３．１２　１．５６　ＮＴ　３．１２３−メトキシサンパンジン　１．５６　０．７８　０．７８　１．５６３−メチルサンパンジン　０．３９　０．３９　０．７８　０．３９ベンゾ［４，５］サンパンジン　０．３９　１．５６’　０．３９　０．３９クレイストホリン　１２．５　＋、５６　１００　１２．５ホモクレイストホリン　１００　３．１２　ＮＴ　１２．５ベンゾ［２，３］クレイストホリン　２５　２５　ＮＴ　１．５６化合物１６　ＮＴ　ＮＴ　ＮＴ　ＮＴアンフォテリシンＢ　Ｏ，７８０，３９０，３９ＮＴリフアンピン　ＮＴ　ＮＴ　ＮＴ　Ｏ，７８１＝　最小阻止濃度（ＭＩＣ）としてμｇ／ｍｌで表された活性ＮＴ＝試験されていない ’Ｃａ　＝　酵母窒素ブロスにおけるカンジダ・アルビカンス８３１１ｃＣｎ　＝　マイコフィル（商標）ブロスにおけるクリブトコ・ブロス・ネオ７すルマンスＡＴＣＣ３２２６４ ’Ａｆ　＝　サブロー・デキストロース・ブロスにおけるアスペルギルス・フミガーツスＡＴＣＣ２６０３４ ”Ｍｉ　＝　ミューラーヒントン・ブロスにおけるミコｌくクテリウム・イントラセルラーレＡＴＣＣ２３０６８１＝　酵母窒素ブロスにおいて試験されたクレイストホリン（３）は、２−ブロモ−１，４−ナフトキノン（１）を（Ｅ）−２ −ブチナールＮ、Ｎ−ジメチルヒドラゾン（２）とのへテロディールズーアルダー反応およびそれに続く臭化ジメチルアンモニウムのその場での除去（こよって一段で（収率５７％）得られた。クレイストホリンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合でサンパンジン（４）が７９％の収率で得られた。

サンパンジンを臭化過臭化ピリジニウムまたは臭素／ピリジン錯体で電子的（こ臭素化すると、予想される３−ブロモ体でなく、少量（１％）の４−ブロモ−５ −エトキシサンパンジン（２　０’）を伴い４−プロモサンノくンジン（５．６４％）が得られた。Ｎ−ハロサクシンイミドとサンノ（ンジンとの反応（ま、同様（こ４−ノーロ同族体を与える。例えば、ジメチルホルムアミド中におけるサンｌくンジンとＮ−クロロサクシンイミドとの反応では４−クロロサンノくンジン（２１）力＜５３％の収率て得られた。つぎに４−ブロモサン、＜ンジンのメタツリシスにより４−メトキシサンパンジン（６）が５５％の収率で得られた。

サンノくンジンおよび４−メトキシサンパンジンのＮＭＲスペクトルのデータを３−メトキシサンノくンジンのそれと比較して表■および■に示す。これらの帰属は、各化合物（二つし）での’Ｈ、結合プロトン試験（ＡＰＴ）　、相関分光分析（ＣＯＳＹ）　、および短範囲および長範囲（Ｊ＝５およびｌ　ＯＨｚ）へテロ相関（ＨＥＴＣＯＲ）ＮＭＲスペクトルに基づくものである。明らかなＣ− ７のカルポニｌし共鳴（±、ＨＥＴＣＯＲの三結合の連結（例えばＨ−８、Ｃ− １０など）を通じて成る重要な原子の明確な認知を可能にし、その結果、他のスペクトルとの相関によって残りの原子も知ることができる。これらの帰属と、サンノ（ンジンに対する４−メトキシサンパンジンのＣ−４、Ｃ−５、Ｃ−６ａＳＨ−３およびＨ−５ならびに３−メトキシサンパンジンのＣ−２、Ｃ−３、Ｃ− １１ｂ，Ｈ−２およびＨ−４ζ：つし１ての著しい化学シフトの変化とは矛盾しない。

前述のサンパンジンの製造方法に変更を加えることにより、これまで１よ決して達成できなかった３−メトキシサンパンジン（１９）及び３−メチｌレサンノくンジン（１４）の製造方法が可能となることが予期されなく発見された。２−ブロモ−１．４−ナフトキノン（１）と、　（Ｅ）−４−メトキシ−２−ブチナールＮ。

Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１７）又は（Ｅ）−２−ペンテナールＮ．　Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１２）とのへテロディールズーアルダー反応により、４°　− メトキシ−クレイストホリン（１８）又はホモクレイストホリン（１３）がそれぞれ適度な収率で得られた。サンパンジン核（即ち、３−メトキシサンパンジン（１９）及び３−メチルサンパンジン（１　４）　）の生成は、相当するクレイストホリンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの縮合を経て行われた。３−メチルサンパンジン反応では、少なくとも２種の付加化合物、即ち４゛− オキソ−ホモクレイストホリン（１５）及び二量体１６が、かなりの量で生成した。１５及び１６における正確な収率は、単離が困難であるために決定できないままとした。反応生成物のクロマトグラフィーにより、取り戻されたホモクレイストホリン（１１％）、３−メチルサンパンジン（６％）から成るフラクション、及び化合物１４−１６から成るフラクションが得られた。結晶タイプの手による分離の後に、酢酸エチルからの後者のフラクションの再結晶を行うと、純粋な１５及び１６、即ち長い黄色の針状に結晶化した３−メチルサンパンジン、はとんど完全な金色の８面体状の４′−オキソホモクレイストホリン（６％、１５）、及び長四角形状の黄色の平板状の二量体１６（６％）が得られた。

二量体１６４−ブロモサンパンジンの場合に生じるメトキシに対するプロその核置換を用いることによる容易性は、この反応における他の核試薬の使用を誘導した。

実際に、感光性のある４−ジアゾサンパンジン（２２）は、調製して暗室でカラムクロマトグラフィーを行うことで、８０％の収率で単離することができた。次に４−ジアゾサンパンジンか熱分解して、高い蛍光性の４−アミノサンパンジン（２３）が得られた。この黒味を帯びた赤色の結晶性の同族体は、４−ジアゾサンパンジンと硫化水素との還元により、またはアジドに対する臭化物の置換、及び単一ポット反応における硫化水素とのそのままの還元によっても更に直接的に得られた。又、４−ブロモサンパンジンとカリウムアミドとの反応によっても４ −アミノサンバンジンが得られたが、この生成物の収率は実質的に、前記の方法によって得られたものよりも小さかった。

実施例Ｉ２−ブロモ−１，４−ナフトキノン（１）の調製機械的攪拌器、５００ｍ１の添加漏斗および温度計を持った３リツトルの３０の丸底フラスコに、氷酢酸（５００ｍｌ）、水（１０００ｍｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７１，２ｇ、０．４０モル）を入れた。混合物を４５°Ｃに加熱する間に黄色の溶液が得られた。つぎに、ｌ−ナフトール（１４，４ｇ、０゜１０モル）の酢酸（５００ｍｌ）溶液を７５分間かけて滴下して赤い溶液を得、これをさらに３０分間４５°Ｃで攪拌し、その後室温に冷却した。生成した混合物を水（１５００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（６Ｘ４００ｍｌ）で抽出した。

有機性の抽出液を一緒にし、今度は水（４Ｘ４００ｍｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（４Ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤をロータリーエバポレーターで蒸発させると黄色い固体が得られ、これを９５％エタノールから再結晶すると純粋の２−ブロモ−１，４−ナフトキノン（１８，５０ｇ、７８％）か得られた。ｍｐ１３０．５〜１３２℃（文献値：１３１−１３２°Ｃ）、ＩＲ（ＫＢｒ）３０５０．１６７５．１６５５．１５８５．１５７０．１３３０．１３１０．１２９５．１２７０．１２４５．１２２０．１１２０．１０６０．９１０．８９０．８２０．７９０，７７５．６７０．６６５ｃｍ”； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）６８．　２１〜８．　１４　（ｍ、ＩＨ）、８．１１〜８．０５　（ｍ、ＩＨ）　、７．８０〜７．７３　（ｍ、２Ｈ）、７．５２　（ｓ、ＩＨ）、ｌ婁ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ　）１８２．４　（０）、１７７．８　（０）、１４０．３（１）、１４０．１（０）、１３４．４　（１）、１３４．１　（１）、１３１．７（０）、１３０．９　（０）、１２７．８　（０）、１２６．９　（１）Ｉ）ｐｍ。

実施例■ （Ｅ）−２−ブチナールＮ、　Ｎ−ジメチルヒドラゾン（２）の調製。

６０ｍ１の添加漏斗をもった２５０ｍ１の丸底フラスコに、クロトンアルデヒド（７４，７ｍｌ、０．９０モル）を入ね、氷水浴中で冷却した。次に、冷たいアルデヒドに１．　１−ジメチルヒドラジン（７５，３ｍｌ、０，９９モル）を１５分間かけて滴下した。室温で４５分間攪拌して反応させた後、層を分離した。

有機層を塩化カルシウムで乾燥し傾瀉し、ビグローカラムで蒸留した。１５〜１８ｍｍＨｇ’（水アスピレータ）で５３〜５８℃で沸騰する溜升を集めて、５８゜８ｇ（５８％）の純粋の（Ｅ）−２−ブチナールＮ、　Ｎ−ジメチルヒドラゾンを得た。　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１Ｋ　）６６．９８　（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、ＩＨ）、６、　１８　（ｄｄｑ、　Ｊ＝１５．　５．８．９．１．７Ｈｚ、ＩＨ）、５．　７８　（ｄｑ、Ｊ＝１５．５．６．８Ｈｚ、ＩＨ）、２．７８　（ｓ、６Ｈ）、１．　７８　（ｄｄ、Ｊ＝６．８．１．７Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例■ クレイストホリン（４）の調製冷却器を付けた２００ｍ１の丸底フラスコに入った２−ブロモ−１，４−ナフトキノン（６，００ｇ、０．０２５モル）のキシレン溶液（５０ｍｌ）に乾燥キシレン（１０ｍｌ、フィッシャー社製）中のブチナールＮ、　Ｎ−ジメチルヒドラゾン（３，７０ｇ、０．０３３モル）を添加した。つぎにこの暗色の混合物を窒素雰囲気下で６時間、加熱還流し、そのあと溶液を５００ｍ１の分液漏斗中に傾瀉した。フラスコの壁を覆っている固体を酢酸エチル（６Ｘ２５ｍｌ）で充分に洗浄し、これらの洗液を分液漏斗に追加した。−緒にした有機溶液を２Ｎの硫酸溶液（ＩＸｌｏｏｍｌのつぎに２Ｘ７５ｍｌ）で抽出した。つぎに、酸の層を一緒にし、氷で冷却し水酸化ナトリウムで塩基性（〜ｐＨ１０試験紙）にし、そのあと酢酸エチル（４Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。後者の有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。この物質を４×７０ｃｍのシリカゲルカラム（メルク社２３０−４００メツシユ）にかけて生成物を酢酸エチルで溶出した。適切なカラム画分を濃縮して、純粋のクレイストホリン（３，２０ｇ、５７％）を得た。ｍｐ２０２〜２０４°Ｃ（文献値：ｍｐ　１９８〜２０ビＣ）。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８０．１６６０．１５９０．１３００．９８０．７２０ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ８．８６　（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ。

ＩＨ）、８．　３４〜８．　３０　（ｍ、ＩＨ）　、８．２４〜８．１９　（ｍ、ＩＨ）、７、　８２〜７．　７６　（ｍ、２Ｈ）、７．４７　（ｄｄ、Ｊ＝４．９．０．７Ｈｚ、ＩＨ）、２．８８　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｔ）１８４．７（０）、１８１．９（０）、１５３．４　（１）、１５１．５（０）、１５０．．０（０）、１３４．５　（１）、１３４．１　（１）、１３３．８　（０）、１３２．５（０）、１３１．２（１）、１２９．１　（０）、１２７．３　（１）、１２７．１（１）、２．２８　（３）ｐｐｍ。

実施例■ サンパンジン（４）の調製ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中クレイストホリン（１，９５ｇ、８．７３ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（１，５０ｍ１．１１．３４ｍｍｏ！、アルドリッヒ社製）を添加した。つぎに、１２０°Ｃに予熱した油浴に反応容器を浸すことによって混合物を３０分間加熱した。この時点で塩化アンモニウム（４，５ｇ）および氷酢酸（１５ｍｌ）を反応に加えてさらに３０分間加熱（１２０°Ｃ）を続けた。放置して冷却したあと、反応物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（５Ｘ１００ｍｌ）で分配した。有機層を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３Ｘ１００ｍｌ）および水（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。残査の暗褐色の固体をシリカゲル（４ｘ　７０　ｃｍカラム、メルク社製、２３０〜４００メツシユ）でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出した。適切なカラム画分を濃縮して、純粋のサンパンジン（１，６０ｇ、７９％）を得た。ｍｐ２２０〜２２２（文献値：ｍｐ　２１６〜２１８°Ｃ）。ｌＲ１６７０，１６１５，１５９０゜１４００．１３８０．１３２０．１２７５．１２２５．７６０，７２５ｃｍ”、ＩＨおよび”ＣＮＭＲｏ実施例■ ４−ブロモサンパンジン（５）の調製クロロホルム（１２ｍｌ）中、臭化過臭化ビルジニウム（３９０ｍｇ、１，２ｍｍｏｌ）およびサンパンジン（２３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間加熱還流した。冷却した反応物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加えて混合物を３０分間激しく攪拌した。二つの層を分離し水層をクロロポルム（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして炭酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。残査の固体をシリカゲルの２Ｘ４０ｃｍのカラム（メルク社製、２３０〜４００メツシユ）にかけて、純粋の生成物（２００ｍｇ、６４％）をクロロホルムで溶出した。ｍｐ１８０″Ｃ（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０．１５９０．１４００．１３２０．１３１０．１２７５．１２３０，９８０゜７９０．７５５．７２０ａｍ”：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）６９．　２８　（ｓ。

１８）、８．９９　（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、ＩＨ）、８．８５　（ｄｄ、Ｊ＝７．９．１．４Ｈｚ、ＩＨ）、８．４６　（ｄｄＳＪ＝７．９．１．４Ｈ２Ｓ　ＩＨ）、７゜９６　（ｄＳＪ＝５．９Ｈｚ、ＩＨ）、７．８６　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．７．７．９．１．４Ｈ２，ＩＨ）、７．７２　（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９．７．９．１．４Ｈｚ１１Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１，）１８１．６　（０）、１５１．７（０）、１５０、　２　（１）、１４８．６　（１）、１４６．７（０）、１３８．６　（０）、１３５、　１　（０）、１３５．０　（１）、１３２．３　（０）、１３１．８　（１）、１２８．７（１）、１２５．８　（１）、１２３．７　（０）、１２０．５　（０）、１１８．３　（１）　ｐｌ）ｍ；ＨＲＭＳ　Ｃｌ５Ｈ７ＢｒＮｔ　Ｏの計算値３０９．９７４１１測定値３０９．９７４７゜実施例■ サンパンジンの親電子的臭素化：４−ブロモ−鉗−ナフト［ｌ、２．５−ｉｊ］　［２，７］ナフチリジン−７− オン［４−ブロモサンパンジン、５１　及び４−ブロモ−５−エトキシｍｌ上− ナフト［１，２，３−月１　［２，７］ナフチリジン−７−オン［４−ブロモ− ５−エトキシサンパンジン、２０］の調製クロロホルム（１００ｍｌ）中、臭化過臭化ビルジニウム（４，８０ｇ、１５゜０ｍｍｏｌ）とサンパンジン（２，３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と混合物を２４時間加熱還流した。冷却後、この混合物を分離漏斗の中に注ぎ出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｘ２５０ｍｌ）を用いて洗浄した。この有機相を（炭酸カリウムで）乾燥し、乾固するまで濃縮した。残金の固体をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムを用いて溶出することで、純粋な４−ブロモサンパンジン（５）（２，ＯＯｇ、６４％）及び４−ブロモ−５−エトキシサンパンジン（２０）（０，０５ｇ、１％）を得た。

化合物５：ｍｐ２４４〜２４６°Ｃ；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０．１５９０．１４００．１３２０．１３１Ｏ１１２７５，１２３０，９８０，７９０，７５５，７２０ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）６７．７２　（ｄｄｄ、ＩＨＳＪ＝７゜９．７，９．１．４Ｈｚ）、７゜８６　（ｄｄｄ、ＩＨＳＪ＝７．９．７，９．１．４Ｈ２）、７．９６　（ｄ、ＩＨＳＪ＝５．９Ｈｚ）　、８．４６　（ｄｄ、ＬＨ。

Ｊ＝７．　９．１．４Ｈｚ）、８．　８５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　９．１．４Ｈｚ）、８．９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、９．２８　（ｓ、ＩＨ）； ”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）１１８．３　（１）、１２０．５　（０）、１２３．７　（０）、１２５、　８　（１）、１２８．７　（１）、１３１．８（１）、１３２．３　（０）、１３５、　０　（１）、１３５．１　（０）、１３８．６　（０）、１４６．７　（０）、１４８、　６　（１）、１５０．２　（１）、１５１．７（０）、１８１．６　（０）　ｐｐｍ：Ｃ＋ｓＨｔ　ＢｒＮｔ　Ｏの計算された分析値（正確な質量、ＨＲＥＩＭＳ）ｍ／ｅ３０９．９７４１，１１１定値３０９，９７４７：ＣＩＢＨ７ＢｒＮｔ　Ｏについて計算された分析値：Ｃ５７，９０，Ｈ２，２７，Ｎ　９．００；測定値℃５７．７０．Ｈ２，２７，Ｎ　９．２６゜化合物２０：ｍｐ２００〜２０ピＣ：　ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０．１５９２．１５７０．１４３０．１３８２．１３６５．１３３０，１２７０，１２１２、ｉ。

８０．１０７０．１０４２．９８０．８４５．７６２．７５５．７２０，７１０゜６３５ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ１．５６　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．　１Ｈｚ）　、４．７９　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．　１Ｈｚ）、７．６７　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．３．７．３．１．、４Ｈｚ）、７．　７９　（ｄｄｄｌｌＨ，Ｊ＝７．　３．７゜３．１．４Ｈｚ）、７．８２　（ｄ、　ＩＨＳＪ＝６．　１Ｈｚ）、８．３６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３．１．４Ｈｚ）、８．７２　（ｄＳＩＨ，Ｊ＝６．　１Ｈｚ）、８、７５　（ｄｄＳＩＨ，Ｊ＝７．３．１．４Ｈｚ）　；　”ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌｘ　）１４．６（３）、６４．７　（２）、１０７．４　（０）、１１７．５（０）、１１７、８　（１）、１２５．５　（１）、１２８．２（１）、１３１．４　（１）、１３２、２　（０）、１３４．５　（１）、１３５．０（０）、１４０．　９　（０）、１４４、６　（０）、１４７．２（１）、１５１．７（０）、１５９．９　（０）、１８１．４　（０）ｐｐｍ；Ｃ＋ｔＨｕＢｒＮｚ　Ｏについて計算された分析値：（：　５７゜４８、Ｈ３，１２，Ｎ　７．８８；測定値Ｃ５７，０９，Ｈ３，３７，Ｎ７．７５゜実施例■ ４−メトキシサンパンジン（６）の調製。

ナトリウムメトキシド（８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び４−ブロモサンパンジン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（６ｍｌ）溶液を２０時間加熱還流した。冷却した溶液を分液漏斗に移し、クロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、水（２Ｘ６０ｍｌ）で洗浄した。つぎに、クロロホルム層を炭酸カリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮した。この残金のＴＬＣ分析（シリカゲル、酢酸エチル溶出）で４−メトキシサンパンジンより実質的に極性の高い唯一のスポット（Ｒｆ＝０．１５）か得られた。この残金のシリカゲル（Ｉｘ２５ｃｍカラム、メルク社製、２３０〜４００メツシユ）上でのクロマトグラフィーで酢酸エチル−メタノール（４：ｌ）での溶出で純粋の４−メトキシサンパンジン（３７ｍｇ、５５％）が得られた。ｍｐ２５８℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０゜１５９５．１５７０．１５００．１４０５．１３７５．１３２０，１２９５．１２４０．１１００．１０４０．１０３０．９８５．９２０．７９０．７２０．６１５ｃｍ−’　：　’Ｈおよび”ＣＮＭＲ０実施例■ ベンゾ（４，５）サンパンジン（９）の調製スキーム■に示すように、３．３７ｇ（０，０３モル）の（１）主ニーアミノアセトフェノン（８）及びｌ、６６ｇ　（０，００３モル）の三塩化セリウム七水化物を含む無水エタノール６００ｍ１中の、４．４７ｇ　（０，０３モル）の１゜４−ナフトキノンの懸濁液を温めて溶解し、つぎに室温で放置して反応混合物に空気の定常流を連続的に２４時間吹き込んだ。赤色の沈澱が生成し、これを濾過で集め、つぎに少量の無水エタノールで洗浄した。濾液を上記の手順で二回処理し、合計７．２６ｇ（６０，４％）の２−〔０−アセチルゴーアニリノ−１，４−ナフトキノン（９）を赤色の針状結晶として得た。ｍｐ　１７７〜１７９°Ｃ，ＥＩＭＳ　ｍ／ｚ　２９１　（Ｍ”　）、ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６２．６６　（３Ｈ１Ｓ）、６．　９９　（ＩＨ，ｓ）、７．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９，０Ｈｚ）、７．　１４　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．０．６．０．１．０Ｈｚ）、７．５５　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝９．０．６．０．１．０Ｈｚ）、７．６５　（ＩＨ，ｄｄｄ：Ｊ＝８．０．８．０．１．５Ｈｚ）、７．７３　（ＩＨＳｄｄｄ、Ｊ＝８．０．８．０．１．　５Ｈｚ）、７．９３　（１Ｍ、ｄｄ、Ｊ＝６．０．１．０Ｈｚ）、８．０５（ＩＨ。

ｄｄ：Ｊ＝９．０．１．０Ｈｚ）、８．１３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９．０．１．　０Ｈｚ）。

スキーム■ 室温、空気、１６ｈ１．４−ナフトキノン　ｌ−アミノアセトフェノン　（６０，４％）２−［０− アセチルｊ−アニリノー１．４−ナフトキノンベンゾ［２，３１クレイストフォリンＯベンゾ［４，５１サンパンジン１３．２ｍｌの氷酢酸中４ｇ　（１５，７ｍｍｏｌ）の２−〔０−アセチル〕− アニリノー１．　４−ナフトキノン（９）の冷たい攪拌された懸濁液に、１３．２ｍｌの濃Ｈ，Ｓｏ、を徐々に添加した。つぎに、反応混合物を１５分間静かに還流し、冷却し、２リツトルの氷水中に注いだ。黄色い沈澱を集め、少量の氷冷した水で洗浄して３．２３ｇ　（９９，５％）の汚い緑色を帯びた黄色の微細針状結晶のベンゾ（２，３）クレイストホリン（１０）を得た。ｍｐ　２３７〜２３９℃（分解）、Ｅ　ＩＭＳ　Ｍ／ｚ２７３　（Ｍ＋）、Ｉ　Ｒｖ　−ａ　−ｗ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）、１６８０．１６５５．１５９０，１４９５．１３７５．１２６０，１０８０．９４３．７７０．７２０　ｃｍ−１゜’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ　）δ３．２２　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ−１３）、７．８９　（ＩＨ，ｄｃｉｄ、Ｊ＝６．７．６，７．１．３Ｈｚ）、７゜７０（ＩＨ，ｍ）、７．　７８　（ＩＨ，ｍ）、７．８４　（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６゜７．６．７．１．３Ｈｚ）、８．２５　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．０．２．５Ｈｚ）、８．２９　（ＩＨＳｂｒｄＳＪ＝６．７Ｈｚ）、８．３４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６゜０．２．５Ｈｚ）、８．３９　（ＩＨＳｂｒｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。

３ｍｌのＤＭＦおよび１．６７ｇのジメチルホルムアミド−ジエチルアセタール中２．３８ｇ　（８，７３ｍｍｏｌ）のベンゾ（２，３）クレイストホリンの懸濁液をＮ２下に攪拌し、１２０°Ｃで１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、１５ｍ１の氷酢酸および４．５ｇのＮＨ，ＣＩを慎重に添加し、反応混合物をもう１時間還流した。反応混合物に水（３００ｍｌ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（４Ｘ　１５０ｍ１）で抽出した。全有機層を１５０ｍ１の飽和ＮａＨＣＯｓ溶液、つぎに１５０ｍ１の水で洗浄し、無水ＫｚＣＯｓで乾燥した。溶剤を除去したあと、得られた残金をシリカゲル（４００ｇ）でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、１．８２４　（５６，３％）のベンゾＣ４，５）サンパンジン（１１）を鮮明な黄色の針状結晶として得た。ｍｐ２６０〜２６２°ＣｏＥＩＭＳ　ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋）、ＩＲｖ、、、（ＫＢｒ）、１６８０，１５９０、】４４２．１３９０．１３００．１２６２．１０６０．９５０．７６７．７４０　ｃｍ−’ｏ　’１Ｈおよび”ＣＮＭＲ（表■を参照）。

実施例■ トランス−２−ペンテナールＮ、　Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１２）の調製Ｎ、　Ｎ−ジメチルヒドラジン（４２，０ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を、反応温度が約０℃に維持されるような滴下速度でトランス−２−ペンテナール（４２，０６ｇ、０．５０ｍｏｌ）に−滴ずつ添加した。そして、この混合物を室温で１時間攪拌し、有機相を分離して（炭酸カリウムで）乾燥した。１０ｃｍのビグローカラムを通して蒸留（２５ｍｍＨｇで沸点８４〜８６℃、文献値１５ｍｍＨｇで沸点６０℃）すると、トランス−２−ペンテナールＮ、　Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１２）（５１，３ｇ、８１％）か得られた。ｎ”　１．５１０４；ＩＲ（ニー））２９６０、２８７ｏ、　２８５０．　２８２０．　２７８０Ｓ　１５６５、１４７０．１４６０．１４４５．１２６５．１１３５．１０３０，９７０ｃｍ−’ 。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩりδ０．９８　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈ２）、２．１６〜２゜０５　（ｍ、２Ｈ）、２．７６　（ｓ、６Ｈ）、５．　８２　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５゜６．６．３Ｈｚ）、６．１４　（ｄｄ、ＩＨＳＪ＝１５．６．８．８Ｈｚ）、６゜９７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

実施例Ｘ４−エチルベンゾ［ｇ］キノリン−５，１０−ジオン〔ホモクレイストポリン、１３〕の調製キシレン（１００ｍｌ）中の、トランス−２−ペンテナールＮ、　Ｎ−ジメチルヒドラゾン（４９，１５ｇ５　Ｏ，３９ｍｏｌ）溶液を素早く、２−ブロモ−１゜４−ｆフトキ／ン（７１，１２ｇ５Ｏ，３０ｍｏｌ）のキノン：ｚ（６００ｍｌ）溶液に添加し、暗反応で還流して６時間加熱した。前記の方法の後にはホモクレイストホリンが生成した。クロマトグラフィーにより純粋なホモクレイストポリン（１３）（１０，９０ｇ、１４％）が得られた。分析サンプルは酢酸エチルからの結晶化により得られた。ｒｒ）ｐ　１５７〜１５８℃＋　ＩＲ（ＫＢｒ）１６８０．２２５．１２００，１０００，９５５．８７０，８５０，８００，７９０，７３０ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ　）δ１．２９　（ｔ、３Ｈ１Ｊ＝７．４８２）、３．２８　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５゜０Ｈｚ）、７．７１〜７．７８　（ｍ、２Ｈ）、８．　１４〜８．　１８　（ｍ、ＩＨ）、８．２５〜８．２８　（ｍ、１８）、８．８７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）：”ＣＮＭＲ（ＣＤ（１，）　１４．１　（３）、２８．　０　（２）、１２７．１（１）、１２７．２　（１）、１２８．　５　（０’）、１２９．３　（１）、１３２．４（０）、１３３．９　（０）、１３４．０　（１）、１３４．５　（１）、１５０．２（０）、１５３．６　（１）、１５７．２　（０）、１８１．８（０）、１８４．５（０）　ｐＩ）ｍ；Ｃ＋５ＨｕＮＯｚについての計算分析値：Ｃ７５，９４，Ｈ４゜６７、Ｎ　５．９０；測定値Ｃ７５，８５，Ｈ４，６８，Ｎ　５．９１゜表■ ベンゾ（４，５）サンパンジンの１）（および”ＣＮＭＲデータ位置　’　ＨＮＭＲ”ＣＮＭＲ２８、９７（ｄ、　Ｊ　−５，７）１ｚ、　ＩＨ）　１４８．９（１）３　８．３０（ｄ、Ｊ　〜５．７Ｈｚ、ＩＨ）　１１５．５（１）”　＝　１３７．８（の４＝　１２３．５（０）５−１４５．８（０）６ａ　−−１４６，０（０）７＝　１８２．２（の７ａ　−１３２，５（０）８　８、４４Ｃｄｄ、　Ｊ＝７．８．１．０ｆ（ｚ、　ＩＮ）　１２８．７（１）９　７．６６（ｄｄｄ、Ｊ　＝７．８．７．４．１．０Ｈｚ、　ＩＨ）　１３１．２（１）１０　７．８０（ｄｄｄ、Ｊ　＝７．８，７．４．１．０Ｈｚ、　ＩＨ）　１３４．９（１）１１　８、７９（ｄｄ、　Ｊ＝７．８．１．０Ｈｚ、　１８）　１２５．８（１）１１ａ　−−１３６，１（の１１ｂ−１５０，５（０）ｌｌＣ１１７，０（０）１２　８、５５（ｄｄ、　Ｊ＝７．１．１．４Ｈｚ、　１８）　１３３．１（１）１３　７．９３（ｄｄｄ、Ｊ　＝７．１，７．０．１．４Ｈ２，ＩＨ）　１３１．６（１）１４　７．８４（ｄｄｄ、Ｊ　＝７．１，７．０．１．４Ｈｚ、ＩＨ）　１３０．３（１）実施例　Ｘ■ ３−メチル−７Ｈ−ナフト〔１，２，３−ｉＤ　（２，７〕ナフチリジン−７− オン〔３−メチルサンパンジン、１４］；４−（エタノン〕ベンゾ（ｇ）キノリン−５，１０−ジオン〔４°−オキソホモクレイストホリン、１５〕　；及び２．３−ジヒドロ−４′　−エチル−３α−メチルスピロ（７Ｈ−ナフト〔ｌ、２．３−ｉｊ）（２，７〕ナフチリジン−７−オン−２α、１０’　−ベンゾ（ｇ）キノリン−５−オン〕、１６の調製。

先に概説したサンパンジンに対する一般的な方法を、ホモクレイストホリン（７，１２ｇ、３０．０ミリモル）を用いて、下記の通り実施した。ＣＨ，ＣＬ抽出物の蒸発で、ＴＬＣ分析による複合体混合物である産物を得た。ＣＨＣｌ、／ＥｔＯＡｃ　（９：　１）で溶離しながら、この物質をフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにかけ、再生されたホモクレイストホリン（０，７５ｇ、ｌ　１％）、３−メチルサンパンジン（１４）（０，４５ｇ、６％）、及び１４−１６の混合物からなる留分を得た。後者の混合物は、ＥｔＯＡｃからの結晶化及び結晶形の手選別により分離した：３−メチルサンパンジン（１４）は長い黄色の針状として、４゛　−オキソホモクレイストホリン（１５）はほぼ完全な金色の八面体として（０，４５ｇ、６％）、化合物１６は四角い黄色の板状として（０，４１ｇ、６％）結晶化した。１５及び１６の収量は、この方法で実際に単離されたように、微小量存在することを示す。

３−メチルサンベンゾ：／（１４）：２１９−２２０°Ｃ：　ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ　６６５．１５９０．１５７０．１３７０．１３１０，１２８５．１２６０．１２３０．９６０．９１０．８６０．７９５．７６０．７２５ｃｍ−’：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ２．６５　（ｓ、３Ｈ）、７．６２　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８．７．８．１．３Ｈｚ）、７．７６　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８．７．８．１．３Ｈ２）、７．９３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、ｓ、３８　（ｄｄ、ＩＨＳＪ＝７．８．１．３Ｈｚ）、８．５６　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．６５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．８．１．３Ｈｚ）、９．０８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）：１２ＣＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）１５．３　（３）、１１９．０（０）、１２０．５　（１）、１２４、　９　（１）、１２７．２　（０）、１２８．３　（１）、１３０．８　（１）、１３１、９　（０）、１３４．５　（１）、１３５．６　（０）、１３８．４　（０）、１４６、８　（１）、１４８．０　（０）、１４８．２　（１）、１４９．１　（０）、１８２．０　（０）　ｐｐｍ；Ｃ＋ｓＨ＋ｏＮｔ○に対する計算値　Ｃ７８，０４、Ｈ４，０９、Ｎ１１．３８；測定値　Ｃ７８，３４、Ｈ４，０９、Ｎ１１．０４゜４′−オキソホモクレイストホ’Ｊ：／（１５）：ｍｐ２０８−２１０″Ｃ；　ＩＲ（ＫＢｒ）１７００．１６７５．１６６５．１５８０，１４６５．１４５０，１３５０．１３３５．１３ｏ５．１２７０Ｓ　１２５５．１２４０，１２００，１１２０．１０９０．９９０．９８０．９６０，８６０，８０３．７３０，６１０ｃｍ”　；　’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６２．　６１　（ｓ、　３Ｈ）、７．　４５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．８１−７．９１　（ｍ、２Ｈ）、８．２２−８．２６（ｍ、ＩＨ）、８．３８−８．４２　（ｍ、ＬＨ）、９．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４゜７Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）３０．４　（３）、１２３．７　（１）、１２６、　９　（０）、１２７．５　（１）、１２８．１　（１）、１３２．３　（０）、１３２、　９　（０）、１３４．９　（１）、１３５．２　（１）、１４９．３（０）、１５１．５（０）、１５５．３　（１）、１８０．７（０）、１８２．７　（０）、２０２．０　（０）　ｐｐｍ：ＣＩＩＨ＊　ＮＯｓに対する計算値　Ｃ７１，７１、Ｎ３゜６＋、Ｎ５．５７．測定値　Ｃ７１，６４、Ｎ３．７０１Ｎ５．６０゜化合物１６　：ｍｐ２７３−２７４°Ｃ：　ＩＲ（ＫＢｒ）２９８０Ｓ　１６６５．１６２０．１５９０．１５７０．１５５０，１４５５．１３１０，１２８０，１２４０．１２００．１１６０．１０３０，９６５．９３０，８５５．７９０，７８０．７６０．７２２．７１０，６９５ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０゜９０（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２６　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３、　１８−３．　３２　（ｍ、２Ｈ）、３．６１　（ｄｑ、ＩＨ，Ｊ＝１．３．７．　０Ｈｚ）、７．０８　（ｄ、ＩＨＳＪ＝４．９Ｈｚ）、７．２２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．８．１．３Ｈｚ）、７．　６０　（ｄｄｄ、ＩＨＳＪ＝７．　８．５．８．３０Ｈｚ）、７．６８−７．７８　（ｍ、４Ｈ）、８．０７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．９Ｈ２）、８．　２９　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　８．１．０Ｈｚ）、８．　４９−８．　５０（ｍ、２Ｈ）、８．８７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）：”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）１１．９　（３）、１４．　５　（３）、２８．　１　（２）、４２．　８　（１）、６８、　０　（０）、１２３．１　（１）、１２４．１　（０）、１２５．３　（１）、１２５、　５　（１）、１２５．７　（０）、１２６．４　（１）、１２７．６　（１）、１２８．２（１）、１２８．３　（１）、１３１．６　（１）、１３２．６　（０）、１３２、　８　（０）、１３３．７（１）、１３３．８（１）、１３４．９　（０）、１４３、　３　（０）、１４６．３　（０）、１４７．８　（０）、１５１．４　（１）、１５３、　５　（１）、１５６．３　（０）、１５６．９　（０）、１５７．０　（０）、１８２、　８　（０）、１８６．　０　（０）　ｐｐｍ：Ｃ２ｏＨｔ＋Ｎ＊　０２’ １／２　Ｃ４Ｈｓ　０２に対する計算値　Ｃ７６，９３、Ｎ５．　０４、Ｎ８．４１．測定値　Ｃ７６、８５、Ｈ４，６９、Ｎ８．４６゜実施例ＸＩ［（Ｅ）−４−メトキシ−２−ブチナール　Ｎ５Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１７）の調製。

（Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオール（８８，１１ｇ、　１．　００モル）、水酸化ナトリウム（５５，９９ｇ、１．４０モル）及びＨ２Ｏ（２３０ｍＬ）を７０°Ｃに加熱し、その後硫酸ジメチル（５３，９ｍＬ、０．５７モル）を滴下添加した。その後、攪拌しながら８０°Ｃて２時間反応させた後、１−Ｌの抽出装置中、ＥｔｔＯで２６時間、この製品を連続して抽出した。エーテル抽出物は乾燥（Ｍｇｓｏ、＞　Ｌ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。１０ｃｍのＶｉｇｒｅａｕｘカラムによる、この製品の蒸留）留分を得た：第−留分（ｂｐ２８−３４°Ｃ５２５ｍｍ　Ｈｇ）　は（Ｚ）−１，４−ジメトキシ−２−ブテン（１３，７０ｇ、１１％）として、高沸点留分（ｂｐ９２−１００℃、２５圃Ｈｇ）は（Ｚ）−４−メトキシ−２−ブテン−１−オール（３８，４２ｇ、６６％）として確認された。

ピリジニウムクロロクロメート（６３，３ｇ、０．２９モル）のＣＨｚ　ＣＩ　ｘ（５００ｍＬ）懸濁液に、（Ｚ）−４−メトキシ−２−ブテン−１−オール（２８，０ｇ、０．２７モル）のＣＨ２ＣＩ！　（８０ｍＬ）溶液を添加した。即座に、反応物は暗くなり、発熱した。環境温度下で２．５時間攪拌後、この混合物をＥｔｔＯ（２０００ｍＬ）で希釈し、Ｆｌｏｒａｓｉｌ床を通して濾過した。フラスコに残った固体をＥｔｔＯでよく洗浄し、洗浄液をＦｌｏｒａｓｉｌ床に通した。有機濾液を油に濃縮し、この油を短絡蒸留装置で更に蒸留して（ｂｐ６６−６８°Ｃ１２０ｍＣ１２Ｏ、（Ｅ）−４−メトキシ−２−ブテナーＡ（１４，３０ｇ１５２％）を得た。

この無色の製品は、蒸留後、短時間で淡黄色に変わるが、使用前、−２０″Ｃの冷凍機に一夜貯蔵できる：ＩＲ（−ニート）２９９０：２９２０：２８２０，２７２０．１６９０．１６４０，１４５０．１１９５．１１１５．１０３５．９７０ｃｍ”　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６３．３６　（ｓ、３Ｈ）、４．　１５　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ＝４．　２．２．０Ｈｚ）、６．２７　（ｄａｔ、ＩＨ１Ｊ＝１５．８．８゜０．２．０Ｈｚ）、６．７８　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８．４．２Ｈｚ）、９゜５２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；　Ｃｓ　Ｈｇ　Ｏ！　＋＝対する計算値　Ｃ５９，９９、Ｈ８，０５：測定値　Ｃ５９，９１、Ｈ８，１２゜反応物を水浴中で冷却しながら、（Ｅ）−４−メトキシ−２−ブチナール（１３、０６ｇ、Ｏ，１３モル）　ｌ：、Ｎ１Ｎ−ジメチルヒドラジン（１０，９０ｍＬ、０．１４モル）を、１５分かけて、滴下添加した。その後、水浴を除去し、混合物を環境温度下で、１．　５時間攪拌した。塩化カルシウム（２０ｇ）を、この反応物に添加し、１５分間置き、デカントした。この油を、１０ｃｍのＶｉｇｒｅａｕｘカラムによる蒸留（ｂｐ１０２−１１０°Ｃ１２５ａｎ　Ｈｇ）で、純粋な（Ｅ）−４−メトキシ−２−ブチナール　Ｎ、Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１７）（１４，４５ｇ、７８％）を得た州Ｒ（ニー））２８５０：２８２０：１５６０，１４６５．１４４５．１３７５．１２７０．１１２０．１０３０１９７０ｃｍ−’；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ２．８０　（ｓ、６Ｈ）、３．２６　（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄｄ、　２Ｈ１Ｊ＝６．　２．１．２Ｈｚ）、５．７４　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８．６．２Ｈｚ）、６．３１　（ｄａｔ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８．８．９．１．２Ｈｚ）、６．９２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；Ｃｔ　Ｈ１４Ｎ！○に対する計算値　Ｃ５９，０５、Ｈｌｏ、０７、Ｎ１９．５２；測定値　Ｃ５９，１３、Ｎ９．９２、Ｎ１９．７０゜実施例Ｘ■ ４−〔メトキシメチル〕ベンゾ（ｇ）キノリン−５，１ｏ−ジオン〔４′　−メトキシクレイストホリン、１８〕の調製クレイストホリンに対する前述の一般的な方法を、（Ｅ）−４−メトキシ−２− ブチナール　Ｎ５Ｎ−ジメチルヒドラゾン（１２，２５ｇ、８６．０ミリモル）と２−ブロモ−１，４−ナフトキ／：／（１５，７１ｇ、６６．０ミリモル）ノキシレン（１６０ｍＬ）液を用いて実施した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（７：３）で溶離して得た褐色の製品のフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィで４” −メトキシクレイストホリン（１８）（１，９６ｇ、１２％）を得た。分析試料は、ＥｔＯＡｃからの結晶化で調製した：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δ３．６０　（ｓ、３Ｈ）、５．　１２　（ｓ、　２Ｈ）、７．６７−７．９３　（ｍ１２Ｈ）、８．００−８．５０　（ｍ、２Ｈ）、８．　６７　（ｄｄｌｌＨ，Ｊ＝８．　１．　２．　０Ｈ２）、９．１　（ｄｄ、ＩＨＳＪ＝８．１．２．０Ｈｚ）。

実施例ＸＩＶ３−メトキシ−７Ｈ−ナフト〔１１２，３−ｉＤ　（２，７〕ナフチリジン−７ −オン〔３−メトキシサンパンジン、１９）の調製サンパンジンに対する前述の一般的な方法を、４′　−メトキシクレイストホリン（１，００ｇ、３，９６ミリモル）を用いて実施した。ＣＨＣ１ｓ／　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ（９：　１）で溶離しながら、この粗製物質をフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィにかけ、目的の製品と不純物を含む黄色の留分を得た。この留分は、同様のクロマトグラフで再度処理し、純粋の３−メトキシサンパンジン（１９）（００６ｇ、６％）を得た。分析試料は、ＣＨＣｌ５からの結晶化で得た：ｍｐ２２５−２２７° Ｃ（文献値ｍｐ２１３−２１５°Ｃ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）１６７３．１５９８．１５７０．１３８０．１３００．１２３８．１０２１，９５４．７５０．７２０．６３１ｃｍ”　；　’Ｈ及び”ＣＮＭＲ（表■及び■参照）　、Ｃ１５Ｈ１ｏＮ＊　０２ｍ／ｅに対する計算値（正確な量、ＨＲＥ［ＭＳ）　２６２．　０７４２、分析値２６２．０７４２゜この化合物に対するＴＬＣＳ　ＩＲ’Ｈ及び” ＣＮＭＲのデータは、すべての点において、確実な天然の産物と同一であった。

実施例Ｘｖ４−クロロ−７Ｈ−ナフト〔１１２，３−ｉｊ）（２，７〕ナフチリジン−７− オン〔４−クロロサンパンジン、２１〕の調製Ｎ−クロロコハク酸イミド（２００ｍｇ１１．５ミリモル）をサンパンジン（２３２ｍｇ、１．０ミリモル）のＤＭＦ　（１０ｍＬ）懸濁液に添加し、この混合物を１００℃で２４時間攪拌した。その後、反応物をＨａ　Ｏ（１００ｍＬ）上に注ぎ、固体を濾過して単離した。その粗製物をＣＨＣｌ５／ＥｔＯＡｃ　（９：　１）で溶離するカラムクロマトグラフィにより精製して４−クロロサンパンジン（２１）（１４２ｍｇ、５３％）を得た。ＥｔＯＡｃからの結晶化で分析試料を得た：ｍｐ２６２−２６３℃ ；ＩＲ（ＫＢｒ）１Ｂ７０，１５９０，１４１０，１３１５．１２７８．１２４０，１２３０．１０００．７９０．７５８．７２５．６１０ｃｍ−’　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ　）δ７．６８　（ｄｄｄ、ＩＨＳＪ＝７゜６．７．６．１．４Ｈｚ）、７．８１　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６．７．６．１゜４Ｈｚ）、７．９５　（ｄ、ＩＨＳＪ＝５．９Ｈｚ）、８．　４１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６．１．４Ｈｚ）、８．７６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６．１．４Ｈｚ）、８．９３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、９．０９　（ｓ、ＩＨ）；Ｉ３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）１１５．７　（１）、１２０．０（０）、１２５．６（１）、１２８、　５　（１）、１３１．７（１）、１３２．０　（０）、１３２．２（０）、１３４、　８　（１）、１３５．　０　（０）、１３６．９（０）、１４６．０（０）、１４７．２（１）、１４８．２（１）、１５１．５（０）、１８１．２　（０）ｐｐｍ；Ｃ，、Ｈ，ＣＩＮｔ　Ｏに対する計算値　Ｃ６７，５６、Ｈ２，６５、ＮＩｏ、５０；測定値　Ｃ６７，６３、Ｈ２，５２、ＮＩｏ、５４゜実施例ＸＶＩ４−アジド−７Ｈ−ナフト（１，２，３−ｉｊ）（２，７〕ナフチリジン−７− オン〔４−アジドサンパンジン、２２〕の調製アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０．０ミリモル）のＨｔ　Ｏ（５ｍＬ）溶液を、４−ブロモサンパンジン（３１２ｍｇＳ　１．０ミリモル）のアセトン（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。この混合物を還流下で１時間攪拌し、アセトンを蒸発させ、Ｈｔ０　（５０ｍＬ）を加えた。この製品をＣＨＣｌ５　（４ｘ２５ｍＬ）で抽出し、その有機層を乾燥しくＮａ！ＳＯ４）、濃縮した。暗室でのＣＨＣｌ５／ＥｔＯＡｃ　（９５：　５）で溶離しながらのフラッシュ・シリカゲル・クロマトグラフィで、純粋の４ −アジドサンパンジン（２２）（２２０ｍｇ、８０％）を得た。分析試料は、ＣＨＣｌ、からの結晶化で得た：ｍｐ２７１−２７２℃；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λ、、、　２０７　（ｌｏｇ　Ｃ４，５９）、２２６　（ｌｏｇ　Ｃ４，６０）、２５０　（ｌｏｇ　ｅ　４．　５５）、２６０　（ｌｏｇ　Ｃ４，５６）、２６７　（ｓｈ、　ｌｏｇ　Ｃ４，５０）、２９５　（ｌｏｇ　Ｃ３，９３）、３０７　（ｌｏｇ　Ｃ３，８９）、４００（ｌｏｇε４．１０）、４１６　（ｌｏｇ　Ｃ４，０８）：ＩＲ（ＫＢｒ）２１２０．１６７０．１５９０．１４８５．１４０５．１３７５．１３３５．１３１０．１２７５．１２３８．１１４０．１０２０．７９５．７６０．７２５．６１０ｃｍ”：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１２）６７．７１　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．７．７．７．１．　４Ｈｚ）、７．８４　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．７．７．７．１．４Ｈｚ）、７．８７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．４８　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．　７．１．　４Ｈｚ）、８．８４　（ｄｄ、ＩＨＳＪ＝７．７．１．４Ｈｚ）、８．　９０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．９４　（ｓ、ＩＨ）；ｌＩＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）１１４．３　（１）、１１９．７（０）、１２５．５　（１）、１２８．６　（１）、１３１、　４　（０）、１３１．５（１）、１３２．５　（０）、１３４．５　（１）、１３５、　３　（０）、１３６．０　（０）、１３７．３　（１）、１４３．７（０）、１４７、　４　（１）、１５０．９（０）、１８１．１（０）。

実施例Ｘ■ ４−アミノ−７Ｈ−ナフト〔１，２，３−ｉＤ（２，７〕ナフチリジン−７−オン〔４−アミノサンパンジン、２３〕の調製方法Ａ、硫化水素を４−アジドサンパンジン（１６０ｍｇ、０．５８ミリモル）とピペリジン（２１ＩりをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に含む、予め１０℃に冷やした溶液に通し、３０分後、反応温度を環境温度に昇温させ、更に３０分後に反応を終わった。溶媒を蒸発させ、残留固形物を溶離液としてＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ（９：ｌ）を用いてシリカ上でクロマトグラフにかＩ九４−アミノサンパンジン（１３６ｍｇ、９５％）を得た。４ −アミノサンパンジン（２３）のクロマトグラフィは、その蛍光特性により容易に監視できる。分析試料は、ＤＭＳＯからの結晶化で得た＋ｍ＞３２５℃；ＵＶ　（ＭｅＯＨ）２０７　（ｌｏｇ　Ｃ４，３４）、２５２　（ｌｏｇ　ｅ　４．　１６）、２６９　（ｌｏｇ　Ｃ４，１５）、３４８　（ｌｏｇ　Ｃ３，５６）、４６１（ｓｈ、ｌｏｇ　Ｃ４，１１）；　ＩＲ（ＫＢｒ）３３００　（ｂｒ）１７２５．１６２５．１５８５．１５６０．１５０５．１４６０．１３８５．１３３５．１３００、１１２５、１０７０、７２５ｃｍ−’；　夏ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）６７、　７２　（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．　５．７．５．１．３Ｈｚ）、７．８３（ｄｄｄ、ＩＨＳＪ＝７．５．７．５．１．３Ｈｚ）、７．９５　（ｂｒ　ｓ、２Ｈ）、８．２１　（ｄ、ＩＨ％Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．２６　（ｄｄ、ＩＨ１Ｊ＝７．５．１．３Ｈｚ）、８．３８　（ｓ、ＩＨ）、８．７５　（ｄｄｌ　１Ｈ，Ｊ＝７．５．１、：Ｈ（ｚ）　、　８．　８　１　（ｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝５．　９Ｈｚ）　；　盲コＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＃　’）１１５．７　（１）、１１９．８（０）、１２４．１　（０）、１２４゜７（１）、１２７．０　（１）、１３０．９　（１）、１３２．０　（１）、１３２゜８（Ｏ）、１３２．９（０）、１３３．１　（１）、１３４．７（０）、１４４゜３（１）、１４５．　１　（０）、１４８．　５　（０）、１７８．４　（０）Ｐりｍ；Ｃ、、Ｈ，Ｎ、Ｏ−Ｈ，Ｏに対する計算値　Ｃ６７，９２、Ｈ４，１８、Ｎ１５．８３：測定値　Ｃ６８，３０、Ｈ３，８０、Ｎ１５．７５゜方法Ｂ：４− ブロモサンパンジン（６２２ｍｇ、２．０ミリモル）のアセトン（４０ｍＬ）溶液とアジ化ナトリウム（１，３０ｇ、２０．０ミリモル）のＨｌｏ　（１０ｍＬ）溶液の混合物を還流下で１時間加熱し、その後アセトンを蒸発除去し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を加え、混合物を三ロフラスコに移し、１０℃に冷却した。ピペラジン（２滴）を添加し、硫化水素の蒸気を、この反応物に泡立てながら通し、３０分後、温度を２３°Ｃに上昇し、更に３０分間、反応を続けた。

その後、溶媒を蒸発除去し、残留物を前述の如きクロマトグラフにかけ、４−アミノサンパンジン（２３）（４５０ｍｇ、９１％）を得た。

方法Ｃ二種−アジドサンパンジン（２７３ｍｇ、１．０ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を還流下で７日間加熱し、その後、溶媒を蒸発除去し、残留物を前述の如きクロマトグラフにか（九　４−アミノサンパンジン（２３）（１１９ｍｇ、４８％）を得た。

国際調査報告ｈｎ、、、ｌ＃ｍＩｉ＾−ｍ−ｍ、　ＫＴ／ＵＳ９１１０８３１９フロントページの続き（７２）発明者　ハフオード、チャールズ、ディー。

アメリカ合衆国、ミシシッピー州　３８６５５、オックスフォード、ルート　シックス、ボックス　３０６（７２）発明者　リュー、シャーチーアメリカ合衆国、ミシシッピー州　３８６７７、ユニバージティー、ピー、オー、ボックス（７２）発明者　オーガンティメイン、バーバジーデ、オアメリカ合衆国、メリーランド州　２０７８３、アデルフィー、ヒユーシーズ　コート（７２）発明者　ピーターワン、ジョン、アール。

アメリカ合衆国、ワシントン州　９８０１１、ポーセル、ワンハンドレッドトゥエルブスアベニュー　１９００３、エヌ、イー、アパートメント　１０１（７２）発明者　ジアウィオニー、ジョーダン、ケイ。

アメリカ合衆国、ミシシッピー州　３８６７７、ユニバージティー、ピー、オー、ボックス

Claims

【特許請求の範囲】

１．治療上有効な濃度の、下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基を示し；Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はアジド及びＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ３はＨ又は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基を示し、Ｒ４はＨ又は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基を示し；Ｒ１がＨで、４−５の位置でベンゾ基を形成し；炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基が５の位置にある場合、Ｒ１はＨで、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉである）を有する化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的に成ることを特徴とする抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２．治療上有効な濃度の、３−メチルサンバジン、４−ブロモ−５−エトキシサンバンジン、４−クロロサンパンジン、４−アジドサンパンジン、４−アミノサンパンジン及びベンゾ〔４、５〕サンパンジンからなる群から選ばれる化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的に成ることを特徴とする抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
３．前記化合物が３−メチルサンバジンである請求項２の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
４．前記化合物が４−クロロサンパンジンである請求項２の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
５．前記化合物が４−アジドサンパンジンである請求項２の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
６．前記化合物が４−アミノサンパンジンである請求項２の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
７．前記化合物が４−ブロモ−５−エトキシサンバンジンである請求項２の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
８．前記化合物がベンゾ〔４、５〕サンパンジンである請求項２の抗真菌性及び抗ミコバクテリア組成物。
９．下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ１はＨ、ハロゲン、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｂｒ又は、Ｒ１がＨである場合、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基である）を有する化合物を主成分とする抗ミコバクテリア組成物。
１０．治療上有効な濃度の、サンパンジン、３−メトキシサンパンジン、３−メチルサンバジン、４−メトキシサンパンジン及び４−ブロモサンバンジンンからなる群から得られる化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的に成ることを特徴とする抗ミコバクテリア性組成物。
１１．前記化合物が３−メトキシサンバジンである請求項１０の抗ミコバクテリア性組成物。
１２．前記化合物が４−ブロムサンパンジンである請求項１０の抗ミコバクテリア性組成物。
１３．前記化合物が４−メトキシサンパンジンである請求項１０の抗ミコバクテリア性組成物。
１４．前記化合物がサンパンジンである請求項１０の抗ミコバクテリア性組成物。
１５．化合物４−ブロモ−５−エトキシサンパンジン。
１６．化合物４−クロロサンパンジン。
１７．化合物４−アジドサンパンジン。
１８．化合物４−アミノサンパンジン。
１９．化合物３−メチルサンパンジン。
２０．化合物ベンゾ〔４、５〕サンパンジン。
２１．治療上有効な濃度の、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基、フェニル基及び炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基を示す）を有する化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的に成ることを特徴とする抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２２．治療上有効な濃度の、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ１とＲ２は２−３位でベンゾ基を形成する）を有する化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的に成ることを特徴とする抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２３．ホモクレイストホリン、４−メトキシクレイストホリン及びベンゾ〔２、３〕クレイストホリンからなる群から選ばれる化合物を主成分とする抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２４．前記化合物がホモクレイストホリンである請求項２３の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２５．前記化合物が４−メトキシクレイストホリンである請求項２３の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２６．前記化合物がベンゾ〔２、３〕クレイストホリンである請求項２３の抗真菌性及び抗ミコバクテリア性組成物。
２７．化合物ホモクレイストホリン。
２８．化合物４−メトキシクレイストホリン。
２９．化合物ベンゾ〔２、３〕クレイストホリン。
３０．治療上有効な濃度の、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２がＨである場合、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基を示し；Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はアジド及びＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれる基を示し、Ｒ３はＨ又は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基を示し、Ｒ４はＨ又は、Ｒ１がＨである場合、炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基を示し；Ｒ１がＨで、４−５の位置でベンゾ基を形成し；炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基が５の位置にある場合、Ｒ１はＨで、Ｒ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉである）を有する化合物と薬学的に許容できる無毒の担体とから本質的になる組成物を、治療上有効な濃度で、哺乳動物に投与することを特徴とする、真菌性及びミコバクテリア性生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な症状を阻止する方法。
３１．治療上有効な濃度の、４−ブロモ−５−エトキシサンパンジン、４−クロロサンパンジン、４−アジドサンパンジン、４−アミノサンパンジン、３−メチルサンパンジン及びベンゾ〔４、５〕サンパンジンからなる群から選ばれる化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体を含む組成物を、哺乳動物に、投与することを特徴とする、真菌性及び非定型ミコバクテリア性生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な症状を阻止する方法。
３２．治療上有効な濃度の、下記の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基、フェニル基、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基を示す）を有する化合物と、無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的になる組成物を、治療上有効な濃度で、哺乳動物に投与することを特徴とする、ミコバクテリア性生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な症状を阻止する方法。
３３．治療上有効な濃度の、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、２−３位でベンゾ基を形成する）を有する化合物と無毒性の薬学的に許容される担体とから本質的になる組成物を、治療上有効な濃度で、哺乳動物に投与することを特徴とする、ミコバクテリア性生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な症状を防止する方法。
３４．哺乳動物に、治療上有効な濃度のホモクレイストホリン、４−メトキシクレイストホリン及びベンゾ〔２、３〕クレイストホリンからなる群から選ばれる化合物と、治療上受容できる無毒の担体を含む組成物を投与することを特徴とする、真菌性及び非定型ミコバクテリア性生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な症状を阻止する方法。
３５．下記式を有する化合物を主成分とする組成物を治療上有効な濃度で哺乳動物に投与することを特徴とする、ミコバクテリア性生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な症状を阻止する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ１はＨ、ハロゲン、炭素原子１−６個を有するアルコキシ基からなる群から選ばれ、Ｒ２はＨ、Ｂｒ又は、Ｒ１がＨである場合、炭素原子１−６個を有するアルコキシ基である。）
３６．治療上有効な濃度の３−メトキシサンバンジン、４−ブロモサンバンジン、４−メトキシサンパンジン及びサンパンジンからなる群から選ばれる化合物と、治療上受容できる無毒な担体を含む組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、ミコバクテリア生物の存在によって引き起こされる哺乳動物の病的な状態を阻止する方法。
３７．置換されたヒドラゾン類をナフトキノン類とヘテロ・ディールス−アルダー反応させることを特徴とする下記式の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基、フェニル基及び炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基を示す。）３８．アミノアセトフェノンとナフトキノンを縮合することを特徴とする下記式の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ１とＲ２は２−３位でベンゾ基を形成する。）３９．クレイストホリン類とジメチルホルムアミドを縮合し、その生成物であるサンパンジン類を求電子的ハロゲン化し、ハロサンパンジン類の求核的置換し、置換されたサンパンジン類を次いで加水分解、還元又は酸化することを特徴とする下記の化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ２がＨで、Ｒ３がＨである場合、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基、フェニル基及び炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基を示し；Ｒ１がＨで、Ｒ３がＨ又は炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基である場合、Ｒ２はＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、炭素原子１〜６個を有するアルコキシ基、アジド基又はＮＲ４Ｒ５を示し、Ｒ４はＨ又は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基で、Ｒ５はＨ又は炭素原子１〜６個を有する直鎖、分岐又は環状の低級アルキル基である；Ｒ２とＲ３が４−５位でベンゾ基を形成した場合、Ｒ１はＨである。）