JPH034056B2 - - Google Patents

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JPH034056B2
JPH034056B2 JP59099656A JP9965684A JPH034056B2 JP H034056 B2 JPH034056 B2 JP H034056B2 JP 59099656 A JP59099656 A JP 59099656A JP 9965684 A JP9965684 A JP 9965684A JP H034056 B2 JPH034056 B2 JP H034056B2
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group
compound
acid
general formula
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Uorutaa Bea Kenesu
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Wellcome Foundation Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は芳香族多炭素環状芳香環系を含むアミ
ノアルカノール誘導体、その合成法、その医薬製
剤とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用に関する。 ガゼツタ・ヒミカ・イタリアーノ第93巻，118
頁（1963年）に、２−フエニルメチルアミノ−２
−メチル、１，３−プロパンジオールの製造が記
載されているが、この化合物の抗腫瘍活性は報告
されていない。２−アミノ−２−メチル−１，３
−プロパンジオールおよびトリス（ヒドロキシメ
チル）メチルアミン基を含むナイトラクリン｛１
−ニトロ−９−〔（3′−ジメチルアミノプロピル）
アミノ〕アクリジン｝の二つの同族体が、アルツ
ナイミツテル・フオルシユング・ドラグ・リサー
チ第32巻（），1013頁，（1982年）にマウススク
リーニング系において抗腫瘍活性を有すると記載
されている。 本発明者等は今回、殺生物活性を有する一連の
多炭素環状芳香族アルカノール誘導体を発見し
た。 すなわち、本発明により式（）： （式中、Arは６−クリセニル基、３−フルオ
ランテニル基、または10−ヒドロキシエトキシ−
９−アントリル基を意味する。）で示される化合
物、またはその酸付加塩が提供される。 式（）の化合物は、具体的には、 ２−［（６−クリセニルメチル）アミノ］−２−メ
チル−１，３−プロパンジオール； ２−［（３−フルオランテニルメチル）アミノ］−
２−メチル−１，３−プロパンジオール； ２−［（10−ヒドロキシエトキシ−９−アントリル
メチル）アミノ］−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール； またはそれらの酸付加塩を指す。 本発明に有用な式（）で示される化合物の塩
類としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸
のような無機酸、およびイセチオン酸、マレイン
酸、マロン酸、コハク酸、サリチル酸、酒石酸、
乳酸、クエン酸、ギ酸、ラクトビオン酸およびパ
ントテン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸およびナフタレン−２−スルホ
ン酸のような有機スルホン酸、アスコルビン酸お
よびグリシンのようなアミノ酸から誘導さた塩類
である。好適な塩類としては、塩酸塩、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩およびイセチオン酸塩が挙げられる。非経口
投与に適した溶媒に可溶性である塩、例えば塩酸
塩、メタンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩で
あると、とりわけ好ましい。 式（）で示される化合物ならびにその塩類
は、類似構造を有する化合物の公知技術によるい
かなる製造法によつて製造してもよい。すなわ
ち、式（）で示される化合物は、例えば下記方
法のいずれによつて製造してもよい。 １） 式（）、 で示される化合物または保護された誘導体の還
元。 そのような反応の条件および試薬は、当業者に
は周知であり、そのようないかなる条件および試
薬を使用してもよい。還元は水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化
シアノホウ素ナトリウムのような金属水素化物に
よるか、またはJ.マーチ，アドヴアンスト・オル
ガニツク・ケミストリー，第２版，819〜820頁，
マツクグロウ、ヒル、ニユーヨーク、1977年記載
のパラジウムまたは白金のような金属触媒または
同様な試薬の存在下、水素による接触還元によつ
て行うと便利である。還元は式（）で示される
化合物について、不活性溶媒中または還元剤と相
溶する溶媒の混合物中、あまり高くない温度、例
えば０〜80℃の間の温度で、便利には室温で行う
のが好適である。 水素化アルミニウムリチウムおよび同様な試薬
の場合には、好適な溶媒としては、エーテル例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよび
ジメトキシエタンが挙げられ、これに炭化水素共
溶媒例えばトルエン、ベンゼンまたはヘキサンを
任意に共存させてもよい。 水素化ホウ素ナトリウムおよび同様な触媒の場
合には、好適な溶媒としては、アルコール例えば
エタノール、メタノールまたはイソプロパノール
があげられ、これに炭化水素共溶媒例えばトルエ
ン、ベンゼンまたはヘキサン、またはエーテル共
溶媒例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランを任意に共存されてもよい。 水素化シアノホウ素ナトリウムおよび同様な試
薬の場合、好適な溶媒としては、水素化ホウ素ナ
トリウムについて記載した試薬が挙げられ、反応
は、例えばR.ハツチンス等、オルガニツクプレ
パレーシヨンズ・アンド・プロセデユアズ・イン
ターナシヨナル、第11巻，201頁（1979年）に記
載されているように、酸、好都合には氷酢酸の存
在下に行うのが好適である。 接触還元の場合には、好適な溶媒としては、ア
ルコール例えばメタノールおよびエタノール、ま
たは氷酢酸が挙げられ、アルコールの場合には酸
例えば氷酢酸またはエタノール性塩酸の存在下、
炭化水素共溶媒例えばトルエンまたはベンゼンま
たはエーテル共溶媒例えばジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフランを任意に共存させてもよ
い。 式（）で示される化合物のヒドロキシ基の保
護された誘導体は、水素化アルミニウムリチウム
を還元剤として使用する場合に用いると好都合で
ある。好適な保護基は使用する還元剤と相溶性の
良いものであり、非分解条件下に容易に除去され
るもの、例えばベンジル、テトラヒドロピラニル
およびイソプロピリデンエーテルである。 式（）で示される化合物を単離せずに、式
（）で示される化合物を式（）、 （式中、Arは前記と同じ意味）で示される化
合物と反応させ、式（）で示される化合物をそ
のまゝ還元するとしばしば好都合である。式
（）および（）で示される化合物の反応も、
公知の技術による条件および医薬を使用して、例
えばスルホン酸すなわちｐ−トルエン酸のような
酸の存在下、芳香族炭化水素例えばトルエンのよ
うな適切な不活性溶媒中、水を共沸除去しながら
行い、次いで適当な溶媒、好ましくはエタノール
またはメタノール中、還元剤で処理すると好適で
ある。別法として、適切な溶媒中平衡条件下に生
成した式（）で示される化合物をそのまゝ適切
な還元剤、好適には水素化シアノホウ素ナトリウ
ムで還元する。式（）で示される化合物は、反
応条件下にアルデヒドを遊離する保護されたアル
デヒドの形、例えばアセタールであつてもよい。
式（）で示される化合物は、適切な多環芳香族
炭化水素を例えばR.ライツヘ等、ヘミツシエ・
ベリヒテ，第93巻88頁（1960年）の方法により、
塩化第二スズとCl2CHOCH3または同様な試薬と
の反応によつて発生するホルミル化剤と反応させ
るか、または公知方法例えばガツターマン−コツ
ホ反応（CO／HCl／AlCl3／CuCl），ガツターマ
ン反応（HCN／HCl／ZnCl4）およびビルスマイ
ヤー反応（POCl3／メチルフエニルホルムアミド
またはPOCl3／ジメチルホルムアミド）（J.マー
チ，上記文献494〜497頁）によるその他の標準ホ
ルミル化剤と反応させて合成することができる。 式（）で示される化合物はまた、ヒドロキシ
メチル、ジブロモメチル、Ｎまたはメチルのよう
な適当な官能基で置換された適切な多環芳香族炭
化水素からも、この官能基を当業者には周知の方
法でアルデヒドに変化させることにより製造する
ことができる。 式（）で示される化合物も、当業者には公知
技術の方法、例えばジアルトルニトロメタンと、
B.M.ヴアンダービルトおよびH.B.ハース，イン
ダストリアル・アンド・エンジニヤリング・ケミ
ストリー第32巻，34頁（1940年）の記載のように
適切なアルデヒドまたはホルムアルデヒドと反応
させ、次いで、T.マーチ、上記誌1125〜1126頁、
記載の還元、好都合には例えば白金含有触媒によ
る、適切な溶媒、便利には氷酢酸中における還元
により製造すればよい。 ２） 式（）： （式中、Arは前記と同じ意味であり、ヒドロ
キシ基は任意に保護されており、保護されている
場合には後に保護基は適切に脱離される）で示さ
れる化合物の還元。 還元は、この種の還元実施には公知の標準還元
剤により、例えば、エーテルすなわちテトラヒド
ロフランのような不活性溶媒中、水素化アルミニ
ウムリチウムのような水素化物により、あまり高
くない温度、例えば０〜100℃で有利にはエーテ
ルの還流温度で行えばよい。 式（）で示される化合物は、適切な芳香族酸
またはその適切な反応性酸誘導体、例えば酸塩化
物と、不活性溶媒中、式（）で示されるアミン
またはヒドロキシ基が任意に保護されている式
（）のアミン例えば式（）の化合物がジオー
ルであればイソプロピリデンによつて保護されて
いるアミンと反応させることにより生成させれば
よい。そのようにして生成した式（）で示され
る化合物はそのまゝ還元し、その後適切に還元し
て式（）の化合物とするのが望ましい。式
ArCOOHで示される化合物は当業者には周知の
方法で製造するところができる。 ３） 式：ArCH2L（式中、Arは前記と同じ意味
であり、Ｌは脱離する基）で示される化合物と
式（）で示される前記化合物との反応。 好適な脱離する基はJ.マーチ、上記誌683頁お
よび895頁記載のものであり、塩素、臭素のよう
なハロゲンおよびｐ−トルエンスルホン酸のよう
なスルホン酸誘導体が挙げられる。反応は双極性
非プロトン系溶媒またはアルコールのような適切
な溶媒中、あまり高くない温度、例えば50〜150
℃、好都合には50〜100℃で行うのが好適である。
式：ArCH2Lで示される化合物は当業者には周知
の方法で製造することができる。 従つて本発明によりさらに、同族化合物のあら
ゆる公知の方法、とりわけ上記１）〜３）の方法
による式（）で示される化合物の製造法が提供
される。 式（）で示される化合物はそれ自体殺生物活
性を有し、これらはある種の生細胞に毒性を示
す。式（）で示される化合物の抗腫瘍活性は多
くの実験で確認されており、主として腹水
P388／０白血病に対して示されている。腹水腫
瘍に対する活性はP388／０を含めて、哺乳動物
例えば腹水腫瘍を有するマウスの腫瘍細胞の減
少、および腫瘍を有する非処理群と比較した場合
の生存寿命の延長により証明されている。さらに
また抗腫瘍活性は、ある種の充実性腫瘍を本発明
の化合物でマウスを処理した場合に非処理腫瘍担
持群に比して、腫瘍の大きさが測定可能な程度に
縮小するということによつても証明される。この
ように式（）で示される化合物はマウスの腫
瘍、リンパ性白血病P388／０、リンパ性白血病
L1210、黒色腫B16，P815乳房腫、MDAY／Ｄ
繊維肉腫、結腸38、腺癌M5076、横紋筋肉腫およ
びリユーイス肺癌に対して活性を示すことが証明
された。 これらの試験の１種または２種における活性は Ａ ゴールデイン等、イン・メソツヅ・オブ・キ
ヤンサー・リサーチ，V.T.デヴイタJr.および
H.ブツシユ編集，第16巻，165頁，アカデミツ
ク、プレス，NY（1979年）には、人における
抗腫瘍活性を示すことが報告されている。 前記の臨床上有用な薬剤に耐性とされた
P388／０のサブラインがある。すなわち：シト
シン、アラビノシド、ドキソルビシン、シクロホ
スフアミド、Ｌ−フエニルアラランマスタード、
メトトレキセート、５−フルオロウラシル，アク
チノマイシンＤ，シス−プラチンおよびビス−ク
ロロエチルニトロソ尿素である。式（）で示さ
れる化合物は上記P388／０試験法に用いた場合
これらの薬剤耐性腫瘍に対して高い活性を示す。 式（）で示される化合物また、ヒトの腫瘍細
胞に対しても、胃癌、膵臓癌、中皮腫および結腸
癌の初代培養物について活性を示すことが分かつ
た。（本明細書で使用する「癌」とは、特に指示
がなければ、「悪性腫瘍」または一般的には「腫
瘍」を意味するものとする）。この方法は腫瘍細
胞集落形成、すなわち腫瘍細胞複製の薬物による
阻止が人における臨床上の抗腫瘍活性と相関性を
示すという方法である（D.D.フオン、ホフ等，
キヤンサー・ヘモテラピー・アンド・フアーマコ
ロジー，第６巻，265頁，1980年；S.サーモンお
よびD.D.フオン、ホフ等、ゼミナーズ・イン・
オンコロジー，第８巻，377頁，（1981年）。 抗腫瘍活性を有することが明らかとなつた式
（）で示される化合物は試験管内試験でDNAに
介在する。この性質はW.D.ウイルソン等ヌクレ
イツク・アシツド・リサーチ，第４巻，2697頁，
1954年の方法により粘度計法に測定し、C.ハンシ
ユおよびA.レオ，サブステイテユーエンツ・フ
オー・コリレーシヨン・アナリシス・イン・ケミ
ストリー・アンド・ソンズ，ニユーヨーク，1979
年の方法により計算されたlogPに依つて−２〜
2.5の範囲内で決定された。 以上のほかさらにまた、本発明により、抗腫瘍
剤としての薬物療法に使用するための式（）で
示される化合物を含む医薬組成物が提供される。 医薬としての式（）で示される化合物の有効
必要量は、もちろん種々変化し、究極的には医師
または獣医の判断による。考慮すべき要因として
は、処理条件、投与経路、製剤の性質、哺乳動物
の体重、表面積、年齢および一般条件が挙げられ
るが、とりわけ使用すべき化合物の種類が重要で
ある。好適な有効腫瘍投与量は体重当たり約0.1
〜約120mg／Kg、好ましくは1.5〜50mg／Kg、例え
ば10〜30mg／Kgである。１日総計投与量は、１回
投与、複数回投与、例えば１日当たり２〜６回選
択された時間内に静脈内注入すればよい。例えば
体重75Kgの哺乳動物には、投与範囲は１日当たり
約８〜9000mg、標準的には１日当り約2000mgであ
る。分割複数回投与が指示されれば、標準的には
式（）で示される化合物500mgを、錠剤、カプ
セル、液剤例えばシロツプ剤としてまた注剤によ
り、１日当たり４回投与すればよいであろう。 投与すべき有効物質（式（）で示される化合
物、またはその塩を以下このように呼称）は単独
で投与してもよいが有効物質を医薬製剤の形で提
供するのが好ましい。本発明の医薬製剤は有効成
分を１種以上の医薬として許容されるその担体と
混合し、その他の薬剤成分を任意に存在させてな
る。担体は他の製剤成分と相溶し、被投与者に有
害でないという意味で医薬として許容されるもの
でなければならない。 従つて本発明によつて式（）で示される化合
物（遊離塩基または医薬として許容されるその酸
付加塩の形）を医薬として許容されるその担体と
混合してなる医薬製剤が提供される。 式（）で示される化合物の抗腫瘍活性は遊離
塩基に存するものと考えられるが、式（）で示
される化合物の酸付加塩を投与すると便利なこと
が多い。 製剤としては、経口または皮下、筋肉内および
静脈内注射を含めて非経口投与が挙げられる。 製剤は単位投与量の形で提供するのが好都合で
あり、医薬の周知技術のいかなる方法によつて製
造してもよい。その方法にはすべて有効物質を１
種以上の副成分よりなる担体と混合する工程より
なる。一般的には製剤は有効物質を液状担体また
は微粉砕固体状担体またはその両方と均一かつ緊
密に混合し、要すれば生成物を所望の剤型に成形
して製造される。 経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所
定量の有効物質を含むカプセル、カシエ剤、錠剤
または口内錠；粉剤または顆粒剤；またはシロツ
プ、エリキシル剤または頓服水剤のような水性液
体または非水性液体中の懸濁液として提供すれば
よい。 錠剤は圧縮または成形により、１種以上の副成
分と任意に混合して製造される。圧縮錠剤は適当
な機械で、粉末または顆粒のような自由に流れる
形で有効成分を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性
希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して圧縮
により製造すればよい。成形錠剤は適当な機械で
粉末にした有効物質を適切な、どのような担体と
でも混合して成形製造すればよい。 シロツプ剤は有効成分を、糖例えば蔗糖の濃縮
水溶液に有効物質を加え、これにどのような副成
分でも必要なものを加えて製造すればよい。その
ような副成分としては、芳香剤、糖の結晶化阻止
剤または多価アルコール例えばグリセロールまた
はソルビトールのようなあらゆるその他の成分の
溶解度上昇剤が挙げられる。 腸管投与製剤は、カカオ脂のような慣用の担体
と混合した坐剤として提供すればよい。 非経口投与に適した製剤は、被投与者の血液と
好ましくは等張性である有効物質の滅菌水溶液よ
りなると有効である。そのような製剤は、医薬と
してかつ薬的に許容される式（）の化合物の酸
付加塩の、被投与者の血液と等張性の溶液よりな
ると都合がよい。従つてそのような製剤は、蒸溜
水、蒸溜水または生理食塩水中５％ブドウ糖およ
び医薬として許容されかつ溶媒に適切な溶解度を
有する式（）で示される化合物の医薬として許
容される酸付加塩、例えばイセチオン酸塩および
メタンスルホン酸塩および好ましくは後者を含有
すると有利である。 さらに本発明の製剤の前記成分には、さらに希
釈剤、緩衝液、芳香剤、結合剤、界面活性剤、濃
厚化剤、潤滑剤、抗酸化剤を含む保存剤等より選
ばれた１種以上の副成分が含まれていてもよい。 以下本発明を実施例に従つて説明するが、本発
明はこれらのみに限定ささるものではない。温度
はすべて摂氏を示す。 一般的説明 溶媒はすべて医薬級のものであり、次の場合を
除いてさらに精製せずに使用した。テトラヒドロ
フランは窒素雰囲気中ナトリウム／カリウム合金
から蒸溜により乾燥し、直ちに使用した。トルエ
ンは窒素気流中、水素化カルシウムから蒸溜し、
3Aモレキユラーシーブで乾燥しながら貯蔵した。
使用した化学薬品は、試薬級のものであり、特に
指示がなければ、精製せずに使用した。試薬の供
給業者の全名および住所は最初にだけ記載した。
それ以後は略称を記した。 調製HPLCは、特に指示がなければ、ウオータ
ーズ、プレパラーシヨンLC／システム500A機に
より、シリカゲル500ｇカートリツジ２本を使用
して行つた。使用した精製用シリカゲルのプラグ
は「フラツシユ、クロマトグラフイー」シリカゲ
ル（E.メルク社，シリカゲル60，230〜400メツシ
ユ）であつた。適切な容量の焼結ガラスロ斗をシ
リカゲルで約3/4充填し、ロ斗の外側を均一に叩
いて充填した。次いでロ紙片をシリカゲルの上端
に置き、精製すべき溶液を上端に均一に注いだ。
ロ過フラスコを通して静かに吸引し、溶出溶媒を
プラグを通して急激に移動させた。適切な必要量
の画分を合わせて、さらに処理した。 例示した式（）で示される化合物すべてにつ
いて、元素分析値は満足すべきであつた。元素分
析は中間体または原料化合物について行つたが、
それらの元素分析値は、例えば（Ｃ，Ｈ，Ｎ）ま
たは（Ｃ，Ｈ，Cl）等で示す。 上記分析においては元素分析値実測値は計算値
の±0.4％の範囲内であつた。 原料化合物の製造 Ａ ６−クリセンカルボアルデヒド ５の三口フラスコに上部からの撹拌機、温度
計、冷却器および窒素ガス吹込装置を付してこれ
に、クリセン（イーストマン、コダツク、カンパ
ニー、ロチエスター、NY.14650）（100ｇ，0.438
モル）およびｏ−ジクロロベンゼン（2500ml）を
加えた。液体を固体の大きな塊がすべて溶解する
まで（80゜）加温し、次いで急冷して微細分散結
晶を得た。さらに塩浴中、5゜に冷却後、塩化第二
スズ（アルドリツヒ、ケミカル、カンパニー、ミ
ルウオーキー，wis.53201）（98％，228.2ｇ，
0.876モル，102.4ml）を少量ずつ加えた。温度変
化は起こらなかつた。容器内温度を5゜未満に保
ち、α，α−ジクロロメチルエーテル（アルドリ
ツヒ社）（70.48ｇ，0.613モル，55.45ml）を１時
間かけて滴下した。生成した懸濁塩を徐々に４時
間かけて40゜に加温し、さらに16時間撹拌した。
加温中および40゜の反応初期にかなりの塩化水素
ガス発生が起こつた。反応物を次いで10゜に冷却
し、冷水１を加えて注意深く加水分解した。４
時間後、層を分離し、有機層をロ過して無水硫酸
ナトリウム（マリンクロツト、カンパニー，セン
ト、ルイス，MO.，）（100ｇ）で乾燥し、再度ロ
過した。透明な黄色溶液を２分割し、「フラツシ
ユクロマトグラフイー」シリカゲル（E.メルク
社，シリカゲル60，230〜400メツシユ）プラグ
（500ｇ）を通過させ、トルエンで溶出して500ml
づつの画分を集めた。これにより未反応のクリセ
ン（３ｇ）がアルデヒドおよびより極性の生成物
から分離された。アルデヒドを含む画分を合わせ
てトルエンを留去した。この操作の間生成した結
晶を一定時間ごとにロ過した。乾燥後、真空炉乾
燥（60゜）して、６−クリセンカルボアルデヒド
を89.56ｇ（79.7％）の最終収量で得た。融点167
〜196゜。 実施例 Ｂ フルオランテンのホルミル化 フルオランテン（アルドリツヒ社）（100ｇ，
0.49モル）を、塩化メチレンを反応溶媒として使
用した点以外はＡ記載の方法ホルミル化した。粗
製物質をシリカゲル（1000ｇ）のプラグを通過さ
せ、トルエン（３）で溶出した。アルデヒド混
合物を含む画分を合わせ、溶媒を留去して、粗製
黄色油状物を得た。この物質を塩化メチレン500
mlに溶解し、ヘキサンで希釈して１にした。生
成した黄色沈澱をロ別した。３−フルオランテン
カルボアルデヒドである固体を塩化メチレン−ヘ
キサンから再結晶し、50゜で乾燥して、純物質
45.7ｇを得た。ロ液を残つている不純物に加え、
溶媒を留去した。物質の残りをシリカゲル1000ｇ
のプラグを用いるクロマトグラフイーに付し、ト
ルエンで溶出した。この混合物から３−異性体を
含む３種のアルデヒドを得た。これらのアルデヒ
ドの単離合計量、TLC挙動（シリカゲル，トル
エン）を以下に示す。 ３−フルオランテンカルボアルデヒド 67.73ｇ（61％），融点103〜104.5゜，（Rf値＝
0.27），元素分析（Ｃ，Ｈ），（文献値：98〜99゜，
Ｎ，キヤムベルおよびN.H.ウイルソン，ケミス
トリー・アンド・インダストリー，1114頁，1970
年。 ７−フルオランテンカルボアルデヒド 2.10ｇ（２％），融点139〜141゜，元素分析
（Ｃ，Ｈ），（Rf値＝0.38）。 ８−フルオランテンカルボアルデヒド 24.88ｇ（22％），融点91.5〜93゜，元素分析
（Ｃ，Ｈ），（Rf値＝0.19）。 実施例 Ｃ 10−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−９−アン
トラセンカルボアルデヒド 温度計、冷却器、撹拌棒、窒素ガス吹込装置を
備えた３の二口フラスコにカリウム第三級ブト
キシド（MCBマニユフアクチヤリング、ケミス
ト、インコーポレーシヨン，2909ハイランドアベ
ニユー，シンシナテイ、OH，45121）（25ｇ，
0.22モル），エチレングリコール（1500ml）およ
び10−クロロ−９−アントラアルデヒド（アルド
リツヒ社）（50ｇ，0.207モル）を仕込んだ。混合
物を100゜で1.5時間撹拌した。さらにカリウムブ
トキシド（５ｇ，45ミリモル）を加えた。さらに
0.5時間撹拌した。反応混合物を冷却し、冷水
（1500ml）中に注ぎ、10分撹拌後、沈澱をロ取し
た。黄色固体を塩化メチレン（１）に溶解し、
シリカゲル（100ｇ）のプラグを通し、塩化メチ
レン９で洗浄した。塩化メチレンを捨て所望の
物質を酢酸エチル（12）で溶出した。適切な画
分を集め、溶媒を留去し、50゜で乾燥して10−（２
−ヒドロキシエチルオキシ）−９−アントラセン
カルボアルデヒド28.82ｇ（53％）を得た。融点
142〜144゜，（塩化メチレン−ヘキサンより再結
晶），元素分析（Ｃ，Ｈ）。 実施例 １ B. ２−［（６−クリセニルメチル）アミノ］−２
−メチル−１，３−プロパンジオール・塩酸塩 ２のエルレンマイヤーフラスコに、実施例Ａ
の６−クリセンカルボアルデヒド（21.2ｇ，82.7
ミリモル），２−メチル−２−アミノ−１，３−
プロパンジオール（アルドリツヒ社）（9.13ｇ，
86.8ミリモル），ｐ−トルエンスルホン酸・一水
化物（イーストマン社）（0.5ｇ，2.5ミリモル）
およびトルエン（500ml）を加えた。混合物を数
分間加熱、還流して水（２〜３ml）を留去した。
生成した黄金色溶液を室温まで冷却し、無水エタ
ノール（500ml）で希釈して一夜撹拌した。水素
化シアノホウ素ナトリウム（アルドリツヒ社）
（95％，2.51ｇ，42ミリモル）を反応物に加えた。
その溶解後、ブロモクレゾールグリーン指示薬
（イーストマン社）（５mg）を加えた。この青色溶
液に1M無水エタノール性塩酸５滴を15分ごとに
加えた。３日間後に指示薬は緑色、次いで黄色に
変化し、フラスコ中に多量の白色沈澱が生成し
た。次いでフラスコに1M無水エタノール性塩酸
を加えた。反応物を無水ジエチルエーテルで４倍
に希釈して１時間撹拌した。沈澱を中程度の孔を
有するグラスフイルターでロ取し、圧縮乾燥し
た。フイルターケーキを20％塩酸（250ml）で５
回完全に洗浄し、圧縮乾燥し、次いで塩化メチレ
ン（500ml）で４回洗浄し、圧縮、吸引、乾燥し
た。固体を無水エタノール（1400ml）に溶解し
た。これに1M無水エタノール性塩酸（１ml）お
よびカルゴン（商標）印の活性炭５ｇを加え、混
合物を煮沸してセーライト（ジヨンズマンヴイル
社の商標）印のロ過助剤を用いてロ過した。透明
な黄色溶液を濃縮して500mlとし、無水ジエチル
エーテルで２倍に希釈した。 さらにメタノール−ジエチルエーテル混合物
（１：３）から再結晶して、２−〔（６−クリセニ
ルメチル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロ
パンジオール・塩酸塩18.07ｇ（57.2％）を得た。
融点241〜243゜（分解），（以後化合物番号１） 実施例 ２〜３ 実施例１記載と同様な方法で、適切なアルデヒ
ドおよびアミノアルカノール原料物質を使用し
て、式（）で示される下記化合物を塩の形で製
造した。化合物はすべて推定構造に対して正確に
分析した。 ２−［（３−フルオランテニルメチル）アミノ］−
２−メチル−１，３−プロパンジオール・塩酸
塩，融点262〜265.5゜（分解）メタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶，（以後化合物番号12） ２−［（10−ヒドロキシエトキシ−９−アントリル
メチル）アミノ］−２−メチル−１，３−プロパ
ンジオール・塩酸塩１／２水和物，融点179−
181゜（分解）エタノール−ジエチルエーテルより
再結晶，（以後化合物番号32） 実施例 ４ A. ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２
−メチル−１，３−ブタンジオール・メタンス
ルホン酸塩 上部からの撹拌装置、冷却器、温度計およびデ
イーン−スタークのトラツプを備えた12の丸底
フラスコに、クリセン−６−カルボアルデヒド
（ケンブリツジ、ケミカル、インコーポレーシヨ
ン、202E.スミスストリート、ミルウオーキ、
WI.53207）（260ｇ，1.01モル）、２−アミノ−２
−メチル−１，３−プロパンジオール（アルドリ
ツヒ社）（213ｇ，2.03モル）、ｐ−トルエンスル
ホン酸・一水化物（アルドリツチ社）（20.8ｇ，
0.104モル）およびトルエン（3.8）を加えた。
混合物を、還流下に水を回収しながら、２時間、
または最早水が回収されなくなるまで撹拌した。
混合物を室温に冷却し、無水エタノール（3.8）
で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム固体
（MCB社）（46ｇ，1.22モル）をこの混合物に撹
拌しながら少量ずつ加え、この間外部から冷却し
て温度を25〜30゜に維持した。添加終了後、反応
物を室温でさらに３時間撹拌した。次いで反応混
合物をフラスコの温度で40゜以下に保ちながら、
減圧濃縮して容積800mlとした。スラリーを水
（６）で希釈して5゜に冷却した。 固体をロ取して２回水（1.5）洗した。次い
で固体をSD3A（ユーエス、インダストリアル、
ケミカル、カンパニー）（2.5）およびメタンス
ルホン酸（アルフアヴエントロン社）（107.2ｇ，
1.12モル）の混合物に懸濁した。この懸濁液をロ
過し、トルエン（５）で希釈した。室温で一夜
結晶化後、混合物を5゜に１時間冷却してロ過し
た。固体をトルエン（100ml）で洗浄し、乾燥し
て、２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２
−メチル−１，３−プロパンジオール・メタンス
ルホン酸塩を、ロ液から回収した第二の収得分も
合わせて417ｇ（93％）の収量で得た。融点239〜
240゜（分解），元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ）。 B. ２−〔（６−クリセニルメチルル）アミノ〕−
２−メチル−１，３−プロパンジオール 実施例１で得た２−〔（６−クリセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル・塩酸塩（20ｇ，52.36ミリモル）の、メタノ
ール（200ml）および水（800ml）混合物溶液を激
しく撹拌しながらこれに、水酸化ナトリウム1M
溶液を10分間かけて滴下した。生成した白色結晶
をロ取して温水（500ml）で４回、次いでジエチ
ルエーテル（１）で洗浄し、吸引乾燥して真空
下に一夜置いた。２−〔（６−クリセニルメチル）
アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジオー
ル合計17.43ｇ（96.4％）を得た。融点200〜202゜，
元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ）。 C. ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２
−メチル−１，３−プロパンジオール・乳酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−
メチル−１，３−プロパンジオール遊離塩基
（4B）（3.45ｇ，10ミリモル）および乳酸（フイ
ツシヤー社）（85％液体、1.04ｇ，10ミリモル）
のメタノール（500ml）溶液を還流し、グラスフ
イルターによりロ過した。溶媒を回転蒸発により
留去して、粗製白色固体を得た。これをメタノー
ル−ジエチルエーテルから３回結晶化させて、２
−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチ
ル−１，３−プロパンジオール・乳酸塩1.84ｇ
（42.2％）を得た。融点163〜164゜，元素分析
（Ｃ，Ｈ，Ｎ）。 D. ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２
−メチル−１，３−プロパンジオール・クエン
酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−
メチル−１，３−プロパンジオール遊離塩基
（4B）（3.45ｇ，10ミリモル）およびクエン酸
（シグマ社）（1.92ｇ，10ミリモル）のメタノール
（500ml）溶液を溶解に至るまで加温し、次いでグ
ラスフイルターでロ過した。溶媒を留去して粗製
白色固体を得た。これを無水エタノール（300ml）
と２回煮沸し、ロ過して白色固体を得た。次いで
この固体をメタノール−ジエチルエーテルから２
回再結晶し、ロ過後、一夜真空乾燥して、２−
〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−メチル
−１，３−プロパンジオール・クエン酸塩1.24ｇ
を得た。融点146〜151゜，元素分析（Ｃ，Ｈ，
Ｎ）。 E. ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２
−メチル−１，３−プロパンジオール・ヒドロ
キシエタンスルホン酸塩 ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−
メチル−１，３−プロパンジオール・メタンスル
ホン酸塩（10.0ｇ，26.63ミリモル）を1N水酸化
ナトリウム（30ml）のメタノール一水（200／800
ml）溶液で、4Bの方法と同様にして中和した。
生成した白色固体をロ過し、温水（500ml）で３
回、メタノール（200ml）で１回およびジエチル
エーテル（500ml）で２回順次洗浄し、吸引して
半乾燥し、次いでメタノール（500ml）に懸濁し
た。若干加温して得た溶液をロ過した。これへ２
−ヒドロキシエタンスルホン酸の0.43ｇの水溶液
（30ml）を加えた。溶媒を回転蒸発により留去し
て白色固体を得た。この固体を乾燥ジエチルエー
テル中で粉砕して、２−〔（６−クリセニルメチ
ル）アミノ〕−２−メチル−１，３−プロパンジ
オール・２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩を得
た。元素分析（Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｓ）。 実施例 ５ ２−〔（６−クリセニルメチル）アミノ〕−２−
メチル−１，３−プロパンジオールの抗腫瘍試
験結果 これらの化合物の抗腫瘍活性評価方法は、実質
的には、開発療法プログラム・デイヴイジヨン・
オブ・キヤンサートリーメント・ナシヨナルキヤ
サー・インステイテユート、A.ゴールデイン等、
メソツズ・イン・キヤンサー・リサーチ・第16
巻、165頁、アカデミツクプレス、1979年により
腫瘍パネルに使用された方法である。投与量とス
ケジユールとに若干の修正を加えて試験効率を向
上させた。 リンパ性白血病P388／０試験 体重20±３ｇ，同性のCD2−F1系マウスをこの
試験に使用した。対照動物および試験動物に、試
験開始０の日にP388／０腫瘍生細胞106個の懸濁
液を腹腔内注射した。各試験において、化合物の
LD20を一括する数段階の投与量を評価した。各
投与群に含まれる動物は６匹であつた。試験化合
物は0.05％トウイーン80を含む生理食塩水または
５％ブドウ糖を含む蒸溜水であり、腫瘍移植の日
から１日、５日および９日目に腹腔内投与した。
投与量は個々の動物の体重当りmg／Kgである。各
動物の死亡の日を記録し、各群の中央値を確認
し、処理群（Ｔ）と対照群(C)の生存時間中央値比
を計算した。活性の判断基準はＴ／Ｃ×100＞120
％である。試験結果を第１表に総括する。
【表】 リンパ性白血病L1219試験 この試験のプロトコールは、L1210の試験開始
０の日の移植細胞数が105個／マウスであつた点
以外はP388／０と同一である。使用したマウス
はCD2−F1系であり、活性判断基準はＴ／Ｃ×
100＞125％である。L1210試験結果を第２表に総
括する。
【表】 黒色腫B16 体重20±３ｇ，同性のB6C3−F1系マウスをこ
の試験に使用した。B16細胞懸濁液を継代マウス
から得た充実性腫瘍組織の非え死部分から調製し
た。１ｇの腫瘍を９mlの氷冷アール塩溶液中でホ
モジナイズし、100メツシユのスクリーンを通過
させて破片を除いた。このかゆ状物0.5mlと各動
物に腹腔内注射した。投与はP388／０および
L1210試験の場合と同様に行つた。死亡の日を60
日間記録し、Ｔ／Ｃ比をP388／０およびL1210試
験の場合と同様に計算した。B16試験結果を第３
表に総括して示す。
【表】 M5076肉腫試験 この肉腫はC57B1／６系マウスの卵巣に充実性
腫瘍として発生したもので、その後腹腔内使用の
ために腹水の形に変化させたものである。本試験
のプロトコールはP388／０の場合と同じであり、
B6C3−F1系マウスを使用した。活性判断基準は
Ｔ／Ｃ×100＞125％である。M5076試験結果を下
記表に総括して示す。
【表】 結腸38癌試験 この化学物質誘発腫瘍はC57B1／６系マウスに
発生し、この系のマウスに充実性腫瘍として維持
された。この皮下生長充実性腫瘍を継代マウスか
ら無菌切除し、減菌食塩水中に置いた。腫瘍を肉
眼で見えるえ死組織および接続した組織から切り
離し、次いで２〜３mm角に分割した。その一塊を
試験０の日に腹部側胸部領域に滅菌トロカールで
皮下移植した。各試験において、化合物LD20を
一括する数段階の投与量を評価した。各投与量群
には動物10匹、無処理対照群には30匹を配した。
試験化合物は0.05％トウイーン80を含む生理食塩
水中か、または５％ブドウ糖を含む蒸溜水中で調
製し、腫瘍移植後１日、５日および９日に腹腔内
投与した。投与量は各動物の体重により、mg／Kg
として定めた。20日目に動物を屠殺し、各腫瘍の
最長(L)、最短（Ｗ）寸法を副尺測径器で測定し
た。腫瘍重量は式Ｌ（Ｗ）２／２から計算した。
活性判断基準はＴ／Ｃ×100＜42％である。結腸
38試験結果を下記表に総括して示す。
【表】 リユーイス肺癌試験 この腫瘍はC57B1／６系マウスに自然発生した
ものであり、同系マウスに皮下接種継代維持させ
た。充実性腫瘍を無菌切除し、減菌食塩水中に置
いた。生腫瘍組織片を最終的にはさみで細片と
し、200メツシユのステンレススチール製スクリ
ーンを通して腫瘍細胞の凝集を解き、懸濁液とし
た。生細胞106個を体重20±３ｇの同性BD−Ｆ系
マウスの尾静脈に静脈内注射した。各試験におい
て、化合物のLD20を一括する数段階の投与量を
評価した。各投与量に動物10匹、無処理対照群に
20匹を配した。試験化合物はP388／０の場合と
同様に調製して投与した。各動物の死亡の日を記
録し、各群の中央値を確認し、処理群（Ｔ）と対
照群(C)の生存時間中央値の日を計算した。活性判
断基準はＴ／Ｃ×100＞140％である。リユーイス
肺癌試験結果を下表に総括して示す。
【表】 実施例 ６ LD50試験
【表】 実施例７：製剤実施例 Ａ 錠剤 式（）の化合物（塩酸塩として） 500.0mg 予めゼラチン処理したとうもろこしでん粉
60.0mg でん粉グリコール酸ナリウム 36.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 式（）で示される化合物を微粉砕し、粉末化
賦形剤、予めゼラチン処理したとうもろこしでん
粉およびでん粉グリコール酸ナトリウムと緊密に
混合する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。次いで製剤をそれぞれ約600mg
の重量になるように圧縮して錠剤とする。 Ｂ 錠剤 式（）の化合物 500.0mg とうもろこしでん粉 70.0mg 乳糖 83.8mg ステアリン酸マグネシウム 4.2mg ポリビニルピロリドン 14.0mg ステアリン酸 28.0mg 式（）で示される化合物を微粉砕し、粉末化
賦形剤、とうもろこしでん粉および乳糖と緊密に
混合する。粉末をポリビニルピロリドンの純水お
よび変性アルコール溶液で湿潤させて顆粒を形成
する。顆粒を乾燥し、粉末化ステアリン酸および
ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで製
剤をそれぞれ約700mgの重量になるように圧縮し
て錠剤とする。 Ｃ カプセル 式（）の化合物 500.0mg とうもろこしでん粉 50.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.0mg 微粉砕した式（）で示される化合物を、とうも
ろこしでん粉と混合し、変性アルコールで湿潤さ
せて粉末の密度を上昇させる。粉末を乾燥してス
テアリン酸マグネシウムと混合し、ハードゼラチ
ンカプセル殻に充填する。 Ｄ シロツプ 式（）の化合物 250.0mg エタノール 250.0mg グリセリン 500.0mg 蔗糖 3500.0mg 芳香剤 微量 着色剤 微量 保存剤 0.1％ 純水 微量〜5.0ml 式（）で示される化合物をエタノール、グリ
セリンおよび少量の純水に溶解する。蔗糖および
保存剤を別の熱純水に溶解し、次いで着色剤を加
えて溶解する。両方の溶液を混合し、芳香剤を加
えて冷却する。純水を加えて最終容積とする。こ
のシロツプを全体としてよく混合する。 Ｅ IV注射薬 式（）の化合物 5.0mg グリセリン 等張性になる量 保存剤 0.1％ 塩酸または水酸化ナトリウム PH調整 注射用水 微量〜１ml 式（）で示される化合物および保存剤を、グ
リセリンおよび注射用水の一部に加える。塩酸ま
たは水酸化ナトリウムでPHを調整する。注射用水
を最終容積になるまで加え、溶液をよく混合す
る。溶液を0.22μｍの薄膜フイルターを通過させ
て滅菌し、滅菌10mlアンプルまたはバイアルびん
に無菌充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Arは６−クリセニル基、３−フルオ
    ランテニル基または10−ヒドロキシエトキシ−９
    −アントリル基を意味する。）で示される化合物
    またはその酸付加塩。 ２ 一般式（）： （式中、Arは６−クリセニル基、３−フルオ
    ランテニル基または10−ヒドロキシエトキシ−９
    −アントリル基を意味する。）で示される化合物
    またはその酸付加塩と、医薬として許容されるそ
    の担体とを混合してなる癌化学療法に用いる医薬
    組成物。 ３ 一般式（）： （式中、Arは６−クリセニル基、３−フルオ
    ランテニル基または10−ヒドロキシエトキシ−９
    −アントリル基を意味する。）の化合物またはそ
    のヒドロキシ基を保護基で保護したその誘導体を
    還元し、ヒドロキシ基が保護されている場合は保
    護基を脱離することを特徴とする一般式（）： （式中、Arは前記に同じ。）の化合物の製造
    法。 ４ 一般式（）： （式中、Arは６−クリセニル基、３−フルオ
    ランテニル基、または10−ヒドロキシエトキシ−
    ９−アントリル基を意味する。）の化合物または
    そのヒドロキシ基を保護基で保護したその誘導体
    を還元し、ヒドロキシ基が保護されている場合は
    保護基を脱離することを特徴とする一般式
    （）： （式中、Arは前記に同じ。）の化合物の製造
    法。 ５ 一般式：ArCH2L（式中、Arは６−クリセニ
    ル基、３−フルオランテニル基または10−ヒドロ
    キシエトキシ−９−アントリル基を意味し、Ｌは
    脱離基を意味する。）の化合物と、式（）： のアミンとを反応させることを特徴とする一般式
    （）： （式中、Arは前記に同じ。）の化合物の製造
    法。
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