CS273314B2 - Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation - Google Patents

Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS273314B2
CS273314B2 CS364584A CS364584A CS273314B2 CS 273314 B2 CS273314 B2 CS 273314B2 CS 364584 A CS364584 A CS 364584A CS 364584 A CS364584 A CS 364584A CS 273314 B2 CS273314 B2 CS 273314B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
mixture
amino
grams
nitro
Prior art date
Application number
CS364584A
Other languages
English (en)
Other versions
CS364584A2 (en
Inventor
Kenneth W Bair
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Priority to CS108889A priority Critical patent/CS273348B2/cs
Priority to CS108789A priority patent/CS273347B2/cs
Publication of CS364584A2 publication Critical patent/CS364584A2/cs
Publication of CS273314B2 publication Critical patent/CS273314B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/14—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/15—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • C07D263/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings linked in positions 2 and 2' by chains containing six-membered aromatic rings or ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/48—Chrysenes; Hydrogenated chrysenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/50—Pyrenes; Hydrogenated pyrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

(57) Způsob přípravy polycyklických aromatic'kých alkanolových derivátů obecného vzorce 1 nebo monomethylového nebo monoethylového derivátu této sloučeniny, včetně etherů této sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují celkově maximálně 28 atomů uhlíku, esterů a solí této sloučeniny, kde Ar znamená .
přičemž tyto zbytky jsou připadne substituovány, R·*· je C^_-j alkyl substituovaný hydroxyskuplnou, R2 je vodík, C, 3 alkyl nebo hydroxymethylová skupina, R a R^ znamenají 1 2 vodík, methyl nebo ethyl, přičemž R , R ,
R·5 a R^ obsahují celkově maximálně pět atomů uhlíku, nebo skupina
- C - RJ
273 314 (11) (13) B2 (51) Int CČ
CO 7 C 215/08 je
0H^_· OH kde - C - C - je pětičlenný něbo~šestičlenný kruh obsahující dvě nebo tři hydroxyskupiny,
9
R je vodík, methyl nebo hydroxymethyl, R a R10 znamenají vodík nebo methyl, R1·1- je vodík, hydroxyskupina, methyl nebo hydroxyme thyl, přičemž R8, R9, R10, R11 a - C - C kruh obsahují celkově méně než sedm atomů uhlíku, redukcí sloučeniny obecného vzorce
II, ve kterém mají substituenty Ar, R^ až R4 shora uvedený význam, nebo vhodného chráněné ho derivátu, přičemž potom se v případě nutnosti odstraní chrámci skupina.
ArCHgNH - C - R2 (j) ’ Ar - CH = N - C - Ε2 (II)
R4 - C - RJ
R4 - C - RJ
OH
OH
CS 273 314 B2
Vynález se týká způsobu přípravy polycyklických aromatických alkanolových derivátů, u kterých bylo zjištěno, že projevují biocidní účinnost. Konkrétně je možno uvést, že se vynález týká způsobu přípravy aminoalkanolových derivátů, které obsahují polykarbocyklický aromatický systém. Tyto sloučeniny získané postupem podle vynálezu je možno použít jako biocidních prostředků, zejména jako látek působících proti nádorům.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, popisuje se v Gazz. Chim. Ital., 93, 118, 1963, postup přípravy 2-fenylmethylamino-2-methyl-l,3-propandiolu, ovšem nikde se zde neuvádí, že by tato látka projevovala účinnost proti nádorům. Analogy nitrakryn /l-nitro-9-((3’-dimethylaminopropyl)aminojakrydinu/, které obsahují 2-amino-2-methyl-l,3-propandiolové a tris(hydroxymethyD-methylaminové skupiny, jsou uváděny v Arzneim Forsch Drug Res.32 II, 1013, 1982, přičemž u těchto látek se uvádí, že projevují účinnost proti nádorům ve formě chránících prostředků u myší.
Podle uvedeného vynálezu byla zjištěna nová skupina polykarbocyklických aromatických alkanolových derivátů, které projevují biocidní účinnost.
Podstata způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I
OH (I) nebo monomethylových nebo monoethylových etherů těchto sloučenin, přičemž sloučenina obecného vzorce I včetně jejích etherů obsahuje maximálně 28 atomů uhlíku celkově, nebo esterů nebo solí těchto sloučenin, ve kterém znamená Ar zbytek vybraný ze skupiny zahrnující:
10
1
CS 273 314 B2
1
přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které dohromady obsahují maximálně čtyři atomy uhlíku, a které jsou stejné nebo rozdílné, přičemž jsou vybrány ze skupiny zahrnující atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku, dále skupinu SCO) R5, ve 5 které je n celé číslo 0,1 ebo 2 , a substituent R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, která je případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy skupinou obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo je zbytek Ar případně substituován skupinou NR6R7, která obsahuje maximálně 5 atomů uhlíku, přičemž substituenty R^ a R7 jsou stejné nebo rozdílné a každý z těchto substituentů znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíó 7 ku, nebo skupina NR R tvoří pětičlenný nebo šestičlenný hsterocyklický kruh, který případně obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy,
R* je alkylová skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, substituovaná hydroxyskupinou,
R je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxymethylová skupina,
CS 273 314 B2
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné substituenty, přičemž znamenají každý .atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r\ R2, R3, R4 dohromady obsahuji maximálně pět atomů uhlíku, nebo skupina:
ve které -Οϊ - C - znamená pětičlenný nebo šestičlenný nasycený karbocyklický kruh, který obsahuje dvě nebo tři hydroxyskupiny,
O '·
R je atom vodíku, methylová skupina nebo hydroxymethylová skupina,
10
R a R jsou stejné nebo rozdílné substituenty představující vodík nebo methylovou skupinu, rH je vodík, hydroxy skupina, methylová skupina nebo hydroxymethylová skupina,
R , R , R , Rx a - C - C - s kruhem dohromady obsahují méně než sedm atomů uhlíku, spočívá podle uvedeného vynálezu v tom, že se redukuje sloučenina obecného vzorce II (II)
Ar-CH = N- C-R2 R4 - C - R3
OH’ t Λ ve kterém mají substituenty Ar, R4 až R4 již shora uvedený význam, nebo vhodného chráněného derivátu této sloučeniny, přičemž potom následuje odstranění chránící skupiny, v případě, kdy to je vhodné. Podmínky k provedení této reakce a reakční látky pro tuto reakci jsou dostatečně dobře známé v tomto oboru, přičemž v tomto případě je možno použít kterékoliv tyto podmínky a reakční složky. Tato redukce se obvykle provádí v přítomnosti kovového hydridu, jako je například lithiumaluminiumhydrid, borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný,, nebo se tato redukce provádí katalytickou hydrogenací obvykle vodíkem, v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je například paladium nebo platina, nebo za pomoci ekvivalentních reakčních složek, jak je uvedeno například v J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. vydání, str. 819-820, McGraw Hill, New Your, 1977. Tato, redukce se vhodně provádí se sloučeninou obecného vzorce II v roztoku inertního rozpouštědla1 nebo směsi rozpouštědel, které jsou kompatibilní s redukčním prostředkem při neextrémní teplotě, například při teplotě v rozmezí od 0 do 80°C, a obvykle při teplotě místnosti. >
CS 273 314 B2
V případě, že se použije lithiumaluminiumhydridu a podobných reakčních prostředků, potom výhodnými rozpouštědly jsou ethery (například tetrahydrofuran, diethylether a dimsthoxyethan), přičemž v těchto případech se případně používá uhlovodíkových ko-rozpouštědel (jako jsou například toluen, benzen nebo hexen).
V případě použití borohydridu sodného a podobných dalších' reakčních prostředků jsou vhodnými rozpouštědly alkoholy (jako například ethanol, methanol nebo izopropanol), případně současně s uhlovodíkovými ko-rozpouštědly (jako je například toluen, benzen nebo hexan) nebo s etherovými ko-rozpouštědly (jako jsou například diethylether nebo tetrahydrofuran).
V případě použití kyanoborohydridu sodného a podobných dalších reakčních prostředků jsou vhodnými rozpouštědly rozpouštědla, která byla uvedena v souvislosti s borohydridem sodným, přičemž reakce se vhodně provede v přítomnosti kyseliny, obvykle v přítomnosti ledové kyseliny octové, jak již bylo uvedeno výše, jak uvádí například R. Hutchins a kol, Organic Preparations and Procedures International, 11, 201 (1979).
. V případě provedení katalytické hydrogenace jsou vhodnými rozpouštědly alkoholy (jako je například methanol a ethanol) případně v přítomnosti uhlovodíkového rozpouštědla (jako je například toluen nebo benzen), nebo etherového ko-rozpouštědla (jako jsou například diethylether nebo tetrahydrofuran) v přítomnosti kyseliny (jako je například ledová kyselina octová nebo ethanolická kyselina chlorovodíková) nebo v přítomnosti ledové kyseliny octové.
V případě, že se jako redukčního činidla použije litniumaluminiumhydridu, potom se běžně použije pro tento redukční postup chráněných derivátů sloučenin obecného vzorce II. Obvykle se používá takových chránících skupin, které jsou kompatibilní s použitým redukčním prostředkem, a které je možno snadno odstranit za nedestruktivních podmínek, jako jsou například benzylová skupina, tetrahydropyranylová skupina a izopropylidenové ethery.
Často je výhodné neprovádět izolaci sloučenin obecného vzorce II, ale provést reakci sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:
kde substituenty Ar, R^ až R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, přičemž potom nár sleduje redukce takto získané sloučeniny obecného vzorce II in šitu. Reakce sloučenin obecného vzorce III a obecného vzorce IV se rovněž provádí za podmínek a s použitím reakčních prostředků, které jsou běžně známé z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, jako je například přítomnost kyseliny, jako je -například kyselina sulfonová, jako kyselina p-toluensulfonová, ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je například aromatické uhlovodíkové rozpouštědlo, například toluen, za azeotropického oddělení vody, přičemž následuje zpracování
CS 273 314 B2 redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle, výhodně za použití ehanolu nebo methanolu. V alternativním provedení postupu podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II, připravená za rovnovážných podmínek ve vhodném rozpouštědle, redukuje In šitu za pomoci vhodného redukčního činidla, ve výhodném provedení se použije kyanoborohydridu sodného. Sloučeniny obecného vzorce III mohou být použity ve formě chráněného aldehydu, například acetalu, který za reakčnich podmínek poskytuje aldehydickou funkční skupinu.
Naopak, sloučenina obecného vzorce III může být synteticky připravena reakcí vhodného polycyklíckého aromatického uhlovodíku s formylačním činidlem, jako je například látka uvolněná reakcí mezi SnCl^ a ClgCHOCHj nebo ekvivalentních reakčnich činidel, například podle metody A. Reiche a kol. Chem. Ber. 93, 88 (1960), nebo pomocí jiných dalších standardních formylačních, reakčnich činidel a postupů známých z dosavadního stavu techniky v tomto oboru, viz například: Gatterman-Kochova reakce CO/HCl/AlCl^/CuCl, Gattermannova reakce HCN/HCl/ZnCl2, a Wilsmeierova reakce POClj/PhN/Me/CHO nebo P0Cl3/Me2NCH0, 3. March, viz nahoře, str. 494-497.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být rovněž připraveny ze vhodného polycyklického aromatického uhlovodíku, substituovaného vhodnou funkční skupinou, jako je například CH20H, CHBr2, N nebo methylová skupina, přičemž následuje převedení této funkční skupiny na aldehydickou skupinu za pomoci postupů, které jsou dostatečně dobře známy v tomto oboru.
V případě, kdy polycyklický aromatický kruh obsahuje připojené substituenty, potom se sloučenina obecného vzorce III připraví pomocí různých metod známých z dosavadního stavu techniky v organické chemii v závislosti na povaze substituentů na polycyklickém kruhu. Například, v případě, kdy je tímto substituentem nebo substituenty atom halogenu, potom mohou být výchozí látky připraveny přímým zpracováním polycyklického aromatického uhlovodíku halogenačním činidlem (jako je například 612, Br2 nebo SO2C12) nebo nepřímým způsobem takovými postupy, jako je například Sandmayerova reakce (D.T. Moury, Chem. Rev. 42, 213/1948/). Jestliže je substituentem nebo substituenty alkylová skupina, potom je možno polycyklický aromatický uhlovodík nechat reagovat se vhodným reakčním činidlem za podmínek Friedel-Graftsovy reakce (viz P. Gore, Chem. Rev. 55, 229 /1955/).
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být rovněž připraveny dalšími metodami známými z dosavadního stavu techniky, například reakcí sloučeniny obecného vzorce no2ch2r2 se vhodným aldehydem, nejvýhodněji s acetaldehydem nebo formaldehydem (viz. B.M. Vanderbilt a H.B. Haas, Ind. Eng. Chem. 32, 34 /1940/), přičemž potom následuje redukce (jak je uvedeno v □. March, viz výše, 1125-1126), která se obvykle provádí vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je například katalyzátor obsahující platinu, ve vhodném rozpouštědle, jako je například výhodně ledová kyselina octová.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu, v případě, kdy je zbytkem Ar'l-anthragenyl nebo 9-anthracenyl, je aromatický systém substituován.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je zbytkem Ar 6-chrysenyl nebo 3-fluoranthenyl nebo 7-fluoranthenyl.
Zvláštně výhodnými substituenty pro aromatický kruh jsou alkylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, které jsou případně substituovány chlorem, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou, dále skupina S(0)nR5 nebo atom chloru, imidazolylová skupina, morfolinová skupin a, kyanoskupina nebo atom bromu. Vý12 hodnými substituenty jsou atom chloru, 2-chlorethylová skupina nebo skupina 0CHoCH,R , ve 12 které substituent R znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu, nebo skupinu S(0)nCH3, ve které je n celé číslo 0, 1 nebo 2. Uvedené substituenty mohou být připojeny na kteroukoliv vhodnou polohu aromatického kruhu. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu, v případě, že je zbytek Ar substituován, je substituován pouze jedním substituentem.
e<
CS 273 314 B2
Ve výhodném provedení podle vynálezu je
«1 &
í:·:
z·.
&
vo kterých představuje R13 skupinu CHgOH, CH(CHj)OH nebo skupinu CHgCHgOH,
R14 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina CH,OH, a z 15
R je atom vodíku nebo methylová skupina.
Ve výhodném provedení je substituentem R33 skupina Ch^OH nebo skupina CH(CHj)OH. Substituent R-14 je vhodně vodík, methylová skupina, ethylová skupina nebo skupina CHgOH.
Ve výhodném provedení podle vynálezu je
R1 ch2oh
R2
R4 - C - R3 skupina
- C - R16 1 15 H - C - R13
OH
OH kde substituent R15 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu a r16 je atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina, přičemž ve vý hodném provedení je tímto substituentem methylová skupina.
CS 273 314 B2
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží i příprava solí odvozených od sloučenin obecného vzorce I a etherů a esterů odvozených od těchto sloučenin.
Estery a nefarmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou vhodnými meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, a z tohoto důvodu rovněž náleží do rozsahu postupu přípravy sloučenin obecného vzorce X podle uvedeného vynálezu. Soli sloučenin obecného vzorce X jsou sloučeniny odvozené od anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a od organických kyselin, jako jsou například kyselina izethionová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina salycilová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina laktobionová; a kyselina pantothenová, dále od organických sulfonových kyselin, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová a kyselina naftalen-2-sulfonová, dále od kyseliny askorbové a od aminokyselin, jako je například glycin. Vhodnými solemi jsou hydrochloridy, methansulfonáty a ethansulfonáty, laktáty, citráty a izethionáty. Výhodné jsou farmakologicky a famaceuticky přijatelné solí, zvláště takové látky, které jsou rozpustné v rozpouštědlech vhodných pro parenterální podávání, jako jsou například hydrochloridy, methansulfonáty a izethionáty.
Estery sloučenin obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu jsou odvozeny od kyselin, všeobecně známých podle dosavadního stavu techniky, které jsou vhodné pro přípravu esterů, přičemž obvykle jsou tyto estery odvozeny od alkanových kyselin obsahujících 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina n-máselná a kyselina izomáselná.
Tyto uvedené estery mohou být připraveny ze všech nebo pouze z některých hydroxyskupin, obsažených ve sloučenině obecného vzorce I.
Jako specifické příklady sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I je možno uvést následující sloučeniny:
2-((6-chrysenylmethyl>amino)-2-methyl-l,3,-propandiol,
2-((9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((l-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-chlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-brom-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-meithyl-2-((10-methyl-9-anthracenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,
2-methyl-2-((10-methylthio-9-anthracenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,
2-((10-/2-chlorethyl/-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-hydroxymethyl-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
10-((l,l-bis)hydroxymethyl)ethylamino)methyl-9-anthracekarbonitril,
2-methyl-2-((10-methylsulfinyl-9-anthraoenylmethyl)-amino)-l,3-propandiol,
2-((10-methoxy-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-brom-l-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((4,10-dichlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((4,5-dichlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((2,10-dichlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol
2-((3,10-dichlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((3-fluoranthrylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-methyi-2-((2-trifenylenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,
2-((4-chlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((2-chlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol,
2-((10-ethylthio-9-anthracenylmethýl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-/2-hydroxyethylthio/-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((2-terc.-butyl-10-chlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
CS 273 314 B2
2-((10-Ghlor-9-anthracenylmethyl)amino)-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol,
2-((7-fluoranthenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-/2-hydroxyethyloxy/-9-anthracenylmethy1)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-ethoxy-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol;
2-((10-butoxy-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-butyl-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-hydroxymethy1-1,3-propandiol,
2-((6-chrysenyImethy1)amino)-2-ethy1-1,3-propandiol,
2-hydraxymethy1-2-((3-fluoranthenyImethyl)amino-l,3-propandiol,
2-ethyl-2-((3-fluoranthenyImetbyl)amino)-l,3-propandiol,
2-((10-chlor-9-anthracenylmethy1)amino)-2-ethyl-1,3-propandiol,
2-((3-chlor-9-anthracenylmethyl)amino-2-methy1-1,3-propandiol, (+ -)(2R+ , 3S+)-2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-butandiol, , 2-((2-ethyl-9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol a 2-((3-ethyl-9-antracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, (+ -)(2R+ , S3+)-2-((9-anthracenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-butandiol, (+ -)(2R+ , 3R+)-2-((/6-chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-butandiol,
2- '( (/6-chrysenyl/methy1)amino)-2-ethoxymethyl-l,3-propandiol,
3- methoxy-2-((/6-chryseny1/methyl)amíno)-2-methyl-l-propanůl,
3-methoxy-2-((/3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl-l-propanol, (+ -)(2R+ , 2S+)-2-((/3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl.-l,3-butandiol,
2-ethoxymethyl-2-((3-fluoranthenyl/methyl)amino)-l,3-propandiol,
2-((/9-anthraceny1/methyl)amíno)-2-ethoxymethy1-1,3-propandiol,
2- /5-((6-chrysenylmethyl)amino)-l- o(,3- °í-cyklohexandiol,
2-/>-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-l- ^,3- «/-cyklohexandiol,
2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-izopropy1-1,3-propandiol,
2-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-2-izopropy1-1,3-propandiol,
2-((6-chrysenylmethyl)amino)-2-methyl-l,4-butandiol,
2-((3-fluorúnthenylmethyl)amino)-2-methyl-l,4-butandiol,
2-((/10-chlor-l-anthraceny1/methyl)amino)-3-methy1-2,5-pentandiol,
2-((/10-chlor-l-anthracenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, mezo-3-((6-chrysenylmethyl)amino)-2,4-pentandiol,
2-((6-chrysenylmethyl)amino)-l,3-propandiol,
2-((/12-ethy1-6-chryseny1/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol
2-(((10-/2-methoxyethoxy/-9-anthraceny1)methyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol,
2-methyl-2-((/10-morfolino-9-anthracenyl/methyl)amino)-!,3-propandiol,
2-((9-anthracenylmethyl)amino)-3-methoxy-2-methyl-l-propandiol,
2-((/12-chlor-6-chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((9-anthracenylmethyl)amino)-2-izopropy1-1,3-propandiol,
2-((9-anthracenylmethy1)amino)-2-methyl-l,4-butandiol,
2-(((10/lH-imidazol-l-yl/-9-anthracenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-(4-ethyl-3-fluoranthenyl)methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((/12-ethoxy~6-chrysenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, (1 oů ,2/í>,3 ¢(/)-2-(9-anthr aceny lmethyl) amino-1,3-cyklohexandiol,
2-((/4-chlor-10-hydroxyethoxy/-9-anthracenyl)methyl)-amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((/4-ethyl-3-fluoranthenyl/methyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol, a soli a estery těchto sloučenin.
Z těchto uvedených specifických příkladných sloučenin obecného vzorce I, připravených postupem podle uvedeného vynálezu, jsou nejvýhodnějšími sloučeninami 2-((6-chrysenylmethyl) amino)-2-methyl-l,3-propandiol, 2-((3-fluoranthenylmethyl)amino)-2-methyl-l,3-propandiol,
2-((10-/2-hydroxyethyloxy/-9-(anthracenylmethyl)amino)-2-methy1-1,3-propandiol.
CS 273 314 B2
Sloučeniny obecného vzorce I připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevují biocidní účinnost, což se projevuje v tom, že jsou toxické vůči určitým buňkám v živých organismech, které jsou škodlivé u savců, jako například buňky pathogenních organismů a nádorové buňky. Tato toxicita vůči pathogenním organismům byla prokázána účinností vůči virům (napři klad Herpes ximplex), bakteriím (například Mycoplasma smegmatis a Streptococcus pyogenes), plísním (jako například Candída albicans), prvokům (jako například Eimeria tenella) a červům (jako například Níppostrongylus brasiliensis). Protinádorový účinek sloučenin obecného vzorce I byl prokázán v řadě průkazných testů a hlavně účinnosti vůči ascitické leukémii P3B8/0. Účinnost vůči ascitickým vzorům, včetně P388/0, je zřejmá ze snížení počtu nádorových buněk u savců, jako například u myší u nichž se vyskytují tyto ascitické nádory, a jejich následující vzrůst, v přežívajícím období ve srovnání s neošetřenou skupinou, u nichž se vyskytují rovněž tyto nádory. Protinádorová účinnost je rovněž dále zřejmá ze zjišťování snížení velikosti určitých pevných nádorů po ošetření myší sloučeninami podle uvedeného vynálezu ve srovnáni s neošetřenou skupinou, u nichž se rovněž objevují tyto nádory. Vzhledem k výše uvedenému je možno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I byly potvrzeny jako účinné vůči nádorům vyskytujícím se u myší, vůči lymfocytické leukémii P388/0, lymfocytické leukémii L121D, melanotickému melanomu B16, mastocytomu P815, MDAY/D2 fobrosarkomu, adenokarcinomu tračníku 38, rabdomyosarkomu M5076, a vůči Lewisovu plicnímu karcinomu.
účinnosti v jednom nebo několika těchto nádorových testech se uvádí, že naznačuje na protinádorovou účinnost rovněž i u lidí (viz A. Goldin a kol. Methods of Cancer Research, vydavatel V.T. DeVita 3r., a H. Busch, 16 165, Academie Press N.Y. 1979).
Existují druhy P388/0, které jsou resistentní vůči následujícím klinicky používaným činidlům: cytosin arabinosid, doxorubidin, eyelophosphamid, L-phenylalanin mustard, niethotrexát, 5-fluorouracil, actinomycin, cis-platin a bis-chlorethylnitrosomočovina. Sloučeniny obecného vzorce I připravené postupem podle uvedeného vynálezu projevují potenciální účinnost vůči těmto uvedeným nádorům, resistentním vůči těmto uvedeným léčivům, což vyplývá z testovacích postupů na P388/0 uvedených výše.
sloučenin připravených postupem podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I bylo rovněž potvrzeno, že jsou účinné vůči nádorům vyskytujícím se u lidí, zvláště vůči nádorovým buňkám v primárních kulturách žaludku, slihivky, vůči telitidě, zhoubnému nádorovému bujení plasmatických buněk kostní dřeně a vůči nádorům v tračníku. Výše uvedeným termínem nádor se míní synonymum pro maligní nádor nebo obecněji zhoubný nádor, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Z dosavadního stavu techniky je znám postup, při kterém se prevence tvorby kolonií nádorových buněk, to znamená násobení těchto buněk, pomocí léčiv porovnává s klinickou protinádorovou účinností u lidí (viz. D.D. Von Hoff a kol, Cancer Chemotherapy and Pharmacology 6, 265 (1980)); S. Salmon a D.D Von Hoff, 'Seminars in Oncology, 8, 377 (1981).
Sloučeniny obecného vzorce I, u kterých byla zjištěna protinádorová účinnost, se vkládají in vitro mezi DNA-molekuly. Tato vlastnost se stanoví vizkometrickými metodami, přičemž se použije postupu W.B. Wilsona a kol, Nucleic Acids Research 4, 2697 (1954), příčemt hodnota logP, zjištěná metodou C. Hanshe a A. Leoa v Substituent Constants for correlation analysis v Chemístry a Biology , John Wiley and Sons, New York 1979, se pohybuje v rozmezí od -2 do +2,5.
Při ošetřování nádorů u zvířat, včetně savců a zvláště ošetřování nádorů u lidí, se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I, připravené postupem podle uvedeného vynálezu, etheru nebo esteru této sloučeniny, nebo adiční sůl s kyselinou této sloučeniny.
CS 273 314 B2
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je požadováno k dosažení účinku jako biocidního činidla, samozřejmě závisí na mnoha okolnostech a s konečnou platností se stanoví na základě prohlídky lékaře nebo veterinárního odborníka. Faktory, které je třeba brát v úvahu při stanovení tohoto množství zahrnují stav, který se má ošetřit, způsob podávání léčiva, povaha prostředku, tělesná hmotnost savce, povrchová plocha, stáří a všeobecný stav pacienta a dále je třeba vzít v úvahu sloučeninu, která má být podávána. Vhodná účinná protinádorová dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,1 do asi 120 miligramů/kg tělesné hmotnosti, ve výhodném provedení se toto množství pohybuje v rozmezí od asi 1,5 do asi 50 miligramů/kg, například 10 až 30 miligramů/kg. Celková denní dávka může být podána ve formě jednorázové dávky, ve formě vícenásobných dávek, jako například dvakrát až šestkrát denně, nebo intravenozní infuzí pro zvolené období. Například je možno uvést, že pro 75-ti kilového savce se dávkované množství může pohybovat od asi 8 do asi 9000 miligramů na den, přičemž obvyklá denní dávka činí asi 2000 miligramů denně. Jestliže se při ošetřování stanoví několikanásobné diskrétní dávky, je možno ošetřování provést s obvyklými dávkami 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce I, které jsou podávány čtyřikrát denně ve formě tablet, kapslí, kapalných přípravků (například sirup) nebo injekcí.
Přestože mohou být účinné sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu (definované zde jako sloučeniny obecného vzorce I nebo ethery, estery nebo soli této sloučeniny) podávány jako samotné surové chemické látky, je výhodné z účinných sloučenin připravovat farmaceutické přípravky. Prostředky určené k lékařskému použití obsahují účinnou látku společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami a případně s dalšími therapeutiokými přídavnými látkami. Nosičové látka nebo látky musí být farmaceuticky přijatelné v tomismyslu, že musí být kompatibilní s dalšími složkami tohoto prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.
Sloučeniny připravené postupem podle uvedeného vynálezu je možno formulovat do farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I ve formě volné bazické sloučeniny, etheru, esteru, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou odvozené od této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelným nosičovým materiálem.
Při postupu přípravy farmaceutického prostředku se kombinuje sloučenina obecného vzorce I nebo ether, ester nebo farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny, s farmaceuticky přijaté jnou nosičovou látkou.
I přesto, že se předpokládá, že protinádorový účinek sloučenin obecného vzorce I připravených postupem podle uvedeného vynálezu je odvozen od volné bazické formy, je často vhodné podávat adiční sůl s kyselinou odvozenou od této shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I
Výše uvedenými prostředky jsou prostředky ve formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podávání (včetně subkutánního, intramuskulárního nebo intravenozního podávání).
Tyto prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být vytvořeny v jednotkové dávkovači formě, přičemž mohou být připraveny pomocí kterékoliv známé metody podle dosavadního stavu techniky z oboru farmacie. Při všech těchto postupech se účinná sloučenina kombinuje s nosičovou látkou, která zde funguje jako jedna nebo více pomocných látek. Všeobecně je možno uvést, že tyto prostředky se připraví stejnoměrným a intenzívni® kontaktováním účinné látky s kapalnou nosičovou látkou, která je zde nosičem, nebo s jemně rozmělněnou pevnou nosičovou látkou nebo s oběma těmito složkami, přičemž potom v případě nutnosti následuje tvarování takto získaného produktu do formy požadovaného prostředku.
Tyto prostředky vhodné pro orální podávání, mohou mít formu diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, tobolky, tablety nebo kosočtverečné pastilky, přičemž každá z těchto forem obsahuje předem stanovené množství účinné látky, dále mohou být ve formě prásků nebo granulí, nebo ve formě suspenzí ve vodné kapalině nebo v nevodné kapalině, jako jsou například sirupy, elixírny, emulze nebo inhalace.
CS 273 314 B2
Tablety je možno připravit stlačováním nebo formováním, případně společně s jedním nebo více pojnocnými látkami. Stlačované tablety je možno připravit lisováním účinné sloučeniny ve formě volně tekoucí látky, jako je například prášek nebo granule, případně smísené s pojivém, mazivem, inertním ředidlem, povrchově-aktivní látkou nebo dispergačním činidlem, ve vhodném zařízení. Tvarované tablety mohou být připraveny tvarováním směsi účinné sloučeniny v práškové formě společně s kteroukoliv vhodnou nosičovou látkou ve vhodném zkřížení.
Sirupy je možno připravit přidáním účinné sloučeniny do koncentrovaného vodného roztoku cukru, například sacharózy, přičemž do tohoto sirupu je možno přidat rovněž další přídavné látky. Těmito přídavnými látkami mohou být například aromatické přísady, činidla zpomalující krystalizaci cukru nebo činidla, která zvyšují rozpustnost kterékoliv složky, jako je například vícesytný alkohol, například glycerol nebo sorbitol.
Prostředky pro rektální podávání mohou být ve formě čípků, přičemž se používají společně s běžně používaným nosičem, jako je například kakaové máslo.
Prostředky pro parenterální podávání obvykle obsahují sterilní vodný přípravek účinné látky, který je ve výhodném provedení izotonický s krví příjemce.Tyto prostředky sre vhodném provedení obsahují roztok farmaceuticky a farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou, odvozené od sloučeniny obecného vzorce I, který je izotonický s krví příjemce. Takže je možno uvést, že tyto prostředky obvykle obsahují destilovanou vodu, 5 %-ní roztok dextrózy v destilované vodě nebo v solném roztoku a farmaceuticky a farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, odvozenou od sloučeniny obecného vzorce I, která má vhodnou rozpustnost v těchto rozpouštědlech, jako je například izothionátová sůl a methansulfonátová sůl, přičemž ve výhodném provedení se používá methansulfonátová sůl.
Kromě výše uvedených přídavných látek mohou tyto prostředky obsahovat dále jednu nebo více pomocných látek ze skupiny zahrnující ředidla, tlumicí přísady, aromatizační činidla, pojivá, povrchově aktivní činidla, ztužovadla, maziva, ochranné látky (včetně antioxidačních látek) a podobné další látky.
V následujícím budou uvedeny praktické příklady provedení postupu podle uvedeného vynálezu, které nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž jsou uvedeny pouze z důvodů blíže ilustrovat tento postup. Všechny uvedené teploty jsou teploty ve °C.
Všeobecné poznámky:
Všechna použitá rozpouštědla měla v těchto příkladech reagenční čistotu, přičemž byla použita bezdalšího čištění s následujícími výjimkami. Tetrahydrofuran byl zbaven vody destilací za pomoci směsi sodíku a draslíku pod atmosférou dusíku, a poté byl použit okamžitě. Toluen (PhCHj) byl destilován z CaH2 pod atmosférou dusíku, a skladován na molekulových sítech 3A. Použité chemikálie měly reagenční čistotu a byly použity bez přečišíování, pokud není uvedeno jinak. U prvních uváděných látek je uvedeno úplné pojmenování a adresa dodavatele reakčních činidel a chemických látek. Potom jsou používány pouze zkratky.
Preparativní kapalinová chromatografie za vysokého tlaku byla prováděna v přístroji Waters Prep LC/System 50DA, přičemž bylo použito dvou náplní silikagélu (Si02 □ hmotnosti 500 gramů, pokud nebude uvedeno jinak). Náplně Si02 použité pro čistění obsahovaly silikagél pro mžikovou chromatografii (E. Merck, silikagél 60, 230-400 mesh). Nálevka ze sintrovaného skla o vhodném objemu byla naplněna přibližně ze 3/4 oxidem křemičitým Si02, přičemž naplnění bylo provedeno pouze poklepem na vnější stěnu nálevky. Vzorek filtračního papíru byl potom umístěn na horní plochu SiO2 a na horní plochu byl potom napouštěn roztok látky, která je určena k čištění. Mírným sáním, aplikovaným na filtrační nádobu, lze dosáhnout rychlejšího eluování rozpouštědla uvedenou náplní. Podle potřeby je rovněž možno kombinovat frakce o různém zrnění a provádět další úpravy.
CS 273 314 B2
Pro provedení elementárních analýz sloučenin obecného vzorce I, připravených postupem podle uvedeného vynálezu, bylo použito odpovídajících metod. V případě, kdy byly prováděny elementární analýzý u meziproduktů nebo u výchozích látek, jsou tyto analyzované elementy označovány například (C, Η, N) nebo (C, H, Cl), atd. Ve všech dále uvedených analýzách jsou experimentálně zjištěné hodnoty odlišné od vypočítaných hodnot v rozmezí i 0,4 %.
Příprava výchozích sloučenin:
Příklad A
6-chrysenkarbaldehyd.
Podle tohoto provedení se do tříhrdlé nádoby o objemu pěti litrů, vybavené mechanickým míchadlem s horním pohonem, teploměrem, chladičem a přívodem dusíku, vloži chrysen v množství 100 gramů, což odpovídá 0,438 molu, a o-dichlorbenzen v množství 2500 mililitrů. Potom byla kapalina zahřáta, přičemž o£sah byl zahříván tak dlouho, dokud se velké hrudky pevné hmoty nerozpustily (při teplotě 80°C) a potom byla tato kapalina prudce ochlazena, přičemž vznikly jemné krystalky. Po dalším ochlazení pomocí soli a ledu na teplotu 5°C byl přidán ve formě jednorázového přídavku chlorid cíničitý SnCl^ (čistota 98 %, 228,2 gramu, 0,876 molu, 102,4 mililitru). Při tomto zpracováni nenastaly žádné teplotní změny. Teplota nádoby byla nadále udržována pod 5°C, přičemž byl přidán </. , dichlormethylmethylether (v množství 70,48 gramu 0,613 molu, 55,45 mililitru), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během jedné hodiny. Takto vzniklá suspenze byla pomalu zahřáta na teplotu 40° během 4 hodin a potom byla míchána po dobu 16 hodin. Během zahřívání a v počátečním stadiu reakce při teplotě 40° nastal značný vývoj plynného chlorovodíku HC1. Reakce byla potom ochlazena na teplotu 10° a dále byla provedena hydrolýza opatrným přídavkem jednoho litru chladné vody. Po čtyřech hodinách byly vzniklé vrstvy odděleny, přičemž organická vrstva byla zfiltrována, usušena pomocí bezvůdého síranu sodného Na,,S04 (v množství 100 gramů) a potom opět byl tento podíl zfiltrován. Čirý žlutý roztok byl potom rozdělen na dva podíly, které byly vedeny přes 500-ti gramové náplně silikagélu metodou mžikové chromatografie (sllikagel 60, 230-400 mesh), za použití toluenu jako elučního rozpouštědla ve formě frakcí a objemu 500 mililitrů. Tímto způsobem byl oddělen nezreagovaný chrysen (v množství 3 gramy) od aldehydu a polárnějšího produktu. Frakce obsahující aldehyd byly spojeny a toluen byl odstraněn. Během tohoto postupu vznikly krystaly, přičemž tyto krystalky byly periodicky odstraňovány filtrací. Po usušení ve vakuové peci při teplotě 60° byl konečný výtěžek 6-chrysenkarbaldehydu 89,46 gramu (což odpovídá 79,7 %), přičemž tento produkt měl teplotu tání v rozmezí od 167 do 196°C. .
Příklad B lO-methylthio-9-anthracenkarbaldehyd.
Podle tohoto provedení bylo'postupováno tak, že byla modifikována metoda podle V. Rogovika a kol, viz. Zh. Org.Khim. 3, 1315(1969) následujícím způsobem: do tříhrdlé nádoby o objemu 2 litry, která byla vybavena míchací tyčinkou, chladičem, přídavnou nálevkou, teploměrem, přívodem dusíku a probublávačem byl vložen lO-chlor-9-anthracenkarbaldehyd (v množství 28,0 gramů, což odpovídá 0,116 molu) a dimethylformamid DMF v množství 1 litru. Pevný podíl se rozpustil jakmile byla reakční směs zahřáta na teplotu 6O°C. Přídavná nálevka byla naplněna roztokem sirníku sodného Na2S (v množství 28 gramu, 0,116 molu) ve 30-ti mililitrech vody. Tento roztok byl potom rychle přidán do uvedené nádoby, což bylo doprovázeno značným
CS 273 314 B2 rozstřikováním roztoku, přičemž se vytvářel thiolát purpurového zabervení. Tato reakční směs byla potom míchána po dobu 45 minut při teplotě 65°C a potom byla ochlazena na teplotu 30°C (pomocí ledové lázně). Potom byl do nádoby přidán jodid methylnatý CHjI (v množství 27,36 gramu, což odpovídá 0,193 molu), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách během intervalu 5 minut. Zabarvení roztoku se změnilo z tmavé purpurové do žluté potřech hodinách.
K reakční směsi byl potom po 15-ti minutách přidán jeden litr vody. Tímto způsobem byla získána žlutá pevná látka, která byla oddělena filtrací, potom byla rozpuštěna v horkém toluenu a o objemu 500 mililitrů, potom byla sušena pomocí síranu hořečnatého MgSO^, a nakonec zfiltrována pomocí Celitu (obchodní označení). Větší objem použitého toluenu byl odstraněn, přičemž výsledná olejovitá látka byla prudce rozmíchána s hexanem o objemu 200 mililitrů, přičemž byla získána světle žlutá pevná látka. Tento materiál byl sušen při teplotě 50°C, přičemž bylo získáno 25,04 gramu (výtěžek 86 %) 10-methylthio-9-anthracenkarbaldehydu, o teplotě tavení v rozmezí od 98,5 do 99°C, (C,H,S).
Příklad C
10-(2-chlorethyl)-9-anthracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito Vilsmeierovy metody; viz. L.F. Fieser, Org. Syn. Coll. Vol. III, 98 (1955), přičemž výchozí složkou byl 9-vinylanthracen, ze kterého byl připraven I0-(2-chlorethyl)-9-anthracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 158 do 159°C, (Phohj/CHjOH) (C,H,C1).
Příklad D
1.10- dichlor-9-antracenkarbaldehyd a 4,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu provedení byl použit postup podle V.I. Rogovika a kol, viz Zh. Org. Khim. 3, 1315 (1967), přičemž výchozí látkou byl 1-chlorantrachinon a tímto postupem byla získána směs l,10-dxchlor-9-antracenkarbaldehydu a 4,10dichlor-9-antracenkarbaldehydu. Tyto sloučeniny byly rozděleny pomocí preparativní kapalinové chromatografické metody za vysokého tlaku, přičemž bylo použito toluenu jako elučního rozpouštědla, a tímto postupem bylo získáno 3,05 gramu (což odpovídá výtěžku 14 %)
1.10- dichlor-9-anthracenkarbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 180,5 do 183°C; (Rj = 0,64, Si02, PhCHj), (C,H,C1) a 0,59 gramu (což odpovídá výtěžku 3 %), 4,I0-dichlor-9-antracenkarbaldehydu o teplotě tání 167 až 170°C, (Rf '0,57, Si02, PhCH3), (C,H,Ch).
Příklad E lO-brom-9-antracenkarbaldehyd.
Tato látka byla připravena z 9,10-dibromantracenu (v množství 20 gramů, což odpovídá 60 mmolům), přičemž při tomto postupu přípravy bylo použito modifikované metody podle R. Kuhna a H. Fischera, viz. Chem. Ber. 94, 3060 (1961). Při provádění tohoto postupu byla směs ochlazena na teplotu -78°c, přičemž potom bylo přidáno n-butyllithium nBuLi. Výsledná reakční směs byla zabřáta na teplotu okolí během jedné hodiny a potom byla zahřívána pod zpětným chladičem dokud se všechen výchozí krystalický materiál nerozpustil. Takto získaná
CS 273 314 B2 směs byla potom opět ochlazena na teplotu -78°C, přičemž předtím byl přidán dimethylformamid DMF (ve formě jednorázového přídavku). Objem nádoby byl potom zahrát na teplotu okolí a potom byl její obsah prudce kontaktován s 1M roztokem bromovodíku (v množství 200 mililitrů). Takto vzniklý dvoufázový systém byl potom extrahován dichlormethanem CH2C12 v množství 3 x 500 mililitrů. Získané extrakty byly potom spojeny, usušeny pomocí síranu hořečnatého MgSO^, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno, čímž byl získán surový materiál. Tento materiál byl vyčištěn pomocí preparativní chromatografické kapalinové metody za vysokého tlaku, přičemž bylo použito toluenu jako elučního rozpouštědla, a po odstranění rozpouštědla bylo získáno 13.06 gramu (což odpovídá 76 %) 10-brom-9-antracenkarbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 215 do 216,5°C (literatura, teplota tání 218°C, P. Kuh n a H. Fischer, Chem. Ber. 94, 3060 (1961), získáno (C,H,Br).
Příklad F
4.5- dichlor-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění tohoto postupu se vycházelo z 1,8-dichlorantracenu, který byl připraven metodou H.C. Househo a kol. (viz. J. Org. Chem. 38, 1167, 1973), přičemž tato sloučenanina byla v dalším postupu formulována metodou uvedenou v příkladu A (s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo v tomto případě použito dichlormethanu C^Cip, přičemž byl získán
4.5- dichlor-9-antracenkarbaldehyd, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 218 do 220°C; hodnoty PhCH/jCHjOH a hodnoty z elementární analýzy (C,H,C1) odpovídaly teorii; v literatuře uváděná hodnota teploty tání je v rozmezí od 224 do 226°C, viz. E.Li. Storgryn, J. Med. Chem. 17, 563 (1974).
Příklad G
Formylace fluoranthenu.
Podle tohoto příkladu provedení byl fluoranthen (v množství 100 gramů, což odpovídá 0,49 molu) formylován postupem stejným jako je uvedeno v příkladu A s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CHgCl^.' Získaný surový materiál byl ve- den přes 1000 gramové náplně silikagelu SiO2, přičemž bylo použito toluenu jako elučního činidla (v množství 3 litry). Takto získaná frakce obsahující směsi aldehydů byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž bylo získáno 115 gramů surového žlutého oleje. Tento materiál byl rozpuštěn ve 500 mililitrech dichlormethanu CH2C12 a potom bylo provedeno zředění hexanem na objem jednoho litru. Tímto způsobem vznikla žlutá sraženina, která byla izolována odfiltrováním. Pevný podíl, kterým byl 3-fluoranthen-karbaldehyd, byl krystalován ze směsi dichlormethanu a hexanu CH2Cl2/hexan, přičemž potom byl sušen při teplotě 50°C, čímž bylo získáno 45,7 gramu čistého materiálu. Získaný filtrát byl přidán ke zbývajícímu nečištěnému materiálu a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbývající materiál byl chromatograficky zpracován za použití 1000 gramových náplní silikagelu SI02, přičemž bylo použito toluenu PhCHp jako elučního činidla. Z tohoto materiálu byly získány uvedeným Způsobem tri aldehydy (včetně většího množství 3-izomeru). Celková izolovaná množství jednotlivých látek, jejich analýza a charakteristiky chromatografické analýzy v tenké vrstvě (SiO2/PhCHj) těchto aldehydů jsou uvedeny v následujícím:
I. 3-fluoranthenkarbaldehyd: získané množství 68,73 gramu (což odpovídá výtěžku 61 %, teplota tání v rozmezí od 103 do 104,5° , (R^ = 0,27, hodnoty elementární analýzy (C,H) odpovídaly teorii, literatura uvádí teplotu tání v rozmezí od 98 do 99° , viz. N. Campbell a N.H. Wilson, Chem. and -Ind., 1114, 1970).
CS 273 314 B2
II. 7-fluoranthenkarbaldehyd: získané množství 2,10 gramu (což odpovídá výtěžku 2 %), teplota tání v rozmezí od 139 do 141°, elementární analýza (C,H) odpovídá teorii, R^ = 0,38.
III. 8-fluoranthenkarbaldehyd: získané množství 24,8 gramu (což odpovídá výtěžku 22 X), teplota tání v rozmezí od 91,5 do 93°, hodnota elementární analýzy (C,H) odpovídají teorii, Rf = 0,19.
Příklad H
4-chlor-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu provedení se vycházelo z 1-chlorantracenu, který byl připraven z 1-chlorantrachinonu metodou podle H.O. Househo a kol. (viz. J. Org. Chem. 38, 1167, 1973), přičemž tento 1-chlorantracen byl formylován stejným způsobem jako je to uvedeno v příkladu A, s tou výjimkou, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu Ct^Clg, a tímto způsobem byl získán 4-chlor-9-antracenkarbaldehyd. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 129 do 131°, (PhCHj/CH-jOH), hodnoty elementární analýzy odpovídaly teorii (C,H,C1).
'Příklad I
10-methylsulfinyl-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl do jednolitrové nádoby s kulatým dnem, která byla □patřena přídavnou nálevkou a míchací tyčinkou, vložen 10-methylthio-9-antracenkarbaldehyd (viz příklad B, v množství 12,0 gramů, což odpovídá 48 mmolům) a 450 mililitrů dichlormethanu CH2C12· Takto získaný výsledný roztok byl potom ochlazen na teplotu 5° pomocí ledové lázně. Potom byl po kapkách přidáván roztok MCPBA (koncentrace 85 X) v množství 9,65 gramu, což odpovídá 48 mmolům , ve 350· mililitrech dichlormethanu CH2C12, přičemž tento přídavek byl proveden v intervalu jedné hodiny. Takto získaná rakční směs byla potom zahřáta na teplotu okolí, což trvalo jednu hodinu, a potem byla promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentraci 5 % (v množství 2 x 500 mililitrů), potom byla sušena pomocí síranu sodného Na2S04, zfiltrována, zkoncentrována na 500 mililitrů a potom byla vedena přes silikagel Si02 (v množství 250 gramů), přičemž bylo použito toluenu a objemu 5-ti litrů jako elučního činidla. Požadovaná látka byla potom eluována z Si02 za použití ethylacetátu EťOAc o objemu dvou litrů, jako elučního činidla. Objem rozpouštědla byl potom zredukován na 100 mililitrů a potom byla provedena filtrace na 700 mililitrů hexanem. Takto získaná žlutá pevná látka byla zfiltrována a usušena při teplotě 50°C, přičemž tímto způsobem bylo získáno 11,98 gramu (což odpovídá výtěžku 94 X) 10-methylsulfinyl-9-antracenkarbaldehydu, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 182 do 184 °C. Výsledky elementární analýzy (C,H,S) odpovídaly teorií.
Příklad 3
2-trifenylkarbaldehyd.
V tomto příkladu provedení bylo použito stejného formylačního postupu jako v příkladu A s tou výjimkou, že reakční teplota byla 85 °C, přičemž jako výchozího materiálu bylo použito trifenylénu a konečným produktem byl 2-trifenylenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od
CS 273 314 B2
160 do 161,5 Hodnoty (CH^Cl/CH-jOH) a hodnoty elementární analýzy (C,H) odpovídaly teoretickým hodnotám.
Příklad K
10-methoxy-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení se do dvoulitrové nádoby s kulatým dnem, k.terá byla opatřena destilační hlavou, teploměrem a kondenzátorem, vložil 15-crown-5 v množství 25,89 gramu, což odpovídá 0,119 molům, dále methoxid sodný NaOCH-j v množství 7,62 gramu, což odpovídá 0,141 molu, a methanol v množství 50 mililitrů. Po 5-ti minutách byl potom přidán do tohoto čirého bezbarvého roztoku lO-chlor-9-antracenkarbaldehyd v množství 28,4 gramu, což odpovídá 0,118 molu, a 900 mililitrů suchého toluenu. Potom bylo použité rozpouštědlo oddestilováno, přičemž teplota v hlavě dosahovala 108 0 (odpařený objem rozpouštědla byl 300 mililitrů). Potom byl přidán další objem suchého toluenu, přičemž celkový objem se takto upravil na jeden litr. Tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, potom byla ochlazena a nalita na velkou náplň silikagélu Si02 (v množství 1000 gramů) v sintrované skleněné nálevce. Surový produkt byl potom chromatografickým způsobem zpracován, přičemž bylo použito jako elučního činidla toluenu o objemu 5-ti litrů. Takto získané frakce o objemu 250 mililitrů, které obsahovaly produkt, byly spojeny (celkový získaný· objem byl asi 3 litry) a potom byl objem rozpouštědla zmenšen na 500 mililitrů. Takto získané lesklé, zlaté krystalky byly odfiltrovány, přičemž po usušení při teplotě 50 0 bylo získáno 15,6 gramu materiálu. Objem filtrátu byl potom zmenšen na 200 mililitrů, přičemž z roztoku vypadl další podíl produktu, který byl potom zfiltrován a usušen, přičemž bylo získáno 6,1 gramu dalšího materiálu. Tyto dva produkty byly spojeny, přičemž bylo získáno celkem 22,51 gramu (což odpovídá výtěžku 81 %). 10-methOxy-9-antracenkarbaldehydu, přičemž tento materiál byl v dalším použit bez dalšího přečišíování. Rekrystalizací byl získán analyticky čistý materiál, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 164,5 do 166,5 °C. Hodnota PhCHj a analyzované hodnoty (C,H) odpovídaly teoretickým hodnotám. (V literatuře je uváděna teplota tání 165 °, viz. 3.B. Conant a M. Bramann, J. Amer. Chem. Soc. 50, 2305, 1928).
Příklad L
10-formyl-9-antracenkarbonitrii.
Podle tohoto příkladu provedení byl do 25-ti mililitrové nádoby s kulatým dnem, která byla opatřena teploměrem, chladičem, přívodem dusíku a probublávačem, a dále míchací tyčinkou, vložen 10-chlor-9-anthraldehyd v množství 5 gramů, což odpovídalo 21 rnmolům, dále kyanid mědný CuCN, v množství 2,14 gramu, což odpovídalo 24 rnmolům,,,dále N-methylpyrrolidinon o Objemu 100 mililitrů, dále dimethylformamid DMF v množství 15 mililitrů a bis(trifenylfosfin)paladiumdichlorid v množství 0,08 gramu, což odpovídalo 0,01 mmolu. Tato směs byla potom zahřáta na teplotu 170 °C a míchána po dobu 15 hodin pod atmosférou dusíku. Po 1,5 hodině se stala směs homogenní. Potom byla reakce ochlazena na 70 °C, přičemž reakční směs byla nalita do roztoku, který byl tvořen 16 gramy hexahydrátu chloridu železitého FeClj . 6 H20 a 70 mililitry 1,0 M kyseliny chlorovodíkové ve 400 mililitrech vody. Získaná výsledná směs byla potom míchána při teplotě v rozmezí od 60 do> 70 0 po dobu jedné hodiny, potom byla zfiltrována a získaná surová oranžová pevná látka byla izolována. Tato látka byla potom rozpuštěna v jednom litru horkého toluenu a tento roztok byl potom nalit na malou náplň silikagélu Si02
CS 273 314 Β2 (IDO gramů). Získaný filtrát byl potomzkoncentrovánna 75 mililitrů a potom byl zředěn hexanem v množství 200 mililitrů. Tímto postupem byla získána oranžová pevná látka, která byla oddělena filtrací a usušena, přičemž bylo získáno 3,17 gramu (což odpovídá výtěžku 68 %) lO-formyl-9-antracenkarbonitrilu, jehož teplota tavení se pohybovala v rozmezí od 270 do 275 °C. Hodnoty elementární analýzy (C.H,N) odpovídaly teorii.
Příklad M
9,10-dihydro-9,10-dioxo-l-antracenkarboxylová kyselina.
V tomto příkladu se postupovalo tak, že benzanthron (technické jakosti) byl čištěn chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito náplní silikagelu SÍO2 a toluenu jako elučního činidla (výtěžek 83 %). Teplota tavení se pohybovala v rozmezí od 172 do 172,5 0 (v literatuře uváděná teplota tání je v rozmezí od 170 do 171 °, viz. 0. Bally a R. Shcoll, Ber. 44,
1656 /1911/).
Takto vyčištěný benzathron, v množství 63,7 gramu, což odpovídá 0,277 molu, byl rozpuštěn v 15 mililitrech ledové kyseliny octové pří teplotě 90 0 a míchán pomocí mechanického míchadla. Po ochlazení roztoku na teplotu 80 0 byl přidán pevný oxid chromový CrO-j v množství 200 gramů, což odpovídá 2 molům, přičemž tento přídavek byl proveden ve formě pětigramových podílů, přimíchávaných v intervalu asi 4 hodiny. V dalším postupu byla udržována exothermická reakce, přičemž teplota směsi odpovídala asi 80 °, za uvolňování oxidu uhličitého COg. Poté co ustal vývoj oxidu uhličitého a reakční teplota poklesla, byl znovu použit ohřívací pláší a reakční směs byla potom míchána po dobu přes noc. K takto vzniklému tmavě zelenému roztoku byla potom přidána voda v množství’ 1,5 litru. Získaná reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž byla oddělena tmavě hnědá pevná látka, která byla promyta methanalem CH5OH v množství 200 mililitrů, přičemž promývání bylo prováděno tak dlouho, dokud byla promývací kapalina bezbarvá. Takto získaná pevná látka byla opět rozpuštěna ve dvou litrech horkého methoxyethanolu a potom byla tato směs zfiltrována přes Celit (obchodní označení) za účelem oddělení pevného zbytku černého zabarvení. Objem roztoku byl potom zmenšen na asi 75 mililitrů (přitom vznikl určitý pevný podíl) a tato směs byla zředěna 100 mililitry methanolu CH^OH za vzniku produktu. Tato látka byla potom zfiltrována, přičemž bylo získáno 32,0 gramů (což odpovídá výtěžku 46 %) zlato-hnědé kyseliny 9,10-dihydro-9,10-dioxo-l-antracenkarboxylové, přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 287 do 289 °. Hodnoty elementární analýzy (C,H) odpovídaly teorii (podle literatury je teplota tání v rozmezí od 293 do 294 viz Chemistry of Carbon Compounds Illb, vydavatel E.H. Rodd 1419, 1956, Elsevier, New Your).
1-antracenkarboxylová kyselina.
Při postupu přípravy této sloučeniny se do pětilitrové tříhrdlé nádoby, opatřené chladičem, teploměrem a míchadlem, zabudovaným shora, vložil 9,10-dihydro-9,10-dioxc-l-antracenkarboxylová kyselina v množství 90 gramů, což odpovídá 0,357 molům, dále zinkový prach v množství 250 gramů, což odpovídá 3,82 molu, dále pentahydrát síranu měňnatého CuSO^ . 5 HgO v množství 5 gramů a 28 %-ní roztok hydroxidu amonného NH^OH v množství 2500 mililitrů.
Takto připravená směs byla pomalu zahřáta a v zahřívání bylo pokračováno tak dlouho, dokud se neobjevilo tmavěčervené zabarvení roztoku s tím, jak teplota dosáhla 85°. Po 3,5 hodinách přešlo zabarvení roztoku na žluté. Reakční směs byla potom zahřívána po dobu další jedné hodiny, potom byla ochlazena a přebytečný zinek byl odfiltrován. Takto vzniklý filtrační koláč byl promyt větším množstvím hydroxidu amonného (množství 100 mililitrů) a potom byl odstraněn. Získaný filtrát byl opatrně okyselen na hodnotu pH 1 za pomoci koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která byla přidávána ve formě malých podílů po dobu jedné hodiny, přičemž byla zísCS 273 314 B2 kána světle zelená sraženina, která byla oddělena filtrací. Získaná pevná látka byla promyta vodou (v množství 200 mililitrů) a potom byla provedena rekrystalizace ze směsi methoxyethanůlu a vody (s malým přídavkem kyseliny chlorovodíkové), potom byla provedena filtrace a získaná látka byla usušena při teplotě 75°, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 65'gramů (což odpovídá výtěžku 82 %) 1-antracenkarboxylové kyseliny, o teplotě tání v rozmezí od 249 do 250 °C. Hodnoty elementární analýzy (C,H) odpovídaly teoretickým hodnotám (v literatuře je uváděna teplota tání 245°C, viz. Chemistry of Carbon Compounds Illb, vydavatel E.H. Rodd, 1373 (1956), Elsevier, New Your).
(l-anthryl)methanol.
Při provádění postupu přípravy této sloučeniny byla d'o dVOUhrdlé nádoby o objemu 500 míli litrů, která byla vybavena chladičem, přídavnou nálevkou s přívodem dusíku a míchací tyčinkou, vložena kyselina 1-antracenkarboxylová v množství 6,88 gramu, což odpovídá 31 mmolům, a suchý tetrahydrofuran THF v množství 250 mililitrů. V přídavné nálevce byl připraven 1M roztok hydridu boritého BH^ v tetrahydrofuranu (množství 50 mililitrů, což odpovídá 50 mmolům), což bylo provedeno pomocí trubice. Tento roztok hydridu boritého byl půtom přidáván v intervalu. jedné hoUíny-a roztok byl míchán-po dobu přes noc při teplotě okolí. Potom byl v dalším postupu přidán methanol CH^OH, přičemž přidávání bylo prováděno tak dlouho, dokud neustal vývoj vodíku. Do uvedené nádoby byla potom přidána voda v množství 5 mililitrů a potonj IN roztok kyseliny chlorovodíkové v množství 5 mililitrů. Použitá rozpouštědla hýla potom odstraněna a do uvedené nádoby byl potom přidán toluen v množství 100 mililitrů. Tento použitý toluen byl potom rovněž odstraněn. Takto získaná pevná látka byla potom rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu, přičemž bylo získáno 4,3 gramu (což odpovídá výtěžku 67 %) (l-anthryl)methanolu o teplotě tání tohoto produktu v rozmezí od 124 do 125 °C. Hodnoty elementární analýzy (C,H) odpovídaly teoretickým hodnotám, přičemž v literatuře uváděná hodnota teploty tání se pohybuje v rozmezí od 124 do 125'°C, viz S. Akiyama a kol.,
Bull Chem. Soc. Oap. 35, (1962).
1-antracenkarbaldehyd.
Při přípravě této sloučeniny se postupovalo tak, že se do dvoulitrové nádoby s kulatým dnem, která byla vybavena chladičem a magnetickým míchadlem, přidal (l-anthryl)methanol v množství 21,0 gramů, což odpovídalo 0,10 molu, dále dichlormethan CH2Cl2 v množství 1200 mililitrů, a dále pyridinchlorochroman PCC v množství 32,33 gramu, což odpovídá 0,15 molu, takto připravená směs se pútom podrobila zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 5-ti hodin. Reakční směs se potom ochladila a potom se přefiltrovala přes náplň silikagelu p hmotnosti 400 gramů, přičemž bylo použito toluenu jako elučního činidla. Při provádění tohoto postupu byl získán první jednolitrový podíl roztoku, který byl zkoncentrován za vzniku 16 gramů surového produktu. Tato látka byla poitom vyčištěna za použití kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž jako elučního činidla bylo použito toluenu. Toto rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž čistá látka bylá rekrystalována ze směsi toulenu a hexanu, přičemž tímto způsobem bylo získáno 14,0 gramů (což odpovídá 67 %rnímu výtěžku) 1-antracenkarbaldehydu. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozme2í cd 130 do 131,5°C, přičemž v literatuře uváděná hodnota teploty tání je v rozmezí od 126,5 do 127,5 °C, viz.
P.H. Gore 0. Chem. Soc. 1616 (1959).
P fikla d N (lO-brom-l-anthryl)methanol.
Podle tohoto příkladu provedení byla kyselina 10-brom-l-antracenkarboxylová, která byla připravena z 1-antracenkarboxylové kyseliny (viz příklad M) postupem podle E. Barnetta,
CS 273 314 B2
3.W.. Cooka a H.H. Graingera, viz Ber. 57 B, 1775 (1924), redukována za použití hydridu boritého BHj v tetrahydrofuranu postupem uvedeným v 18C, přičemž tímto postupem byl získán (10brom-l-anthryl)methanol o teplotě tání v rozmezí od 125 do 127ο^ Hodnoty EtOAc/hexan a hodnoty elementární analýzy (C,H,Br) odpovídaly teoretickým hodnotám.
10-brom-l-antracenkarbaldehyd. :
Při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako v příkladu M, přičemž oxidací (lO-brom-l-anthryl)methanolu pyridinchlorochromanem PCC byl získán 10-brom-l-antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 134-,5 do 135,5 °C. Hodnoty PhCH^/hexan a hodnoty elementární analýzy (C,H.Br) odpovídaly teoretickým hodnotám.
P.-ř í k 1 a d 0
2-chlor-9-antracenkarbaldehyd a 3-chlor-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl 2-chlorantracen, který byl připraven z 2-chlorantrachinonu metodou podle H.O. Househo a kol. (viz výše 3. Drg. Chem. 38, 1167, (1973)), formylován stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu A s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo v tomto případě použito dichlormethanu CH^Clg.:Postupem podle tohoto příkladu byla získána směs 2-chlor-9-antracenkarbaldehydu a 3-chlor-9-antracenkarbaldehydu v poměru 4 : 1 (ve výtěžku 87 %). Triturací tohoto materiálu pomocí methanolu přednostně vykrystaloval 2-chlor-8-antracenkarbaldehyd, ze kterého byl po další krystalizaci ze směsi toluenu a hexanu z.ískán čistý 2-chlor izomer o teplotě tání pohybující se v rozmezí od 149 do 150 °C. Hodnoty elementární analýzy (C,H,C1) odpovídaly teoretickým hodnotám (v literatuře uváděná teplota tání je v rozmezí od 148 do 150 °C, viz patent Velké Britanie č. 1 149 557). Filtrát získaný z uvedené CH^OH triturace (Rf = 0,48, silíkagel'Si02, toluen PhCHj) byl potom dále čištěn za pomoci preparativní kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž pří tomto postupu byl získán čistý 3-chlor-9-antrahldehyd o teplotě tání v rozmezí od 122 do 123,5 °C. Hodnoty PhCH-j/hexan a hodnoty elementární analýzy (C.H.C1) odpovídaly teoretickým hodnotám (R^ = 0,48, 5ί02, PhCH-j).
Příklad P
10-ethylthio-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu B, přičemž z 10-chlor-9-antracenkarbaldehydu a ethyljodidu byl získán olejový produkt, ze kterého po solidifikaci byl získán 10-ethylthio-9-antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 74 do 75,5 °C. Hodnoty elementární analýzy (C,H,S) odpovídaly teoretickým hodnotám.
CS 273 314 B2
Příklad Q
10-(/2-hydroxyethyl/thio)-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu B s tím rozdílem, že alkylační reakce byla prováděna po dobu jedné hodiny při teplotě 65 °, přičemž v tomto provedeni se z lO-chlor-9-antracenkarbaldehydu a 2-jodethanolu připravil 10(/2-hydroxyethyl/thio)-9-antracenkarbaldehyd. Teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 103 do 104 °C. Hodnoty PhCH-j/hexan a hodnoty elementární analýzy (C,H,S) odpovídaly teoretickým hodnotám.
PřikladR
2.10- dichlorantracenkarbaldehyd a 3,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito metody podle V.I. Rogovika a kol. (viz. Zh. Org. Khim. 3, 1315, (1967)), přičemž se vycházelo z 2-chlorantrachinonu, a tímto způsobem byla připravena směs (v poměru asi 1 : 1) 2,10-dichlorantracenkarbaldehydu a
3.10- dichlorantracenkarbaldehydu (ve výtěžku 6B %). Tato směs byla potom rozdělena, přičemž bylo použito preparativní kapalinové chromatografické metody pracující s vysokým tlakem, při které bylo použito stírací-recyklové techniky, a touto metodou byl získán 2,10-dichlor-9antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 175,5 do 176,5 °C (hodnoty /PhCH-j/ a hodnoty elementární analýzy (C,H,C1) odpovídaly teoretickým hodnotám) a 3,10-dichlor-9-antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 173,5 do 175 °C (hodnoty /PhCH^/ a hodnoty elementární analýzy (C,H,C1) odpovídaly teoretickým hodnotám). Nezpracovaný zbytek výše uvedené směsi byl pro další účely použit jako směs uvedených látek.
Příklad S lO-ethoxy-9-antracenkarbaldehyd.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu provedení bylo použito stejného postupu jako je uveden v příkladu K, s tou výjimkou, že místo směsi methoxidu sodného a methanolu NaOCH-j/CH.jOH bylo použito ethoxidu sodného NaOEt a ethanolu, přičemž při tomto postupu se vycházelo z 10-chlor-9-antraldehydu, přičemž při tomto postupu byl získán 10-ethoxy-9-antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 88 do 90 °C (systém CP^Cl^/hexan, hodnoty elementární analýzy./C,H/ odpovídají uvedenému vzorci).
Příklad T
Í0-(2-hydroxyethyloxy)-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byla použita dvouhrdlá nádoba o objemu tří litrů, která byla opatřena teploměrem, chladičem, míchací tyčinkou a přívodem dusíku a probublávačem, přičemž do této nádoby byl vložen terč. butylát draselný v množství 25 gramů, což odpovídá
0,22 molu, dále ethylenglykol v množství 1500 mililitrů a 10-chlor-9-anthraldehyd v množství
CS 273 314 B2 gramů, což odpovídá 0,207 molu. Tato směs byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Potom bylo přidáno dalších 5 gramů (což odpovídá 45 mmolům) terč. butylátu draselného a v míchání bylo pokračováno po dobu další 0,5 hodiny. Získaná reakční směs byla ochlazena a potom byla nalita do 1500 mililitrů chladné vody, potom byla míchána po dobu 10 minut, přičemž potom byl vysrážený podíl oddělen filtrací. Takto získaná žlutá pevná látka byla rozpuštěna v jednom litru dichlormethanu VH2C12 a tento roztok byl veden přes náplň silikagelu o hmotnosti 100 gramů, přičemž bylo použito CH2C12 o objemu 9 litrů. Tento dichlormethan byl odstraněn a požadovaný materiál byl eluován ethylesterem kyseliny octové EtOAc v množství 12 litrů. Získané odpovídající frakce byly potom spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž tímto způsobem byl získán, po usušení při teplotě 50 °C, 10-(2-hydroxyethyloxy)-9-antracenkarbaldehyd v množství 28,82igramu (což odpovídá výtěžku 53 X), o teplotě tání tohoto produktu v rozmezí od 142 do 144 °C (systém CH2Cl2/hexan, hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídají uvedené sloučenině).
Příklad U
10-methylsulfonyl-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení se postupovalo tak, že se 10-methylthio-9-antracenkarbaldehyd v množství 4,50 gramu, což odpovídá 17,83 mmolu, rozpustil v dichlormethanu CH2C12 v množství 100 mililitrů, a roztok se ochladil na teplotu 0 °C za pomoci ledové lázně. Tento roztok byl míchán magnetickým míchadlem, přičemž potom k němu byl přidán po kapkách během intervalu 15 minut roztok m-chlorperbenzoové kyseliny (technické kvality, čistota 85 %, množství 7,08 gramu, což odpovídá 35,76 mmolu) ve 250 mililitrech dichlormethanu CH2C12· Ledová lázeň byla potom odstraněna a čirý roztok byl potom míchán po dobu 2 hodin. Takto získaný roztok byl potom promýván postupně 10 X-ním roztokem Na2S20j v množství 500 mililitrů a nasyceným roztokem Na^O-j v množství 2 x 100 mililitrů. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a získaný surový materiál byl potom veden náplní silikagelu o malém objemu (200 mililitrů) v sintrované skleněné nálevce, přičemž bylo použito dichlormethanu CH2C12 jako elučního rozpouštědla (o objemu 500 mililitrů). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno, při čemž vznikl surový produkt, který byl rekrystalován ze směsi dichlormethanu a ethanolu CH2Cl2/EtOh, a tímto postupem byl získán 10-methylsulfonyl-9-antracenkarbaldehyd o teplotě tání v rozmezí od 216 do 217 °C (hodnoty elementární analýzy /C,H,S/ odpovídaly uvedené sloučenině).
Příklad V
10-(2-methoxyethoxy)-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl terč. butylát draselný KO-Bu v množství 8,2 gramu, což odpovídá 0,162 molu, v methoxyethanolu v množství 1000 mililitrů, Zpracován pomocí 10chlor-9-orthraldehydu v množství 25 gramů, což odpovídá 0,104 molu, a tato směs byla potom zahřívána při teplotě zpětného chladiče po dobu 2 hodin. Získaná ochlazená reakční směs byla potom zředěna vodou v množství 5 litrů, a takto získaná olejovitá hmota byla míchápa po dobu 2 hodin, dokud nenastala solidifikace produktu. Odfiltrovaný pevný podíl byl zpracován- chromatografickou metodou, přičemž bylo použito náplně silikagelu Si02 v množství 500 gramů a dichlormethanu CH2C12 jako elučního činidla. Postupem podle tohoto příkladu provedení bylo získáno 26,9 gramu (což odpovídá 92 X-Pímu výtěžku) 10-(2-methoxyethoxy)-8CS 273 314 B2 antracenkarboxaldehydu o teplotě tání v rozmezí od B7 do 88 °C (hodnoty elementární analýzy /C,N/ odpovídají uvedené sloučenině, systém Cl^Clg/hexan, Rf = 0,16, Si02, CH2C12).
Příklad W
10-morfolin-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl lO-chlor-9-antracenkarboxaldehyd v množství 25 gramů, což odpovídá 0,104 molu, v morfolínu (technická jakost) v množství 500 mililitrů, zahříván při teplotě 55 °C pod atmosférou dusíku po dobu 17 hodin. Získaná reakční směs byla potom nalita do vody o objemu 2 litrů. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a potom byla chromatograficky zpracována na náplni silikagelu Si02 v množství 1 kilogram, přičemž bylo použito toluenu v množství 4 litrů, jako počátečního elučního činidla k odstranění výchozího materiálu a vedlejších produktů. Potom byla oranžová vrstva produktu eluována dichlormethanem CH2C12 v množství 2 litry, přičemž tímto způsobem bylo získáno 10,58 gramu (což odpovídá výtěžku 35 %) lO-morfolin-9-antracenkarboxaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 182 do 184 °C, za měknutípři.175 °C,(hodnoty elementární analýzy /Ο,Η,Ν/ odpovídaly uvedené sloučenině; systém Rj = 0,16 , Si02
Příklad X
12-chlor-6-chrysenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl ó-chlor-chrysen v množství 70 gramů, což odpovídá 0,266 molu, formylován stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1A, s tím. rozdílem, že v tomto případě bylo použito diohlormethanu CH2C12 v množství 2500 mililitrů jako reakčního rozpouštědla. Získaný produkt byl zpracován chromatografickým způsobem na náplni silikagelu Si02 o hmotnosti 1 kilogram, přičemž bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla, a tímto postupem bylo získáno 19,1 gramu (což odpovídalo 25 %-nímu výtěžku) 12-chlor-6-chrysenkarbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 255 do 257°C (systém EtOAc, Rf = 0,42 , Si02 , toluen).
Příklad Y
10-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok 10-chlor-9-anthraldehydu v množství 15 gramů, což Odpovídá 0,062 molu, imidazolu v množství 10,2 gramu, což odpovídá 0,15 molu, a dimethylformamidu DMF v množství 300 mililitrů, zpracováván při teplotě 55 °C terč. butylátem draselným KOtBu v množství 7,9 gramu, což odpovídá 0,07 molu, a potom byla tato směs míchána po dobu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla nalita do 0,1 M roztoku hydroxidu sodného v množství 1500 mililitrů. Tímto způsobem byla získána sraženina, která byla zfiltrována a potom zpracována chromatografickým způsobem na náplni silikagelu Si02 v množství 500 gramů, přičemž bylo použito dichlormethanu CH2ci2 o objemu 3 litrů jako počátečního elučního rozpouštědla za účelem odstranění výchozího materiálu a vedlejších produktů. Žlutá vrstva produktu byla potom eluována pomocí ethylesteru kyseliny octové EtOAc v množství 2 litry, při23
CS 273 314 B2 čemž postupem podle tohoto příkladu provedení bylo získáno 12,29 gramu (což odpovídá výtěžku 73 X) 10-(imidazol-l-yl)-9-entracenkarbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 194 do 196°C; (hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině; systém EtAOc, = 0,38 , Si02 , EtOAc).
Příklad Z
2-ethylantr.acen: : . · .
Podle tohoto příkladu provedení bylo použito tříhrdlové nádoby o objemu 5-ti litrů, která byla vybavena chladičem, teploměrem a míchadlem zabudovaným shora, přičemž do této nádoby byl vložen 2-ethylantrachinon v množství 120 gramů, což odpovídá 0,51 melu, dále zinkový prach V množství 300 gramů, což odpovídá 4,59 molu, pentahydrát síranu vápenatého CaSO^ . 5 1^0 v množství 3 gramy, a 28 X-πί roztok hydroxidu amonného v množství 2800 mililitrů. Teplota směsi byla potom zvýšena, dokud počáteční tmavě červené zabarvení se nezměnilo (interval asi 6 hodin). Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována. Získaný filtrát byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc, přičemž pevný zinek byl rovněž extrahován ethylesterem kyseliny octové. Roztoky ethylesteru kyseliny octové byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno. Takto vzniklý zbytek byl zahříván pod zpětným chladičem společně se směsí koncentrované kyseliny chlorovodíkové (v množství 10 mililitrů) a π-propanolu v množství 1200 mililitrů, po dobu dvou hodin. Po ochlazení byla získána pevná sraženina, která byla zfiltrována a promyta absolutním ethanolem v množství 100 mililitrů a potom byla usušena, přičemž bylo získáno 40 gramů (což odpovídá výtěžku 38 X) 2-ethylantracenu. Hodnoty teploty tání a elementární analýzy /C,H/ odpovídají teorii.
2-ethylantracen-9-karbaldehyd a 3-ethylantracen-9-karbaldehyd.
Podle tohoto provedení byl 2-ethylantracen v množství 40 gramů, což odpovídá 0,194 molu, formylován stejným postupem jako je uvedeno v příkladu A s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH2C12 v množství 500 mililitrů. Získaný produkt byl potom zpracován chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito náplně silikagelu Si02 a jako elučního činidla bylo použito toluenu PhCH^. Postupem podle tohoto provedení bylo získáno 43,68 gramu (což odpovídá výtěžku 96 X) směsi 2-ethylantracen-9-karbaldehydu a 3-ethylantracen-9-karbaldehydu.
Příklad AA
3,5-difenyl-7a/7H/-ethoxymethyl-lH,3H,5H-oxazol£”3,4-cJ-axazol.
Podle tohoto příkladu provedení byla nejdříve 60 Xnx disperze hydridu sodného v minerálním oleji (v množství 34,0 gramů, což odpovídá 0,85 molu) mechanickým způsobem promíchávána, přičemž potom byla promyta suchým hexanem za účelem odstranění oleje, a potom byla suspendována v suchém dimethylformamidu DHF o objemu 300 mililitrů. K této směsi byl potom přidán roztok 3,5-difenyl-lH,3H,5H-oxazol/23,4-c7-oxazol-7a/7H/-methanolu v množství 208,2 gramu, což odpovídá 0,7 molu, který byl připraven postupem podle 3. Pierce a kol., viz. 3ACS 73 2595, 1951, v suchém dimethylformamidu DMF o objemu 300 mililitrů, přičemž takto získaná reakční směs byla potom udržována na teplotě v rozmezí od 30 do 35 °C. Suspenze soli byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 60 minut, potom byla zředěna suchým dimethylformamidem DMF o objemu 200 mililitrů, za účelem usnadnění míchání, přičemž potom byla ochlazena a zpracována ethyljodidem (v přebytku) takovým způsobem, aby reakční teplota byla udržována v rozmezí
CS 273 314 B2 od 20 do 35 °C. Tato směs byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin, a potom byla opatrně zpracována absolutním ethanolem o objemu 30 mililitrů. Získaná výsledná směs byla potom zředěna diethyletherem Et20 o objemu 2,5 litru, přičemž vzniklý pevný podíl byl odfiltrován. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno, přičemž bylo použito rotačního odpařováku, a tímto způsobem bylo získáno 229,5 gramu žlutého oleje, který obsahoval jak výchozí látku tak 1 požadovaný produkt. Potom byl roztok uvedeného oleje v chloroformu smísen s Si02 o hmotnosti 200 gramů a použité rozpouštědlo bylo odstraněno. Vzniklý pevný podíl byl potom vložen do kolony naplněné silikagelem Si02 (v množství 800 gramů). Eluoí prováděnou pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtAc/hexan v poměru 1 : 3,5 bylo získáno 139,7 gramu (což odpovídá výtěžku 61,3 %) 3,5-difenyl-7a/7H/-ethoxymethyl-lH,3H,5H-oxazol/~3,4-ď7 oxazolu. Analytický vzorek byl získán rekrystalizací z hexanu. Teplota tavení takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 83,5 do 85 °C, přičemž hodnoty elementární analýzý /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině. Celý podíl takto získané látky byl použit bez dalšího čištění.
2-amino-2-ethoxymethoxy-l,3-propandiol hydrochlorid 1/4 H20.
Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že se 3,5-difenyl-7a/7H/-ethoxymethyl-lH,3H,5H□xazol-^S^-c/oxazol v množství 136 gramů, což odpovídá 0,42 molu, rozpustil v 6N kyselině chlorovodíkové v množství 400 mililitrů, a výsledný roztok byl potom míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí. Po extrakci, která byla prováděna pomocí diethyletheru v množství 2 x 200 mililitrů, za účelem odstranění benzyldehydu, byl vodný roztok zkoncentrován na rotačním odpařováku, přičemž byl získán bezbarvý olej. Tento produkt byl potom ochlazen na ledové lázni za účelem usnadnění krystalizace. Tímto způsobem vznikl pevný podíl, který byl rozředěn s chladným kyanidem methylnatým CH^CN, potom byl zfiltrován, promyt diethyléterem a usušen ve vakuové peci při teplotě okolí, přičemž tímto způsobem bylo získáno 71 gramů (což odpovídá výtěžku 89 Sí) 2-amino-2-ethoxymethyl-l,3-propandiolu ve formě hydrochloridu . 1/4 H20 . Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 78 do 79 °C, hodnoty elementární analýzy /C,H,C1,N/ odpovídají uvedené sloučenině.
Příklad AB
4-aza-3-hydroxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/dekan.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok 2-amino~2-methyl-l,3-propandiolu v množství 303,4 gramu, což odpovídá 3,0 molům, dále cyklohexanonu v množství 294,5 gramu, což odpovídá 3,0 molům, a toluenu PhCH-j v množství 400 mililitrů, zahříván pod zpětným chladičem po dobu přibližně 2 hodiny za azeotropického odstranění vody. Po ochlazení vykrystalizoval podíl z toluenu, který byl potom dvakrát rekrystalován z hexanu, přičemž bylo získáno 444,4 gramu 4-aza-3-hydroxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/dekanu (což odpovídá výtěžku 80 %), přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 52 do 54 °C; elementární analýza /C,H,N/ odpovídala uvedené sloučenině.
4-aza-3-methoxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/dekan.
Podle tohoto příkladu provedení byla nejdříve promíchávána 60 %-ní disperze hydridu sodného NaH v minerálním oleji v množství 75 gramů, což odpovídá 1,9 molu, což bylo prováděno mechanickým způsobem, přičemž získaná směs byla potom promyta suchým hexanem za účelem odstranění oleje a potom byla suspendována v suchém dimethylformamidu DMF v množství 200 mililitrů. K takto připravené směsi byl potom přidán roztok 4-aza-3-hydroxymethyl-3methyl-l-oxasplro/4,5/dekanu v množství 27,8 gramu, což odpovídá 1,5 molu, v suchém dimethylformamidu DMF o objemu 200 mililitrů, přičemž teplota reakční směsi byla udržována v rozmezí
CS 273 314 B2 od 30 do 35 °C. Potom byla přidávána malá množství dimethylformamidu DMF, pouze nezbytně nutná k usnadnění míchání. Tato směs byla promíchávána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny,potom byla ochlazena a zpracována methyljodidem v množství 234,2 gramu, 102,7 mililitrů, což odpovídá 1,65 molu, přičemž reakční teplota byla udržována v rozmezí od 2° do 30°C. Takto získaná směs byla potom míchána po dobu 2 hodiny při teplotě okolí a potom byla pomalu zpracována absolutním ethanolem v množství 40 mililitrů, přičemž nakonec byla zředěna suchým diethyleterem EtgO o' pbjemu 3 litry. Reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž rozpouštědlo bylo >odstraněno na rotačním odpařováku. Takto vzniklý zbytek byl potom frakčně rozdestilován, přičemž tímto postupem bylo získáno 209,7 gramu (což odpovídá výtěžku 70,3 X) 4-aza-3-methoxymethyl-3methyl-l-oxaspiro/4,5/dekanu ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 114 °C (14 mm; hodnoty elementární analýzy odpovídaly uvedené sloučenině).
2-amíno-3methoxy-2-methyl-l-propanol.
Podle tohoto provedení hyl roztok 4-aza-3-methoxymethyl-3-methyl-l-oxaspiro/4,5/dekanu v množství 299 gramů, což odpovídá 1,5 molu, a 6N kyseliny chlorovodíkové v množství 500 mililitrů, zahříván pod zpětným chladičem po dobu 60 minut. Po ochlazení se vytvořily dvě vrstvy, přičemž horní vrstva obsahovala cyklohexanón a byla odstraněná extrakcí diethyleterem Et20 v množství 2 x 400 mililitrů. Spodní vrstva obsahující vodu byla zkoncentrována na rotačním odpařováku, přičemž vznikla sirupovitá hmota, která byla potom zpracována 50 X-ním hydroxdem sodným, kterého bylo použito v přebytku. Výsledná kašovitá hmota byla extrahována směsí diethyleteru a dichlormethanu Et20/CH2Cl2 v poměru 2 : 1 a v množství 4 x 500 mililitrů, a potom znovu dichlormethanem v množství 500 mililitrů. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž tímto způsobem bylo získáno 198 gramů světlého oleje. Frakční destilací tohoto oleje bylo připraveno 166 gramů (což odpovídá výtěžku 93 X·) 2-amino-3-methoxymethyl-l-propanolu, ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu takto získaného produktu byla 94 °C (17 mm; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině).
Příklad AC lo£, 2 cf, 3^_-2amino-l,3-cyklohexandiolacetát.
Tato sloučenina byla připravena postupem podle F. Lichtenthalera (viz. Ber., 96, 851, 1963), přičemž teplota tání takto připraveného produktu se pohybovala v rozmezí od 175 do 177 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedenému produktu (v literatuře uváděná teplota tání je v rozmezí od 175 do 177 °C, F. Lichtenthaler, Ber. 96, 851, 1963).
Příklad AD
2-izopropyl-2-nitrol,3-propandiol.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok 2-methyl-l-nitropropanu v množství 38,7 gramu, což odpovídá 0,375 molu, připravený postupem podle N. Kornbluma, B. Tunbeho a H. Ungnada, viz . J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3029, a dále NEt^ v množství 3,79 gramu, což odpovídá 0,0375 molu, v methanolu o objemu 50 mililitrů, přidáván po kapkách ke 37 X-nímu vodnému roztoku formaldehydu v množství 76,2 gramu, což odpovídá 0,938 molu takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřevýšila 30 °C. Po 72 hodinách byl takto vzniklý roztok zkoncentrován za použití vakua a získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě o objemu i250 mililitrů.
Tento roztok hyl potom kontinuálně extrahován po dobu 1 hodiny za pomoci dichlormethanu
CH2C12 o objemu 1 litr. Takto získaný dichlormethanový roztok byl potom sušen pomocí
CS 273 314 B2 síranu hořečnatého MgSO^, filtrován a nakonec zkoncentrován, přičemž výsledkem tohoto postupu bylo 53,3 gramu 2-izopropyl-2-nitro-l,3-propandiolu ve formě voskavité bílé pevné hmoty (což znamená výtěžek 87 %). Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 67 do 72 °C (v literatuře uváděná teplota tání je v rozmezí od 87 do 88 °C, viz. B.M Vanderbilt a H.B. Hass, Ind. Eng. Chem. 32, 34, 1940). Podle našich zkušeností tento postup selhal při pokusu o přípravu požadované sloučeniny.
Acetát 2-amino-2-izopropy1-1,3-propandiolu.
Při provádění této přípravy bylo použito stejného postupu jako je uveden v přikladu AM, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 2-izopEopyl-2-nitro-l,3-propandiolu, a výsledkem tohoto postupu byl acetát 2-amino-2-izopropyl-l,3-propandiolu, který byl získán s výtěžkem 98 %, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala vvrozmezi od 155 do 155,5 °C (syntézu této sloučeniny ve formě volné bazické látky uvádí H.S. Broadbent a kol. v 3. Heterocyclic Chem., 13, 337 /1975/, přičemž teplota tání této sloučeniny je v rozmezí od 70 do 72 °C).
Příklad AE
N-benzyliden-L-alaninát ethylnatý.
• Podle tohoto příkladu provedení byl N-benzyliden-L-alaninát ethylnatý připraven podle obecné metody G. Storka a kol, uvedené v 3. Org. Chem. 41, 249 /1976/, přičemž teplota varu této sloučeniny se pohybovala v rozmezí od 98 do 100 °C (0,4 mm; v literatuře uváděná teplota varu 100 °C, 0,3 mm-,; viz. A. Calcaysi a kol, Synthesis 445, 1981).
2-(2-jodethoxy)tetrahydro-2H-pyran.
Podle tohoto provedení byl čerstvě oddestilovaný dihydropyran v množství 59,0 gramů, což odpovídá 0,7 molu, po kapkách přidáván ke chlazenému roztoku jodethanolu v množství 98 gramů, což odpovídá 0,57 molu, v diethyleteru Et20 o objemu jednoho litru, který obsahoval 0,1 gramu p-toluensulfonové kyseliny. Tento roztok byl potom míchán po dobu jedné hodiny při teplotě 5 °C. K takto získané reakční směsi byl potům přidán pevný uhličitan draselný K2C0j v množství 5 gramů a vzniklá suspenze byla potom míchána po dobu další jedné hodiny při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována, přičemž oddělený pevný podíl byl promyt diethyleterem Et20 o objemu jeden litr. Získané organické roztoky byly spojeny a zkoncentrovány na rotačním odpařováku (v nádobě promyté 1 %-ním NET-j ve vodě). Takto získaný surový 2-(2-jodethoxy)-tetrahydro-2H-pyran v množství 100 gramů (což odpovídalo výtěžku 68,9 %) byl použit bez dalšího čištění.
2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát ethylnatý.
Podle tohoto provedení byl nejdříve připraven roztok diizopropylamidu lithia, přičemž při tomto postupu byl po kapkách přidáván n-butyllithium N-BuLi (1,6 M v hexanu, objem 228 mililitrů, což odpovídá 0,365 molu) k roztoku diizopropylaminu v množství 51,6 gramu, což odpovídá 0,51 molu, ve směsi suchého tetrahydrofuranu THF o objemu 700 mililitrů a ^uchého HMPA o objemu 40 mililitrů, přičemž směs byla udržována .na teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu -70°C a k tomuto roztoku byl potom po kapkách přidáván roztok N-benzyliden-L-ananinátu ethylnatého v množství 74,9 gramu, což odpovídá 0,365 molu, přičemž tato rakční směs se ponechala ohřát na teplotu -20°C v intervalu několika minut. Takto získaný červený roztok byl potom ochlazen na teplotu -70 °C.
CS 273 314 B2
V dalším postupu byl potom 2-(2-jodethoxy)tetrahydro-2H-pyran v množství 98,1 gramu, což odpovídá 0,383 molu, přidán do roztoku připraveného shora uvedeným způsobem, takovou·; rychlostí, aby teplota v reakční směsi nepřevýšila -65 °C. Taklto připravený roztok byl potom ponechán pomalu zahřívána teplotu okolí a dále byl promícháván po dobu 14 hodin. Objem tohoto roztoku byl potom zmenšen na 300 mililitrů proudem suchého dusíku během několika dalších hodin za účelem usnadnění konečného zpracování. Reakce byla potom prudce ukončena přídavkem nasyceného roztoku chloridu sodného v množství 800 mililitrů. Tento díethyleter býl potom odstraněn a vodná vrstva byla extrahována hexanem o objemu 500 mililitrů. Takto získané diethyleterové a hexanové vrstvy byly potom spojeny a sušeny pomocí síranu sodného Na^SO^. Získaný roztok byl zíiltrován a použité rozpouštědlo bylo odstraněno, přičemž bylo získáno 124 gramů surového červeného oleje. Destilací z baňky do baňky (skleněné baňky byly promyty 1 X-ním vodným roztokem NETj), při teplotě lázně 210°C a 0,3 mm, bylo získáno 95 gramů ethyl 2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát, který byl potom homogenizován vpc, přičemž produkt vykazoval přijatelné hodnoty NMR a hmotového spektra. Tento produkt byl skladován pod atmosférou dusíku v mrazáku, přičemž byl pratom použit bez dalšího přečištování.
Ethyl 2-benzylidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yI/oxy)butyrát.
Podle tohoto provedení byl roztok ethyl 2-benzylidenamíno-2-methyl-4-(/tetrahydro-2Hpyran-2-yl/oxy)butyrátu v množství 100,0 gramů, což odpovídá 0,3 molu, v tetrahydrofuranu THF o objemu 100 mililitrů přidáván do suspenze lithiumaluminiumhydridu v množství 22,77 gramu, což odpovídá 0,6 molu, která byla rychle promíchávána v suchém tetrahydrofuranu o objemu jednoho litru, přičemž rychlost přidávání byla taková, aby se udržoval mírný reflux. Po dokončení přídavku byla takto získaná směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena a v dalším byla zpracována postupně vodou (o objemu 23 mililitrů), 15N roztokem hydroxidu sodného (o objemu 23 mililitrů) a opět vodou o objemu 45 mililitrů. Tímto způsobem vznikl pevný podíl, který byl oddělen filtrací a potom byl promyt tetrahydrofuranem THF o objemu 200 mililitrů. Takto získané organické vrstvy byly spojeny a zkoncentrovány na rotačním odpařováku, přičemž postupem podle tohoto provedení byl získán ethyl 2-benzy-lidenamino-2-methyl-4-(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát v množství 81,1 gramu, což odpovídá výtěžku 92,0 X, a tento produkt byl ve formě hustého oleje, který byl použit pro další účely bez dalšího čištění.
2-b enzylamino-2-methyl-l,4-butandiol.
Při této přípravě bylo postupováno tak, že surový ethyl 2-benzylídenamino-2-methyl-4(/tetrahydro-2H-pyran-2-yl/oxy)butyrát v množství 80,1 gramu, což odpovídá 0,273 molu, byl rozpuštěn ve 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové o objemu 128 mililitrů. Po 5-ti minutách byla i tato směs promyta diethyleterem Et20 v množství 200 mililitrů. Získaný vodný roztok byl potom zkoncentrován za použití rotačního odpařováku, přičemž byl získán hustý olej, který byl ochlazen a zalkalizován přebytkovým množstvím 50 Xního hydroxidu sodného. Takto vytvořený olejový amin byl extrahován diethyleterem Et2_Q 3 χ 2QQ raililitrovými podíly. Z£s_ kané diethyleterové extrakty byly spojeny a zkoncentrovány, přičemž při tomto postupu bylo získáno 63,6 gramu hustého oleje. Destilací bylo získáno 49,8 gramu (což odpovídá výtěžku 94 X) 2-benzylamino-2-methyl-l,4-butandiolu ve formě světle žlutého oleje. Teplota varu takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 168 do 170 °C (0,35 mm; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině).
2-amino-2-methyl-l,4-butandiol ve formě hydrochloridu.
Při přípravě této sloučeniny byl 2-benzylamino-2-methyl-l,4-butandiol v množství 31,08 gramu, což odpovídá 0,149 molu, rozpuštěn v 95 X-ním ethanolu v množství 240 mililitrů, který obsahoval koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou v množství 21 mililitrů, což odpovídá 0,25 molu, a dále 5 X-πί paladium na aktivním uhlí v množství 10,0 gramu, přičemž paCS 273 314 B2 tom byla provedena redukce v Parrově zařízení, při tlaku 0,275 MPa během 37 hodin při teplotě okolí. Potom byl použitý katalyzátor odstraněn filtrací a použité rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku (na lázni o teplotě 60 °C), přičemž při tomto provedení bylo získáno 20,91 gramu 2-amino-2-methyl-l,4-butandiolu ve formě hydrochloridu (výtěžek odpovídal 90,2 %), a tímto produktem byl čirý, hustý, bezbarvý olej s přijatelnými hodnotami NMR a hmotového spektra. Tento produkt byl použit bez dalšího čištění. Tato sloučenina je uváděna ve formě své acetátové soli (viz G. Cardillo a kol., Chem. Comm. 1308, 1982), ovšem žádné hodnoty o této sloučenině nejsou uváděny.
Příklad AF
10-chlorantracen-l-karboxylová kyselina.
Podle tohoto příkladu provedení byla 1-anthrolová kyselina v množství 24 gramů, což odpovídá 0,108 molu, zpracovávána N-chlorsukcinimidem v množství 24 gramů, což odpovídá 0,18 molu, v N-methylpyrrolidinonu, a tato směs byla zahřívána pod atmosférou dusíku při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Takto získaná reakční směs byla zředěna 3,5 litry vody, dále byla zfiltrována, sušena a získána sraženina byla rekrystalována z ethylesteru kyseliny octové EtOAc, přičemž postupem podle tohoto provedení bylo získáno 16,41 gramu (což odpovídá výtěžku 59 %) 10-chlorantracen-l-karboxylové kyseliny, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 257 do 277 °C; hodnoty elementární analý^ /C,H,C1/ odpovídaly uvedené sloučenině.
10-chlorantracen-l-karboxylát ethylnatý.
Příprava shora uvedené sloučeniny probíhala podle tohoto provedení tak, že se 10-chorantracen-l-karboxylová kyselina v množství 17,3 gramu, což odpovídá 0,0674 molu, dále koncentrovaná kyselina sírová v množství 1,0 mililitr, a absolutní ethanol v množství 500 mililitrů zahřívaly společně pod zpětným chladičem po dobu 3 dní, přičemž bylo použito 4 8 molekulových sít v Soxhletovu extraktoru ža účelem odstranění vody. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno a potom bylo provedeno rozdělení mezi ethylester kyseliny octové EtOAc a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno z organické vrstvy, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 14,86 gramu (co odpovídá výtěžku 77 %) 10-chlorantracen-l-karboxlátu ethylnatého, který byl potom použit bez dalšího čištění.
10-chlor-l-antracenmethanol.
Při přípravě shora uvedené sloučeniny se vycházelo z roztoku 10-chlorantracen-l-karboxylátu ethylnatého v množství 14,86 gramu, což odpovídá 0,052 molu, v tetrahydrofuranu THF v množství 300 mililitrů, přičemž tento roztok byl zpracován lithiumborohydridem LiBH^ v množství 1,14 gramu, což odpovídá 0,052 molu, a potom byl zahříván tento roztok pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla nalita do ledové vody a okyselena kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 2. Tímto způsobem se získal pevný podíl, který byl zfiltrován, potom byl promyt vodou v množství 500 mililitrů, potom byl sušen a nakonec chromatografický zpracován na náplni silikagélu SÍO2 v množství 500 gramu, přičemž bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž byl získán pevný podíl, kterýbyl potom krystalován z tetrachloridu uhličitého CCl^, přičemž při tomto provedení bylo získáno 10,3 gramu (což odpovídá 81 %-nímu výtěžku) lO-chlor-l-antracenmOthanolu o teplotě tání v rozmezí od 138 do 140 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,C1/ odpovídaly uvedené sloučenině.
CS 273 314 B2 lQ-chlorantracen-l-karbaldehyd.
Podle tohoto provedení byl 10-chlor-l-antracenmethanol v množství 8,8 gramu, což odpovídá 0,036 molu, rozpuštěn v diethyleteru CH2C12 v množství 200 mililitrů a potom byla tato směs zpracována BaMnO^ v množství 15 gramů, což odpovídá 0,059 molu, přičemž toto zpracovávání bylo prováděno po dobu 3 dní a potom byla tato směs rychle uvedena k zpracovávání pod zpětným chladičem. Tato reakční směs byla potom zfiltrována a takto získaný filtrát byl potom zpracován chromatografickým způsobem, přičemž bylo použito preparativní kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku při použití toluenu PhCH^ jako elučního rozpouštědla, přičemž tímto způsobem bylo získáno 6,0 gramů (což odpovídá výtěžku 69 %) mírně znečištěného 10-chlorantracen-l-karboxaldehydu, kteý byl potom použit pro další účely bez přečišíování.
Příklad AG
3-nitro-2,4-pentandiol.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok nitromethanu v množství 73,3 gramu, což odpovídá 1,2 molu, a acetaldehydu v množství 158,6 gramu, což odpovídá 3,6 molu, ochlazen na ledové lázni. Do nádoby byla potom přidána voda v množství 80 mililitrů a hydroxid vápenatý v množství 0,40 gramu. Takto vzniklá směs byla potom míchána pod atmosférou dusíku po dobu 8 hodin, potom byla neutralizována oxidem uhličitým a zfiltrována. Získaný filtrát byl potom extrahován kontinuálním způsobem dichloreterem CH2C12 v množství jednoho litru po dobu 6 hodin. Získaný dichloreterový extrakt byl potom zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 114,6 gramu (což odpovídá výtěžku 77%) surového
3-nitro-2,4-pentandiolu ve formě světle žluté sirupovité hmoty. Tato látka byla nestabilní, přičemž byla použita pro další účely bez dalšího čištění. Syntéza a izolace tohoto produktu jako surového materiálu je rovněž uváděna Z. Ecksteinem a T. Urbanskim, viz. Roczniki Chem. 26, 571 (1952).
(2°í, 4-6, 5o(, 6 dC)-4,6-dimethyl-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan.
Podle tohoto příkladu provedení byl roztok surové směsi 3-nitro-2,4-pentandiolu v množství 115 gramu,· což odpovídá 0,77 molu, která byla připravena shora uvedeným způsobem, a dále benzaldehyd v množství 81,7 gramu, což odpovídá 0,77 molu, a p-toluensulfonová kyselina v množství 1,28 gramu, v benzenu v množství 400 mililitrů, zahřívány pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny za azeotropického odstranění vody. Po odstranění rozpouštědla při použití vakua byl získán surový produkt (to znamená komplexní směs), který byl rozpuštěn v absolutním ethanolu v množství 150 mililitrů. Po 36-ti hodinách udržování směsi při pokojové teplotě vznikl podíl krystalků, které byly odděleny a usušeny, přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 25,8 gramu směsi v poměru 5 : 1 (zjištěno z NMR) požadovaného produktu a dalšího izomerů; elementární analýza /C,H,N/ odpovídala teorií. Čistý.2°6,
4o6, 56 JG-4,6-dimethyI-5-nitro-2-fenyl-l,3-dioxan byl získán po rekrystalizací z absolutního ethanolu, přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 117,5 do 118 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině.
CS 273 314 B2
Acetát.. mezo-3-amino-2,4-pentandiolu.
Příprava této sloučeniny byla prováděna z (2 JE, 4 5-4, 6 -5<j-4,6-dimethyl-5-nitro2-fenyl-l,3-dioxanu stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu AM s tím rozdílem, že byla použita teplota 50 °C, a získaný produkt byl potom rekrystalizován z 95 %-ního ethanolu, přičemž tímto postupem byl získán acetát mezo-3-amino-2,4-pentandiolu o teplotě tání v rozmezí od 108,5 do 109,5 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedenému materiálu.
Příklad AH
12-ethyl-6-chrysenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl 6-ethylchrysen v množství 60 gramů, eož odpovídá 0,234 molu, formylován postupem stejným jako je uvedeno v příkladu A, s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichloreteru CHzCIg v množství 1000 mililitrů. Takto získaný surový materiál byl chromatograficky zpracován na náplni silikagelu S1O2 o hmotnosti 1 kilogram, přičemž jako elučního rozpouštědla bylo použito toluenu PhCH-j, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 50,38 gramu (což odpovídá výtěžku 76 %) 12-ethyl-6-chrysenkarbaldehydu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 138 do 139 °C; elementární analýza /C,H/ odpovídala uvedené sloučenině.
Příklad AI
10(imidazol-lyl)-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu byl roztok 10-chlor-9-anthraldehydu v množství 15 gramu, což odpovídá 0,062 molu, dále imidazolu v množství 10,2 gramu, což odpovídá 0,15 molu, a dimethalformamidu DMF v množství 300 mililitrů, při teplotě 55 °C zpracován terč. butylátem draselným KOtBu v množství 7,9 gramu, což odpovídá 0,07 molu, a tato směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut. Takto získaná reakční směs byla potom nalita do 0,1 M roztoku hydroxidu sodného NaOH v množství 1,5 litru. Tímto způsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a zpracována chromatograficky na náplni silikagelu SiOg o hmotnosti 500 gramů, přičemž jako počátečního elučního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH2CI2 v množství 3 litry, za účelem odstranění výchozího materiálu a vedlejších produktů. Získaná žlutá vrstva produktu byla potom eluována ethylesterem kyseliny octové EtOAc o objemu 2 Jitry, přičemž po odstranění rozpouštědla a po usušení bylo získáno 12,29 gramu (což odpovídá výtěžku 73 %) 10-(imidazol-l-yl)-9-antracenkarbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 194 do 196 °C; systém EtOAc, hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině.
Příklad A J
12-ethoxychrysen-6-karbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byl 6-ethoxychrysen v množství 48 gramu, což odpovídá 0,176 molu,formylován, přičemž bylo použito stejného postupu jako je uveden v příkladu A, s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH2Cl2 v množství 1000 mililitrů. Po oddělení byl surový materiál chromatograficky zpřacován na náplni
CS 273 314 B2 silikagelu SiO2 o hmotnosti 500 gramu, přičemž bylo použito dichlormethanu jako elučního činidla, přičemž po odstranění rozpouštědla a usušení bylo získáno 33,7 gramu (což odpovídá výtěžku 65 X) 12-ethoxychrysen-6-karbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 173,5 do 176 °£; hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedené sloučenině.
Příklad AK
4-chlor-10-(2-hydroxyethoxy)-9-antracenkarbaldehyd.
Podle tohoto příkladu provedení byla izomerní směs l-chlor-9-anthraldehydu a 4-chlor-9-anthraldehydu v množství 36,8 gramu, což odpovídá 0,133 molu, v ethylenglykolu v množství 1000 mililitrů, a tetrahydrofuranu THF v množství 200 mililitrů zpracovávána terč. butylátem draselným KOtBu v množství 12,5 gramu, což odpovídá 0,11 molu, a potom byla tato směs zahřáta na teplotu 80 Og θ -^g·^ ^gp^Q-^g byia zahřívána po dobu 14 hodin. Takto zís kaná reakční směs byla nalita do vody (o objemu 2 litry). Získaný vysrážený podíl byl zfiltrován, promyt vodou v množství 500 mililitrů, odsát do sucha a potom zpracován chromatogra ficky na náplni silikagelu Si02 o hmotnosti 500 gramů, přičemž jako elučního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH2C12 pro počáteční fázi, kdy byl odstraňován výchozí materiál a vedlejší produkty. Požadovaný produkt byl potom eluován ethylesterem kyseliny octové EtOAc, přičemž po odstranění rozpouštědla a rekrystalizaci z ethylesteru kyseliny octové EtOAc byly získány 3 gramy (což odpovídá výtěžku 7,5 %) 4-chlor-10-(2-hydroxyethoxy)-?-antracenkarbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 141 do 145 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H,C1/ odpovídaly uvedené sloučenině.
Příklad A L

Claims (3)

  1. Formylace 3-ethylfluoranthénu.
    Podle tohoto příkladu provedení byl.3-ethylfluoranthen v množství 70 gramů, což odpovídá 0,304 molu, formylován stejným způsobem jako je uvedeno v postupu 1A s tím rozdílem, že jako reakčního rozpouštědla bylo použito dichlormethanu CH2C12 v množství jednoho litru. Chromatografickým zpracováním produktu na náplni Si02 o hmotnosti 1 kilogram, byly získány tři odděleně čištěné produkty, přičemž každý z těchto produktů byl přesně vyčištěn pomocí preparativní kapalinové chromatografické metody prováděné za vysokého tlaku, přičemž jako elučního rozpouštědla bylo použito toluenu PhCHj. Každý z těchto tří produktů byl izomerní směsí, jak je uvedeno dále.
    a) 3-ethylfluoranthen-7-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthen-7-karbaldehyd, získaný v množství 5,0 gramu (výtěžek 6 X), (Rf = 0,55, S102, PhCHj); hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídají získanému produktu,
    b) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthen-
  2. 2-karbaldehyd, získané v množství 4,7 gramu (výtěžek 6 X), (Rf = 0,49, Sí02, PhCH3; elementární analýza /C,H/ odpovídala uvedenému produktu),
    c) 3-ethylfluoranthen-B-karbaldehyd a 4-ethylfluoranthen-8-karbaldehyd, získané v množství 47,3 gramu (výtěžek 60 X), (Rf = 0ý38, Si02, PhCH-j); hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídají uvedenému produktu>
    ú) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehyd.
    Výše uvedená směs b) v množství 4,7 gramu byla potom rekrystalizována dvakrát ze směsi
    ..dichlormethanu a hexanu CH2Cl2/hexen, přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,83 gramu (což cs 273 314 B2 odpovídá výtěžku 2 % z ethylfluoranthenu) 4-ethylfluoranthen-3-karbaldehydu o teplotě tání v rozmezí od 113,5 do 116 °C; hodnoty elementární analýzy /C,H/ odpovídaly uvedenému produktu .
    Příklad AM
  3. 3-methyl-3-nitro-2,4-pentandiol.
    Podle tohoto příkladu provedení byl pevný hydroxid sodný NaOH v množství 286 miligramu, což odpovídá 7,15 mmolu, přidán k roztoku 3-nitro-2-butanolu v množství 59,6 gramu, což odpovídá 0,50 molu, přičemž bylo rovněž přidán acetaldehyd v množství 132:gramů, což odpovídá 1,50 molu, v bezvodém DMSO v množství 100 mililitrů. Reakce byla potom prováděna za míchání reakční směsi pod atmosférou dusíku po dobu 5-ti dní. K takto získanému roztoku byla potom přidána ledová kyselina octová v množství 0,5 mililitru. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno na rotačním odpařováku (při teplotě lázně 45 °C), přičemž byla získána žlutá kapalina. Tato kapalina byla potom zředěna vodou o objemu 200 mililitrů a roztok byl potom extrahován dichlormethanem CH2C12 v množství 5 x 200 mililitrů. Spojené dichlormethanové extrakty byly potom promyty postupně vodou v množství 50 mililitrů a nasyceným roztokem chloridu sodného v množství 50 mililitrů, přičemž potom následovalo sušení pomocí síranu hořečnatého a nakonec filtrace. Těkavé podíly byly odstraněny z filtrátu za vakua (nejdříve použitím sacího ventilátoru a při 0,1 mm,· teplota lázně v rozmezí od 50 do 135 °C), přičemž tímto způsobem byla získána vizkózní žlutá kapalina v množství 53,0 gramu (výtěžek odpovídal 64 X). Tato kapalina byla potom smísena se směsí ehtylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/ hexan v poměru 1 : 1 v množství 50 mililitrů a potom byla podrobena mžikovému chromatografickému zpracovávání na Si02 o hmotnosti 1,5 kilogramu (silikagel 60, 230 - 400 mesh), přičemž bylo jako elučního rozpouštědla použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 1 : 1, a odděleny byly frakce o objemu 500 mililitrů. Odpovídající frakce byly spojeny a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotačním odpařováku, přičemž shora uvedeným způsobem bylo získáno 43,5 gramu (což odpovídá výtěžku 53 X) diastereoizomerní směsi 3-methyl-3-nitro-2,4-pentandiolů (dvě mezo formy a d,í-pár, snadno odlišitelné NMR metodou v DMS0-dS).
    (+ -)-(2R+,3RS,4R+)-3-nxtro-3-methyl-2,4-pentandiol a mezo-3-nitro-3methyl-2,4pentandiol.
    Podle tohoto provedení bylo chromatografickým zpracováním, prováděným shora uvedeným způsobem, dosaženo oddělení uvedených diastereoizomerů. Z počáteční frakce o objemu 500 mililitrů bylo získáno 13,1 gramu jednoho z mezo-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiolů ve formě bezbarvé pevné látky, která měla teplotu tání v rozmezí od 60 do 61 °C, přičemž hodnoty elementární analýz^· /C,H,N/ odpovídaly uvedené sloučenině. Zbylé frakce byly spojeny, přičemž tímto způsobem bylo získáno 38,3 gramu izomerní směsi která obsahovala jak mezo- tak i d,lsloučeniny. Rekrystalizaoi ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu EtOAc/hexan v poměru 2 : 1 a o objemu směsi 300 mililitrů, bylo získáno 27,8 gramu směsu (+ -)-(2R+, 3RS,4Ra) -3-nitro-3methyl-2,4-pentandiolu a ostatních mezo-3-nitro-3-methyl-2,4-pentandiolů v poměru 4 : 1, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 79 do 86 °C,· hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly teorii. Výše uvedené dvě látky byly potom v dalším postupu použity bez dalšího čištěni.
    CS 273 314 B2 (+ -)-(2R+,3RS,4R+)-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiol ve formě acetátu.
    Při přípravě této sloučeniny se postupovalo tak, že se k roztoku 3-methyl~3-nitro-2,4-pentandiolu v množství 16,3 gramu, což odpovídá 0,1 molu, přičemž touto látkou byla směs d,l-páru a jedné mezo formy, která je uvedena výše, v poměru 4 : 1, v 95 %-ním ethanolu v množství 150 mililitrů, přidala ledová kyselina octová v množství 19 mililitrů a 10 %-ní paladium na aktivním uhlí Pd/C v množství 2,0 gramy. Redukce byla provedena v Parrově zařízení za tlaku vodíku 0,345 MPa, přičemž tato redukce byla prováděna po dobu 70 hodin při teplotě okolí, a po skončení této reakce byl použitý katalyzátor odstraněn filtrací za použití Milliporového filtru (TM). Použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua při teplotě okolí, což bylo prováděno po dobu 2 dní. Takto získaný bezbarvý, vizkozní sirup byl rozpuštěn v absolutním ethanolu v množství 30 mililitrů. Potom se roztok zahřál a po přídavku bezvodého diethyletheru Et20 v množství 100 mililitrů se zakalil. Potom byla směs umístěna do chladnice. Během dvou dnů vznikly bezbarvé krystalky, které byly zfiltrovány, promyty diethyleterem a potom usušeny ve vakuové peci při teplotě okolí. Výtěžek čistého acetátu (+ -)-(3R+,3RS,4R+)~ -3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu (který byl potvrzen NMR v DMSQ-dg) byl podle tohoto provedení 12,8 gramu, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 110,5 do 112 °C; elementární analýza /C,H,N/ tohoto produktu odpovídala uvedené sloučenině. V patentu SSSR č. 521 272 (viz CA 85 : 17749B) je uváděn 3-amino-3-methyl-2,4-pentandiol jako meziprodukt, ovšem nejsou zde uváděny v tomto materiálu žádné detaily týkající se syntézy této sloučeniny, fyzikálních vlastností nebo stereochemie této sloučeniny.
    Acetát mezo-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu.
    Při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako je uvedeno shora, přičemž se vycházelo z mezo-3-methyl-3-nitro-2,4-pentandiolu (neanalyzovaného složení), přičemž byl získán acetát mezo-3-amino-3-methyl-2,4-pentandiolu (o výtěžku 53 %), přičemž teplota tání se pohybovala u tohoto produktu v rozmezí od 137 do 138 °C; elementární analýza /C,H,N/ potvrdila uvedenou sloučeninu.
    Příklad AN (+ -)(2R+,3S+)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiol /A/ a (+ -)(2R+,3R+)-2-methyl-2-nitro-l,3-butandiol /8/.
    Podle tohoto příkladu provedení byl postup přípravy prováděn tak, že ke směsi 2-nitro-1-propanolu v množství 63,0 gramu, což odpovídá 0,60 molu, a acetaldehydu v množství 39,6 gramu, což odpovídá 0,90 molu, která byla chlazena na ledové lázni pod atmosférou dusíku, byla přidána studená voda v množství 40 mililitrů a hydroxid vápenatý v množství 200 miligramů. Takto získaná směs byla ponechána ohřát na teplotu okolí, což probíhalo během dvou hodin, a potom byla míchána po dobu 68 hodin. Takto získaný výsledný roztok byl potom neutralizován přebytečným množstvím oxidu uhličitého. Vzniklá směs byla míchána po dobu jedné hodiny a potom byla zfiltrována za použití Milliporového filtru ;(TM.). Získaný filtrát byl potom zkoncentraván za použití vakua při teplotě 35 °C. Tímto způsobem byl získán vizkozní sirupovitý zbytek, který částečně zkrystalizoval při sušení za použití vakua (0,1 mm, tep lota okolí, doba provádění 48 hodin), a potom byla tato směs triturována chladným diethyleterem Et20 v množství 35 mililitrů.Tímto způsobem byly odděleny filtrací, potom byly promyty chladným diethyleterem Et20 v množství 3 x 15 mililitrů, a nakonec bylo provedeno sušeni za použití vakua při 0,1 mm, a teplotě okolí, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 34, 1 gramu materiálu, který byl analyzován NMR metodou jako diastereoizomer A (Čistota menší než 97 %, racemická směs). Po rekrystalizaci byla čistota tohoto diastereoizomeru menší než 99 %, přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 78,5 do 81°C), přičemž v literatuře uváděná hodnota teploty tání je 78 °C, víz. cf. Bell 1, 482 v Henry, Bull.
    CS 273 314 B2
    Soc. Chim. Fr. (3) 15, 1244, hodnoty elementární analýzy /C,H,N/ odpovídaly teorii.
CS364584A 1983-05-17 1984-05-16 Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation CS273314B2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS108889A CS273348B2 (en) 1983-05-17 1989-02-20 Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
CS108789A CS273347B2 (en) 1983-05-17 1989-02-20 Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838313571A GB8313571D0 (en) 1983-05-17 1983-05-17 Chemical compounds
APAP/P/1984/000003A AP1A (en) 1983-05-17 1984-07-16 Polycyclic aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS364584A2 CS364584A2 (en) 1990-08-14
CS273314B2 true CS273314B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=39791481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS364584A CS273314B2 (en) 1983-05-17 1984-05-16 Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation

Country Status (30)

Country Link
US (6) US4530800A (cs)
EP (2) EP0125701B1 (cs)
JP (3) JPS59225149A (cs)
KR (1) KR910000854B1 (cs)
AP (1) AP1A (cs)
AU (2) AU572509B2 (cs)
CA (1) CA1222750A (cs)
CS (1) CS273314B2 (cs)
CY (1) CY1486A (cs)
DD (1) DD223439A5 (cs)
DE (2) DE3473141D1 (cs)
DK (1) DK242284A (cs)
EG (1) EG17595A (cs)
ES (3) ES8603376A1 (cs)
FI (1) FI85263C (cs)
GB (2) GB8313571D0 (cs)
GR (1) GR82278B (cs)
HK (1) HK45089A (cs)
HU (1) HU197875B (cs)
IE (1) IE58416B1 (cs)
IL (1) IL71851A (cs)
MC (1) MC1595A1 (cs)
NO (1) NO157416C (cs)
NZ (1) NZ208168A (cs)
PH (1) PH22265A (cs)
PL (3) PL145421B1 (cs)
PT (1) PT78586A (cs)
SG (1) SG22389G (cs)
SU (3) SU1535377A3 (cs)
ZA (1) ZA843708B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803221A (en) * 1977-03-15 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4829090A (en) * 1983-05-17 1989-05-09 Burroughs Wellcome Co. Chrysene derivatives
US4719046A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene derivatives
US4719048A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene compound
US4719055A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4803222A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4810727A (en) * 1983-05-17 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Chrysene compound
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4808625A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4808632A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4803226A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4717729A (en) * 1983-05-31 1988-01-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
GB8428930D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
GB8428931D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
PL150815B1 (en) * 1984-11-15 1990-07-31 Wellcome Found Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them.
GB8428932D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
US4810823A (en) * 1985-11-22 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791232A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4808753A (en) * 1985-11-22 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4882358A (en) * 1985-11-22 1989-11-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4814502A (en) * 1985-11-22 1989-03-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4818443A (en) * 1985-11-22 1989-04-04 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791231A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4827034A (en) * 1985-11-22 1989-05-02 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791233A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US5008286A (en) * 1985-11-22 1991-04-16 Burroughs Wellcome Co. Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties
US5435667A (en) * 1986-02-20 1995-07-25 Slickbar Products Corp. Protection of piles
JP2735609B2 (ja) * 1989-03-31 1998-04-02 協和醗酵工業株式会社 Ｕｃｎ―１０２８ｄ誘導体
US5416244A (en) * 1991-09-30 1995-05-16 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Preparation of isoflurane
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
AU6680998A (en) * 1997-03-05 1998-09-22 Trimeris Inc. Benzanthrone compounds and antiviral uses thereof
FR2775286B1 (fr) * 1998-02-20 2001-09-07 Centre Nat Rech Scient Derives du triphenylene contre le sida
US6015811A (en) * 1998-10-27 2000-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Antitumor Chrysene derivatives
BR0016827A (pt) * 1999-12-30 2006-03-14 Kimberly Clarke Worldwide Inc tecido de loção antiviral e métodos de produção do mesmo
US6372785B1 (en) * 2000-05-04 2002-04-16 Keith Chan, President Globoasia, Llc Synthesis of 1,8-dichloro-anthracene analogues and pharmaceutical compositions based thereon
US20050107430A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-19 Banik Bimal K. Antimicrobial and antiviral compounds
US7625497B2 (en) * 2003-11-21 2009-12-01 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Reno Materials and methods for the preparation of anisotropically-ordered solids
US20050233465A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Bioprocessors Corp. Compositions of matter useful as pH indicators and related methods
KR100872692B1 (ko) * 2006-03-06 2008-12-10 주식회사 엘지화학 신규한 안트라센 유도체 및 이를 이용한 유기 전자 소자
RU2349311C1 (ru) * 2007-08-02 2009-03-20 Михаил Владимирович Кутушов Применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний
US8334402B2 (en) * 2008-04-17 2012-12-18 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8034951B2 (en) 2008-04-17 2011-10-11 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US20170313920A1 (en) 2010-10-06 2017-11-02 Thomas P. Daly Biological Buffers with Wide Buffering Ranges
US9447310B2 (en) 2008-04-17 2016-09-20 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8822728B2 (en) 2008-04-17 2014-09-02 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7939659B2 (en) * 2008-04-17 2011-05-10 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9090638B2 (en) 2008-04-17 2015-07-28 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7635791B2 (en) * 2008-04-17 2009-12-22 Tpat Ip Llc Biological buffers with wide buffering ranges
US8519141B2 (en) 2008-04-17 2013-08-27 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9475754B2 (en) 2011-10-06 2016-10-25 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
CN103086975A (zh) * 2013-02-05 2013-05-08 广西师范大学 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734920A (en) * 1956-02-14 New chemical compounds and their
CH135942A (de) * 1927-02-02 1929-10-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung einer Aldehydverbindung.
US2194294A (en) * 1938-07-16 1940-03-19 Du Pont Preparation of n-substituted alkylol amines
US2865925A (en) * 1956-03-23 1958-12-23 Sterling Drug Inc Process for preparing n-(2-hydroxyethyl)-n-(lower-alkyl)-9-aminomethylanthracenes and intermediates therein
US3052722A (en) * 1958-06-24 1962-09-04 May & Baker Ltd Aminophenoxyalkane derivatives
US3198794A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenylmethyl quaternary ammonium salts
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
FR95908E (fr) * 1963-11-09 1972-01-31 Degussa Procédé de préparation de nouvelles aminocétones et des alcools secondaires correspondants.
DE2123992C3 (de) * 1971-05-14 1981-03-19 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. 3,9-Bis-äther des Fluoranthens und deren Herstellung
US4034040A (en) * 1971-05-24 1977-07-05 Pfizer Inc. Xylene-diamines as antiviral agents
US3882113A (en) * 1972-12-21 1975-05-06 Richardson Merrell Inc Fluoranthene derivatives
US4197149A (en) * 1975-11-05 1980-04-08 Sigri Elektrographit Gmbh Method for joining together shaped bodies of polytetrafluoroethylene
US4062958A (en) * 1976-09-22 1977-12-13 American Cyanamid Company Method of treating anxiety and compositions therefor
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
DE3063221D1 (en) * 1979-02-02 1983-07-07 Ciba Geigy Ag Right-turning basic derivative of 9,10-ethanoanthracene, process for its preparation and pharmaceutical preparations containing it
US4211726A (en) * 1979-02-16 1980-07-08 American Cyanamid Company Synthesis of substituted 9,10-anthracene-dicarboxaldehydes and 9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
JPS5999656A (ja) * 1982-11-30 1984-06-08 Toshiba Corp 筒形空気電池
US4511582A (en) * 1983-06-01 1985-04-16 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4532344A (en) * 1983-05-23 1985-07-30 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4551282A (en) * 1983-05-31 1985-11-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
US4997249A (en) * 1990-02-26 1991-03-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Variable weight fiber optic transversal filter

Also Published As

Publication number Publication date
PT78586A (en) 1984-06-01
PL254245A1 (en) 1986-12-16
PL144294B1 (en) 1988-05-31
AU572509B2 (en) 1988-05-12
NO157416C (no) 1988-03-16
JPH0684336B2 (ja) 1994-10-26
IL71851A0 (en) 1984-09-30
IL71851A (en) 1987-12-31
HUT34149A (en) 1985-02-28
HU197875B (en) 1989-06-28
CA1222750A (en) 1987-06-09
MC1595A1 (fr) 1985-05-09
EP0125701A2 (en) 1984-11-21
EP0125702B1 (en) 1987-08-12
DE3473141D1 (en) 1988-09-08
FI85263C (fi) 1992-03-25
GB8412485D0 (en) 1984-06-20
JPH0347157A (ja) 1991-02-28
PL247759A1 (en) 1985-12-03
ES532512A0 (es) 1985-12-16
JPS59225150A (ja) 1984-12-18
ES540161A0 (es) 1986-01-01
ES8604487A1 (es) 1986-02-01
NO157416B (no) 1987-12-07
PL145421B1 (en) 1988-09-30
AU2809884A (en) 1984-12-06
KR850001896A (ko) 1985-04-10
DE3465296D1 (en) 1987-09-17
NZ208168A (en) 1988-01-08
GB2140416B (en) 1986-08-06
GB2140416A (en) 1984-11-28
US4719047A (en) 1988-01-12
US4719049A (en) 1988-01-12
CS364584A2 (en) 1990-08-14
GB8313571D0 (en) 1983-06-22
DD223439A5 (de) 1985-06-12
JPS59225149A (ja) 1984-12-18
EP0125701A3 (en) 1985-03-13
EP0125701B1 (en) 1988-08-03
AP1A (en) 1985-07-03
JPH034056B2 (cs) 1991-01-22
NO841954L (no) 1984-11-19
US4719236A (en) 1988-01-12
CY1486A (en) 1989-12-08
EP0125702A2 (en) 1984-11-21
SU1535377A3 (ru) 1990-01-07
DK242284D0 (da) 1984-05-16
AU599215B2 (en) 1990-07-12
US4720587A (en) 1988-01-19
ES540160A0 (es) 1986-02-01
PH22265A (en) 1988-07-01
AP8400003A0 (en) 1984-11-01
IE841203L (en) 1984-11-17
FI841966A0 (fi) 1984-05-16
PL254244A1 (en) 1986-12-16
FI841966A (fi) 1984-11-18
SU1466648A3 (ru) 1989-03-15
ES8603376A1 (es) 1985-12-16
FI85263B (fi) 1991-12-13
SU1447277A3 (ru) 1988-12-23
GR82278B (cs) 1984-12-13
ES8603801A1 (es) 1986-01-01
PL145420B1 (en) 1988-09-30
AU1305288A (en) 1988-06-16
HK45089A (en) 1989-06-09
EG17595A (en) 1990-06-30
SG22389G (en) 1989-07-14
US4820873A (en) 1989-04-11
KR910000854B1 (ko) 1991-02-11
EP0125702A3 (en) 1985-03-13
ZA843708B (en) 1986-01-29
US4530800A (en) 1985-07-23
DK242284A (da) 1984-11-18
IE58416B1 (en) 1993-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS273314B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
US4511582A (en) Phenanthrene derivatives
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
WO1998058901A1 (fr) Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone
JP2021536492A (ja) イルジン類似体、それらの使用、およびそれらを合成する方法
US4719046A (en) Crysene derivatives
CZ12999A3 (cs) Analogy illudinu a farmaceutický prostředek
US4719048A (en) Crysene compound
PL213967B1 (pl) Sposób wytwarzania kombrestatyn oraz zwiazek posredni
RU2060249C1 (ru) Полициклические биоцидные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
Karataş et al. Synthesis of indole and benzimidazole substituted novel 16-arylidene steroid derivatives
CS273347B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
US4829090A (en) Chrysene derivatives
CN111617085B (zh) 靶向hdac抑制剂及其在抗肿瘤治疗药物中的应用
US4808625A (en) Phenanthrene derivatives
EP3411366B1 (en) Method for the production of pomalidomide
US4810727A (en) Chrysene compound
US5241107A (en) Carbocyclic derivatives
JPH04297486A (ja) 新規アンスラサイクリン系化合物、これを製造するための新規中間体、及びこれを含有する組成物
KR100501843B1 (ko) 새로운 항암성 비타민 ｄ₃유도체
JPS61158951A (ja) 生物体殺滅活性を有する多環状化合物
WO1999054278A1 (en) 1-(2-ALKOXY-5-CARBOXYPHENYL)-α,β-UNSATURATED KETONES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION IN THERAPEUTICS
JPH0222291A (ja) ５´−ベンジル−５−フルオロウリジン誘導体及びその中間体
JPH0631299B2 (ja) １４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシン誘導体