JPH0684336B2 - 殺生物性芳香族化合物、その合成および医薬としてのその使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は殺生物性を有することが見出された芳香族多環
アルカノール誘導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は芳香族多炭素環状芳香環系を
含むアミノアルカノール誘導体、その合成法、その医薬
製剤、その新規中間体、その医薬製剤および殺生物剤、
とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用に関する。

ガゼッタ・ヒミカ・イタリアーノ第93巻,118頁（1963
年）に、２−フェニルメチルアミノ−２−メチル−1,3
−プロパンジオールの製造が記載されているが、この化
合物の抗腫瘍活性は報告されていない。２−アミノ−２
−メチル−1,3−プロパンジオールおよびトリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミン基を含むナイトラクリン
｛１−ニトロ−９−〔（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）アミノ〕アクリジン｝の二つの同族体が、アルツナ
イミッテル・フォルシュング・ドラグ・リサーチ第32巻
（II）,1013頁，（1982年）にマウスクリーニング系に
おいて抗腫瘍活性を有すると記載されている。

本発明者等は今回、殺生物活性を有する一連の多炭素環
状芳香族アルカノール誘導体を発見した。すなわち、本
発明によりまず第一に式（Ｉ）： 〔式中、Arは置換基全体としては総計４個を超えない数
の炭素原子を含む１個又は２個の置換基で任意に置換さ
れた式、 で示される基よりなる群から選ばれたものを意味し、前
記置換基は同じであるか異なっており、かつハロゲン；
シアノ基；ヒドロキシ基またはC_1-2アルキコキシ基でそ
れぞれ任意に置換されたC_1-3アルキル基またはC_1-3アル
コキシ基；ハロゲン置換C_1-2アルキル基またはC_1-2アル
コキシ基；式S(O)_nR⁵（式中,nは整数0,1または2,R⁵はヒ
ドロキシ基またはC_1-2アルコキシ基で任意に置換された
C_1-2アルキル基を意味する。）で示される基から選ばれ
たものであるか；または Arは５個を超えない数の炭素原子を含む式： NR⁶R⁷（式中，R⁶およびR⁷は同じであるか異なってお
り、かつC_1-3アルキル基を意味するかまたはNR⁶R⁷はさ
らに別の１個または２個のヘテロ原子を任意に含む５員
または６員複素環を形成する）で示される基で任意に置
換されており、 R¹はヒドロキシ基で置換されたC_1-3アルキル基、R²は水
素，C_1-3アルキル基またはヒドロキシメチル基、 R³およびR⁴は同じであるかまたは異なっておりかつそれ
ぞれ水素，メチル基またはエチル基を意味し、 R¹，R²，R³およびR⁴は全体としては５個を超えない数の
炭素原子を含むか、または、式、 で示される基は、式 （式中、−Ｃ−Ｃ−は２個または３個のヒドロキシ基を
含む５員または６員飽和炭素環、 R⁸水素，メチル基，またはヒドロキシメチル基；R⁹およ
びR¹⁰は同じであるかまたは異なってそれぞれ水素また
はメチル基、 R¹¹は水素、ヒドロキシ基、メチル基またはヒドロキシ
メチル基をそれぞれ意味し、 R⁸,R⁹,R¹⁰,R¹¹および−Ｃ−Ｃ−環は全体として７個未
満の数の炭素原子を含む）で示される基を意味する。た
だし、R¹がヒドロキシメチル基、R²がメチル基、R³およ
びR⁴が水素を意味するときは、Arは６−クリセニル基、
３−フルオランテニル基または10−ヒドロキシエトキシ
−９−アシトリル基を意味しない。〕で示される化合物
またはそのモノメチルエーテルまたはそのモノエチルエ
ーテル，総計28個を超えない数の炭素原子を含むそのエ
ーテルを含む式（Ｉ）で示される化合物またはそのエス
テルまたはその塩が提供される。

Arが１−または９−アントラセニル基である場合には、
芳香族環系が置換されていることが好ましい。

好ましいArは、６−クリセニル基または３−もしくは７
−フルオランテニル基である。

芳香環のとりわけ好ましい置換基としては、クロロ，ヒ
ドロキシ基またはメトキシ基で任意にそれぞれ置換され
たC_1-2アルキル基またはC_1-2アルコキシ基；または 式S(O)_nR⁵で示される基またはクロロ，イミダゾリル
基，モルホリノ基、シアノ基，ブロモ基が挙げられる。
好ましい置換基はクロロ,2−クロロエチル基またはOCH₂
CH₂R¹²（式中、R¹²は水素，ヒドロキシ基またはメトキ
シ基を意味する）で示される基、またはS(O)_nCH₃（式中
ｎは整数0,1または２を意味する）で示される基であ
る。置換基は芳香環の適切な、どの位置に置換されてい
てもよい。Arが置換されている場合には、ただ１個の置
換基で置換されているのが好ましい。

式： で示される基が、式 （式中，R¹³はCH₂OH,CH（CH₃）OHまたはCH₂CH₂OH； R¹⁴は水素，C₁アルキル基またはCH₂OH； R¹⁵は水素またはメチル基をそれぞれ意味する）で示さ
れる基であると好適である。

R¹³はCH₂OHまたはCH（CH₃）OHであるのが好ましい。R¹⁴
は水素，メチル基，エチル基またはCH₂OH 式、 で示される基が、式、 （式中、R¹⁵水素またはメチル基を、R¹⁶は水素，メチル
基またはエチル基、好ましくはメチル基を意味する）で
示される基であるのが好ましい。

本発明に包含される塩は、式（Ｉ）で示される化合物お
よびそのエーテルおよびそのエステルの塩類である。

式（Ｉ）で示される化合物のエステルおよび医薬として
許容されない塩類は、式（Ｉ）で示される化合物の製造
および医薬として許容されるその塩類の製造に有用であ
り、従って本発明の範囲内に包含される。従って本発明
に有用な式（Ｉ）で示される化合物の塩類としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸、およ
びイセチオン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、サ
リチル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、ギ酸、ラクトビオ
ン酸およびパントテン酸のような有機酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸およびナフタレン−２−スルホン酸の
ような有機スルホン酸、アスコルビン酸およびグリシン
のようなアミノ酸から誘導された塩類である。好適な塩
類としては、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩およびイセチオン酸塩が
挙げられる。薬理的にかつ医薬として許容される塩類
は、非経口投与に適した溶媒に可溶性である塩、例えば
塩酸塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩であ
ると、とりわけ好ましい。

式（Ｉ）で示される化合物のエステルは、当業者には公
知のエステル形成に適した酸から誘導されたものであ
り、C_1-6アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ｎ−
酪酸およびイソ酪酸から誘導されたものであると有利で
ある。

エステルは、式（Ｉ）で示される化合物に含まれるヒド
ロキシ基の全部またはその若干から形成すればよい。

式（Ｉ）の範囲内に包含される特定化合物としては、例
えば ２−〔（９−アントラセニルメチル）アミノ〕−２−メ
チル−1,3−プロパンジオール ２−〔（１−アントラセニルメチル）アミノ〕−２−メ
チル−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−クロロ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−ブロモ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−メチル−２−〔（10−メチル−９−アントラセニル
メチル）アミノ〕−1,3−プロパンジオール ２−メチル−２−〔（10−メチルチオ−９−アントラセ
ニルメチル）アミノ〕−1,3−プロパンジオール ２｛〔10−（２−クロロエチル）−９−アントラセニル
メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオー
ル ２−〔（10−ヒドロキシメチル−９−アントラセニルメ
チル）アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール 10−｛〔（1,1−ビス）ヒドロキメチル〕エチルアミ
ノ｝メチル−９−アントラセン−カルボニトリル ２−メチル−２−〔10−メチルスルフィニル−９−アン
トラセニルメチル）アミノ〕−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−トメキシ−９−アントラセニルメチル）ア
ミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−ブロモ−１−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（4,10−ジクロロ−９−アントラセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（4,5−ジクロロ−９−アントラセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（2,10−ジクロロ−９−アントラセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（3,10−ジクロロ−９−アントラセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−メチル−２−〔（２−トリフェニルメチル）アミ
ノ〕−1,3−プロパンジオール ２−〔（４−クロロ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（２−クロロ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−エチルチオ−９−アントラセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−｛〔10−（２−ヒドロキシエチルチオ）−９−アン
トラセニルメチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−プロ
パンジオール ２−メチル−２−｛〔（10−メチルスルホニル−９−ア
ントラセニル）−メチル〕アミノ｝−1,3−プロパンジ
オール ２−〔（10−クロロ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（７−フルオランテニルメチル）アミノ〕−２−
メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−エトキシ−９−アントラセニルメチル）ア
ミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−ブトキシ−９−アントラセニルメチル）ア
ミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール （±）（2R＊,/RS＊,4R＊）−３−〔（６−クリセニル
メチル）アミノ〕−３−メチル−2,5−ペンタンジオー
ル ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−ヒドロ
キシメチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−エチル
−1,3−プロパンジオール ２−ヒドロキシメチル−２−〔（３−フルオランテニル
メチル）アミノ〕−1,3−プロパンジオール ２−エチル−２−〔（３−フルオランテニルメチル）ア
ミノ〕−1,3−プロパンジオール ２−〔（10−クロロ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−エチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（３−クロロ−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール （±）（2R＊,3S＊）−２−〔（６−クリセニルメチ
ル）アミノ−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（２−エチル−９−アントラセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオールおよび２−
〔（３−エチル−９−アントラセニルメチル）アミノ〕
−２−メチル−1,3−プロパンジオール （±）（2R＊,3S＊）−２−〔（９−アントラセニルメ
チル）アミノ〕−２−メチル−1,3−ブタンジオール （±）（2R＊,3S＊）−２−｛〔（６−クリセニル）メ
チル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジオール ２−｛〔（６−クリセニル）メチル〕アミノ｝−２−エ
トキシメチル−1,3−プロパンジオール ３−メトキシ−２−｛〔（６−クリセニル）メチル〕ア
ミノ｝−２−メチル−プロパノール ３−メトキシ−２−｛〔（３−フルオランテニル）メチ
ル〕アミノ｝−２−メチル−１−プロパノール （±）（2R＊,2S＊）−２−｛〔（３−アルオランテニ
ル）メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジミ
ール ２−エトキシメチル−２−｛〔（３−フルオランテニ
ル）メチル〕アミノ｝−1,3−プロパンジオール ２−｛〔（９−アントラセニル）メチル〕アミノ｝−２
−エトキシメチル−1,3−プロパンジオール ２−β−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−１−
α,3−α−シクロヘキサンジオール ２−β−〔（３−フルオランテニルメチル）アミノ〕−
１−α,3−α−シクロヘキサンジオール ２−〔（６−クリセチルメチル）アミノ〕−２−イソプ
ロピル−1,3−プロパンジオール ２−〔（３−フルオランテニルメチル）アミノ〕−２−
イソプロピル−1,3−プロパンジオール ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−1,4−ブタンジオール ２−〔（３−フルオランテニルメチル）アミノ〕−２−
メチル−1,4−ブタンジオール ２−｛〔（10−クロロ−アントラセニル）メチル〕アミ
ノ｝−３−メチル−2,5−ペンタンジオール ２−｛〔（10−クロロ−１−アントラセニル）メチル〕
アミノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオール メゾ−３−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−2,4
−プンタンジオール ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−1,3−プロ
パンジオール ２−｛〔（12−エチル−６−クリセニル）メチル〕アミ
ノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−｛〔（２−メトキシエトキシ）−９−アントラセニ
ル）メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジ
オール ２−メチル−２−｛〔（10−モルホリノ−９−アントラ
セニル）メチル〕アミノ｝−1,3−プロパンジオール ２−〔（９−アントラセニルメチル）アミノ〕−３−メ
トキシ−２−メチル−１−プロパノール ２−｛〔（12−クロロ−６−クリセニル）メチル〕アミ
ノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−〔（９−アントラセニルメチル）アミノ〕−２−イ
ソプロピル−1,3−プロパンジオール ２−〔（９−アントラセニルメチル）アミノ〕−２−メ
チル−1,4−ブタンジオール ２−｛〔（10−1H−イミダゾール−１−イル）−９−ア
ントラセニル）メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−
プロパンジオール ２−｛〔（４−エチル−３−フルオランテニル）メチ
ル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオール ２−｛〔（12−エトキシ−６−クリセニル）メチル〕ア
ミノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオール （１α,2β,3α）−２−（９−アントラセニルメチル）
アミノ〕−1,3−シクロヘキサンジオール ２−｛〔（４−クロロ−10−（ヒドロキシエトキシ）−
９−アントラセニル）メチル〕アミノ｝−２−メチル−
1,3−プロパンジオール ２−｛〔（４−エチル−３−フルオランテニル）メチ
ル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−プロパンジオールお
よびその塩類およびエステルがあげられる。

式（Ｉ）で示される化合物またはそのエーテルそのエス
テルならびにその塩類は、類似構造を有する化合物の公
知技術によるいかなる製造法によって製造してもよい。
すなわち、式（1.）で示される化合物は、例えば下記方
法のいずれによって製造してもよい。

１）式（II）、 （式中、R¹〜R⁴は前記と同じ意味であるか、または適切
に保護されたその誘導体であり、後に保護基は適切に脱
離される）で示される化合物の還元。

そのような反応の条件および試薬は、当業者には周知で
あり、そのようないかなる条件および試薬を使用しても
よい。還元は水素化アルミニウムリチウム，水素化ホウ
素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのよ
うな金属水素化物によるか、またはJ.マーチ，アドヴァ
ンスト・オルガニック・ケミストリー，第２版,819〜82
0頁，マックグロウ、ヒル、ニューヨーク、1977年記載
のパラジウムまたは白金のような金属触媒または同様な
試薬の存在下、水素による接触還元によって行うと便利
である。還元は式（II）で示される化合物について、不
活性溶媒中または還元剤と相溶する溶媒の混合物中、あ
まり高くない温度、例えば０〜80℃の間の温度で、便利
には室温で行うのが好適である。

水素化アルミニウムリチウムおよび同様な試薬の場合に
は、好適な溶媒としては、エーテル例えばテトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテルおよびジメトキシエタンが挙
げられ、これに炭化水素共溶媒例えばトルエン，ベンゼ
ンまたはヘキサンを任意に共存させてもよい。

水素化ホウ素ナトリウムおよび同様な触媒の場合には、
好適な溶媒としては、アルコール例えばエタノール，メ
タノールまたはイソプロパノールがあげられ、これに炭
化水素共溶媒例えばトルエン，ベンゼンまたはヘキサ
ン、またはエーテル共溶媒例えばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフランを任意に共存されてもよい。

水素化シアノホウ素ナトリウムおよび同様な試薬の場
合、好適な溶媒としては、水素化ホウ素ナトリウムにつ
いて記載した試薬が挙げられ、反応は、例えばR.ハッチ
ンス等，オルガニックプレパレーションズ・アンド・プ
ロセデュアズ・インターナショナル，第11巻,201頁（19
79年）に記載されているように、酸、好都合には氷酢酸
の存在下に行うのが好適である。

接触還元の場合には、好適な溶媒としては、アルコール
例えばメタノールおよびエタノール、または氷酢酸が挙
げられ、アルコールの場合には酸例えば氷酢酸またはエ
タノール性塩酸の存在下、炭化水素共溶媒例えばトルエ
ンまたはベンゼンまたはエーテル共溶媒例えばジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフランを任意に共存させて
もよい。

式（II）で示される化合物の保護された誘導体は、水素
化アルミニウユリチウムを還元剤として使用する場合に
用いると好都合である。好適な保護基は使用する還元剤
と相溶性の良いものであり、非分解条件下に容易に除去
されるもの、例えばベンジル，テトラヒドロピラニルお
よびイソプロピリデンエーテルである。

式（II）で示される化合物を単離せずに、式（III）で
示される化合物を式（IV）、 （式中、ArおよびR¹〜R⁴は前記と同じ意味）で示される
化合物と反応させ、式（II）で示される化合物をそのま
ゝ還元するとしばしば好都合である。式（III）および
（IV）で示される化合物の反応も、公知の技術による条
件および医薬を使用して、例えばスルホン酸すなわちｐ
−トルエン酸のような酸の存在下、芳香族炭化水素例え
ばトルエンのような適切な不活性溶媒中、水を共沸除去
しながら行い、次いで適当な溶媒、好ましくはエタノー
ルまたはメタノール中、還元剤で処理すると好適であ
る。別法として、適切な溶媒中平衡条件下に生成した式
（II）で示される化合物をそのまゝ適切な還元剤、好適
には水素化シアノホウ素ナトリウムで還元する。式（II
I）で示される化合物は、反応条件下にアルデヒドを遊
離する保護されたアルデヒドの形、例えばアセタールで
あってもよい。式（III）で示される化合物は、適切な
多環芳香族炭化水素を、例えばR.ライッヘ等、ヘミッシ
ェ・ベリヒテ，第93巻88頁（1960年）の方法により、塩
化第二スズとCl₂CHOCH₃または同様な試薬との反応によ
って発生するホルミル化剤と反応させるか、または公知
方法例えばガッターマン−コッホ反応（CO/HCl/AlCl₃/C
uCl），ガッターマン反応（HCN/HCl/ZnCl₄）およびビル
スマイヤー反応（POPl₃／メチルフェニルホルムアミド
またはPOCl₃／ジメチルホルムアミド）（J.マーチ，上
記文献494〜497頁）によるその他の標準ホルミル化剤と
反応させて合成することができる。

式（III）で示される化合物はまた、ヒドロキシメチ
ル、ジブロモメチル,Nまたはメチルのような適当な官能
基で置換された適切な多環芳香族炭化水素からも、この
官能基を当業者には周知の方法でアルデヒドに変化させ
ることにより製造することができる。

多環式芳香族が置換基を有する場合には、式（III）で
示される化合物は、多環式芳香環の置換基の性質によっ
て、有機化学の種々の公知の方法で製造すればよい。例
えば、置換基がハロゲンの場合には、原料物質は多環式
芳香族炭化水素のハロゲン化剤例えば塩素、臭素または
塩化チオニルによる直接処理によるか、またはD.T.ムー
リー，ケミカル・レビュー，第42巻,213頁（1948年）の
サンドマイヤー反応のような径路により間接的に製造し
てもよい。置換基がアルキル基であれば、多環式芳香族
炭化水素を、P.ゴア、ケミカル・レビュー，第55巻,229
頁，（1955年）の方法でフリーデル−クラフト反応条件
下に適切な医薬と反応させてもよい。

式（IV）で示される化合物も、当業者には公知技術の方
法、例えばジアルトルニトロメタンと、B.M.ヴァンダー
ビルトおよびH.B.ハース，インダストリアル・アンド・
エンジニヤリング・ケミストリー第32巻,34頁（1940
年）の記載のように適切なアルデヒド、便利にはアセト
アルデヒドまたはホルムアルデヒドと反応させ、次い
で、T.マーチ，上記誌1125〜1126頁、記載の還元、好都
合には例えば白金含有触媒による、適切な溶媒、便利に
は氷酢酸中における還元により製造すればよい。

２）式（Ｖ）： （式中,ArおよびR¹〜R⁴は前記と同じ意味であり、ヒド
ロキシ基は任意に保護されており、保護されている場合
には後に保護基は適切に脱離される）で示される化合物
の還元。

還元は、この種の還元実施には公知の標準還元剤によ
り、例えば、エーテルすなわちテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのよう
な水素化物により、あまり高くない温度、例えば０〜10
0℃で有利にはエーテルの還流温度で行えばよい。

式（Ｖ）で示される化合物は、適切な芳香族酸またはそ
の適切な反応性酸誘導体、例えば酸塩化物と、不活性溶
媒中、式（IV）で示されるアミンまたはヒドロキシ基が
任意に保護されている式（IV）のアミン例えば式（IV）
の化合物がジオールであればイソプロピリデンによって
保護されているアミンと反応させることにより生成させ
ればよい。そのようにして生成した式（Ｖ）で示される
化合物はそのまゝ還元し、その後適切に還元して式
（Ｉ）の化合物とするのが望ましい。式ArCOOHで示され
る化合物は当業者には周知の方法で製造するとこができ
る。

３）式：ArCH₂L（式中、Arは前記と同じ意味であり、Ｌ
は脱離する基）で示される化合物と式（IV）で示される
前記化合物との反応。

好適な脱離する基は、J.マーチ、上記誌683頁および895
頁記載のものであり、塩素、臭素のようなハロゲンおよ
びｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸誘導体が
挙げられる。反応は双極性非プロトン系溶媒またはアル
コールのような適切な溶媒中、あまり高くない温度、例
えば50〜150℃、好都合には50〜100℃で行うのが好適で
ある。式：ArCH₂Lで示される化合物は当業者には周知の
方法で製造することができる。

従って本発明によりさらに、同族化合物のあらゆる公知
の方法、とりわけ上記１）〜３）の方法による式（Ｉ）
で示される化合物の製造法が提供される。またさらに本
発明により、式（Ｉ）で示される化合物製造に使用され
る新規中間体が提供される。

式（Ｉ）で示される化合物はそれ自体殺生物活性を有
し、これらはある種の生細胞に毒性を示し、このことは
哺乳動物について、例えば病原性微生物および腫瘍細胞
について確認されている。病原性微生物に対する毒性
は、ウィルス例えば単純ヘルペスウィルス1/vero,細菌
例えばMyoplasma smegmatisおよびStreptococcus pyoge
nes,真菌例えばCandida albians,原虫例えばEimeria te
nellaおよびぜん虫例えばNippostrongylus brasiliensi
sに対する活性により証明されている。式（Ｉ）で示さ
れる化合物の抗腫瘍活性は多くの実験で確認されてお
り、主として腹水P388/0白血病に対して示されている。
腹水腫瘍に対する活性はP388/0を含めて、哺乳動物例え
ば腹水腫瘍を有するマウスの腫瘍細胞の減少、および腫
瘍を有する非処理群と比較した場合の生存寿命の延長に
より証明されている。さらにまた抗腫瘍活性は、ある種
の充実性腫瘍を本発明の化合物でマウスを処理した場合
に非処理腫瘍担持群に比して、腫瘍の大きさが測定可能
な程度に縮小するということによっても証明される。こ
のように式（Ｉ）で示される化合物はマウスの腫瘍、リ
ンパ性白血病P388/0,リンバ性白血病L1210,黒色腫B16,P
815乳房腫、MDAY/D²繊維肉腫、結腸38、腺癌M5076、横
紋筋肉腫およびリューイス肺癌に対して活性を示すこと
が証明された。

これらの試験の１種または２種における活性はA.ゴール
ディン等、イン・メソッヅ・オブ・キャンサー・リサー
チ,V.T.デヴィタJr.およびH.ブッシュ編集，第16巻,165
頁，アカデミック、プレス、NY（1979年）には、人にお
ける抗腫瘍活性を示すことが報告されている。

前記の臨床上有用な薬剤に耐性とされたP388/0のサブラ
インがある。すなわち：シトシン、アラビノシド、ドキ
ソルビシン、シクロホスファミド、Ｌ−フェニルアララ
ンマスタード、メトトレキセート、５−フルオロウラシ
ル，アクチノマイシンD,シス−プラチンおよびビス−ク
ロロエチルニトロソ尿素である。式（Ｉ）で示される化
合物は上記P388/0試験法に用いた場合これらの薬剤耐性
腫瘍に対して高い活性を示す。

式（Ｉ）で示される化合物また、ヒトの腫瘍細胞に対し
ても、胃癌、膵臓癌、中皮腫および結腸癌の初代培養物
について活性を示すことが分かった。（本明細書で使用
する「癌」とは、特に指示がなければ、「悪性腫瘍」ま
たは一般的には「腫瘍」を意味するものとする）。この
方法は腫瘍細胞集落形成、すなわち腫瘍細胞複製の薬物
による阻止が人における臨床上の抗腫瘍活性と相関性を
示すという方法である（D.D.フォン、ホフ等，キャンサ
ー・ヘモテラピー・アンド・ファーマコロジー，第６
巻,265頁,1980年;S.サーモンおよびD.D.フォン、ホフ
等、ゼミナーズ・イン・オンコロジー，第８巻,377頁，
（1981年）。

抗腫瘍活性を揺することが明らかとなった式（Ｉ）で示
される化合物は試験管内試験でDNAに介在する。この性
質はW.D.ウィルソン等ヌクレイック・アシッド・リサー
チ，第４巻,2697頁,1954年の方法により粘度計法に測定
し、C.ハンシュおよびA.レオ，サブスティテューエンツ
・フォー・コリレーション・アナリシス・イン・ケミス
トリー・アンド・ソンズ，ニューヨーク,1979年の方法
により計算されたlog Pに依って−２〜2.5の範囲内で決
定された。

本発明によりさらに、有効かつ無毒性量の式（Ｉ）示さ
れる化合物、そのエーテルまたはそのエステルまたはそ
の酸付加塩を投与することを特徴とする哺乳動物、とり
わけ人の腫瘍の治療法が提供される。

以上のほかさらにまた、本発明により、例えば抗腫瘍剤
としての薬物療法に使用するための式（Ｉ）で示される
化合物が提供される。

殺生物剤としての式（Ｉ）で示される化合物の有効必要
量は、もちろん種々変化し、究極的には医師または獣医
の判断による。考慮すべき要因としては、処理条件、投
与経路、製剤の性質、哺乳動物の体重、表面積、年齢お
よび一般条件が挙げられるが、とりわけ使用すべき化合
物の種類が重要である。好適な有効腫瘍投与量は体重当
たり約0.1〜約120mg/kg,好ましくは1.5〜50mg/kg,例え
ば10〜30mg/kgである。１日総計投与量は、１回投与、
複数回投与、例えば１日当たり２〜６回選択された時間
内に静脈内注入すればよい。例えば体重75kgの哺乳動物
には、投与範囲は１日当たり約８〜9000mg,標準的には
１日当たり約2000mgである。分割複数回投与が指示され
れば、標準的には式（1.）で示される化合物500mgを、
錠剤、カブセル、液剤例えばシロップ剤としてまた注射
により、１日当たり４回投与すればよいであろう。

投与すべき有効物質（式（Ｉ）で示される化合物、また
はそのエーテル，そのエステルまたはその塩を以下この
ように呼称）は単独で投与してもよいが有効物質を医薬
製剤の形で提供するのが好ましい。本発明の医薬製剤は
有効成分を１種以上の医薬として許容されるその担体と
混合し、その他の薬剤成分を任意に存在させてなる。担
体は他の製剤成分と相溶し、被投与者に有害でないとい
う意味で医薬として許容されるものでなければならな
い。

従って本発明によつてさらにまた別に、式（Ｉ）で示さ
れる化合物（遊離塩、そのエーテルそのエステルまたは
医薬として許容されるその酸付加塩の形）を医薬として
許容されるその担体と混合してなる医薬製剤が提供され
る。

本発明により、また、式（Ｉ）で示される化合物または
そのエーテル、そのエステルまたは医薬として許容され
るその塩と医薬として許容されるその担体と混合するこ
とを特徴とする医薬製剤の製造法も提供される。

式（Ｉ）で示される化合物の抗腫瘍活性は遊離塩基に存
するものと考えられるが、式（Ｉ）で示される化合物の
酸付加塩を投与すると便利なことが多い。

製剤としては、経口または皮下、筋肉内および静脈内注
射を含めて非経口投与が挙げられる。

製剤は単位投与量の形で提供するのが好都合であり、医
薬の周知技術のいかなる方法によって製造してもよい。
その方法にはすべて有効物質を１種以上の副成分よりな
る担体と混合する工程よりなる。一般的には製剤は有効
物質を液状担体または微粉砕固体状担体またはその両方
と均一かつ緊密に混合し、要すれば生成物を所望の剤型
に成形して製造される。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の有
効物質を含むカプセル、カシェ剤、錠剤または口内錠；
粉剤または顆粒剤；またはシロップ、エリキシル剤また
は頓服水剤のような水性液体または非水性液体中の懸濁
液として提供すればよい。

錠剤は圧縮または成形により、１種以上の副成分と任意
に混合して製造される。圧縮錠剤は適当な機械で、粉末
または顆粒のような自由に流れる形で有効成分を、任意
に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分
散剤と混合して圧縮により製造すればよい。成形錠剤は
適当な機械で粉末にした有効物質を適切な、どのような
担体とでも混合して成形製造すればよい。

シロップ剤は有効成分を、糖例えば蔗糖の濃縮水溶液に
有効物質を加え、これにどのような副成分でも必要なも
のを加えて製造すればよい。そのような副成分として
は、芳香剤、糖の結晶化阻止剤または多価アルコール例
えばグリセロールまたはソルビトールのようなあらゆる
その他の成分の溶解度上昇剤が挙げられる。

腸管投与製剤は、カカオ脂のような慣用の担体と混合し
た坐剤として提供すればよい。

非経口投与に適した製剤は、被投与者の血液と好ましく
は年張性である有効物質の滅菌水溶液よりなると有効で
ある。そのような製剤は、医薬としてかつ薬理的に許容
される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の、被投与者の血液
と等張性の溶液よりなると都合がよい。従ってそのよう
な製剤は、蒸溜水、蒸溜水または生理食塩水中５％ブド
ウ糖および医薬として許容されかつ溶媒に適切な溶解度
を有する式（Ｉ）で示される化合物の医薬として許容さ
れる酸付加塩、例えばイセチオン酸塩およびメタンスル
ホン酸塩および好ましくは後者を含有すると有利であ
る。

さらに本発明の製剤の前記成分には、さらに希釈剤、緩
衝液、芳香剤、結合剤、界面活性剤、濃厚化剤、潤滑
剤、抗酸化剤を含む保存剤等より選ばれた１種以上の副
成分が含まれていてもよい。

以下本発明を実施例に従って説明するが、本発明はこれ
らのみに限定ささるものではない。温度はすべて摂氏を
示す。

一般的説明 溶媒はすべて医薬級のものであり、次の場合を除いてさ
らに精製せずに使用した。テトラヒドロフランは窒素雰
囲気中ナトリウム／カリウム合金から蒸溜により乾燥
し、直ちに使用した。トルエンは窒素気流中、水素化カ
ルシウムから蒸溜し、3Aモレキュラーシーブで乾燥しな
がら貯蔵した。使用した雅楽薬品は、試薬級のものであ
り、特に指示がなければ、精製せずに使用した。試薬の
供給業者の全名および住所は最初にだけ記載した。それ
以後は略称を記した。

調製HPLCは、特に指示がなければ、ウォーターズ、プレ
パラーションLC/システム500A機により、シリカゲル500
gカートリッジ２本を使用して行った。使用した精製用
シリカゲルのプラグは「フラッシュ、クロマトグラフィ
ー」のシリカゲル（E.メルク社，シリカゲル60,230〜40
0メッシュ）であった。適切な容量のグラスロ斗をシリ
カゲルで約3/4充填し、ロ斗の外側を均一に叩いて充填
した。次いでロ紙片をシリカゲルの上端に置き、精製す
べき溶液を上端に均一に注いだ。ロ過フラスコを通して
静かに吸引し、溶出溶媒をプラスクを通して急激に移動
させた。適切な必要量の画分を合わせて、さらに処理し
た。

例示した式（Ｉ）で示される化合物すべてについて、元
素分析値は満足すべきものであった。元素分析は中間体
または原料化合物について行ったが、それらの元素分析
値は、例えば（C,H,N）または（C,H,Cl）等で示す。

上記分析においては元素分析値実測値は計算値の±0.4
％の範囲内であった。

原料化合物の製造 A.6−クリセンカルボアルデヒド 5lの三口フラスコに上部からの攪拌機、温度計，冷却器
および窒素ガス吹込装置を付してこれに、クリセン（イ
ーストマン、コダック、カンパニー、ロチェスター,NY.
14650）（100g,0.438モル）およびｏ−ジクロロベンゼ
ン（2500ml）を加えた。液体を固体の大きな塊がすべて
溶解するまで（80°）加温し、次いで急冷して微細分散
結晶を得た。さらに塩浴中、５°に冷却後、塩化第二ス
ズ（アルドリッヒ、ケミカル、カンパニー、ミルウォー
キー,wis.53201）（98％,228.2g,0.876モル,102.4ml）
を少量ずつ加えた。温度変化は起こらなかった。容器内
温度を５°未満に保ち、α，α−ジクロロメチルエーテ
ル（アルドリッヒ社）（70.48g,0.613モル,55.45ml）を
１時間かけて滴下した。生成した懸濁塩を徐々に４時間
かけて40°に加温し、さらに16時間攪拌した。加温中お
よび40°の反応初期にかなりの塩化水素ガス発生が起こ
った。反応物を次いで10°に冷却し、冷水１を加えて
注意深く加水分解した。４時間後、層を分離し、有機層
をロ過して無水硫酸ナトリウム（マリンクロット、カン
パニー，セント、ルイス,MO.,）（100g）で乾燥し、再
度ロ過した。透明な黄色溶液を２分割し、「フラッシュ
クロマトグラフィー」シリカゲル（E.メルク社，シリカ
ゲル60,230〜400メッシュ）プラグ（500g）を通過さ
せ、トルエンで溶出して500mlづつの画分を集めた。こ
れにより未反応のクリセン（3g）がアルデヒドおよびよ
り極性の生成物から分離された。アルデヒドを含む画分
を合わせてトルエンを留去した。この操作の間生成した
結晶を一定時間ごとにロ過した。乾燥後、真空炉乾燥
（60°）して、６−クリセンカルボアルデヒドを89.56g
（79.7％）の最終収量で得た。融点167〜196°。

実施例Ｂ 10−メチルチオ−９−アントラセンカルボアルデヒド V.ロゴヴィック等Zr,Org,Khim 第３巻1315頁（1969
年）の方法を次のように修正した。攪拌棒、冷却器、添
加ロ斗、温度計、窒素ガス吹込装置を備えた2lの三つ口
フラスコに10−クロロ−９−アントラセンカルボアルデ
ヒド（アルドリッヒ社）（28.0g,0.116モル）およびジ
メチルホルムアミド（アルドリッヒ社）（１）を加え
た。反応混合物を60°に加温後、固体は溶解した。添加
ロ斗に硫化ナトリウム（マリンクロット社）（28g,0.11
6モル）の30ml水溶液を充填した。この溶液をフラスコ
に急激に加えた結果、かなり飛散して、紫色のチオレー
トが生成した。反応混合物を65°で45分間攪拌し、次い
で氷浴中30°に冷却した。次いで沃化メチル（アルドリ
ッヒ社）（27.46g,0.193モル）を反応混合物に加えた。
生成した黄色固体をロ取して熱トルエン（500ml）に溶
解し、硫酸マグネシウムで乾燥後、シーライト（商標）
でロ過した。トルエンの大部分を留去し、生成した油状
物をヘキサン（200ml）で振って輝黄色の固体を得た。
この物質を50°で乾燥して10−メチルチオ−９−アント
ラセンカルボアルデヒド25.04g（86％）を得た。融点9
8.5〜99°，元素分析（C,H,S）。

実施例Ｃ 10−（２−クロロエチル）−９−アントラセンカルボア
ルデヒド ビルスマイヤー法（L.F.フィーザー，オルガニック・シ
ンセシス・コレクション，第３巻,98頁,1955年）によ
り、９−ビニルアントラセン（アルドリッヒ社）から、
10−（２−クロロエチル）−９−アントラセンカルボア
ルデヒドを得た。融点158〜159°（トルエン−メタノー
ルより再結晶），元素分析（C,H,Cl）。

実施例Ｄ A.1,10−ジクロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド
および4,10−ジクロロ−９−アントラセンカルボアルデ
ヒド V.I.ロゴヴィック等Zr,Org,Khim 第３巻,1315頁,1967
年の方法により、１−クロロアントラキノン（アルドリ
ッヒ社）から、1,10−および4,10−ジクロロ−９アント
ラセンカルボアルデヒドの混合物を得た。これらの化合
物は調製HPLCにより、トルエンで溶出、分離して、1,10
−ジクロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド3.05g
（14％）融点180.5〜183°，（Rf値＝0.64,シリカゲ
ル，トルエン），元素分析（C,H,Cl）および4,10−ジク
ロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド0.59g（３
％），融点167〜170°，（Rf値＝0.57,シリカゲル，ト
ルエン），元素分析（C,H,Cl）を得た。

実施例Ｅ A.10−ブロモ−９−アントラセンカルボアルデヒド この物質は、R.クーンおよびH.フィッシャー，ヘミッシ
ェ・ベリヒテ，第94巻,3060頁,1961年の方法を修正し
て,9,10−ジブロモアントラセンから得た。この方法に
おいては、反応混合体を、ｎ−ブチルリチウム添加前に
−78°に冷却した。生成した混合物を１時間かけて室温
にし、次いで原料化合物の結晶が消失するまで還流し
た。次いでジメチルホルムアミドを少量ずつ加える前に
混合物を再度−78°に冷却した。フラスコを室温まで加
温し、次いで1M臭化水素酸（200ml）で反応を停止させ
た。２相系をついで塩化メチレン（500ml）で３回抽出
した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロ
過して溶媒を留去し粗生成物を得た。これを調製HPLCに
付して、トルエンで溶出、精製した。溶媒を留去後、10
−ブロモ−９−アントラセンカルボアルデヒド13.06g
（76％）を得た。融点215〜216.5°（文献値218°,R.ク
ーンおよびH.フィッシャー，ヘミッシェ・ベリヒテ，第
94巻,3060頁,1960年），元素分析（C,H,Br）。

実施例Ｆ 4,5−ジクロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド H.O.ハウス等，ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミ
ストリー，第38巻,1167頁,1973年の方法により製造した
1,8−ジクロロアントラセンを塩化メチレンを反応溶媒
として使用した点以外は製造例Ａの方法に準じてホルミ
ル化して、4,5−ジクロロ−９−アントラセンカルボア
ルデヒドを得た。融点218〜220°（トルエン−メタノー
ルより再結晶），元素分析（C,H,Cl）（文献値224〜226
°,E.L.スドグリン，ジャーナル・オブ・メディカル・
ケミストリー第17巻,563頁,1974年）。

実施例Ｅ フルオランテンのホルミル化 フルオランテン（アルドリッヒ社）（100g,0.49モル）
を、塩化メチレンを反応溶媒として使用した点以外はＡ
記載の方法でホルミル化した。粗製物質をシリカゲル
（1000g）のプラグを通過させ、トルエン（3l）で溶出
した。アルデヒド混合物を含む画分を合わせ、溶媒を留
去して、粗製黄色油状物を得た。この物質を塩化メチレ
ン500mlに溶解し、ヘキサンで希釈して１にした。生
成した黄色沈澱をロ別した。３−フルオランテンカルボ
アルデヒドである固体を塩化メチレン−ヘキサンから再
結晶し、50°で乾燥して、純物質45.7gを得た。ロ液を
残っている不純物に加え、溶媒を留去した。物質の残り
をシリカゲル1000gのプラグを用いるクロマトグラフィ
ーに付し、トルエンで溶出した。この混合物から３−異
性体を含む３種のアルデヒドを得た。これらのアルデヒ
ドの単離合計量、TLC挙動（シリカゲル，トルエン）を
以下に示す。

I.3−フルオランテンカルボアルデヒド 67.73g（61％），融点103〜104.5°，（Rf値＝0.27），
元素分析（C,H），（文献値:98〜99°,N,キャムベルお
よびN.H.ウィルソン，ケミストリー・アンド・インダス
トリー,1114頁,1970年。

II.7−フルオランテンカルボアルデヒド 2.10g（２％），融点139〜141°，元素分析（C,H），
（Rf値＝0.38）。

III.8−フルオランテンカルボアルデヒド 24.8g（22％），融点91.5〜93°，元素分析（C,H），
（Rf値＝0.19）。

実施例Ｈ ４クロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド H.O.ハウス等，ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミ
ストリー，第38巻,1167頁,1973年の方法により製造した
１−クロロアントラキノンから製造した１−クロロアン
トラセンを、塩化メチレンを反応溶媒として使用した点
以外は、Ａに記載の方法によりホルミル化して、４−ク
ロロ−９−アントラセンカルボアルデヒドを得た。融点
129〜131°（トルエン−メタノールより再結晶），元素
分析（C,H,Cl）。

実施例Ｉ 10−メチルスルフィニル−９−アントラセンカルボアル
デヒド 添加ロ斗および攪拌棒を備えた１の丸底フラスコに,1
0−メチルチオ−９−アントラセンカルボアルデヒド
（実施例Ｂ）（12.0g,48ミリモル）および塩化メチレン
（450ml）を加えた。この溶液を氷浴中、５°に冷却し
た。このフラスコにｍ−クロロ安息香酸（アルドリッヒ
社）（85％,9.64g,48ミリモル）の塩化メチレン（350m
l）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を１時間
かけて室温まで上昇させ、次いで、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（500ml）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ロ過、濃縮して500mlにし、シリカゲル（250g）
を通過させ、トルエン（5l）で溶出した。次いで所望の
物質を、酢酸エチル（2l）で溶出した。溶媒を濃縮して
100mlとし、ロ過してヘキサンで洗浄し、700mlとした。
生成した黄色結晶をロ取し、50°で乾燥して、10−メチ
ルスルフィニル−９−アントラセンカルボアルデヒド1
1.98g（94％）を得た。融点182〜184°元素分析（C,H,
S）。

実施例Ｊ ２−トリフェニレンカルボアルデヒド 反応温度を85°にした点以外は、Ａ記載のホルミル化法
により、トリフェニレン（アルドリッヒ社）から、２−
トリフェニレンカルボアルデヒドを得た。融点160〜16
1.5°，（塩化メチレン−メタノールより再結晶），元
素分析（C,H,S）。

実施例Ｋ 10−メトキシ−アントラセンカルボアルデヒド 蒸溜装置、温度系および冷却器を備えた2lの丸底フラス
コに、15−クラウン−５−（アルドリッヒ社）（25.89
g,0.118モル），ナトリウムメトキシド（アルドリッヒ
社）（7.62g,0.141モル）およびメタノール（50ml）を
加えた。５分後に、10−クロロ−９−アントラセンカル
ボアルデヒド（アルドリッヒ社（28.4g,0.118モル）お
よび乾燥トルエン（900ml）を無色透明な上記溶液に加
えた。蒸溜装置の温度計が108°に達するまで（300ml）
溶媒を留去した。さらに乾燥トルエンを加えて合計容量
を１とした。反応混合物を４時間還流し、冷後、焼結
グラスロ斗中のシリカゲル（1000g）の大プラグに注い
だ。粗生成物をトルエン（5l）を溶媒としてクロマトグ
ラフィーに付した。生成物を含む250mlの各画分を合わ
せ（約3l）、濃縮して溶媒を500mlにした。生成した輝
金色の結晶をロ取して、50°で乾燥後、物質15.6gを得
た。

ロ液を濃縮して容量200mlとして析出する物質をロ取し
乾燥して物質6.1gをさらに得た。両物質を合わせて得た
10−メトキシ−９−アントラセンカルボアルデヒド22.5
1g（81％）を精製せずに使用した。再結晶により純粋な
分析試料を得た。融点164.5〜166.5°，（トルエンより
再結晶），元素分析（C,H）（文献値165°,J.B.コナン
トおよびM.ブラマン，ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサエティー，第50巻,2305頁,1928年）。

実施例Ｌ 10−ホルミル−９−アントラセンカルボニトリル 温度計、冷却器、窒素ガス吹込装置および攪拌棒を備え
た25mlの二口丸底フラスコに、10−クロロ−９−アント
ラセンカルボアルデヒド（アルドリッヒ社（5g,21ミリ
モル），シアン化第一銅（フィッシャー、サイエンティ
フィック、カンパニー,711−，フォージズアベニュー・
ピッツバーグ,PA,15219）（2.14g,24ミリモル）,N−メ
チルピロリジン（100ml），ジメチルホルムアミド（15m
l）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ジクロリド（フルカ社）（0.08g,0.1モリモル）を加え
た。混合物を170°に加温し、窒素気流中15時間攪拌し
た。1.5時間後、混合物は均一になった。反応物を70°
に冷却し、塩化第二鉄・六水化物（マリンクロット社）
（16g）,1.0M塩酸（70ml）および水（400ml）よりなる
溶液中に注いだ。この混合物を60〜70°で１時間攪拌
し、ロ過して粗製橙色固体を単離した。この物質を熱ト
ルエン（１）に溶解してシリカゲル（100g）の小プラ
グを通過させた。次いでロ液を濃縮して75mlにし、ヘキ
サン（200ml）で希釈した。生成した橙色固体をロ取、
乾燥して、10−ホルミル−９−アントラセンカルボニト
リル3.17g（68％）を得た。融点270〜275°，元素分析
（C,H,N）。

実施例Ｍ 9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−アントラセンカルボ
ン酸 ベンズアンスロン（アルドリッヒ社）（工業用）をシリ
カゲルのプラグを用いてクロマトグラフィーに付し、ト
ルエンで溶出した（回収83％），融点172〜172.5°，
（文献値170〜171°,O.バリーおよびR.スコール，ベリ
ヒテ，第44巻1656頁,1911年）。

精製ベンズアンスロン（63.7g,0.277モル）を氷酢酸15m
lに90°で溶解し、機械攪拌した。80°に冷却後、酸化
クロム固体（マリンクロット社）（200g,2モル）を5gず
つ約４時間かけて加えた。この間発熱反応を混合物の温
度約80°に維持した。二酸化炭素が発生した。二酸化炭
素発生終了後、反応温度は低下し、加熱マントルを里適
用して反応混合物を一夜攪拌した。次いで水（1.5l）を
暗緑色溶液に加えた。反応混合物を次いでロ過して得た
深褐色固体をメタノール（200ml）で、洗液の色が消失
するまで洗浄した。この固体を熱メトキシエタノールに
溶解してシーライト（商標）でロ過して黒色体残渣を除
いた。溶液を濃縮して約75mlとし（若干の固体生成）メ
タノール100mlで希釈して生成物を得た。この物質をロ
過して、全褐色の9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−１
−アントラセンカルボン酸32.0g（46％）を得た。融点2
87〜289°（文献値293〜294°，ケミストリー・オブ・
カーボン・コンパウンド第３巻b,E.Hロッド編集1419頁,
1956年，エルゼフィーヤ，ニューヨーク），元素分析
（C,H）。

1.アントラセンカルボン酸 冷却器、温度計および上部からの攪拌装置を備えた5lの
三つ口フラスコに、9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−
１−アントラセンカルボン酸（90g,0.357モル），亜鉛
末（マリンクロット社）（250g,3.82モル），硫酸銅・
５水化物（マリンクロット社）（5g）および28％アンモ
ニア水（マリンクロット社（2500ml）を加えた。混合物
を温度が85°に達して溶液が暗赤色を呈するまで徐々に
加熱した。3.5時間後、溶液の色は退色して黄色となっ
た。反応物をさらに１時間加熱し、次いで冷却し、過剰
の亜鉛をロ去した。フィルターケーキは、さらにアンモ
ニア水（100ml）で洗浄して捨てた。ロ液を注意して濃
塩酸を少量ずつ１時間かけて加え、酸性にしてpH1とし
て得た明緑色沈澱をロ取した。固体を水（200ml）で洗
浄し、次いでメトキシエタノール−水（少量の塩酸）か
ら１回再結晶し、ロ過した後、75°で乾燥して、１−ア
ントラセンカルボン酸65g（82％）を得た。融点249〜25
0°，（文献値245°，ケミストリー・オブ・カーボンコ
ンパウンド，第３巻b,E.D.ロッド編集、1373頁,1956
年，エンゼフィーヤ，ニューヨーク），元素分析（C,
H）。

（１−アントリル）メタノール 冷却器、窒素ガス吹込装置付き添加ロ斗および攪拌棒を
備えた500mlの二つ口フラスコに、１−アントラセンカ
ルボン酸（6.88g,31ミリモル）および乾燥テトラヒドロ
フラン（250ml）を加えた。添加ロ斗にテトラヒドロフ
ラン（アルドリッヒ社）（50ml,50ミリモル）中水素化
ホウ素1M溶液をカニューレを通して加えた。水素化ホウ
素溶液を１時間かけて加え、溶液を室温で一夜攪拌し
た。次いでメタノールを、水素ガスの発生が止むまで加
えた。水（5ml），次いで1N塩酸（5ml）をフラスコに加
えた。溶媒を留去し、ついでトルエン（100ml）をフラ
スコに加えた。ついでトルエンを再び留去した。残渣の
固体をエタノール−ヘキサンから再結晶して、（１−ア
ントラニル）メタノール4.3g（67％）を得た。融点124
〜125°（文献値124〜125°，秋山等、ブレタン・オブ
・ケミエル・ソサエティー・オブ・ジャパン，第35頁,1
962年），元素分析（C,H）。

１−アントラセンカルボアルデヒド 冷却器および磁力攪拌棒を備えた2lの丸底フラスコに、
（１−アントラニル）メタノール（21.0g,0.10モル），
塩化メチレン（1200ml）およびクロロクロム酸ピリジニ
ウム（アルドリッヒ社）（32.33g,0.15モル）を加え
た。次いで混合物を５時間還流した。反応物を冷却し、
次いでシリカゲル400gのプラグを通してロ過し、トルエ
ンで溶出した。溶液の最初の１を集め、濃縮して粗生
成物16gを得た。この物質を調製HPLCに付し、トルエン
を溶媒として溶出した。溶媒を留去し、純物質をトルエ
ン−ヘキサンから再結晶して、１−アントラセンカルボ
アルデヒド14.0g（67％）を得た。融点130〜131.5°,P.
H.ゴア，ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ
ー,1616頁，（1959年），元素分析（C,H）。

実施例Ｎ （10−ブロモ−１−アントリル）メタノール E.バーネット,J.W.クックおよびH.Hグレインガー，ベリ
ヒテ，第57巻,B.1775頁,1924年の方法により１−アント
ラセンカルボン酸から製造した10−ブロモ−１−アント
ラセンカルボン酸を、テトラヒドロフラン中水素化ホウ
素により、18C記載の方法により還元して、10−ブロモ
−１−アントリル）メタノールを得た。融点125〜127°
（酢酸エチル−ヘキサンより再結晶）元素分析（C,H,B
r）。

10−ブロモ−１−アントラセンカルボアルデヒド 実施例Ｍ記載の方法で、10−ブロモ−１−アンリル）メ
タノールをクロロクロム酸ピリジニウムで酸化して、10
−ブロモ−１−アントラセンカルボアルデヒドを得た。
融点134.5〜135.5°，（トルエン−ヘキサンより再結
晶），元素分析（C,H,Br）。

実施例Ｏ ２−クロロ−９−アントラセンカルボアルデヒドおよび
３−クロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド ２−クロロアントラキノン（アルドリッヒ社）から、H.
O.ハウス等，ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミス
トリー第38巻,1167頁,1973年の方法で製造した２−クロ
ロアントラセンを、塩化メチレンを反応溶媒として使用
した以外はＡに記載の方法によりホルミル化して、２−
クロロ−および３−クロロ−９−アントラセンカルボア
ルデヒドの混合物（4:1）を（87％）得た。この物質を
メタノール中で粉砕して先に２−クロロ−９−アントラ
センカルボアルデヒドを結晶化させた。これをさらにト
ルエン−ヘキサンから結晶化させて、２−クロロ異性体
純物質を得た。融点149〜150°（文献値148〜150°，英
国特許1,149,557）元素分析（C,H,Cl）。メタノールに
よる粉砕で得られるロ液中の物質（Rf値＝0.48,シリカ
ゲル，トルエン）を、さらに調製HPLCで精製して,3−ク
ロロ−アントラアルデヒドの純物質を得た。融点122〜1
23.5°，（トルエン−ヘキサンより再結晶）元素分析
（C,H,Cl），（Rf値＝0.48 シリカゲル，トルエン）。

実施例Ｐ 10−エチルチオ−９−アントラセカルボアルデヒド 実施例Ｂ記載の方法で、10−クロロ−９、アントラセン
カルボアルデヒド（アルドリッヒ社）および沃化エチル
（フィッシャー社）から、油状物を得次いでこれを固化
させて、10−エチルチオ−９−アントラセンカルボアル
デヒドを得た。融点74〜75.5°元素分析（C,H,S）。

実施例Ｑ 10−〔（２−ヒドロキシエチル）チオ〕−９−アントラ
センカルボアルデヒド アルキル化反応を65°で１時間行った点以外は実施例Ｂ
記載の方法で、10−クロロ−９−アントラセンカルボア
ルデヒド（アルドリッヒ社）および２−沃化エタノール
から、10−〔（２−ヒドロキシエチル）チオ〕−９−ア
ントラセンカルボアルデヒドを得た。融点103〜104°，
（トルエン−ヘキサンから再結晶），元素分析（C,H,
S）。

実施例Ｒ 2,10−ジクロロアントラセン−９−カルボアルデヒドお
よび3,10−ジクロロ−９−アントラセンカルボアルデヒ
ド V.I.ロゴヴィック等、Z,h.Crg.Khim,第３巻,1315頁,196
7年記載の方法により、２−クロロアントラキノン（ア
ルドリッヒ社）から2,10−および3,10−ジクロロ−９−
アントラセンカルボアルデヒド（68％）を得た。混合物
の一部分を調製HPLCに付し、剥離繰り返し法により、2,
10−ジクロロ−９−アントラセンカルボアルデヒド，融
点175.5〜176.5°（トルエンより再結晶），元素分析
（C,H,Cl）および3,10−ジクロロ−９−アントラセンカ
ルボアルデヒド，融点173.5〜175°，（トルエンより再
結晶），元素分析（C,H,Cl）を得た。残りの物質は混合
物として使用した。

10−エトキシ−９−アントラセンカルボアルデヒド ナトリウムメトキシドとメタノールの代わりにナトリウ
ムメエトキシドとエタノールとを使用した点以外は実施
例Ｋ記載の方法により、10−クロロ−９−アントラアル
デヒド（アルドリッヒ社）から、10−エトキシ−９−ア
ントラセンカルボアルデヒドを得た。融点88〜90°，
（塩化メチレン−ヘキサンより再結晶），元素分析（C,
H）。

実施例Ｔ 10−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−９−アントラセ
ンカルボアルデヒド 温度計，冷却器、攪拌棒、窒素ガス吹込装置を備えた3l
の二口フラスコにカリウム第三級ブトキシド（MCBマニ
ュファクチャリング、ケミスト、インコーポレーショ
ン,2909ハイランドアベニュー，シンシナティ、OH,4512
1）（25g,0.22モル），エチレングリコール（1500ml）
および10−クロロ−９−アントラアルデヒド（アルドリ
ッヒ社）（50g,0.207モル）を仕込んだ。混合物を100°
で1.5時間攪拌した。さらにカリウムブトキシド（5g,45
ミリモル）を加えた。さらに0.5時間攪拌した。反応混
合物を冷却し、冷水（1500ml）中に注ぎ、10分攪拌後、
沈澱をロ取した。黄色固体を塩化メチレン（１）に溶
解し、シリカゲル（100g）のプラグを通し、塩化メチレ
ン9lで洗浄した。塩化メチレンを捨て所望の物質を酢酸
エチル（12l）で溶出した。適切な画分を集め、溶媒を
留去し、50°で乾燥して10−（２−ヒドロキシエチルオ
キシ）−９−アントラセンカルボアルデヒド28.82g（53
％）を得た。融点142〜144°，（塩化メチレン−ヘキサ
ンより再結晶），元素分析（C,H）。

実施例Ｕ 10−メチルスルホニル−９−アントラセンカルボアルデ
ヒド 10−メチルチオ−９−アントラセンカルボアルデヒド
（45.0g,17.83ミリモル）を塩化メチレン（100ml）に溶
解し、氷浴中０°に冷却した。磁力攪拌しながらこの溶
液に、メタクロロ安息香酸（アルドリッヒ社）（85％，
工業用,7.08g,35.76ミリモル）の塩化メチレン（250m
l）溶液を15分間かけて滴下した。氷浴を除去し、透明
な溶液を２時間攪拌した。次いで溶液をチオ硫酸ナトリ
ウム（500ml）および炭酸ナトリウム飽和水溶液（100m
l,2回）で順次洗浄した。溶媒を留去し、粗製物を、シ
リカゲル（200ml）の焼結グラスロ斗に入れた小容量の
プラグを通過させ、塩化メチレン（500ml）で溶出し
た。溶媒を留去して得た粗生成物を塩化メチレン−エタ
ノールから再結晶して、10−メチルスルホニル−９−ア
ントラセンカルボアルデヒドを得た。融点216〜217°，
元素分析（C,H,S）。

実施例Ｖ 10−（２−メトキシエトキシ）−９−アントラセンカル
ボアルデヒド カリウム第三級ブトキシド（MCBマニュファクチャリン
グ、ケミスツ、インコーポレーション）（18.2g,0.162
モル）のメトキシエタノール（1000ml）溶液に、10−ク
ロロ−９−アントラアルデヒド（アルドリッヒ社）（25
g,0.10モル）を加え、２時間加熱還流した。冷反応混合
物を水（5l）で希釈し、生成した油状物を固化が始まる
まで２時間攪拌した、固体をロ過し、シリカゲル（500
g）のプラグを用いるクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレンで溶出して、10−（２−メトキシエトキシ）−
９−アントラセンカルボキシアルビヒドを得た。融点87
〜88°，元素分析（C,N），（塩化メチレン−ヘキサン
より再結晶），（Rf値＝0.16,シリカゲル，塩化メチレ
ン）。

実施例Ｗ 10−モルホリノ−９−アントラセンカルボアルデヒド モルホリン（MCB），（実用品,500ml）中10−クロロ−
９−アントラセンカルボキシアルデヒド（アルドリッヒ
社）（25g,0.104モル）を窒素気流中55°に17時間加熱
した。反応混合物を水（2l）中に注いだ。沈澱をロ取
し、シリカゲル（1kg）のプラグを用いるクロマトグラ
フィーに付し、トルエン（4l）を初期溶出溶媒として使
用して原料物質と副生成物とを除いた。次いで橙色帯を
塩化メチレン（2l）で溶出して、10−モルホリノ−９−
アントラカルボアルデヒド10.5g（35％）を得た。融点1
82〜184°，（軟化点175°）元素分析（C,H,N）（Rf値
＝0.16,シリカゲル，塩化メチレン）。

実施例Ｘ 12−クロロ−６−クリセンカルボアルデヒド 塩化メチレン（2500ml）を反応溶媒として使用した点以
外は実施例Ａ記載の方法で、６−クロロクリセン（ケン
ブリッジ、ケミカル社）（70g,0.266モル）をホルミル
化した。シリカゲル（1kg）のプラグを用いるクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、12−クロロ
−６−クリセンカルボアルデヒド19.1g（25％）を得
た。（Rf値＝0.42,シリカゲル，トルエン）。

実施例Ｙ 10−（イミダゾール−１−イル）−９−アントラセンカ
ルボアルデヒド 10−クロロ−９−アントラアルデヒド（アルドリッヒ
社）（15g,0.062モル），イミダゾール（アルドリッヒ
社）（10.2g,0.15モル）およびジメチルホルムアミド
（300ml）の溶液を、カリウムブトキシド（MSB）（7.9
g,0.07モル）で処理し、30分間攪拌した。反応混合物を
0.1M水酸化ナトリウム（1500ml）に中に注いだ。沈澱を
ロ過し、シリカゲル（500g）のプラグによるクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン（3l）を溶出溶媒として
使用して原料化合物と副生成物とを除去した。次いで黄
色生成物帯を酢酸エチル（2l）で溶出して、10−イミダ
ゾール−１−イル）−９−アントラセンカルボアルデヒ
ド12.29g（73％）を得た。融点194〜196°，元素分析
（C,H,N），（酢酸エチルから再結晶）（Rf値＝0.38,シ
リカゲル，酢酸エチル）。

実施例Ｚ ２−エチルアントラセン 冷却器、温度計および上部からの攪拌装置を備えた5lの
三つ口フラスコに、２−エチルアントラキノン（アルド
リッヒ社）（120g,0.51モル），亜鉛末（マリンクロッ
ト社）（300g,4.59モル），硫酸カルシウム・５水化物
（マリンクロット社）（3.0g）および28％アンモニア水
（マリンクロット社）（2800ml）を加えた。初期の暗赤
色が退色するまで、約６時間かけて温度を上昇させた。
反応混合物をロ過した。ロ液を酢酸エチルで抽出した。
亜鉛固体も酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を合
わせて、溶媒を留去した。残渣を濃塩酸（10ml）のｎ−
プロパノール（1200ml）中混合物と還流した。冷後、生
成した固体をロ取して無水エタノール（100ml）で洗浄
し、乾燥して、２−エチルアントラセン40g（38％）を
得た。元素分析（C,H）。

２−および３−エチルアントラセン−９−カルボアルデ
ヒド ２−エチルアットラセン（40g,0.194モル）を、塩化メ
チレン（500ml）を反応溶媒として使用した点以外は実
施例Ａ記載の方法によりホルミル化した。トルエンを溶
出溶媒としてシリカゲルのプラグによるクロマトグラフ
ィーに付して、２−および３−エチル−アントラセン−
９−カルボアルデヒドの混合物43.68g（96％）を得た。

実施例AA 3,5−ジフェニル−7a（7H）エトキシメチル−1H,3H,5H
−オキサゾロ（3,4−ｃ）オキサゾール 水素化ナトリウムの60％鉱物油（アルファーヴェントロ
ン社（34.0g,0.85モル）中分散液を機械攪拌しながら、
乾燥ヘキサンで洗浄して油を回収し、ジメチルホルムア
ミド（300ml）中に懸濁した。この混合物に3,5−ジフェ
ニル−1H,3H,5H−オキサゾロ（3,4−ｃ）オキサゾロ−7
a（7H）−メタノール（208.7g,0.7モル,J.ピヤース等，
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
ー，第73巻2595頁,1951年の方法により製造）の乾燥ジ
メチルホルムアミド（300ml）を、反応混合物の温度を3
0〜35°に保ちながら加えた。塩懸濁液を室温で60分間
攪拌し、乾燥ジメチルホルムアミド（200ml）で希釈し
て攪拌を容易にし、冷後、沃化エチル（アルドリッヒ
社）（過剰）で、反応温度が20〜35°に保たれるような
割合で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで無
水アルコール（30ml）で注意して処理した。混合物をジ
エチルエーテル（25l）で希釈して生成する固体をロ取
した。次いで溶媒を回転蒸発により留去して、原料化合
物と所望の生成物との両方を含む黄色油状物229.5gを得
た。油状物のクロロホルム溶液をシリカゲル（200ml）
と混合し、溶媒を留去した。次いで固体をシリカゲル
（800g）のカラムに加えた。酢酸エチル−ヘキサン（1:
3.5）で溶出して、3,5−ジフェニル−7a（7H）−エトキ
シメチル−1H,3H,5H−オキサゾロ（3,4−ｃ）オキサゾ
ール139.7g,（61.3％）を得た。分析試料は、ヘキサン
から再結晶して得た。融点83.5〜85°，元素分析（C,H,
N）。生成物の大部分は精製せずに使用した。

２−アミノ−２−エトキシメトキシ−1,3−プロパンジ
オール・塩酸塩・1/4水化物 3,5−ジフェニル−7a（7H）−エトキシメチル−1H,3H,5
H−オキサゾロ（3,4−ｃ）オキサゾール（136g,0.42g）
を6N塩酸（400ml）に溶解し、この溶液を室温で1.5時間
攪拌した。ジエチルエーテル（200ml）で２回抽出して
ベンズアルデヒドを回収した後、水溶液を回転蒸発によ
り濃縮して得た無色油状物を氷浴中で冷却して結晶を析
出させた。生成した固体を冷アセトニトリルでスラリー
とし、次いでジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾
燥して、２−アミノ−２−エトキシメチル−1,3−プロ
パンジオール・塩酸塩・1/4水化物（89％）を得た。融
点78〜79°，元素分析（C,H,Cl,N）。

実施例AB ４−アザ−３−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−オ
キサスピロ（4,5）デカン ２−アミノ−２−メチル−1,3−プロパンジオール（ア
ルドリッヒ社）（303.4g,3.0モル）、シクロヘキサノン
（フィッシャー社）（294.5g,3.0モル）およびトルエン
（400ml）の溶液を水の共沸除去下に約２時間還流し
た。冷後トルエンから結晶化した物質を、ヘキサンから
２回再結晶して、４−アザ−３−ヒドロキシメチル−３
−メチル−１−オキサスピロ（4,5）デカン444.4g（80
％）を得た。融点52〜54°，元素分析（C,H,N）。

４−アザ−３−メトキシメチル−３−メチル−１−オキ
サスピロ（4,5）デカン 水素化ナトリウムの鉱物油（アルファーヴェントロン
社）（75g,1.9モル）中60％分散液を機械攪拌しなが
ら、乾燥ヘキサンで洗浄して、乾燥ジメチルホルムアミ
ド（200ml）中に懸濁した。この混合物に４−アザ−３
−ヒドロキシメチル−３−メチル−１−オキサスピロ
（4,5）デカン（27.8g,1.5モル）の乾燥ジメチルホルム
アミド（200ml）溶液を、30〜35°の反応温度で加え
た。攪拌し易くするために少量のジメチルホルムアミド
を追加した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで冷
却して、反応温度を20〜30°に保ちながら沃化メチル
（フィッシャー社）（234.2g,102.7ml,1.65モル）を加
えた。混合物を室温で２時間攪拌し、無水アルコール
（40ml）で徐々に処理して、ジエチルエーテル（3l）で
処理した。反応混合物をロ過し、溶媒を回転蒸発により
留去した。次いで残渣を分溜して、４−アザ−３−メト
キシメチル−１−オキサスピロ（4,5）デカン209.7g（7
0.3％）を無色の液体として得た。沸点114°/14mm,元素
分析（C,H,N）。

２−アミノ−３−メトキシ−２−メチル−１−プロパノ
ール ４−アザ−３−メトキシメチル−１−オキサスピロ（4,
5）デカン（299g,1.5モル）および6N塩酸（500ml）を60
分間還流した。冷後、生成する２層中シクロヘキサノン
を含む上層をジエチルエーテル（200ml）で２回抽出、
除去した。下の水層を回転蒸発により濃縮して得るシロ
ップ状物を過剰の50％水酸化ナトリウムで処理した。残
ったスラリーをジエチルエーテル−塩化メチレン（2:1,
500ml）で４回、次いで塩化メチレン（500ml）で抽出し
た。溶媒を回転蒸発により留去して淡色油状物198gを得
た。この油状物を分溜して、２−アミノ−３−メトキシ
メチル−１−プロパノール166g（93％）を無色油状物と
して得た。沸点94°/17mm,元素分析（C,H,N）。

実施例AC １α,2α,3α−２−アミノ−1,3−シクロプロパンジオ
ール・酢酸塩 この化合物は、F.リヒテンターラー、ベリヒテ、第96
巻、851頁、1963年の方法により製造した。融点175〜17
7°（文献値175〜177°、F.リヒテンターラー、ベリヒ
テ、第96巻、851頁、1963年）、元素分析（C,H,N）。

実施例AD ２−イソプロピル−２−ニトロ−1,3−ブタンジオール ２−メチル−１−ニトロプロパン（38.7g,0.375モル、
N.K.コーンブラム,T.タンブおよびH.ユンクネード、ジ
ャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー、第76
巻、3029頁、1954年の方法により製造）およびトリエチ
ルアミン（イーストマン社）（3.79g,0.0375モル）のメ
タノール（50ml）溶液を、37％ホルムアルデヒド水溶液
（マリンクロット社）（76.2g,0.938モル）に、反応温
度が30°を超えないような割合で滴下した。72時間後、
溶液を減圧濃縮し、残渣を水（250ml）に溶解した。溶
液を塩化メチレン（１）で連続抽出した。塩化メチレ
ン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ロ過し、濃縮し
て、２−イソプロピル−２−ニトロ−1,3−プロパンジ
オール53.3g（87％）をワックス状白色固体として得
た。融点67〜72°，（文献値87〜88°,B.M.ヴァンダー
ビルトおよびH.B.ハース、インダストリアル・アンド・
エンジニーヤリング・ケミストリー、第32巻、34頁、19
40年）、本発明者等はこの方法では所期の化合物を得る
ことができなかった。

２−アミノ−２−イソプロピル−1,3−プロパンジオー
ル・酢酸塩 AMの方法により、２−イソプロピル−２−ニトロ−1,3
−プロパンジオールから、２−アミノ−２−イソプロピ
ル−1,3−プロパンジオール・酢酸塩を得た。融点155〜
155.5（H.S.ブロードベント等は、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー、第13巻、337頁、1
975年にこの化合物の遊離塩基の合成を報告してい
る）。

実施例AE Ｎ−ベンジリデン−Ｌ−アラニンエチルエステル G.ストーク等、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミ
ストリー、第41巻249頁、1976年の方法でＮ−ベンジリ
デン−Ｌ−アラニンエチルエステルを製造した。沸点98
〜100°/0.4mm（文献値100°/0.3mm,A.カルカヤイ等、
シンセシス、445頁、1981年）。

２−（２−沃化エトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン 新たに蒸溜したジヒドロピラン（アルドリッヒ社）（5
9.0g,0.7モル）を、パラトルエン酸（イーストマン社）
（0.1g）を含む沃化エタノール（アルドリッヒ社）（98
g,0.57モル）のジエチルエーテル（１）溶液に滴下し
た。次いで溶液を５°で１時間攪拌し、次いで炭酸カリ
ウム固体（マリンクロット社）（5g）を反応混合物に加
え、懸濁液を室温でさらに１時間攪拌した。次いで反応
物をロ過し、残った固体をジエチルエーテル（１）で
洗浄した。有機層を合わせて回転蒸発により濃縮（フラ
スコ中を１％トリエチルアミン水溶液で洗浄）した。粗
製２−（２−沃化エトキシ）−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン（100g,68.9％）をさらに精製せずにそのまゝ使用し
た。

２−ベンジリデンアミノ−２−メチル−４−〔（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕酪酸エチル ｎ−ブチルリチウム（アルドリッヒ社）（ヘキサン中1.
6M,228ml,0.365モル）を、ジイソプロピルアミン（アル
ドリッヒ社）（51.6g,0.51モル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン（700ml）および乾燥ヘキサメチルホスファミド
（アルドリッヒ社）（40ml）中に、温度を30〜40°に保
ちながら滴下して、リチウムジイソプロピルアミドを製
造した。次いでこの溶液を−70°に冷却し、これにＮ−
ベンジリデン−Ｌ−アラニンエチルエステル（74.9g,0.
365モル）溶液を、数分間かけて−20°までの温度で滴
下した。生成した赤色溶液を−70°に冷却した。

２−（２−沃化エトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン
（98.1g,0.383モル）を前記溶液に、反応混合物の反応
温度が−65°超えないような割合で加えた。溶液を徐々
に室温まで上昇させ、14時間攪拌した。溶液を濃縮して
最後の数時間は最終操作を容易にするために乾燥窒素ガ
ス気流中、容量300mlとした。反応を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（800ml）で停止させ、ジエチルエーテル（800
ml）で希釈した。ジエチルエーテルを留去し、水層をヘ
キサン（500ml）で抽出した。ジエチルエーテルおよび
ヘキサン層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液
をロ過し、溶媒を留去して、粗製赤色油状物124gを得
た。１％トリエチルアミン洗浄グラス容器中、バルブ−
バルブ蒸溜（浴温210°/0.3mm）により、２−ベンジリ
デンアミノ−２−メチル−４−〔（テトラヒドロ−2H−
ピラン−２−イル）オキシ〕酪酸エチル95gを得た。こ
れはVPCにより均一で、許容され得るNMRおよび質量スペ
クトル試験成績を示した。これは窒素ガスを封入し、冷
蔵庫中に保護し、さらに精製せずに使用した。

２−ベンジリデンアミノ−２−メチル−４−〔（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕ブタノール ２−ベンジリデンアミノ−２−メチル−４−〔（テトラ
ヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕酪酸エチル
（100.0g,0.3モル）のテトラヒドロフラン（100ml）溶
液を、水素化アルミニウムリチウム（アルファーヴェン
トロン社）（22.77g,0.6モル）の急速攪拌テトラヒドロ
フラン（１）溶液に、ゆるやかに還流するような割合
で徐々に加えた。添加終了後、混合物を４時間還流し
た。反応混合物を冷却し、水（23ml）、15N水酸化ナト
リウム（23ml）および水（45ml）で順次処理した。固体
をロ取してテトラヒドロフラン（200ml）で洗浄した。
有機層を合わせて回転蒸発により濃縮して、２−ベンジ
リデンアミノ−２−メチル−４−〔（テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−イル）オキシ〕ブタノール81.1g（92.0
％）を粘稠な油状物として得た。これを精製せずに使用
した。

２−ベンジルアミノ−２−メチル−1,4−ブタンジオー
ル 粗製２−ベンジリデンアミノ−２−メチル−４−〔（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕酪酸（8
0.1g,0.273モル）を3N塩酸（128ml）に溶解した。５分
間後、混合物をジエチルエーテル（200ml）で洗浄し
た。この水溶液を回転蒸発により濃縮して得た粘稠な油
状物を冷却し、過剰の50％水酸化ナトリウムで塩基性に
した。生成した油状アミンをジエチルエーテル（200m
l）で３回抽出した。エーテル抽出液を合わせ、濃縮し
て、粘稠な油状物63.6gを得た。蒸溜により、２−ベン
ジルアミノ−２−メチル−1,4−ブタンジオール49.8g
（94％）を淡黄色油状物として得た。沸点168〜170°/
0.35mm,元素分析（C,H,N）。

２−アミノ−２−メチル−1,4−ブタンジオール・塩酸
塩 ２−ベンジルアミノ−２−メチル−1,4−ブタンジオー
ル（31.08g,0.149モル）を、濃塩酸（21ml,0.25モル）
および５％パラジウム−炭素（10.0g）を含む95％エタ
ノール（240ml）に溶解し、パールの装置中、40気圧、
室温で37時間還元した。次いで結晶をロ取して溶媒を回
転蒸発により（浴温60°）回収して、２−アミノ−２−
メチル−1,4−ブタンジオール・塩酸塩20.91g（90.2
％）を透明粘稠な無色の油状物として得た。これはNMR
および質量スペクトルから許容されるものであった。こ
れはさらに精製せずに使用した。この化合物は酢酸塩と
して、G.カーディロ等、ケミカル・コミュニケーション
に報告されているが物性報告は無い。

実施例AF 10−クロロアントラセン−１−カルボン酸 １−アントロン酸（24g,0.108モル）にＮ−メチルピロ
リジノン（イーストマン社（600ml）中Ｎ−クロロスク
シンイミド（アルドリッヒ社）（24g,0.18モル）を加
え、窒素雰囲気中、90°に1.5時間加熱した。反応混合
物を水（3.5l）で希釈し、沈澱をロ過、乾燥し、酢酸エ
チルから再結晶して、10−クロロアントラセン−１−カ
ルボン酸16.41g（59％）を得た。融点257〜277°，元素
分析（C,H,Cl）。

10−クロロアントラセン−１−カルボン酸エチル 10−クロロアントラセン−１−カルボン酸（17.3g,0.06
74モル）、濃塩酸（1.0ml）および無水アルコール（500
ml）を、ソックスレー中、4Aのモレキュラーシーブを用
いて３日間還流して水を除去した。溶媒を留去し、次い
で酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配
した。次に有機層から溶媒を留去して、10−クロロアン
トラセン−１−カルボン酸エチル14.86g（77％）を分離
して、そのまゝ精製せずに使用した。

10−クロロ−１−アントラセンメタノール 10−クロロアントラセン−１−カルボン酸エチル（14.8
6g,0.052モル）のテトラヒドロフラン（300ml）溶液を
水素化ホウ素リチウム（アルファーヴェントロン社）
（1.14g,0.052モル）で処理して16時間還流した。反応
混合物を水中に注ぎ、塩酸でpH2に酸性にした。固体を
ロ取、水（500ml）洗し、風乾後、シリカゲル（500g）
のプラグによるクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶出した。溶媒を回転蒸発により留去して得た固体を
四塩化炭素から再結晶して、10−クロロ−１−アントラ
センメタノール10.3g（81％）を得た。融点138〜140
°，元素分析（C,H,Cl）。

10−クロロアントラセン−１−カルボアルデヒド 10−クロロ−１−アントラセンメタノール（8.8g,0.036
モル）を塩化メチレン（200ml）に溶解し、マンガン酸
バリウム（アルドリッヒ社）（15g,0.059モル）で３日
間処理し、短時間還流した。反応混合物をロ過し、ロ液
を蒸発乾固した。残渣を調製クロマトグラフィーに付
し、トルエンで溶出して、10−クロロアントラセン−１
−カルボアルデヒド6.0g（69％）を若干不純な状態で得
た。これをさらには精製せずに使用した。

実施例AG ３−ニトロ−2,4−ペンタンジオール ニトロメタン（アルドリッヒ社）（73.3g,1.2モル）お
よびアセトアルデヒド（イーストマン社）（158.6g,3.6
モル）の溶液を氷浴中で冷却した。次いで水（80ml）お
よび水酸化カルシウム（0.46g）をこれに加えた。混合
物を窒素雰囲気中、８時間攪拌し、二酸化炭素で中和し
てロ過した。ロ液を塩化メチレン（１）で６時間連続
抽出した。塩化メチレン抽出液を減圧濃縮して、粗製３
−ニトロ−2,4−ペンタンジオール114.6g（77％）を淡
黄色シロップ状物として得た。この物質は不安定で、精
製せずに使用した。Z.エックスタインおよびT.ウルバン
スキー、Roczniki Chem.第26巻、571頁、1952年もこの
化合物を粗生成物として合成し、単離している。

（２α,4α,5α,6α）−4,6−ジメチル−５−ニトロ−
２−フェニル−1,3−ジオキサン 上記で得た粗製３−ニトロ−2,4−ペンタンジオール混
合物（115g,0.07モル）、ベンズアルデヒド（フィッシ
ャー社）（81.7g,0.77モル）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（フィッシャー社）（1.28g）のベンゼン（400ml）
溶液を水の共沸脱水下に1.5時間還流した。溶媒を減圧
下に留去後、粗生成物（錯化合物の混合物）を無水エタ
ノール（150ml）に溶解した。36時間後、室温で生成し
た結晶を集め、乾燥して、所望の化合物と他の異性体と
の混合物（5:1）25.8gを得た。元素分析（C,H,N）。
（２α,4α,5α,6α）−4,6−ジメチル−５−ニトロ−
２−フェニル−1,3−ジオキサンを、無水アルコールか
ら再結晶して純物質として得た。融点117.5〜118°，元
素分析（C,H,N）。

メゾ−３−アミノ−2,4−ペンタンジオール・酢酸塩 温度を50°にした以外は実施例AM記載の方法により、
（２α,4α,5α,6α）−4,6−ジメチル−５−ニトロ−
２−フェニル−1,3−ジオキサンからこの化合物を製造
し、次いで95％エタノールから再結晶して、メゾ−３−
アミノ−2,4−ペンタンジオール・酢酸塩を製造した。
融点108.5〜109.5°，元素分析（C,H,N）。

実施例AH 12−エチル−６−クリセンカルボアルデヒド ６−エチルクリセン（ケンブリッジ、ケミカル、インコ
ーポレーション）（60g,0.234モル）を、塩化メチレン
（1000ml）を溶媒として使用した点以外は実施例Ａ記載
の方法で、ホルミル化した。粗生成物をシリカゲル（1k
g）のプラグによるクロマトグラフィーに付し、トルエ
ンで溶出して、12−エチル−６−クリセンカルボアルデ
ヒド50.38g（76％）を得た。融点138〜139°，元素分析
（C,H）。

実施例AI 10−（イミダゾール−１−イル）−９−アントラセンカ
ルボアルデヒド 10−クロロ−９−アントラアルデヒド（アルドリッヒ
社）（15g,0.062モル）、イミダゾール（アルドリッヒ
社）（10.2g,0.15モル）およびジメチルホルムアミド
（300ml）の溶液を55°で、カリウム第三級ブトキシド
（MCB）（7.9g,0.07モル）で処理し、30分間攪拌した。
反応混合物を0.1M水酸化ナトリウム（1.5l）に注いだ。
ロ過して得た沈澱をシリカゲル（500g）のプラグによる
クロマトグラフィーに付し、塩化メチレン（3l）を初期
溶出溶媒として原料物質および副生成物を除いた。黄色
生成物帯を酢酸エチル（2l）で溶出して、溶媒を留去し
て乾燥した後、10−（イミダゾール−１−イル）−９−
アントラセンカルボアルデヒド12.29g（73％）を得た。
融点194〜196°，元素分析（C,H,N），（酢酸エチルよ
り再結晶）。

実施例AJ 12−エトキシクリセン−６−カルボアルヒド ６−エトキシクリセン（ケンブリッジ、ケミカル社）
（48g,0.176モル）を、塩化メチレン（1000ml）を反応
溶媒として使用した点以外は実施例Ａ記載の方法により
ホルミル化した。単離後、粗生成物をシリカゲル（500
g）のプラグによるクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレンで溶出して、溶媒を留去後乾燥して、12−エトキ
シクリセン−６−カルボアルデヒド33.7g（64％）を得
た。融点173.5〜176°，元素分析（C,H）。

実施例AK ４−クロロ−10−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−ア
ントラセンカルボアルデヒド １−クロロおよび４−クロロ−９−アントラアルデヒド
（36.8g,0.133モル）のエチレングリコール（1000ml）
およびテトラヒドロフラン（200ml）中混合物に、カリ
ウム第三級ブトキシド（MCB）（12.5g,0.11モル）を加
え、80°に14時間加熱した。反応混合物を水（2l）中に
注いだ。沈澱をロ取、水（500ml）洗、吸引乾燥し、次
いでシリカゲル（500g）のプラグを用いるクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレンで溶出して原料化合物と副
生成物とを除去した。所望の生成物を酢酸エチルで溶出
して、溶媒を留去し、酢酸エチルから再結晶して、４−
クロロ−10−（２−ヒドロキシエトキシ）−９−アント
ラセンカルボアルデヒド3.0g（75％）を得た。融点141
〜145°，元素分析（C,H,Cl）。

実施例AL ３−エチルフルオランテンのホルミル化 ３−エチルフルオランテン（ケンブリッジ、ケミカル
社）（70g,0.304モル）を、塩化メチレン（１）を反
応溶媒として使用した以外は1A記載の方法でホルミル化
した。シリカゲル（1kg）のプラグを用いるクロマトグ
ラフィーで得た３種の部分精製生成物をトルエンを溶媒
として用いる調製HPLCで入念に精製した。３種の生成物
はそれぞれ下記の異性体混合物であった。

ａ）３−および４−フルオランテン−７−カルボアルデ
ヒド,5.0g（６％），（Rf値＝0.55,シリカゲル，トルエ
ン），元素分析（C,H）。

ｂ）４−エチルフルオランテン−３−カルボアルデヒド
および３−エチルフルオランテン−２−カルボアルデヒ
ド,4.7g（６％），（Rf値＝0.49,シリカゲル，トルエ
ン），元素元素分析（C,H）。

ｃ）３−および４−エチルフルオランテン−８−カルボ
アルデヒド,47,3g（60％），（Rf値＝0.38,シリカゲ
ル，トルエン），元素分析（C,H） ｄ）４−エチルフルオランテン−３−カルボアルデヒド 混合物ｂ）（4.7g）を塩化メチレン−ヘキサンから２回
再結晶して、４−エチルフルオランテン−３−カルボア
ルデヒド1.83g（３−エチルフルオランテンから２％）
を得た。融点113.5〜116°，元素分析（C,H）。

実施例AM ２−メチル−３−ニトロ−2,4−ペンタンジオール 固体水酸化ナトリウム（マリンクロット社）（286mg,7.
15ミリモル）を、３−ニトロ−２−ブタノール（アルド
リッヒ社）（5.96g,0.50モル）およびアセトアルデヒド
（イーストマン社）（132g,1.50モル）の無水ジメチル
スルホキシド（MCB社）（100ml）溶液に加えた。反応混
合物を窒素雰囲気中、５日間攪拌した。次いで氷酢酸を
この溶液に加えた。次に溶媒を回転蒸発により留去（浴
温45°）して黄色液体を得た。これを水（200ml）で希
釈し、塩化メチレン（200ml）で５回抽出した。塩化メ
チレン抽出液を合わせて、水（50ml）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
してロ過した。気発成分をロ液から減圧（最初はアスピ
レーターで、次いで0.1mm圧、浴温50〜135°で）下に留
去して黄色液体53.0g（64％）を得た。これを酢酸エチ
ル−ヘキサン（1:1,50ml）と混合し、シリカゲル（1.5k
g,メルク社シリカゲル60,230〜400メッシュ）を用いる
フラッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（1:1）で溶出して、500mlずつの画分を集めた。
適切な画分を合わせ、溶媒を回転蒸発により留去して、
３−メチル−３−ニトロ−2,4−ペンタンジオール（２
種のメゾ型およびd,l対であることがDMSO-d⁶のNMRによ
り容易に確認された）のジアステレオマー混合物43.5g
（53％）を得た。

（＋−）−（2R＊,3RS,4R＊）−３−ニトロ−３−メチ
ル−2,4−ペンタンジオールおよびメゾ−３−ニトロ−
３−メチル−2,4−ペンタンジオール 上記クロマトグラフ法により、ジアステレオマーが部分
分離された。初期画分（500ml）からメゾ−３−ニトロ
−３−メチル−2,4−ペンタンジオールが無色の固体、
融点60〜61°、元素分析（C,H,N）として得られた。残
りの画分を合わせてこれからメゾ−およびd,l化合物の
両方を含む混合物38.3gが得られた。酢酸エチル−ヘキ
サン（2:1,300ml）から再結晶して、（＋−）−（2R＊,
3RS,4R＊）−３−ニトロ−３−メチル−2,4−ペンタン
ジオールおよびメゾ−３−ニトロ−３−メチル−2,4−
ペンタンジオール，融点79〜86°，元素分析（C,H,N）
の比率4:1のもの27.8gが得られた。これらの二つの物質
は次いでさらに精製せずに使用した。

（＋−）（2R＊,3RS,4R＊）−３−アミノ−３−メチル
−2,4−ペンタンジオール・酢酸塩 ３−メチル−３−ニトロ−2,4−ペンタンジオール（16.
3g,0.1モル，上記d,l対／メゾ型＝4/1混合物）の95％エ
タノール（150ml）溶液に、氷酢酸（19ml）および10％
パラジウム−炭酸（MCB社）（2.0g）を加えた。パール
装置で、窒素雰囲気中、50psiで室温において70時間還
元を行い、触媒をミリポア（TM社）ロ過器を用いてロ去
し、溶媒を減圧下、室温で２日間かけて留去した。粘稠
な無色のシロップ状物を無水エタノール（30ml）に溶解
した。若干加温、溶液を無水ジエチルエーテル（100m
l）の添加により混濁させて、冷蔵庫中に放置した。２
日間中に生成した無色の結晶をロ過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、室温で減圧乾燥した。（＋−）（2R＊,3R
S,4R＊）−３−アミノ−３−メチル−2,4−ペンタンジ
オール・酢酸塩純物質12.8gを得た。（DMSO-d⁶のNMRに
より確認）融点110.5〜112°，元素分析（C,H,N）。ソ
連特許521,272（ケミカル・アブストラクト、第85巻、1
77498頁）には、３−アミノ−３−メチル−2,4−ペンタ
ンジオールを中間体として報告されているが、合成の詳
細、物性または立体化学については記載は無い。

メゾ−３−アミノ−３−メチル−2,4−ペンタンジオー
ル・酢酸塩 上記と同様な方法により、メゾ−３−メチル−３−ニト
ロ−2,4−ペンタンジオール（構造未確認）から、メゾ
−３−アミノ−３−メチル−2,4−ペンタンジオール・
酢酸塩（53％）を得た。融点137〜138°，元素分析（C,
H,N）。

実施例AN （＋−）（2R＊,3S＊）−２−メチル−２−ニトロ−1,3
−ブタンジオールおよび（＋−）（2R＊,3R＊）−２−
メチル−２−ニトロ−1,3−ブタンジオール ２−ニトロ−１−プロパノール（アルドリッヒ社）（6
3.0g,0.60モル）およびアセトエルデヒド（イーストマ
ン社）（39.6g,0.90モル）を氷浴中冷却下、窒素雰囲気
中これに、冷水（40ml）および水酸化カルシウム（200m
g）を加えた。混合物を２時間かけて室温まで上昇さ
せ、次いで68時間攪拌した。この溶液を過剰の固体炭酸
で中和した。混合物を１時間攪拌後、ミリポア（YM社）
ロ過器でロ過した。次いでロ液を35°で減圧濃縮した。
粘稠なシロップ状残渣を真空（0.1mm,室温,48時間）乾
燥下に部分結晶化させ、冷ジエチルエーテル（35ml）中
で粉砕した。生成した固体状の白色結晶をロ取して冷ジ
エチルエーテル（15ml）で３回洗浄し、真空乾燥（0.1m
m,室温）して、34.1gの物質を得た。これはNMRによりジ
アステレオマーＡ（純度97％，ラセミ体）であると判定
された。再結晶によりジアステレオマーの純度は99％以
上となった。融点78.5〜81°（文献値78°，参照；ヘン
リー、バイルシュタイン、第１巻、482頁、Bull.Soc.Ch
im.Fr.〔３〕,15頁、1224頁、元素分析（C,H,N）。

洗液を含む元のロ液を減圧濃縮して得た淡黄色液体を以
下のようにフラッシュクロマトグラフィーに付した。

試料をヘキサン−酢酸エチル（2:1,100ml）と混合し、
シリカゲル60（1500g,メルク社、230〜400メッシュ）の
カラムに加えた。カラムをヘキサン−酢酸エチル（2:1,
12l）、次いでヘキサン−酢酸エチル（1:1,6l）で溶出
し、500mlずつの画分を採集した。適切な画分を集め
た。純物質は最後の8l中に見出された。収量38.7g,粘稠
な液体、NMRにより二つのラセミ型ジアステレオマー
（ＡおよびＢ）の1:1混合物と判定された。元素分析
（C,H,N）。

上記ジアステレオマー1:1混合物のこの分と別の分とを
合わせて合計67gを水と酢酸エチルとの液−液逐次分配
クロマトグラフィーに付し、Ａ〔24.9g,K′＝4.3,元素
分析（C,H,N）〕およびＢ〔15.8g,K′＝2.1,元素分析
（C,H,N），無色の粘稠な液体〕の純物質〔NMRおよびHP
C（ハミルトンPRP−１カラムを使用し、3.5％アセトニ
トリルを移動相に使用）に基づいて99％と確認〕を得
た。

（＋−）（2R＊,4S＊,5R＊）−4,5−ジメチル−５−ニ
トロ−２−フェニル−1,3−ジオキサンおよび（＋−）
（2R＊,4S＊,5S＊）−4,5−ジメチル−５−ニトロ−２
−フェニル−1,3−ジオキサン 二つのジアステレオマー対（ＡおよびＢ）の相対構造
は、ベンズアルデヒドから誘導されたそれぞれの環状ア
セタールの比較NMRに基づいて帰属された。このように
して得たＡ（1.49g,0.01モル）およびベンズアルデヒド
（マリンクロット社）（1.06g,0.01モル）を、（H.ピオ
トロヴスカ,B.セラフィンおよびT.ウルバンスキ、テト
ラヘドロン・レターズ第109巻、379頁、1963年の方法に
より）、ベンゼン中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
の存在下、水の共沸除去下に縮合させた。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、乾燥硫酸マグネシウムで順次洗浄
後、ロ過し、ベンゼンを回転蒸発により留去して、淡黄
色固体を得た。この生成物の０°のエタノール溶液から
生成した油状物を、母液を傾斜して単離し、真空乾燥
（0.1mm室温）した。（＋−）（2R＊,4S＊,5R＊）−4,5
−ジメチル−５−ニトロ−２−フェニル−1,3−ジオキ
サン1.48g（62％）を得た。元素分析（C,H,N）。

同様にして、Ｂおよびベンズアルデヒドから、（＋−）
（2R＊,4S＊,5S＊）−4,5−ジメチル−５−ニトロ−２
−フェニル−1,3−ジオキサン（74％）を得た。元素分
析（C,H,N）。

（＋−）（2R＊,3R＊）−２−アミノ−２−メチル−1,3
−ブタンジオール・酢酸塩 実施例AM記載の方法により、（＋−）（2R＊,3R＊）−
２−メチル−２−ニトロ−1,3−ブタンジオールから、
この化合物（97％）を製造した。元素分析（C,H,N），
融点117〜121°。

（＋−）（2R＊,3S＊）−２−アミノ−２−メチル−1,3
−ブタンジオール・酢酸塩 実施例AM記載の方法と同様にして、（＋−）（2R＊,3S
＊）−２−メチル−２−ニトロ−1,3−ブタンジオール
からこの化合物（93％）を製造した。元素分析（C,H,
N），融点163〜165°。

実施例１（参考例） B.2−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−1,3−プロパンジオール・塩酸塩 2lのエルレンマイヤーフラスコに、実施例Ａの６−クリ
センカルボアルデヒド（21.2g,82.7ミリモル）,2−メチ
ル−２−アミノ−1,3−プロパンジオール（アルドリッ
ヒ社）（9.13g,86.8ミリモル）,p−トルエンスルホン酸
・一水化物（イーストマン社）（0.5g,2.5ミリモル）お
よびトルエン（500ml）を加えた。混合物を数分間加
熱、還流して水（２〜3ml）を留去した。生成した黄金
色溶液を室温まで冷却し、無水エタノール（500ml）で
希釈して一夜攪拌した。水素化シアノホウ素ナトリウム
（アルドリッヒ社）（95％,2.51g,42ミリモル）を反応
物に加えた。その溶解後、プロモクレゾールグリーン指
示薬（イーストマン社）（5mg）を加えた。この青色溶
液に1M無水エタノール性塩酸５滴を15分ごとに加えた。
３日間後に指示薬は緑色、次いで黄色に変化し、フラス
コ中に多量の白色沈澱が生成した。次いでフラスコに1M
無水エタノール性塩酸を加えた。反応物を無水ジエチル
エーテルで４倍に希釈して１時間攪拌した。沈澱を中程
度の孔を有するグラスフィルターでロ取し、圧縮乾燥し
た。フィルターケーキを20％塩酸（250ml）で５回完全
に洗浄し、圧縮乾燥し、次いで塩化メチレン（500ml）
で４回洗浄し、圧縮、吸引、乾燥した。固体を無水エタ
ノール（1400ml）に溶解した。これに1M無水エタノール
性塩酸（1ml）およびカルゴン（商標）印の活性炭5gを
加え、混合物を煮沸してシーライト（ジョンズマンヴィ
ル社の商標）印のロ過助剤を用いてロ過した。透明な黄
色溶液を濃縮して500mlとし、無水ジエチルエーテルで
２倍に希釈した。

さらにメタノール−ジエチルエーテル混合物（1:3）か
ら再結晶して、２−〔（６−クリセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール・塩酸塩18.
07g（57.2％）を得た。融点241〜243°（分解）。

実施例２〜49 実施例１記載と同様な方法で、適切なアルデヒドおよび
アミノアルカノール原料物質を使用して、式（Ｉ）で示
される下記化合物を塩の形で製造した。化合物はすべて
推定構造に対して正確に分析した。

〔上記すべての化合物において、R³＝R⁴＝Ｈであり、 実施例41および42においては、式： で示される基は、式： で示されるシクロヘキサンジオール環を示す。

上記表中の略号説明 An アントラセニル Fl フルオランテニル Tr トリフェチレニル Ch クリセニル Im イミダゾール−イル Et エチル ｉ−Pr イソプロピル M/EE メタノール−ジエチルエーテル E/EE エタノール−ジエチルエーテル （ｄ） 分解 ＊：これらの例では、アミノアルカノール原料物質は塩
酸塩の形であり、等モル量のメタノール性水酸化ナトリ
ウムで中和し、加温後に溶媒を回転蒸発により留去し、
その後に実施例１記載の還元アミノ化を実施した。

＊＊：これらの例では、アミノアルカノール原料物は酢
酸塩の形であり、等モル量のナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液と反応させ、加温後に溶媒を回転蒸発によ
り留去し、その後に実施例１記載の還元アミノ化を実施
した。

実施例50（参考例） A.2−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−1,3−ブタンジオール・メタンスルホン酸塩 上部からの攪拌装置、冷却器、温度計およびディーン−
スタークのトラップを備えた12lの丸底フラスコに、ク
リセン−６−カルボアルデヒド（ケンブリッジ、ケミカ
ル、インコーポレーション、202E.スミスストリート、
ミルウォーキ、WI.53207）（260g,1.01モル）、２−ア
ミノ−２−メチル−1,3−プロパンジオール（アルドリ
ッヒ社）（213g,2.03モル）、ｐ−トルエンスルホン酸
・一水化物（アルドリッヒ社）（20.8g,0.104モル）お
よびトルエン（3.8l）を加えた。混合物を、還流下に水
を回収しながら、２時間、または最早水が回収されなく
なるまで攪拌した。混合物を室温に冷却し、無水エクノ
ール（3.8l）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム固体
（MCB社）（46g,1.22モル）をこの混合物に攪拌しなが
ら少量ずつ加え、この間外部から冷却して温度を25〜30
°に維持した。添加終了後、反応物を室温でさらに３時
間攪拌した。次いで反応混合物をフラスコの温度で40°
以下に保ちながら、減圧濃縮して容積800mlとした。ス
ラリーを水（6l）で希釈して５°に冷却した。

固体をロ取して２回水（1.5l）洗した。＊次いで固体を
SD3A（ユーエス、インダストリアル、ケミカル、カンパ
ニー）（2.5l）およびメタンスルホン酸（アルファヴェ
ントロン社）（107.2g,1.12モル）の混合物に懸濁し
た。この懸濁液をロ過し、トルエン（5l）で希釈した。
室温で一夜結晶化後、混合物を５°に１時間冷却してロ
過した。固体をトルエン（100ml）で洗浄し、乾燥し
て、２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メ
チル−1,3−プロパンジオール・メタンスルホン酸塩
を、ロ液から回収した第二の収得分も合わせて417g（93
％）の収量で得た。融点239〜240°（分解），元素分析
（C,H,N,S）。

B.2−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−1,3−プロパンジオール 実施例１で得た２−〔（６−クリセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール・塩酸塩（2
0g,52.36ミリモル）の、メタノール（200ml）および水
（800ml）混合物溶液を激しく攪拌しながらこれに、水
酸化ナトリウム1M溶液を10分間かけて滴下した。生成し
た白色結晶をロ取して温水（500ml）で４回、次いでジ
エチルエーテル（１）で洗浄し、吸引乾燥して真空下
に一夜置いた。２−〔（６−クリセニルメチル）アミ
ノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオール合計17.43g
（96.4％）を得た。融点200〜202°，元素分析（C,H,
N）。

C.2−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−1,3−プロパンジオール・乳酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−1,3−プロパンジオール遊離塩基（50B）（3.45g,10ミ
リモル）および乳酸（フィッシャー社）（85％液体、1.
04g,10ミリモル）のメタノール（500ml）溶液を還流
し、グラスフィルターによりロ過した。溶媒を回転蒸発
により留去して、粗製白色固体を得た。これをメタノー
ル−ジエチルエーテルから３回結晶化させて、２−
〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル−1,
3−プロパンジオール・乳酸塩1.84g（42.2％）を得た。
融点163〜164°，元素分析（C,H,N）。

D.2−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−1,3−プロパンジオール・クエン酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−1,3−プロパンジオール遊離塩基（50B）（3.45g,10ミ
リモル）およびクエン酸（シグマ社）（1.92g,10ミリモ
ル）のメタノール（500ml）溶液を溶解に至るまで加温
し、次いでグラスフィルターでロ過した。溶媒を留去し
て粗製白色固体を得た。これを無水エタノール（300m
l）と２回煮沸し、ロ過して白色固体を得た。次いでこ
の固体をメタノール−ジエチルエーテルから２回再結晶
し、ロ過後、一夜真空乾燥して、２−〔（６−クリセニ
ルメチル）アミノ〕−２−メチル−1,3−プロパンジオ
ール・クエン酸塩1.24gを得た。融点146〜151°，元素
分析（C,H,N）。

E.2−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−1,3−プロパンジオール・ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−1,3−プロパンジオール・メタンスルホン酸塩（10.0
g,26.63ミリモル）を1N水酸化ナトリウム（30ml）のメ
タノール一水（200/800ml）溶液で、1Dの方法と同様に
して中和した。生成した白色固体をロ過し、温水（500m
l）で３回、メタノール（200ml）で１回およびジエチル
エーテル（500ml）で２回順次洗浄し、吸引して半乾燥
し、次いでメタノール（500ml）に懸濁した。若干加温
して得た溶液をロ過した。溶媒を回転蒸発により留去し
て白色固体を得た。この固体を乾燥ジエチルエーテル中
で粉砕して、２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕
−２−メチル−1,3−プロパンジオール・２−ヒドロキ
シメタンスルホン酸塩を得た。元素分析（C,H,N,S）。

＊：この方法の次の操作で、特別な例では無水エタノー
ルまたは無水メタノールに懸濁し、次いでメタンスルホ
ン酸を加えた。若干加温後、ロ過し、溶液をジエチルエ
ーテル、ヘキサンまたトルエンで希釈した。次いで生成
した沈澱をロ過し、再結晶して所望の化合物を得た。

実施例51〜56 実施例50A記載の方法と同様の方法で、式（Ｉ）で示さ
れる下記化合物を、そのメタンスルホン酸塩の形で製造
した化合物はすべて推定構造に対して正確に分析した。

＊：上記表中の略号は実施例２〜49に準ずるがP/EEはイ
ソプロパノール−トリエチルエーテル混合溶媒、E/hex
はエタノール−ヘキサン混合溶液である。実施例66で
は、式： で示される基は、式： で示されるシクロヘキサンジオール環を示す。

これらの例において、アミノアルカノール原料物質は塩
酸塩の形であり、等モル量のメタノール性水酸化ナトリ
ウムで中和し、加温後、溶媒を回転蒸発により留去し、
その後に実施例１記載の還元アミノ化を実施した。

実施例67 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−1,3−プロパンジオール・二酢酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−1,3−プロパンジオール塩酸塩（5.0g,13.1ミリモル）
および塩化アセチル（アルドリッヒ社）（5.0ml,70.3ミ
リモル）の混合物を乾燥テトラヒドロフラン中、窒素雰
囲気で12時間還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液（500ml）中に注ぎ、酢酸エチル（500ml）
で３回抽出した。酢酸エチル層を合わせて炭酸カリウム
で乾燥し、ロ過して、微黄色透明な液体を得た。溶媒を
留去して擬白色の固体を得た。この固体をトルエン−ヘ
キサン（1:1）から３回結晶した。ロ取、乾燥して、２
−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル−
1,3−プロパンジオール・二酢酸塩3.67g（65.2％）を得
た。融点136〜137.5°，元素分析（C,H,N）。

実施例68 メゾ−３−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−2,4
−ペンタンジオール・メタンスルホン酸塩 丸底フラスコにメゾ−３−アミノ−３−メチル−2,4−
プロパンジオール・酢酸塩（57C）および等モル量のナ
トリウムメトキシドおよびメタノール（100ml）を加え
た。加温、溶解後、溶媒を回転蒸溜により留去し、クリ
セン−６−カルボアルデヒドを加えた後、実施例50A記
載の還元アミノ化法により反応を行って、メゾ−３−
〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−2,4−ペンタン
ジオール・メタンスルホン酸塩を得た。融点221〜223
°，（メタノール−ジエチルエーテルより再結晶），元
素分析（C,H,N,S）。

実施例69および70 ２−β−〔（３−フルオランテニルメチル）アミノ〕−
１−α,3−α−シクロヘキサンジオール・メタンスルホ
ン酸塩および２−β−〔（６−クリセニルメチル）アミ
ノ〕−１−α,3−α−シクロヘキサンジオール・メタン
スルホン酸塩 実施例50Bの方法により、化合物42をその遊離塩基に変
化させた。等モル量のメタンスルホン酸（アルファーヴ
ェントロン社、99.5％）を加え、次いでエタノール−ジ
エチルエーテルから再結晶して、２−β−〔（３−フル
オランテニルメチル）アミノ〕−１−α,3−α−シクロ
ヘキサンジオール・メタンスルホン酸塩を得た。融点21
4〜216°（分解），元素分析（C,H,N,S）。同様にして
対応する塩酸塩から、２−β−〔（６−クリセニルメチ
ル）アミノ〕−１−α,3−α−シクロヘキサンジオール
・メタンスルホン酸塩を得た。融点280〜281°（分
解），元素分析（C,H,N,S） 実施例71 （＋−）−（2R＊,3RS,4R＊）−３−〔（６−クリセニ
ルメチル）アミノ〕−３−メチル−2,5−プロパンジオ
ール・メタンスルホン酸塩 丸底フラスコに（＋−）−（2R＊,3RS,4R＊）−３−メ
チル−2,4−ペンタンジオール・酢酸塩および等モル量
のナトリウムメトキシドおよびメタノール（100ml）を
加えた。次いで回転蒸発により溶媒を留去し、クリセン
−６−カルボアルデヒドを加えた後、実施例１記載の還
元アミノ化法で反応を行って、（＋−）−（2R＊,3RS,4
R＊）−３−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−３
−メチル−2,5−プロパンジオール・メタンスルホン酸
塩を得た。融点182〜183°（分解）。（エタノール−ジ
エチルエーテルより再結晶），元素分析（C,H,N,S）。

実施例72 （＋−）（2R＊,3S＊）−２−〔（６−クリセニルメチ
ル）アミノ〕−２−メチル−1,3−ブタンジオール・塩
酸塩・1/3水化物 丸底フラスコに（＋−）（Ｒ＊,S＊）−２−アミノ−1,
3−ブタンジオール・酢酸塩および等モル量のナトリウ
ムメトキシドおよびメタノール（100ml）を加えた。加
温後、溶媒を回転蒸溜により留去し、クリセン−６−カ
ルボアルデヒドを加え、実施例１記載の還元アミノ化法
により反応を行って、（＋−）（2R＊,3S＊）−２−
〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル−1,
3−ブタンジオール・塩酸塩・1/3水化物を得た。融点23
8〜239°（分解），エタノール−ジエチルエーテルより
再結晶），元素分析（C,H,Cl,N）。

実施例73 （＋−）（2R＊,3S＊）−２−〔（９−アントラセニル
メチル）アミノ〕−２−メチル−1,3−ブタンジオール
・塩酸塩・一水化物 実施例72記載の方法により、アントラセン−９−カルボ
アルデヒド（アルドリッヒ社）および（＋−）（Ｒ＊,S
＊）−２−アミノ−２−メチル−1,3−ブタンジオール
・酢酸塩から、（＋−）（2R＊,3S＊）−２−〔（９−
アントラセニルメチル）アミノ〕−２−メチル−1,3−
ブタンジオール・塩酸塩・一水化物を得た。融点216〜2
17°（分解），（エタノール−ジエチルエーテルより再
結晶），元素分析（C,H,Cl,N）。

実施例74 （＋−）（2R＊,3R＊）−２−｛〔（６−クリセニル）
メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジオール
・塩酸塩 実施例73記載の方法により、クリセン−６−カルボアル
デヒドおよび（＋−）（2R＊,3R＊）−２−アミノ−２
−メチル−1,3−ブタンジオール・塩酸塩（40E）から、
（＋−）（2R＊,3R＊）−２−｛〔（６−クリセニル）
メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジオール
・塩酸塩を得た。融点236〜237.5°（分解），（メタノ
ール−ジエチルエーテルより再結晶），元素分析（C,H,
Cl,N）。

実施例75 （＋−）（2R＊,2S＊）−２−｛〔（３−フルオランテ
ニルメチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジオ
ール・塩酸塩 実施例73記載の方法により、フルオランテン−３−カル
ボアルデヒドおよび（＋−）（2R＊,3S＊）−２−アミ
ノ−２−メチル−1,3−ブタンジオール・酢酸塩から、
（＋−）（2R＊,2S＊）−２−｛〔（３−フルオランテ
ニル）メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジ
オール・塩酸塩を得た。融点242〜243°（分解），（エ
タノール−ジエチルエーテルより再結晶），元素分析
（C,H,Cl,N）。

実施例76 （＋−）（2R＊,3S＊）−２−｛〔（６−クリセニル）
メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−ブタンジオール
・メタンスルホン酸 実施例50A記載の還元アミノ化法により、実施例72記載
の中間体から、（＋−）（2R＊,3R＊）−２−｛〔（６
−クリセニル）メチル〕アミノ｝−２−メチル−1,3−
ブタンジオール・メタンスルホン酸塩を得た。融点220
〜221°（分解），（エタノール−ジエチルエーテルよ
り再結晶），元素分析（C,H,N,S）。

実施例77 これらの化合物の抗腫瘍活性評価方法は、実質的には、
開発療法プログラム・ディヴィジョン・オブ・キャンサ
ートリートメント・ナショナルキャンサー・インスティ
テュート、A.ゴールディン等、メソッズ・イン・キャン
サー・リサーチ・第16巻、165頁、アカデミックプレ
ス、1979年により腫瘍パネルに使用された方法である。
投与量とスケジュールとに若干の修正を加えて試験効率
を向上させた。

リンパ性白血病P388/0試験 体重20±3g,同性のCD2-F₁系マウスをこの試験に使用し
た。対照動物および試験動物に、試験開始０の日にP388
/0腫瘍生細胞10⁶個の懸濁液を腹腔内注射した。各試験
において、化合物のLD₂₀を一括する数段階の投与量を評
価した。各投与群に含まれる動物は６匹であった。試験
化合物は0.05％トゥイーン80を含む生理食塩水または５
％ブドウ糖を含む蒸溜水であり、腫瘍移植の日から１
日、５日および９日目に腹腔内投与した。投与量は個々
の動物の体重当たりmg/kgである。各動物の死亡の日を
記録し、各群の中央値を確認し、処理群（Ｔ）と対照群
（Ｃ）の生存時間中央値比を計算した。活性の判断基準
はT/C×100＞120％である。試験結果を第１表に総括す
る。

リンパ性白血病L1219試験 この試験の原案は、L1210の試験開始０の日の移植細胞
数が10⁵個／マウスであった点以外はP388/0と同一であ
る。使用したマウスはCD2-F₁系であり、活性判断基準は
T/C×100＞125％である。L1210試験結果を第２表に総括
する。

黒色腫B16 体重20±3g,同性のB6C3-F₁系マウスをこの試験に使用し
た。B16細胞懸濁液を継代マウスから得た充実性腫瘍組
織の非え死部分から調製した。1gの腫瘍を9mlの氷冷ア
ール塩溶液中でホモジナイズし、100メッシュのスクリ
ーンを通過させて破片を除いた。このかゆ状物0.5mlと
各動物に腹腔内注射した。投与はP388/0およびL1210試
験の場合と同様に行った。死亡の日を60日間記録し、T/
C比をP388/0およびL1210試験の場合と同様に計算した。
B16試験結果を第３表に総括して示す。

M5076肉腫試験 この肉腫はC57B1/6系マウスの卵巣に充実性腫瘍として
発生したもので、その後腹腔内使用のために腹水の形に
変化させたものである。本試験の原案はP388/0の場合と
同じであり、B6C3-F₁系マウスを使用した。活性判断基
準はT/C×100＞125％である。M5076試験結果を下記表に
総括して示す。

結腸38癌試験 この化学物質誘発腫瘍はC57B1/6系マウスに発生し、こ
の系のマウスに充実性腫瘍として維持された。この皮下
生長充実性腫瘍を継代マウスから無菌切除し、減菌食塩
水中に置いた。腫瘍を肉眼で見えるえ死組織および接続
した組織から切り離し、次いで２〜3mm角に分割した。
その一塊を試験０の日に腹部側胸部領域に滅菌トロカー
ルで皮下移植した。各試験において、化合物LD₂₀を一括
する数段階の投与量を評価した。各投与量群には動物10
匹、無処理対照群には30匹を配した。試験化合物は0.05
％トゥイーン80を含む生理食塩水中か、または５％ブド
ウ糖を含む蒸溜水中で調製し、腫瘍移植後１日、５日お
よび９日に腹腔内投与した。投与量は各動物の体重によ
り、mg/kgとして定めた。20日目に動物を屠殺し、各腫
瘍の最長（Ｌ）、最短（Ｗ）寸法を副尺測径器で測定し
た。腫瘍重量は式Ｌ（Ｗ）2/2から計算した。活性判断
基準はT/C×100＜42％である。結腸38試験結果を下記表
に総括して示す。

リューイス肺癌試験（参考） この腫瘍はC57B1/6系マウスに自然発生したものであ
り、同系マウスに皮下接種継代維持させた。充実性腫瘍
を無菌切除し、減菌食塩水中に置いた。生腫瘍組織片を
最終的にはさみで細片とし、200メッシュのステンレス
スチール製スクリーンを通して腫瘍細胞の凝集を解き、
懸濁液とした。生細胞10⁶個を体重20±3gの同性BD−Ｆ
系マウスの尾静脈に静脈内注射した。各試験において、
化合物のLD₂₀を一括する数段階の投与量を評価した。各
投与量に動物10匹、無処理対照群に20匹を配した。試験
化合物はP338/0の場合と同様に調製して投与した。各動
物の死亡の日を記録し、各群の中央値を確認し、処理群
（Ｔ）と対照群（Ｃ）の生存時間中央値の日を計算し
た。活性判断基準はT/C×100＞140％である。リューイ
ス肺癌試験結果を下表に総括して示す。

実施例78 単純ヘルペスウィルス1/vero試験 P.コリンズおよびD.J.バウアー、プロシーディング・オ
ブ・ニューヨーク・アカデミー・サイエンス、第284
巻、49頁、1977年記載のプラク阻止法を用い、P.コリン
ズおよびD.J.バウアー、ジャーナル・オブ・アンチマイ
クロバイアル・ヘモテラピー第３巻、補遺Ａ、73頁、19
77年記載のプラク減少法により、単純ヘルペスウィルス
1/veroに対する抗ウィルス試験を実施した。下記表の欄
上部の点数、毒性および阻止帯はプラク阻止スクリー
ン、IC₅₀はプラク減少スクリーンである。

実施例79 Candida albicans試験 Candida albicans（CN1863）に対する抗真菌試験を、メ
ディカル・マイクロジー、第６章441〜446頁、M.R.マッ
クギニス、アカデミック・プレス、ニューヨーク,N.Y.1
980年記載のブロス希釈検定法および寒天希釈検定法を
若干修正して実施した。

実施例80 抗菌スクリーニング試験 Mycoplasma smegmatis（S3264）およびStreptococcus p
yogenes（CN10）に対する抗菌試験を、マニュアル・オ
ブ・クリニカル・マイクロバイオロジー第２版、E.H.レ
ネッテ,E.H.スポールディングおよびJ.P.トルーアント
編集、アメリカン・ソサイエティー・フォー・マイクロ
バオロジー、ワシントン,D.C.、1974年記載の標準寒天
希釈検定法を若干修正して実施した。

実施例81 実施例82 Trichomonas vaginalis試験 Trichomonas vaginalisに対する抗原虫試験をR.M.ミカ
エルス、アドヴァンシズ・イン・ヘモテラピー、第３
巻、39〜108頁、1968年記載の方法により実施した。

実施例83 Nippostrongylus brasiliensis試験 Nippostrongylus brasiliensisに対する駆虫試験を、D.
C.ジェンキンス,R.アーミテージおよびT.S.カリント
ン、ツァイトシュリフト・フュア・パラジテンクンデ、
第63巻、261〜269頁、1980年記載の方法で実施した。

実施例84 Eimeria tenella試験 Eimeria tenellaに対する抗原虫試験を、V.S.レーター
およびD.ウィルソン、パラジトロジー第79巻、169頁、1
979年記載の方法により実施した。

実施例85 LD₅₀試験 実施例86:製剤実施例 A.錠剤 式（Ｉ）の化合物（塩酸塩として） 500.0mg 予めゼラチン処理したとうもろこしでん粉 60.0mg でん粉グリコール酸ナトリウム 36.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 式（Ｉ）で示される化合物を微粉砕し、粉末化賦形剤、
予めゼラチン処理したとうもろこしでん粉およびでん粉
グリコール酸ナトリウムと緊密に混合する。顆粒を乾燥
し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで製剤
をそれぞれ約600mgの重量になるように圧縮して錠剤と
する。

B.錠剤 式（Ｉ）の化合物 500.0mg とうもろこしでん粉 70.0mg 乳糖 83.8mg ステアリン酸マグネシウム 4.2mg ポリビニルピロリドン 14.0mg ステアリン酸 28.0mg 式（Ｉ）で示される化合物を微粉砕し、粉末化賦形剤、
とうもろこしでん粉および乳糖と緊密に混合する。粉末
をポリビニルピロリドンの純水および変性アルコール溶
液で湿潤させて顆粒を形成する。顆粒を乾燥し、粉末化
ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。次いで製剤をそれぞれ約700mgの重量になるように
圧縮して錠剤とする。

C.カプセル 式（Ｉ）の化合物 500.0mg とうもろこしでん粉 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 微粉砕した式（Ｉ）で示される化合物を、とうもろこし
でん粉と混合し、変性アルコールで湿潤させて粉末の密
度を上昇させる。粉末を乾燥してステアリン酸マグネシ
ウムと混合し、ハードゼラチンカプセル殻に充填する。

D.シロップ 式（Ｉ）の化合物 250.0mg エタノール 250.0mg グリセリン 500.0mg 蔗糖 3500.0mg 芳香剤 微量 着色剤 微量 保存剤 0.1％ 純水 微量〜5.0ml 式（Ｉ）で示される化合物をエタノール、グリセリンお
よび少量の純水に溶解する。蔗糖および保存剤を別の熱
純水に溶解し、次いで着色剤を加えて溶解する。両方の
溶液を混合し、芳香剤を加えて冷却する。純水を加えて
採集容積とする。このシロップを全体としてよく混合す
る。

E.IV注射薬 式（Ｉ）の化合物 5.0mg グリセリン 等張性になる量 保存剤 0.1％ 塩酸または水酸化ナトリウム pH調製 注射用水 微量〜1ml 式（Ｉ）で示される化合物および保存剤を、グリセリン
および注射用水の一部に加える。塩酸または水酸化ナト
リウムでpHを調整する。注射用水を最終容積になるまで
加え、溶液をよく混合する。溶液を0.22μｍの薄膜フィ
ルターを通過させて滅菌し、滅菌10mlアンプルまたはバ
イアルびんに無菌充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 31/535 Ｃ０７Ｃ 215/20 7457−4Ｈ 215/38 7457−4Ｈ 217/58 7457−4Ｈ 317/32 7419−4Ｈ 323/32 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/02 295/10 Ｚ 295/12 Ｚ 498/04 １０１ 8415−4Ｃ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： 〔式中、Arは、置換基全体としては総計４個を超えない
   数の炭素原子を含む１個又は２個の置換基で任意に置換
   された式、 で示される基よりなる群から選ばれたものを意味し、 ここに前記置換基は、同じであるか又は異なっており、
   かつ、塩素又は臭素；シアノ基；ヒドロキシ基により又
   はメトキシ基によりそれぞれ任意に置換された、C_1-2ア
   ルキル基又はC_1-2アルコキシ基；塩素で置換されたエチ
   ル基；および、式、−S(O)_nR⁵（式中、ｎは整数０、１
   又は２、R⁵はヒドロキシ基で任意に置換されたC_1-2アル
   キル基を意味する。）で示される基よりなる群から選ば
   れたものであるか；又は Arは、４個を超えない数の炭素原子を含む式 NR⁶R⁷（NR⁶R⁷は、更に別の１個のヘテロ原子を含んで５
   員又は６員複素環を形成する。）で示される基で任意に
   置換されており、 R¹は、ヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキル基であ
   り、 R²は、水素、C_1-3アルキル基又はヒドロキシメチル基で
   あり、 R³及びR⁴は、ともに水素であるか又は一方が水素かつ他
   方がメチル基を意味し、 R¹、R²、R³およびR⁴が全体としては５個を超えない数の
   炭素原子を含むものであるか、又は、 式、 で示される基は、式、 （式中、−Ｃ−Ｃ−は、２個のヒドロキシ基を含む６員
   飽和炭素環を意味し、 R⁸、R⁹およびR¹⁰はいずれも水素であり、 R¹¹はヒドロキシ基を意味する。）で示される基を意味
   する。ただし、R¹がヒドロキシメチル基、R²がメチル
   基、R³およびR⁴が水素を意味するときは、Arは、６−ク
   リセニル基、３−フルオランテニル基又は10−ヒドロキ
   シエトキシ−９−アントリル基を意味しない。〕で示さ
   れる化合物、前記R¹がヒドロキシ基を含む場合における
   該基部位における前記化合物のメチルエーテル、前記R²
   がヒドロキシ基を含む場合における該基部位における前
   記化合物のエチルエーテル、前記化合物のエステル、又
   はそれらの塩。
2. 【請求項２】一般式（Ｉ）： 〔式中、Arは、置換基全体としては総計４個を超えない
   数の炭素原子を含む１個又は２個の置換基で任意に置換
   された式、 で示される基よりなる群から選ばれたものを意味し、 ここに前記置換基は、同じであるか又は異なっており、
   かつ、塩素又は臭素；シアノ基；ヒドロキシ基により又
   はメトキシ基によりそれぞれ任意に置換された、C_1-2ア
   ルキル基又はC_1-2アルコキシ基；塩素で置換されたエチ
   ル基；および、式、−S(O)_nR⁵（式中、ｎは整数０、１
   又は２、R⁵はヒドロキシ基で任意に置換されたC_1-2アル
   キル基を意味する。）で示される基よりなる群から選ば
   れたものであるか；又は Arは、４個を超えない数の炭素原子を含む式 NR⁶R⁷（NR⁶R⁷は、更に別の１個のヘテロ原子を含んで５
   員又は６員複素環を形成する。）で示される基で任意に
   置換されており、 R¹は、ヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキル基であ
   り、 R²は、水素、C_1-3アルキル基又はヒドロキシメチル基で
   あり、 R³及びR⁴は、ともに水素であるか又は一方が水素かつ他
   方がメチル基を意味し、 R¹、R²、R³およびR⁴が全体としては５個を超えない数の
   炭素原子を含むものであるか、又は、 式、 で示される基は、式、 （式中、−Ｃ−Ｃ−は、２個のヒドロキシ基を含む６員
   飽和炭素環を意味し、 R⁸、R⁹およびR¹⁰はいずれも水素であり、 R¹¹はヒドロキシ基を意味する。）で示される基を意味
   する。ただし、R¹がヒドロキシメチル基、R²がメチル
   基、R³およびR⁴が水素を意味するときは、Arは、６−ク
   リセニル基、３−フルオランテニル基又は10−ヒドロキ
   シエトキシ−９−アントリル基を意味しない。〕で示さ
   れる化合物、前記R¹がヒドロキシ基を含む場合における
   該基部位における前記化合物のメチルエーテル、前記R²
   がヒドロキシ基を含む場合における該基部位における前
   記化合物のエチルエーテル、前記化合物のエステル、又
   はそれらの塩と、医薬として許容されるその担体とを混
   合してなる、癌化学療法に用いる医薬組成物。
3. 【請求項３】一般式（Ｉ）： 〔式中、Arは、置換基全体としては総計４個を超えない
   数の炭素原子を含む１個又は２個の置換基で任意に置換
   された式、 で示される基よりなる群から選ばれたものを意味し、 ここに前記置換基は、同じであるか又は異なっており、
   かつ、塩素又は臭素；シアノ基；ヒドロキシ基により又
   はメトキシ基によりそれぞれ任意に置換された、C_1-2ア
   ルキル基又はC_1-2アルコキシ基；塩素で置換されたエチ
   ル基；および、式、−S(O)_nR⁵（式中、ｎは整数０、１
   又は２、R⁵はヒドロキシ基で任意に置換されたC_1-2アル
   キル基を意味する。）で示される基よりなる群から選ば
   れたものであるか；又は Arは、４個を超えない数の炭素原子を含む式 NR⁶R⁷（NR⁶R⁷は、更に別の１個のヘテロ原子を含んで５
   員又は６員複素環を形成する。）で示される基で任意に
   置換されており、 R¹は、ヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキル基であ
   り、 R²は、水素、C_1-3アルキル基又はヒドロキシメチル基で
   あり、 R³及びR⁴は、ともに水素であるか又は一方が水素かつ他
   方がメチル基を意味し、 R¹、R²、R³およびR⁴が全体としては５個を超えない数の
   炭素原子を含むものであるか、又は、 式、 で示される基は、式、 （式中、−Ｃ−Ｃ−は、２個のヒドロキシ基を含む６員
   飽和炭素環を意味し、 R⁸、R⁹およびR¹⁰はいずれも水素であり、 R¹¹はヒドロキシ基を意味する。）で示される基を意味
   する。ただし、R¹がヒドロキシメチル基、R²がメチル
   基、R³およびR⁴が水素を意味するときは、Arは、６−ク
   リセニル基、３−フルオランテニル基又は10−ヒドロキ
   シエトキシ−９−アントリル基を意味しない。〕で示さ
   れる化合物の製造方法であって、式（II）、 （式中、Ar、R¹、R²、R³及びR⁴の定義は前記に同じ。）
   で示される化合物又はそのヒドロキシ基を保護基で保護
   したその誘導体を還元し、ヒドロキシ基が保護されてい
   る場合には該保護基を脱離することを特徴とする、一般
   式（Ｉ）の化合物の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（Ｉ）： 〔式中、Arは、置換基全体としては総計４個を超えない
   数の炭素原子を含む１個又は２個の置換基で任意に置換
   された式、 で示される基よりなる群から選ばれたものを意味し、 ここに前記置換基は、同じであるか又は異なっており、
   かつ、塩素又は臭素；シアノ基；ヒドロキシ基により又
   はメトキシ基によりそれぞれ任意に置換された、C_1-2ア
   ルキル基又はC_1-2アルコキシ基；塩素で置換されたエチ
   ル基；および、式、−S(O)_nR⁵（式中、ｎは整数０、１
   又は２、R⁵はヒドロキシ基で任意に置換されたC_1-2アル
   キル基を意味する。）で示される基よりなる群から選ば
   れたものであるか；又は Arは、４個を超えない数の炭素原子を含む式 NR⁶R⁷（NR⁶R⁷は、更に別の１個のヘテロ原子を含んで５
   員又は６員複素環を形成する。）で示される基で任意に
   置換されており、 R¹は、ヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキル基であ
   り、 R²は、水素、C_1-3アルキル基又はヒドロキシメチル基で
   あり、 R³及びR⁴は、ともに水素であるか又は一方が水素かつ他
   方がメチル基を意味し、 R¹、R²、R³およびR⁴が全体としては５個を超えない数の
   炭素原子を含むものであるか、又は、 式、 で示される基は、式、 （式中、−Ｃ−Ｃ−は、２個のヒドロキシ基を含む６員
   飽和炭素環を意味し、 R⁸、R⁹およびR¹⁰はいずれも水素であり、 R¹¹はヒドロキシ基を意味する。）で示される基を意味
   する。ただし、R¹がヒドロキシメチル基、R²がメチル
   基、R³およびR⁴が水素を意味するときは、Arは、６−ク
   リセニル基、３−フルオランテニル基又は10−ヒドロキ
   シエトキシ−９−アントリル基を意味しない。〕で示さ
   れる化合物の製造方法であって、式（Ｖ）、 （式中、Ar、R¹、R²、R³及びR⁴の定義は前記に同じ。）
   で示される化合物又はそのヒドロキシ基を保護基で保護
   したその誘導体を還元し、ヒドロキシ基が保護されてい
   る場合には該保護基を脱離することを特徴とする、一般
   式（Ｉ）の化合物の製造方法。
5. 【請求項５】一般式（Ｉ）： 〔式中、Arは、置換基全体としては総計４個を超えない
   数の炭素原子を含む１個又は２個の置換基で任意に置換
   された式、 で示される基よりなる群から選ばれたものを意味し、 ここに前記置換基は、同じであるか又は異なっており、
   かつ、塩素又は臭素；シアノ基；ヒドロキシ基により又
   はメトキシ基によりそれぞれ任意に置換された、C_1-2ア
   ルキル基又はC_1-2アルコキシ基；塩素で置換されたエチ
   ル基；および、式、−S(O)_nR⁵（式中、ｎは整数０、１
   又は２、R⁵はヒドロキシ基で任意に置換されたC_1-2アル
   キル基を意味する。）で示される基よりなる群から選ば
   れたものであるか；又は Arは、４個を超えない数の炭素原子を含む式 NR⁶R⁷（NR⁶R⁷は、更に別の１個のヘテロ原子を含んで５
   員又は６員複素環を形成する。）で示される基で任意に
   置換されており、 R¹は、ヒドロキシ基で置換されたC_1-2アルキル基であ
   り、 R²は、水素、C_1-3アルキル基又はヒドロキシメチル基で
   あり、 R³及びR⁴は、ともに水素であるか又は一方が水素かつ他
   方がメチル基を意味し、 R¹、R²、R³およびR⁴が全体としては５個を超えない数の
   炭素原子を含むものであるか、又は、 式、 で示される基は、式、 （式中、−Ｃ−Ｃ−は、２個のヒドロキシ基を含む６員
   飽和炭素環を意味し、 R⁸、R⁹およびR¹⁰はいずれも水素であり、 R¹¹はヒドロキシ基を意味する。）で示される基を意味
   する。ただし、R¹がヒドロキシメチル基、R²がメチル
   基、R³およびR⁴が水素を意味するときは、Arは、６−ク
   リセニル基、３−フルオランテニル基又は10−ヒドロキ
   シエトキシ−９−アントリル基を意味しない。〕で示さ
   れる化合物の製造方法であって、 一般式ArCH₂L（式中Arの定義は前記に同じであり、Ｌは
   脱離基を意味する。）の化合物と、式（IV）、 （式中、R¹、R²、R³及びR⁴の定義は前記に同じ。）で示
   されるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式
   （Ｉ）の化合物の製造方法。