PL144294B1 - Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds - Google Patents

Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds Download PDF

Info

Publication number
PL144294B1
PL144294B1 PL1984247759A PL24775984A PL144294B1 PL 144294 B1 PL144294 B1 PL 144294B1 PL 1984247759 A PL1984247759 A PL 1984247759A PL 24775984 A PL24775984 A PL 24775984A PL 144294 B1 PL144294 B1 PL 144294B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
mixture
solution
solvent
methyl
Prior art date
Application number
PL1984247759A
Other languages
English (en)
Other versions
PL247759A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL247759A1 publication Critical patent/PL247759A1/xx
Publication of PL144294B1 publication Critical patent/PL144294B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/14—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C205/15—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/62—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings
    • C07D263/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems having two or more ring systems containing condensed 1,3-oxazole rings linked in positions 2 and 2' by chains containing six-membered aromatic rings or ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/48—Chrysenes; Hydrogenated chrysenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/50—Pyrenes; Hydrogenated pyrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 89 08 31 144 294 Int. Cl.4 C07C 91/10 C07C 93/02 C07C 93/12 C07D 233/54 C07D 295/04 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POLICYKLICZNYCH ZWIAZKÓW AROMATYCZNYCH Ffrzedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych policyklicznych zwiazków aro¬ matycznych, bedacych pochodnymi alkanoli, w których stwierdzono wystepowanie aktywnosci biocydalnej, a zwlaszcza pochodnych aminoalkanoli zawierajacych polilzocykllczny aromatyczny uklad pierscieniowy oraz nowych zwiazków posrednich.W Gazz.Chim.Ital„, 93, 118 (1963) opisano sposób wytwarzania 2-fenylometyloamino- -2-raetylopropanodiolu-1,3, jednakze nie ujawniono dla tego zwiazku zadnej aktywnosci prze¬ ciwnowotworowej. W Arzneim.Ftarsch. Drug Res#, 32 II, 1013 (1982) ujawniono dwa analogi nltracyny (1-nitro-9-)/3 '-dwumetyloaminopropylo/araino/akrydyny) zawierajace ugrupowania 2-araino-2-metylopropanodiolu-1,3 i tris/hydroksyraetylo/metyloaminy, stwierdzajac u nich, w mysich ukladach screeningowych, aktywnosc przeciwnowotworowa.Obecnie wynaleziono klase nowych polilzocykllcznyeh aromatycznych pochodnych alka¬ noli wykazujacych aktywnosc biocydalna .Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze 1 i Jego eteru jednometylowego lub jednoetylowego, przy czym zwiazek o wzorze 1, wlaczajac w to Jego etery, zawiera ogólem nie wiecej niz 28 atomów wegla, oraz jego estru lub soli, w którym to wzorze 1 Ar oznacza grupe o wzorze 5# 6, 7, 8, 9 lub 10, ewentualnie podstawiona Jednym lub dwoma podstawnikami, które razem zawieraja ogólem nie wiecej niz 4 atomy wegla i które sa takie same lub rózne i oznaczaja chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe C* ,-alkilowa lub CL ,-alkoksy- lowa, kazda ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub Oj _2"alkoksylow^t gruPC ^-2" -alkilowa lub Oj^-al^oksylowa podstawiona chlorowcem, grupe o wzorze s/o/nRt w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2, a R-5 oznacza grupe G|-2~alk:Llow^ ewentualnie podstawio-2 144 294 na grupa hydroksylowa lub C1-2 al^oksyIowa,albo grupa o symbolu Ar Jest ewentualnie podsta¬ wiona grupa o wzorze NRV,zawierajaca nie wiecej niz 5 atomów wegla, w którym to wzorze R i R' sa takie same lub rózne i kazdy oznacza grupe C^ ,-alkilowa, albo grupa o wzorze NFO?' tworzy heterocykliczny pierscien" piecioczlonowy lub szescioczlonowy, ewentualnie zawierajacy Jeden lub dwa dodatkowe heteroatomy, R oznacza grupe Oj*-alkilowa podstawio¬ na giiupa hydroksylowa, R oznacza wodór, grupe C| ,-alkilowa lub hydroksymetyIowa, R-5 i R sa takie same lub rózne 1 kazdy oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, przy czym R , R , R* i R razem zawieraja nie wiecej niz 5 atomów wegla, albo reszta zawierajaca Ri-Ra stanowiaca ugrupowanie o wzorze 11 oznacza grupe o wzorze 12, w którym ugrupowanie -(£c- oznacza piecioczlonowy lub szescioczlonowy nasycony pierscien izocykliczny zawiera- Jacy dwie lub trzy grupy hydroksylowe, R oznacza wodór, grupe metylowa lub hydroksymety¬ lowa, R^ i R sa takie same lub rózne i kazdy oznacza wodór lub grupe metylowa, R O Q 1 f) 11 oznacza wodór, grupe hydroksylowa, metylowa lub hydroksymetylowa, a R , R , R , R i pierscien -C-C- razem zawieraja mniej niz 7 atomów wegla.Korzystnie, w przypadku gdy Ar oznacza 1- lub 9-antracenylt aromatyczny uklad pier¬ scieniowy Jest podstawiony.Korzystnie Ar oznacza 6-chryzenyl albo 3- lub 7-fluorantenyl.Do szczególnie korzystnych podstawników pierscienia aromatycznego naleza grupy O. o"a^lcilowa ^UD Ci-2"a^lcoksy^owat kazda ewentualnie podstawiona chlorem, grupa hydroksy¬ lowa lub metoksylowa, lub grupa o wzorze s/o/^, albo chlor, grupa imidazolilowa, morfo- 1inowa, cyJanowa, brom. Korzystnymi podstawnikami sa: chlor, grupa 2-chloroetylowa lub 12 12 grupa o wzorze OCHC^R , w którym R oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub metoksylowa, albo grupa o wzorze s/o/ CH*, w którym n oznacza liczbe calkowita 0, 1 lub 2# R)dstawniki moga byc przylaczone w kazdej odpowiedniej pozycji pierscienia aromatycznego. Korzystnie, w przypadku gdy grupa o symbolu Ar Jest podstawiona, zawiera ona tylko Jeden podstawnik.Dogodnie ugrupowanie o wzorze 11 stanowi grupe o wzorze 13 lub grupe o wzorze 14, w którym to wzorze 13 R oznacza CI^OH, CT^CH,/0H lub Cl^CT^OH, R oznacza wodór, grupe G* ^-alkilowa lub grupe Cf^OH, a R 5 oznacza wodór lub grupe metylowa, Korzystnie R ^ oznacza CI^OH lub -CH/CH,/oH. Stosownie R oznacza wodór, grupe metylowa, etylowa lub CJ^OH.Korzystnie ugrupowanie o wzorze 11 stanowi grupe o wzorze 15# w którym R5 oznacza wodór lub grupe metylowa, a R oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa, korzystnie grupe metylowa.Sole, których sposób wytwarzania obejmuje zakres niniejszego wynalazku, sa to sole zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich eterów i estrów.Estry i dozwolone farmaceutycznie sole zwiazków o wzorze 1 sa uzytecznymi zwiazkami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, totez wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem sposób ich wytwarzania. I tak, do soli zwiazków o wzorze 1, przydatnych w aspekcie niniejszego wynalazku, naleza sole pochodzace od kwasów nieorganicznych, takich Jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, oraz od kwasów organicznych, takich Jak kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, maleinowy, malonowy, bursztynowy, salicylowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, mrówkowy, laktobionowy i pantotenowy, organiczne kwasy sulfonowe, takie Jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfo- nowy, p-tolueno sulfonowy i naftalenosulfonowy-2, kwas askorbinowy i aminokwasy, takie Jak glicyna. Do odpowiednich soli naleza chlorowodorki, metanosulfoniany i etanosulfoniany, mleczany, cytryniany i izotioniany. Korzystne sa sole dozwolone farmakologicznie i farma¬ ceutycznie, a zwlaszcza te, które sa rozpuszczalne w rozpuszczalnikach odpowiednich do podawania pozajelitowego, takie Jak chlorowodorki, metanosulfoniany i izotioniany.Estry zwiazków o wzorze 1 pochodza od kwasów znanych fachowcom w tej dziedzinie wiedzy z tego, ze sa odpowiednie do tworzenia estrów. Korzystnymi estrami sa estry po¬ chodzace od kwasów Ci g-alkanokarboksylowych, takich Jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas n-maslowy i kwas izomaslowy.144 294 3 W tworzeniu estrów moga uczestniczyc wszystkie, lub tylko niektóre grupy hydroksy¬ lowe wystepujace w zwiazkach o wzorze 1.Do specyficznych zwiazków objetych wzorem 1 naleza takie zwiazki Jak 2-//6-chryze- nylometylo/-araino/-2-metylopropanodiol-1f3f 2-//9^antracenylornetylo/amino/-2-metylopropa- nodiol-1f3, 2-//l-antracenylometylo/amino/-2-flietylopropanodiol-1,3f 2-//lO-chloro-9-antra- cenylornetylo/amino/-2-metylopropanodiol-1 f3f 2-//lO-bromo-9-antracenylometylo/amino/^2- -metylopropanodiol-1 f3, 2-metylo-2-//10-metylo-9-antracenylornetylo/amino/propanodiol-1,3, 2-metylo-2-//l0-metylotio-9-antracenylometylo/amino/propanodiol-1,3» 2-//10-/2-chloroetylo/- -9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, 2-//l0-hydroksymetylo/-9-^intraceny- lometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3f 10-//1,1-bis/hydroksymetylo/etyloamino/metylo-9- ^ntra cenokarbonitryl, 2-metylo-2-//l0-metylosulfinylo-9-antracenylornetylo/amino/propano¬ diol-1 f3, 2-//lO-metoksy-9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3f 2-//lO-bromo- -1-antracenylometylo/amino/-2-lnetylopropanodiol-1,3, 2-//4t1O-dwuchloro-9-antracenylome- tylo/amlno/-2-metylopropanodlol-1,3, 2-//4#5-dwuchloro-9-antracenylornetylo/araino/-2^netylo- propanodiol-1,3, 2-//2f10-dwuchloro-9-antracenylornetylo/amino/2-metylopropanodiol-1,3, 2-//3f10-dwuchloro-9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1, 3t 2-//3-fluoranteny- lometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3f 2-metylo-2-//2-trójfenylenylometylo/amino/pro- panodi ol-1 f3, 2-//4-chloro-9-antracenylornetylo/amino/-2-metylopropanodiol-1 f 3t 2-//2- chloro-9-antracenylornetylo/amino/-2-metylopropanodiol-19 3, 2-//1 o-etylotlo-9-antraceny- lometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1 , 3, 2-//10-/2-hydroksyetylotio/-9-antracenylometylo/- -amino/-2-metylopropanodiol-1 ,3, 2-//2-III-rzed#-butylo-lO-chloro-9-antraceny lornetylo/ami- no/-2-metylopropanodiol-1f3, 2-//lo-chloro-9-antracenylometylo/amino/-2-hydroksyroetylo- propanodiol-1f3, 2-//7-fluorantenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1f3, 2-//10-/2-hy- droksyetyloksy/-9-antracenyloraetylo/amino-2-metylopropanodiol-1,3, 2-//l0^toksy-9-antra- cenylornetylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, 2-//10-butoksy-9-antracenylometylo/aminq/-2- -metylopropanodiol-1,3, 2-//l0-butylo-9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1f3, 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-hydroksymetylopropanodiol-1,3, 2-//6-chryzenylornetylo/- -amino/-2-etylopropanodiol-1f 3, 2-hydroksymetylo-2-//3-fluorantenylornetylo/amino/propano¬ diol-1 ,3t 2-etylo-2-//3-fluorantenylometylo/aminopropanodiol-1,3, 2-//l0-chloro-9-antra- cenylometylo/amino/-2-etylopropanodiol-1,3, 2-//3-chloro-9-antracenylometylo/amino-2-me¬ tylopropanodiol-1,3, /+-/ /2R*, 3Sx/-2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylobutanodiol-1,3, 2-//2-etylo-9-antracenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3 i 2-//3-etylo-9-antrace- nylometylo/-amino/-2-metylopropanodiol-1f3 /+-/ /2RX, 3Sx/-2-//9-antracenylometylo/amino/- -2-metylobutanodiol-1,3, /+-/-/2R*, 3RX/-2-///6-chryzenylo/metylo/amino/-2-metylobutano- diol-1,3, 2-///6-chryzenylo/metylo/amino/-2-etoksymetylopropanodiol-1f3, 3-metoksy-2- ///6-chryzenylo/metylo/-amino/-2-metylopropanol-1, 3-metoksy-2-///3-fluorantenylo/ metylo/- -amino/2-metylopropanol-1, /+ -/ /2R*, 2Sx/-2-///3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-metylo- butanodiol-1,3, 2-etoksymetylo-2-///3-fluorantenylo/metylo/amino/propanodiol-1 ,3P 2-///9-antracenylo/metylo/amino/2-etoksymetylopropanodiol-1f3, 2-/3-//6-chryzenylometylo/ -amino/-cykloheksanodiol-1-^ -3- ^ , 2-/3 -//3-fluorantenylometylo/amino/cykloheksanodiol-1- 06, 3-^ , 2-//6-chryzenylometylo/ara.ino/-2-izopropylopropanodiol-1,3, 2-//3-fluoranteny- lometylo/amino/-2-izopropylopropanodiol-1,3, 2-//6-chryzenyloraetylo/amino/-2-metylobuta- nodiol-1,4, 2-//4-fluorantenylometylo/amino/-2-metylobutanodiol-1 f4, 2-///l0-chloro-1- -antracenylo/metylo/amino/-3-metylopentanodiol-2,5, 2-///1o-chloro-1-antracenylo/metylo/- -amino/-2-metylopropanodiol-1,3, mezo-3-//6-chryzenylometylo/amino/pentanodiol-2,4, 2-//6-chryzenylornetylo/amino/propanodiol-1,3, 2-///l2-etylo-6-chryzenylo/metylo/amino/- 2-metylopropanodiol-1,3, 2-///10-/2-metoksyetoksy/-2-antracenylo/metylo/amlno/-2-metylo- propanodiol-1f3, 2-metylo-2-///l0-morfolino-9-antracenylo/metylo/amino/propanodiol-1,3, 2-//9-antracenylornetylo/amino/-3-metoksy-2-metylopropanol-1, 2-///l2-chloro-6-chryzenylo/- metylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, 2-//9-antracenylometylo/amino/-2-izopropylopropa¬ nodiol-1 ,3, 2-//9-antracenyloraetylo/amino/-2-metylobutanodiol-1,4, 2-///10-/1H-imidazol- -1 -ilo/-9-antracenylo/metylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, 2-/4-etylo-3-fluorantenylo/- metylo/amino/-2-raetylopro{Danodiol-1,3, 2-///12-etoksy-6-chryzenylo/metylo/amino/-2-mety¬ lopropanodiol-1 ,3, /W, 2fi9 34 /-2-/9-antracenylometylo/aminocykloheksanodiol-1,3,4 144 294 2-///4-chloro-l0-hydroksyetoksy/-9-antracenylo/metylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, 2-///4-etylo-3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3 oraz ich sole i estry.Sposród tych specyficznych przykladowych zwiazków o wzorze 1, najkorzystniejszymi zwiazkami sa: 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, 2-//3-fluoranteny- lometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3, i 2-///lo-/2-hydroksyetyloksy/-9-/antracenylorae- tylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3« Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich etery, estry i sole wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze 2, w którym Ar oraz R -R maja wyzej podane znaczenie, lub Jego odpowiednio zabezpieczonej pochodnej, a nastepnie, gdy Jest to wlasciwe, usunie¬ cie zabezpieczenia, trunki i odczynniki niezbedne do przeprowadzenia tego rodzaju reakcji sa dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie techniki i mozna tu zastosowac Jakiekolwiek tego rodzaju warunki i odczynniki. Redukcje dogodnie prowadzi sie z uzyciem wodorku metalu, takiego Jak wodorek 1itowo-glinowy, borowodorek sodowy lub cyjanoborowodorek sodowy, albo na drodze uwodornienia katalitycznego, dogodnie przy uzyciu wodoru w obecnosci kataliza¬ tora metalicznego, takiego Jak pallad lub platyna, albo odczynników równowaznych, Jak to ogólnie przedstawil J.fferch w Advanced Organie Chemistry, wyd. II, str, 819-820, McOraw Hi11, Nbw York, 1977. Redukcje dogodnie prowadzi sie z uzyciem zwiazku o wzorze 2 w roztwo¬ rze w obojetnym rozpuszczalniku, lub mieszaninie rozpuszczalników zgodnej ze srodkiem redukujacym, w temperaturze nieekstremalnej, takiej Jak temperatura od 0°C do 80°C, do¬ godnie w temperaturze pokojowej.W przypadku uzycia wodorku litowo-glinowego i odczynników podobnych, do odpowied¬ nich rozpuszczalników naleza etery, takie Jak czterowodorofuran, eter etylowy i dwume- toksyetan, ewentualnie w obecnosci korozpuszczalnika weglowodorowego, takiego Jak toluen, benzen lub heksan.W przypadku uzycia borowodorku sodowego i odczynników podobnych, do odpowiednich rozpuszczalników naleza alkohole, takie Jak etanol, metanol lub Izopropanol, ewentualnie w obecnosci korozpuszczalnika weglowodorowego, takiego Jak toluen, benzen lub heksan, albo korozpuszczalnika eterowego, takiego Jak eter etylowy lub czterowodorofuran.W przypadku uzycia cyjanoborowodorku sodowego i odczynników podobnych, do odpo¬ wiednich rozpuszczalników naleza rozpuszczalniki opisane odnosnie do borowodorku sodowego, a reakcje dogodnie prowadzi sie w obecnosci kwasu, korzystnie kwasu octowego, lodowatego, Jak to ogólnie przedstawili np. R.Hitchins i wsp. w Organie freparations and frocedures Ihternational, 11, 201 (1979)* W przypadku uwodornienia katalitycznego, do odpowiednich rozpuszczalników naleza alkohole, takie Jak metanol i etanol, ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika weglowodo¬ rowego, takiego Jak toluen lub benzen, albo korozpuszczalnika eterowego, takiego Jak eter etylowy lub czterowodorofuran w obecnosci kwasu, takiego Jak kwas octowy lodowaty lub etanolowy roztwór chlorowodoru, albo tez rozpuszczalnikiem Jest kwas octowy lodowaty.W przypadku uzycia jako srodka redukujacego wodorku litowo-glinowego, korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze 2 w postaci zabezpieczonych pochodnych. Do odpowiednich grup zabezpieczajacych naleza grupy zgodne z zastosowanym srodkiem redukujacym, latwe do usuniecia w warunkach nie prowadzacych do rozkladu, takie Jak etery benzylowy, czterowo- doropiranylowy i izopropylidenowy.Czesto dogodnie Jest nie wyodrebniac zwiazku o wzorze 2, ale poddac zwiazek 0 wzorze 3 reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w których to wzorach Ar, R , RT, R^ i R maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie tak utworzony zwiazek o wzorze 2 zredukowac in situ. 1 znów, reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 3 ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4 odpowiednio prowadzi sie w warunkach i przy uzyciu odczynników dobrze znanych fachowcom w tej dzie¬ dzinie techniki, np. w obecnosci kwasu, takiego Jak kwas sulfonowy, np. kwas p-tolueno- sulfonowy, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika obojetnego, takiego Jak weglowodór aromatyczny, np. toluen, przy azeotropowym usuwaniu wody, po czym nastepuje dzialanie sród-144 294 5 kiem redukujacym w odpowiednim rozpuszczalniku, dogodnie etanolu lub metanolu. Alternatyw¬ nie, zwiazki o wzorze ogólnym 2, utworzone w warunkach równowagi w srodowisku odpowiednie¬ go rozpuszczalnika, redukuje sie in situ przy uzyciu wlasciwego srodka redukujacego, do¬ godnie cyjanoborowodorku sodowego. Zwiazek o wzorze 3 moze wystepowac w postaci zabezpie¬ czonego aldehydu, np. acetalu, uwalniajacego w warunkach reakcji funkcje aldehydowa.Z kolei, zwiazek o wzorze 3 mozna wytworzyc przez poddanie odpowiedniego policyklicz- nego weglowodoru aromatycznego reakcji ze srodkiem formylujacym, takim Jak wytwarzany w reakcji zachodzacej miedzy SnCl^ a C^CHOCH*, lub z odczynnikami równowaznymi, np. wedlug metody A.Fteiche'go i wsp., Chem. Ber., 93f 88 (1960)f albo z innymi standardowymi odczynni¬ kami formylujacymi, wedlug metod znanych w tej dziedzinie techniki, np. takich Jak reakcja Gattermanna-RDcha (CO/HCl/AlCl,/CuCl), reakcja Gattermanna (HCN/HCl/ZnCl2) i reakcja VII- smeiera (POCl^/C^N/CI^/CHO lub POCl^/CH^NCHO) (J.March, patrz wyzej, str. 494-497).Zwiazki o wzorze 3 mozna takze wytworzyc z odpowiedniego policyklicznego weglowodo¬ ru aromatycznego podstawionego wlasciwa grupa funkcyjna, taka Jak Cl^OH, CHBr2, N lub gru¬ pa metylowa, z przeksztalceniem tej grupy funkcyjnej w grupe aldehydowa sposobami dobrze znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki.W przypadku, gdy w policyklicznym pierscieniu aromatycznym wystepuja podstawniki, zwiazek o wzorze 3 mozna wytworzyc rozmaitymi metodami znanymi w chemii organicznej, w za¬ leznosci od charakteru podstawnika w tym pierscieniu. I tak, w przypadku gdy podstawnikiem (podstawnikami) Jest chlorowiec, zwiazki wyjsciowe mozna wytworzyc za pomoca bezposredniego dzialania na policykliczny weglowodór aromatyczny srodkiem chlorowcujacym, takim Jak Cl2f Br2 lub SO^Clg* albo niebezposrednio, takimi sposobami Jak reakcja Sandmayera /D. T.Moury, Chem. Rev., 42, 213 (1948)/. W przypadku, gdy podstawnikiem (podstawnikami) Jest gru¬ pa alkilowa, mozna poddac policykliczny weglowodór aromatyczny reakcji z odpowiednimi od¬ czynnikami w warunkach reakcji Friedel-Graften /P.Oore, Chem. Rev., 55f 229 (1955)/• Takze zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna wytworzyc metodami znanymi w tej dziedzinie techniki, takimi Jak sposób polegajacy na poddaniu zwiazku o wzorze NC^Ct^n reakcji z odpo¬ wiednim aldehydem, dogodnie acetaldehydem lub formaldehydem, np. tak, Jak to opisali B.M.Vanderbilt i H.B.Hass w Ind. Eng. Chem., 32,34 (194o), po której nastepuje redukcja, taka, Jak opisana przez T.Mircha (patrz wyzej, str. 1125-1126), dogodnie przy uzyciu wodo¬ ru w obecnosci katalizatora metalicznego, takiego Jak katalizator zawierajacy platyne, w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, dogodnie kwasu octowego lodowatego, \fynalazek dotyczy wiec sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, a takze nowych zwiazków posrednich wykorzystywanych przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze ogólnym 1.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja aktywnosc biocydalna polegajaca na tym, ze sa one toksyczne dla pewnych zywych komórek szkodliwych dla ssaków, na przyklad organizmów patogennych i komórek nowotworowych. Toksycznosc w stosunku do organizmów patogennych wykazano Jako dzialanie przeciw wirusom, takim Jak Herpes simplex l/vero, bakteriom, takim Jak Mycoplasma sraegmatis i Streptococcus pyogenes, grzybom, takim Jak Candida albicana, pierwotniakom, takim Jak Eimeria tenella i pasozytom Jelitowym, takim Jak Nippostrongylus brasiliensis. Aktywnosc przeciwnowotworowa zwiazków o wzorze 1 wykazano na szeregu przy¬ jetych ukladach screeningowych i w pierwszym rzedzie Jako dzialanie przeciw bialaczce puchlinowej F388/0. Dzialanie przeciw nowotworom puchlinowym, w tym F388/0, manifestuje sie zmniejszeniem ilosci komórek nowotworowych u ssaków, takich Jak myszy bedace nosiciela¬ mi nowotworów puchlinowych i w konsekwencji przedluzeniem czasu przezycia w porównaniu z grupa nosicieli nowotworu nie potraktowanych zwiazkami o wzorze 1. Aktywnosc przeciw- nowotworowa dodatkowo manifestuje sie mierzalnym zmniejszeniem wielkosci pewnych litych nowotworów po potraktowaniu myszy zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku w porów¬ naniu z grupa kontrolna nosicieli nowotworu nie potraktowanych tymi zwiazkami, lak wiec, wykazano, ze zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciw mysim nowotworom, takim Jak bialaczka, limfatyczna P388/0, bialaczka limfatyczna L1210, ciemno przebarwiony czerniak Bi6, guz z komórek tucznych P815fwlókniakomiesak MDAY/E2, gruczolakorak okreznicy 38, miesniako- miesak prazkowanokomórkowy M5076 i rak pluca Lewisa.6 144 294 Doniesiono, ze aktywnosc w Jednym lub wiecej niz Jednym tescie nowotworowym Jest wskaznikiem aktywnosci przeciwnotworowej u czlowieka (A. Ooldin i wsp. w Methods of Cancer Research, wyd. V. T. DeVita i H. Busch, 16, 165, Academic Fress, N.Y. 1979).Istnieja podlinie P588/0, które uczyniono opornymi na nastepujace, klinicznie uzy¬ teczne czynniki: arabinozyd cytozyny, doksorubicyna, cyklofosfamid, L-fenyloalaninoiperyt, metotreksat, 5-fluorouracyl, aktynomycyna D, cis-platyna i bis-chloroetylonitrozomocznik.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne dzialanie przeciw tym nowotworom opornym na leki, przy uzyciu testu Jak dla P588/0 powyzej.Wykazano równiez, ze zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciw ludzkim komórkom nowotwo¬ rowym w pierwotnych hodowlach komórek raków zoladka, trzustki i okreznicy oraz mezote- lioma i raieloma. W niniejszym opisie termin "rak" przyjmuje sie za synonim "nowotworu zlos¬ liwego" lub, bardziej ogólnie "nowotworu", Jezeli tego nie zaznaczono inaczej. Jest to metoda, w której zapobiezenie tworzenia sie kolonii komórek nowotworowych, to Jest repli¬ kacji komórek nowotworowych za pomoca leku, Jest - Jak wykazano - skorelowane z aktywnoscia przeciwnowotworowa u czlowieka /D.D.Von Haff i wsp., Cancer Chemotherapy and Riarmacology, 6, 265 (1980), S.Salmon i D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology, 8, 377 (1981)/.Zwiazki o wzorze 1, co do których stwierdzono, ze wykazuja aktywnosc przeciwnowotworo¬ wa, interkaluja in vitro z DNA. Wlasciwosc te okresla sie metoda wiskozymetryczna, przy uzyciu sposobu postepowania W.D. Wilsona i wsp., NUcleic Acids Research, 4, 2697 (1954) i oblicza sie log P metoda C. Hanscha i A. Ibo, podana w Substituent Constants for corre- lation analysis in Chemistry and Biology, John Wiley and Sons, New York, 1979f przy czym miesci sie on w zakresie miedzy -2 a +2,5.Zwiazki o wzorze 1 nadaja sie do leczenia choroby nowotworowej u zwierzat, w tym ssaków, a w szczególnosci u ludzi, przy czym podaje sie Je w skutecznej, nietoksycznej ilosci zwiazku o wzorze 1, Jego eteru lub estru, albo Jego kwasnej soli addycyjnej.Hosc zwiazku o wzorze 1 wymagana do wykazania skutecznosci w charakterze czynnika biocydalnego bedzie oczywiscie rozmaita i ostatecznie zalezna od uznania praktykujacego lekarza lub lekarza weterynarii. Wsród czynników branych pod uwage Jest stan zdrowia le¬ czonego, droga podawania, charakter srodka, ciezar ciala ssaka, pole powierzchni, wiek i warunki ogólne, oraz okreslony zwiazek przeznaczony do podawania.Odpowiednia skuteczna dawka przeciwnowotworowa znajduje sie w zakresie od okolo 0,1 do okolo 120 mg/kg ciezaru ciala, korzystnie w zakresie od okolo 1,5 do 50 mg/kg, np. od 10 do 30 mg/kg. Calkowita dawka dzienna moze byc podana Jako dawka pojedyncza lub Jako dawki wielokrotne, 2-6 razy dziennie, albo za pomoca infuzji dozylnej przy wybranym czasie trwania. NJ). dla ssaka wagi 76 kg zakres dawki wynosilby okolo 8-9000 mg dziennie, a ty¬ powa dawka wynosilaby okolo 2000 rag dziennie. Jesli wskazane sa oddzielne dawki wielokrot¬ ne, do leczenia moznaby uzyc typowo 500 rag zwiazku o wzorze 1 podanego 4 razy dziennie w postaci tabletki, kapsulki, plynu, takiego Jak syrop, lub wstrzykniecia.Choc mozliwe Jest podawanie samego zwiazku czynnego, zdefiniowanego w niniejszym opisie Jako zwiazek o wzorze 1, lub Jego eter, ester albo sól, Jako nie poddanego obróbce zwiazku chemicznego, korzystne Jest podawanie zwiazku czynnego w srodku farmaceutycznym, srodki do uzytku medycznego zawieraja zwiazek czynny lacznie z Jednym, lub wiecej niz Jed¬ nym farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem i ewentualnie innymi skladnikami. Nbsnik (nos¬ niki) musi byc farmaceutycznie dozwolony w tym sensie, aby byl zgodny z innymi skladnikami srodka a takze nieszkodliwy dla biorcy.Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku moze wiec stanowic substancje czynna srodka farmaceutycznego przy czym zwiazek o wzorze 1 wystepuje tu w postaci wolnej zasady, lub w postaci Jego eteru, estru lub farmaceutycznie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej, a srodek zawiera takze farmaceutycznie dozwolony nosnik.144 294 7 Srodek farmaceutyczny wytwarza sie przez asocjacje zwiazku o wzorze 1, albo jego eteru, estru lub farmaceutycznie dozwolonej soli z jego farmaceutycznie dozwolonym nos¬ nikiem* Badczas, gdy sadzi sie, ze aktywnosc przeciwnowotworowa zwiazku o wzorze 1 jest dla wolnej zaaady, czesto jest dogodna do podawania kwasna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1.Do srodków naleza takie srodki, które nadaja sie do podawania doustnego, doodbyt- niczego lub pozajelitowego, w tym podskórnego, domiesniowego lub dozylnego.Srodki mozna dogodnie podawac w postaci dawki jednostkowej i mozna je przygotowac metodami dobrze znanymi w farmacji. Wszystkie metody obejmuja stadium doprowadzenia zwiaz¬ ku czynnego do asocjacji z nosnikiem, który stanowi Jeden, lub wiecej niz Jeden skladnik dodatkowy, lfe ogól, srodki wytwarza sie przez jednolite i dokladne zasocjowanie z plynnym nosnikiem albo subtelnie rozdrobnionym nosnikiem stalym, albo oboma, a nastepnie, jezeli jest to niezbedne, ksztaltuje sie uzyskany produkt w zadane srodki. srodki farmaceutyczne mozna podawac jako oddzielne Jednostki, takie Jak kapsulki, oplatki, tabletki lub tabletki do ssania, przy czym kazda zawiera uprzednio ustalona ilosc zwiazku czynnego, Jako proszek lub granulki, albo jako zawiesine w plynie wodnym lub plynie niewodnyra, takim jak syrop lub eliksir, jako emulsje lub jako napój.Tabletki mozna wytwarzac przez wyciskanie lub prasowanie, ewentualnie z jednym, lub wiecej niz jednym skldnikiemm dodatkowym. Tabletki wyciskane mozna wytworzyc przez wyciskanie, w odpowiedniej maszynie, zwiazku czynnego w postaci latwo plynacej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zmieszanego z lepiszczem, czynnikiem poslizgowym, obojetnym rozcienczalnikiem, substancja powierzchniowo czynna lub dyspergatorem. Tabletki prasowane mozna wytworzyc za pomoca prasowania, w odpowiedniej maszynie, sproszkowanego skladnika czynnego z jakimkolwiek odpowiednim nosnikiem.Syrop mozna wytworzyc za pomoca dodania zwiazku czynnego do stezonego, wodnego roz¬ tworu cukru, takiego jak sacharoza, do którego mozna dodac takze jakikolwiek skladnik dodatkowy.Takim dodatkowym skladnikiem (skladnikami) moze byc np. substancja smakowo-zapa- chowa, czynnik opózniajacy krystalizacje cukru albo czynnik zwiekszajacy rozpuszczalnosc jakiegokolwiek innego skladnika, taki jak alkohol wielowodorotlenowy, np. gliceryna lub sorbit. srodki do podawania doodbytniczego mozna podawac jako czopki ze zwyklym nosnikiem, takim jak maslo kakaowe. srodki odpowiednie do podawania pozajelitowego dogodnie zawieraja Jalowy wodny pre¬ parat skladnika czynnego, który korzystnie jest izotoniczny z krwia biorcy, srodki takie stosownie zawieraja roztwór farmaceutycznie i farmakologicznie dozwolonej kwasnej soli addycyjnej zwiazku o wzorze 1, który jest izotoniczny z krwia biorcy. Tak wiec, srodki takie moga dogodnie zawierac wode destylowana, 5% glukoze w wodzie destylowanej lub roztwór soli, oraz farmaceutycznie i farmakologicznie dozwolona kwasna sól addycyjna zwiazku o wzorze 1, wykazujaca stosowna rozpuszczalnosc w tych rozpuszczalnikach, taka jak izotlonlan i metanosulfonian, korzystnie metanosulfonian.W uzupelnieniu do wyzej wymienionych skladników, srodki wytworzone sposobem wedlug niniejszego wynalazku moga dalej zawierac jeden, lub wiecej niz jeden skladnik dodatkowy, taki jak rozcienczalnik, bufor, substancja smakowo-zapachowa, lepiszcze, substancja po¬ wierzchniowo-czynna, zageszczacz, czynnik poslizgowy, czynnik konserwujacy, wlaczajac w to przeciwutleniacze, i tym podobne.Nastepujace przyklady podano w celu objasnienia wynalazku. Wszystkie wskazane war¬ tosci temperatury podano w °C.Wszystkie rozpuszczalniki maja czystosc odczynników i stosuje sie je bez dalszego oczyszczania, z nastepujacymi wyjatkami. Czterowodorofuran (THF) osusza sie za pomoca desty¬ lacji znad stopu Na/K, pod azotem i stosuje bezposrednio po tym. Tbluen (C^HeCH*) destyluje sie z nad Cal^ pod N^ i przechowuje nad sitem molekularnym 3A. Chemikalia maja czystosc8 144 294 odczynników i stosuje sie je bez dalszego oczyszczania, jezeli tego inaczej nie zaznaczono, ftlna nazwa i adres firmy dostarczajacych odczynniki i chemikalia podawane sa przy pier¬ wszej wzmiance o tych substancjach. Nastepnie stosowana jest Juz tylko nazwa skrócona.Freparatywna cieczowa chromatografie cisnieniowa (HPLC) przeprowadza sie w urzadze¬ niu Waters Irep LC/System 500A z uzyciem dwóch 500 g ladunków z zelem krzemionkowym (Si02)f Jezeli tego inaczej nie zaznaczono. Czopy Si02 stosowane w trakcie oczyszczania sa utwo¬ rzone z zelu krzemionkowego typu "flash chroraatographyf, (E.Merck, zel krzemionkowy 60, 230-400 mesh). Lejek z filtrem ze spiekanego szkla odpowiedniej objetosci wypelnia sie w okolo 3/4 pojemnosci Si02 i ubija równo przez lekkie stukanie w scianke od zewnatrz* fe¬ stepnie na górna powierzchnie Si02 naklada sie krazek bibuly filtracyjnej, po czym wprowa¬ dza sie na to równomiernie roztwór materialu poddawanego oczyszczaniu. Lagodne ssanie przy uzyciu kolby ssawkowej powoduje szybki ruch uzytego do elucji rozpuszczalnika przez czop.Laczy sie frakcje o odpowiedniej objetosci wedlug potrzeby i poddaje dalszej obróbce.Dla wszystkich wyszczególnionych przykladowo zwiazków o wzorze ogólnym 1 uzyskano zadowalajace wyniki analizy elementarnej. W przypadku wykonania analizy elementarnej zwiazków posrednich lub zwiazków wyjsciowych, wskazane sa odpowiednie pierwiastki oznacza¬ ne, np. (C, H, N) lub C, H, Cl) itd. Dla wszystkich wyzej wymienionych analiz wartosci oznaczone eksperymentalnie odpowiadaly wartosciom obliczonym z odchyleniami w zakresie + 0,4*.Przyklad I. Chlorowodorek 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropano- diolu-1,3« Do 2 litrowej kolby Erlenmeyera wprowadza sie 21,2 g (82,7 milimola) 6-chry- zenokarbaldehydu z przykladu A, 9f13 g (86,8 milimola) 2-metylo-2-aminopropanodiolu-1,3 (Aldrich), 0,5 g (2,5 milimola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (Eastman) i 500 ml toluenu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku minut, po czym odpedza sie 2-3 ml wody. Otrzymany tak roztwór o barwie zlo¬ cistej pozostawia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej, po czym rozciencza 500 ml alkoholu bezwodnego (EtOH) i miesza przez noc. festepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 2,51 g (42 milimole) 95# NaBH,CN (Aldrich) i po Jego rozpuszczeniu wprowadza sie wskaz¬ nik w postaci 5 mg zieleni bromokrezolowej (Eastman). Do tak otrzymanego roztworu o barwie blekitnej dodaje sie co 15 minut 5 kropli 1 M chlorowodoru (g-HCl) w bezwodnym EtOH. Ib uplywie 3 dni wskaznik przybral barwe zielona, a nastepnie zólta i w kolbie pojawia sie objetosciowy osad o barwie bialej, fest epnie do kolby dodaje sie 10 ml 1 M g-HCl w bezwod¬ nym EtOH, po czym mieszanine rozciencza sie do 4 przy uzyciu bezwodnego eteru i miesza w ciagu 1 godziny, fest epnie osad odsacza sie na lejku z filtrem ze spiekanego szkla o sredniej porowatosci i wyciska do sucha, festepnie osad na saczku przemywa sie dokladnie 5 razy po 250 ml 2o# HC1, wyciska do sucha i przemywa 4 razy po 500 ml CH2C12, po czym wyciska i suszy prózniowo do sucha, festepnie osad rozpuszcza sie w 1400 ml bezwodnego EtOH, po czym dodaje 1 ml 1 M g-HCl w bezwodnym EtOH i 5 g wegla aktywnego Calgon (Znak Towarowy). Otrzymana mieszanine gotuje sie i saczy przez warstwe Celite (Znak Towarowy) (John teinville Co.)f jako pomocy filtracyjnej. Otrzymany tak przezroczysty roztwór o bar¬ wie zóltej zateza sie do objetosci 500 ml i rozciencza do objetosci Z bezwodnym eterem etylowym (Et20)# W rezultacie dalszej dwukrotnej krystalizacji z mieszaniny CH*0H (Et20:l/3 otrzy¬ muje sie 18,07 g (57,29ó) chlorowodorku 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodio- lu-1,3 o temperaturze topnienia 241-243°C (z rozkladem).Przyklady II-XLIX. Sposobami analogicznymi do opisanego w powyzszym przykladzie I, przy uzyciu odpowiedniego aldehydu i aminoalkanolu jako zwiazków wyjscio¬ wych, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1 w postaci chlorowodorków. Analiza wszystkich zwiazków potwierdzila zgodnosc ich budowy z oczekiwaniami.^l*k 294 9 Zwiazek 1 " II III IV V VI VII 1/4 \0 VIII 1/2 f^O IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XXa XXb XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI Ar Z lO-Cl-9-An 9-An 10-SCH5-9-An io-/2-cr,cilci/- -9-An c 4,1o-Cl-9-An IO-CJ^CH-9-An lO-CH3-9-An 1O-Br-9-An 1O-Cl-9-An 4f5-Cl-9-An 3-F1 4-Cl-9-An IO-SOC^-9-An 2-Tr lO-OCH^-9-An lO-CN-9-An 10-Br-l-An 1-An 2-Cl-9-An 3-Cl-9-An 10-SC2^-9-An 10-SCHnCHgOH- -9-An * L 10-Cl-9-An 3,10-a-9-An 2,lo-Cl-9-An 6-Ch R1 3 C^OH C^OH Cl^OH Ct^OH C^OH CI^OH CT^OH CP^OH Cf^OH CT^OH C^OH CI^OH CH^OH Cf^OH C^OH CI^OH Cf^OH Cl^OH Cl^OH CP^OH Ct^OH CH^OH Cl^OH CI^OH Cf^OH CI^OH R2 l\ CH3 CH^ CH3 CH-j CH^ CH3 CH3 CI^ %« CH, CH3 CH3 CH3 CHj CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CP^OH CH3 CH3 CT^OH R#kr. 5 m/ee m/ee e/ee e/ee e/ee e/ee e/ee m/ee m/ee e/ee m/ee e/ee e/ee e/ee e/ee m/ee e/ee e/ee m/ee m/ee e/ee e/ee e/ee m/ee m/ee e/ee Temperatura topnienia C b 268-269 (r) 139-140 (r) 225-226 (r) 229-231 (r) 261-262 (r) 209-210 (r) 300 (r) 263-264 (r) 252-254 239,5-240,5 (r) 262-265,5 (r) 225-226 (r) 266-268 (r) 207-208,5 (r) 173-174 (r) 307-308 225-226,5 (r) 189-191 (r) 265-266 (r) 268-269 (r) 201-202 (r) 199-200 (r) 251-254 (r) 303-304 (r) 305-306 (r) 238-239 (r) XXVII 3-Ch Cl^OH C^ E/EE 241-245 (r)10 144 294 c#d# tablicy —1 XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII 1/2 HgO XXXIII XXXIV XXXV * XXXVI XXXVII XXXVIII t XXXIX 9/20 * XL * XLI * XLII * XLIII 1/3 1^0 * XLIV XLV * XLVI 11/20 H?0 XLVII 1/4 HgO XLVIII 11/20 1^0 XLIX XLIX/b/ 1/4 HgO 2 3-F1 3-F1 10-0C2^-9-An 7-Fl 10-OC^CH^OH- lO-SOgCH^-An 3-Cl-9-An 2-C^-9-An 3-C2I^-9-An 6-Ch 6-Ch 3-F1 3-FL 9-An 6-Ch 3-F1 6-Ch 3-Fl 6-Ch 3-KL 10-OC^C^OCHj- lO-En-9-An 9-An 3 Cf^OH CI^OH CH^OH Ct^OH Cf^OH C^OH CI^OH Cf^OH CI^OH C^OH CI^OCHj C^OCH3 Cl^OH CJ^OH xxx xxx CI^OH CF^OH C^CP^OH C^CJ^OH Cf^OH Cf^OH CI^OCHj lO-^-OCI^CI^OCHj/ CJ^OH n CT^OH c2^ CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHj CH^ Cf^OC^ CH3 CH3 CI^OC^ ci^oc2^ xxx xxx izo-C3Bp izo-C^H^ CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CHj ""' ""5" m/ee m/ee e/ee H^EE e/ee m/ee m/ee e/ee e/ee m/ee e/ee e/ee e/ee e/ee m/ee *Vee e/ee e/ee e/ee e/ee e/ee e/ee e/ee e/ee 6 240-241 (r) 250-252 (r) 229-230 (r) 204-206 (r) • 179-181 (r) 268-289 (r) 203-205 (r) 230-232 (r) 233-234 (r) 222-223 (r) 179-180 176,5-178,5 280-282 (r) 258-260 (r) 223-223,5 (r) 216-217 (r) 233-235 (r) 210-212 (r) 182-183 (r) 212-215 (r) 214-215 (r) 181-182 (r) Uwagi do powyzszej tablicy i objasnienia uzytych oznaczen: fe wszystkich zwiazkach R* ¦ R ¦ H xxx- objasnienie Jest nastepujace:144 294 11 W przykladach XLI i XLII ugrupowanie o wzorze 11 stanowi pierscien cykloheksanodiolu o wzorze 14.An . antracenyl FI . fluorantenyl Tr . trójfenylenyl Ch . chryzenyl R.kr. - rozpuszczalnik uzyty do krystalizacji lin = imidazolil lvi . z rozkladem M/EK m metanol/eter etylowy E/EE - etanol/eter etylowy x W tym przypadku wyjsciowy aminoalkohol stosuje sie w postaci chlorowodorku, który zo¬ bojetnia sie równomolowa iloscia metanolowego roztworu metanolanu sodowego i po ogrzaniu rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce obrotowej, a nastepnie przeprowadza sie aminowanie po¬ laczone z redukcja, jak to opisano w powyzszym przykladzie I. x x W tym przypadku wyjsciowy aminoalkanol stosuje siew postaci octanu, który poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia metanolanu sodowego w metanolu i po ogrzaniu rozpuszczal¬ nik usuwa sie w wyparce obrotowej, po czym dokonuje sie aminowania polaczonego z redukcja, Jak to opisano w powyzszym przykladzie I.Przyklad L. A. Mbtanosulfonian 2-//6-chryzenylometylo/ -amino/-2-metylo- propanodiolu-1,3.Do 12 litrowej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo górne, chlodnice, ter¬ mometr i lapacz Deana-Starka wprowadza sie 260 g (1,01 mola) chryzeno-6-karboaldehydu (Cambridge Chemical Inc., 2o2 E. Smith St., Milwaukee, WI#, 53207), 213 g (2,03 mola) 2-amino-2-metylopropanodiolu-1,3 (Aldrich), 20,8 g (0,104 mola) Jednowodzianu kwasu p-to- luenosulfonowego (Aldrich) i 3,8 litra CglLCH*. Otrzymana mieszanine miesza sie pod chlod¬ nica zwrotna z jednoczesnym usuwaniem H^O w ciagu 2 godzin, wzglednie tak dlugo, az usta¬ nie zbieranie sie wody. Otrzymana mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej i roz¬ ciencza przy uzyciu 3,8 litra bezwodnego etanolu. Do tak utworzonej mieszaniny dodaje sie przy mieszaniu, w porcjach 46 g (1,22 mola) stalego borowodorku sodowego (MCB), z utrzy¬ mywaniem temperatury 25-30°C za pomoca oziebiania z zewnatrz. Fb zajsciu reakcji do konca, mieszanine reakcyjna miesza sie Jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, lfestepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 800 ml, z utrzymywaniem temperatury w kolbie 4o°C lub nizszej. Otrzymana zawiesine rozciencza sie 6 litrami wody i oziebia do temperatury 5°C.Nastepnie osad usuwa sie za pomoca odsaczenia i przemywa 2 rayy po 1,5 litra wody. x Osad zawiesza siew mieszaninie 2,5 litra SD3A (ihdustrial Chem.Co.) i 107,2 g (1,12 mola) kwasu metanosulfonowego (Alfa Ventron). Otrzymany roztwór saczy sie i rozciencza 5 litrami CgHc-CH*. Eb krystalizacji przez noc w temperaturze pokojowej mieszanine te oziebia sie w temperaturze 5°C w ciagu 1 godziny, po czym saczy. Otrzymany osad przemywa sie CgHeCHa uzytym w ilosci 100 ml, a nastepnie suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 417 g (9396)/ z uwzglednieniem dodania drugiego rzutu uzyskanego z przesaczu/ metano sulfonianu 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodiolu-1,3, o temperaturze topnienia 239-24o°C (z rozkladem), (C, H, N, S), B. 2-//6-Chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodiol-1,3# Do roztworu 20 g (52,36 milimola) chlorowodorku 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodiolu-1,3 z przy¬ kladu I w mieszaninie 200 ml metanolu i 800 ml wody, wkrapla sie przy szybkim mieszaniu, w ciagu 10 minut, 55ml 1M roztworu wodorotlenku sodowego. Utworzony osad o barwie bialej odsacza sie i przemywa 4 razy po 500 ml cieplej wody, a nastepnie 1 litrem eteru etylo¬ wego, po czym odsysa do sucha i umieszcza na noc w suszarce prózniowej, w wyniku czego otrzymuje sie ogólem 17,43 g (96,496) 2-//6-chryzenylometylo/araino/-2-metylopropanodiolu-1,3, o temperaturze topnienia 200-2o2°C (C, H, N).12 144 294 C. Mleczan 2-//6-chryzenylornetylo/amino-2-metylopropanodiolu-1 f 3* Mieszanine 3f45 g (10 milimoli) 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodio- lu-1f3 w postaci wolnej zasady (L B) i 1 f04 g (10 milimoli) 8596 cieklego kwasu mlekowego (Fisher) w 500 ml metanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i saczy przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce obroto¬ wej, w wyniku czego otrzymuje sie surowe cialo stale o barwie bialej, które poddaje sie 3 razy krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru, w wyniku czego otrzymuje sie 1,84 g (42,2#) mleczanu (2-//6-chryzenylornetylo/amino/-2-raetylopropanodiolu-1,3 o temperaturze topnienia 163-164°C (C, H, N).D. Cytrynian 2-//6-chryzenylometylo/amino-2-metylopropanodiolu-1,3» Mieszanine 3f45 g (10 milimoli) 2-//6-chryzenyloroetylo/amino/-2-metylopropanodio- lu-1f3 w postaci wolnej zasady (L B) i 1,92 g, 10 milimoli) kwasu cytrynowego (Sigma) ogrzewa sie w 500 ml metanolu az do rozpuszczenia, po czym uzyskany tak roztwór saczy sie przez lejek z filtrem ze spiekanego szkla. Ifestepnie rozpuszczalnik usuwa sie, w wy¬ niku czego otrzymuje sie surowe cialo stale o barwie bialej, które gotuje sie 2 razy z 300 ml bezwodnego etanolu. R saczeniu otrzymuje sie cialo stale o barwie bialej, które poddaje sie 2 razy krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru etylowego. W wyniku odsa¬ czenia i wysuszenia w ciagu nocy w suszarce prózniowej otrzymuje sie 1,24 g cytrynianu 2-//6-chryzenylornetylo/amino/-2-metylopropanodiolu-1,3, o temperaturze topnienia 146-151 C (C, H, N).E. Hydroksyetano sulfonian 2-//6-chryzenylornetylo/-amino/2-metylopropanodiolu-1,3* 10,0 g (26,63 milimola) metano sulfonianu 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylo- propanodiolu-1,3 zobojetnia sie 30 ml 1 N wodorotlenku sodowego w mieszaninie 200 ml meta¬ nolu i 800 ml wody, Jak opisano powyzej w sposobie I D. Utworzone cialo stale o barwie bia¬ lej odsacza sie, przemywa kolejno 3 razy po 500 ml cieplej wody, 200 ml metanolu i 2 razy po 500 ml eteru etylowego, po czym odsysa do stanu pólsuchego i ponownie zawiesza w 500 ml metanolu. Do tak otrzymanej zawiesiny dodaje sie 30 ml 0,43 wodnego roztworu kwasu 2-hy- droksyetanosulfonowego. R lekkim ogrzaniu otrzymuje sie roztwór, który nastepnie saczy sie i usuwa rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymuje sie cialo stale o barwie bialej, otrzymane cialo stale uciera sie z suchym eterem etylowym, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie 2-hydroksyetanosulfonian 2-//6-chryzenylornetylo/amino^2-metylopropanodio- lu-1,3 (C, H, N, S). x t/aga. W nastepujacych sposobach postepowania, odnoszacych sie do opisywanej me¬ tody, produkty w poszczególnych przykladach zawiesza sie albo w bezwodnym etanolu albo w metanolu, po czym dodaje sie kwas metanosulfonowy. Rd lekkim ogrzaniu i przesaczeniu otrzymany roztwór rozciencza sie eterem etylowym, heksanem lub toluenem. Otrzymany osad odsacza sie, a nastepnie rekrystalizuje, w wyniku czego otrzymuje sie zadany zwiazek.Przyklad LI-LXVT. Sposobami analogicznymi do opisanego w powyzszym przykla¬ dzie L A, wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci metano sulfonia¬ nów. Analiza wszystkich zwiazków potwierdzila zgodnosc ich budowy z oczekiwaniami.Zwiazek 1 LI LII LIII LIV LV Ar 2 lO-Cl-9-An IOSCHj-9-An 10-/2-CI^Ct^ Cl/-9-An 4,5-Cl-9-An 4-Cl-9-An r1 3 CI^OH Ct^OH Cf^OH CHgOH C^OH R2 4 CHj CH5 CH3 CHj CHj R-kr. 5 m/ee e/ee e/ee m/ee m/ee Temperatura topnienia C 6 234-235 (r) 193-194 (r) 210-210,5 (r) 252-253 (r) 223-233,5 (r) LVI 2-Tr Ct^OH CH3 M/EE 259-261 (r)144294 13 c.d. tablicy 1 LVII 3/4 HgO LVIII LIX 1/3 L^O LX LXI 1/3 HgO 1/1 Olzo LXII * LXIII * LXIV LXV LWI 2 1o-morfolino-9-An 12"C2H5"6"Ch 12-C1-6-CH 12-002*^-6-01 4-C1-10-/2-OC^CP^0H/- 9-An 4-C2^-3-Fl 6-Ch 9-An 9-An 9-An 3 CH^OH Ct^OH CHgOH Cf^OH CHgOH CI^OH Cl^OH CF^OH CJ^Cl^OH patrz nizej zj CHj CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H lzo-C^Hj, CH3 5 e/ee e/ee e/ee e/ee p/ee E/heksan m/me e/ee e/ee M/ee 5 159-160 (r) 189-192 (r) 233-233,5 (r) 202-204 (r) 156-158 (r) 198-199 (r) 208-209 (r) 192-194 (d) 212-213 (r) 251-252 (r) * Objasnienie uzytych oznaczen: takie samo Jak w przypadku przykladów II-XLIX, z tym uzupelnieniem, ze P/EE oznacza mieszanine rozpuszczalników izopropanol/eter trityIo¬ wy a E/heksan oznacza mieszanine rozpuszczalników etanol/heksan. W przykladzie LXVI ugru¬ powanie o wzorze 11 stanowi pierscien cykloheksanodiolu o wzorze 14.W omawianych przypadkach wyjsciowy aminoalkohol stosuje siew postaci chloro¬ wodorku, który zobojetnia sie równomolowa iloscia metanolowego roztworu metanolanu sodowe¬ go i po ogrzaniu rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce obrotowej, a nastepnie dokonuje sie aminowania polaczonego z redukcja, jak to opisano w powyzszym przykladzie I.Przyklad LXVII. Dwuoctan 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropa- nodiolu-1,3.Mieszanine 5,0 g )13,1 milimola) chlorowodorku 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2- -metylopropanodiolu-1,3 i 5,0 ml (70,3 milimola) chlorku acetylu (Aldrich) ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 200 ml suchego THF, pod azotem, w ciagu 12 godzin. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 500 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym poddaje ekstrakcji 3 razy po 500 ml octanu etylu. Warstwy octanowe laczy sie, osusza wegla¬ nem potasowym i saczy, w wyniku czego otrzymuje sie klarowny plyn o barwie lekkozóltej.Fb usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie cialo stale o barwie bialawej. Ebddaje sie je krystalizacji 3 razy z mieszaniny toluen/heksan 1:1. W rezultacie odsaczenia i wysuszenia otrzymuje sie 3,67 g (65,2#) dwuoctanu 2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylopropanodio- lu-1,3, o temperaturze topnienia 136-137,5°C (C, H, N).Przyklad LXVIII. Metanosulfonian mezo-3-//6-chryzenylometylo/araino/- pentanodiolu-2,4.Do kolby okraglodennej wprowadza sie octan mezo-3-amino-3-metylopentanodiolu- -2,4 (LVII C) i równomolowa ilosc metanolanu sodowego (MCB) oraz 100 ml metanolu. R ogrzewaniu az do uzyskania roztworu, usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, po czym dodaje sie chryzeno-6-karboaldehyd i proces prowadzi sie w sposób opisany dla normal¬ nego sposobu aminowania polaczonego z redukcja w powyzszym przykladzie L A, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie metanosulfonian mezo-3-///6-chryzenylometylo/amino/pentanodiolu-2,4, o temperaturze topnienia 221-223 (metanol/eter etylowy), (c, H, N, S).14 144 294 Przyklady LXTXi LXX. Metanosulfonian 2-^ -//3-fluoroantenylomety- lo/amino/cykloheksanodiolu-1-<£, 3-oC i metanosulfonian 2-^ -//6-chryzenylometylo/amino/- cykloheksanodiolu-1 oC , 3- oC.W sposób jak wyzej opisano w przykladzie L B, zwiazek XLII przeksztalca sie w wolna zasade. W rezultacie dodania równowaznika 99,596 kwasu metanosulfonowego (Alfa- Yentron), a nastepnie krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego otrzymuje sie metanosulfonian 2- B -//3-fluorantenylometylo/amino/cykloheksanodiolu-loC9 3- oC , o tem¬ peraturze topnienia 214-216°C (z rozkladem) (C, H, N, S), W podobny sposób wytwarza sie z odpowiedniego chlorowodorku metanosulfonian 2-/S -/ /6-chryzenylometylo/amino/ cyklo- heksanodiolu-1oCt3-cG, o temperaturze topnienia 280-281°C (z rozkladem) (C, H, N, S).Przyklad LXXI. Metanosulfonian (+ -)-/2R* , 3RS, 4R* /-3-//6-chryze- nylometylo/amino/-3-metylopentanodiolu-2,5.Do kolby okraglodennej wprowadza sie octan (? -)-/2R* , 3RS, 4R* -/3-amino-3- metylopentanodiolu-2,4 i równomolowa ilosc metanolanu sodowego (MCB) oraz 100 ml metanolu.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, po czym dodaje sie chryzeno-6- karboaldehyd i proces prowadzi sie w sposób opisany dla normalnego sposobu aminowania po¬ laczonego z redukcja w powyzszym przykladzie I, w wyniku czego otrzymuje sie metanosul¬ fonian (+ -)-/2R* , 3RS,4RV-3-//6-chryzenyloraetylo/amino/-3-metylopentanodiolu-2,5, o temperaturze topnienia 182-183°C (z rozkladem) (etanol/eter etylowy), (C, H, N, S), Przyklad LXXII. l/3-Vfodzian chlorowodorku ( + -)-2R* , 3S*/-2-/ /6-chry- zenylometylo/amino/-2-metylobutanodiolu-1,3.Do kolby okraglodennej wprowadza sie octan (+ -)-/R* , S* -/2-amino-2-mety- lobutanodiolu-1,3 i równomolowa ilosc metanolanu sodowego (MCB) oraz 100 ml metanolu.R ogrzaniu, rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce obrotowej, po czym dodaje sie chryzeno-6- karboaldehyd i proces prowadzi sie w wposób opisany dla normalnego sposobu aminowania polaczonego z redukcja w powyzszym przykladzie I, w wyniku czego otrzymuje sie 1/3-wo- dzian chlorowodorku (+ -)-2R* , 3S* /-2-//6-chryzenylometylo/amino/-2-metylobutanodiolu- -1,3 o temperaturze topnienia 238-239°C (z rozkladem) (etanol/eter etylowy), (C, H, Cl, N).Przyklad LXXIII. Wodzian chlorowodorku (+ -)-/2R* , 3S* /-2-//9-antra- cenylometylo/amino/-2 Mnetylobutanodiolu-1,3« W sposób jak wyzej opisano w przykladzie LXXII, z antraceno-9-karboaldehydu (Aldrich) i octanu (+ -)-/R* , S* /-2-amino-3-metylobutanodiolu-1,3 otrzymuje sie wo¬ dzian chlorowodorku (+ -)-2R* , 3S* /-2-//9-antracenylometylo/-araino/-2-metylobutano- diolu-1,3, o temperaturze topnienia 216-217°C (z rozkladem), (etanol/eter etylowy), (C, H, Cl, N).Przyklad LXXIV. Chlorowodorek (+ -)-/2R* , 3R* /-2-//6-Chryzenylorne¬ tylo/amino/-2-metylobutanodiolu-1,3# W sposób Jak wyzej opisano w przykladzie LXXIII, z chryzeno-6-karboaldehydu i octanu (+ -)-/2R* , 3R* /2-amino-2-metylobutanodiolu-1,3 (XL E) otrzymuje sie chloro¬ wodorek (+ -)-/2R* , 3R^/^2V/6-chryzenylometylo/amino/-2-metylobutanodiolu-1,3, o tem¬ peraturze topnienia 263-237,5°C z rozkladem), (metanol/eter etylowy), (C, H, Cl, N).Przyklad LXXV. Chlorowodorek (+ -)-/2R* f 2S* /-2-///3-fluorante- nylo/metylo/amino/-2-metylobutanodiolu-1, 3# W sposób jak wyzej opisano w przykladzie LXXIII, z fluorantenylo-3-karbo- aldehydu i octanu (+ -)-/2R* , 3S /-2-amino-2-metylobutanodiolu-1,3 otrzymuje sie chlo¬ rowodorek (+ -)-/2R* , 2S^l/-2-///3-fluorantenylo/metylo/amino/-2-metylobutanodiolu-1,3, o temperaturze topnienia 242-243°C (z rozkladem), (etanol/eter etylowy), (C, H, Cl, N).Przyklad LXXVI. Metanosulfonian (+ -)-/2R*, 3S* /-2-//6-chryzenty- lometylo/amino/-2-metylobutanodiolu-1,3»144 294 15 Z dwóch zwiazków posrednich wymienionych w powyzszym przykladzie XXXIII otrzy¬ muje sie, z wykorzystaniem metody aminowania polaczonego z redukcja, opisanej w powyzszym przyklddzie L A, metaiosulfonian (+ -)-/2R* , 3S* /-2-chryzenylometylo/amino/-2-mety- lobutanodiolu-1,3, o temperaturze topnienia 220-221°C (z rozkladem), (etanol/eter etylo¬ wy), (C, H, N, S).Przyklady LXXVII do LXXXV dotycza wyników badan.Przyklad LXXVII. Wyniki badan 2-//6-chryzenylornetylo/amino/-2-metylo- propanodiolu-1,3 w testach aktywnosci przeciwnowotworowej.Nfetody wykorzystywane do oceny aktywnosci przeciwnowotworowej omawianych zwiaz¬ ków sa to w zasadzie metody stosowane w: T\imor Fanel by the Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, Itetional Cancer Institute, A. Ooldin i wsp., Methods in Cancer Research, tom XVI, str# 165, Academic Fress (1979). W celu podwyzszenia efek¬ tywnosci badan stosuje sie pewne modyfikacje w poziomie oraz rezimie dawkowania.Test bialaczki limfatycznej P388/o# W tescie tym uzywa sie myszy CD2-R. tej samej plci, o wadze 20+? g. 2tfierzetom kontrolnym i badanym wstrzykuje sie w dniu O zawiesine 10 zywych komórek nowotworowych P388/o dootrzewnowo. W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacych LD?n danego zwiazku. Zwiazki badane przygotowuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli za¬ wierajacym 0,0596 TVeenu 80, albo w wodzie destylowanej zawierajacej 5% glukozy. Rdaje sie Je dootrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 w stosunku do implantacji nowotworu. Dawki okresla sie w mg/kg na podstawie indywidualnej wagi ciala zwierzat. Dla kazdego zwierzecia re¬ jestruje sie dzien, w którym nastapila smierc, identyfikuje sie mediane dla kazdej gru¬ py i oblicza stosunek mediany czasu przezycia grupy zwierzat potraktowanych zwiazkiem (T) do grupy kontrolnej (C). Kryterium aktywnosci jest T/C x 100 120& Wyniki poszczegól¬ nych testów sa podsumowane w ponizej tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek Dawka optymalna t/C x 100% (z wylaczeniem ^ (mg/kg) zwierzat, które przezyly 30 dni) zzzzzzzizzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz^zzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzzz^zzzzzzzzzzzzzzzzzz I 121 + 280 III 150 +130 XIX 77 + 204 II 425 + 228 IX 450 + 200 VIII 94 + 160 IV 110 +262 V 130 +225 VII 165 + 170 XVII 387 + 190 XIV 45 + 220 XVI 120 + 220 XVIII 300 + 225 VI 300 + 204 XI 300 + 204 XXV 450 + 210 XXIV 600 + 200 XII 90 + 270 XV 84 + 200 XIII 200 +21516 144 294 c.d.tablicy 1 XXa 130 +170 XXI 281 +145 XXII 440 +145 XXIII 277 + 140 XXXII 160 + 300 Test bialaczki limfatycznej L1210.Frotokól dla tego testu jest identyczny z protokolem dla F388/0, z ta róznica, ze ilosc komórek L1210 implantowanych w dniu 0 wynosza 10 /mysz. Uzywa sie myszy szczepu CD2-F1# a kryterium aktywnosci odpowiada t/C x 100 125%. \fyniki badania L1210 sa pod¬ sumowane w ponizszej tablicy 2.Tablica2 ^fl7Dlr Dawka optymalna t/C x 100% (z wylaczeniem ^iazeK , , x zwierzat które przezyly Ug/kg) 30 dni) I 120 + 252 IV 110 + 194 V 150 + 217 Ciemno przebarwiony czerniak Bi 6.W tescie tym uzywa sie myszy B6C3-F,. tej samej plci, o wadze 20 ± 3 g. Przy¬ gotowuje sie zawiesine komórek B16 z niemartwiczej czesci tkanki nowotworu litego otrzyma¬ nego z myszy, w organizmie której prowadzi sie pasaz. 1 g nowotworu homogenizuje sie w 9 ml roztworu soli Earle*a o temperaturze lodu i saczy przez sito 100 mesh w celu usu¬ niecia debris. Kazdemu zwierzeciu wstrzykuje sie dootrzewnowo 0,5 ml utworzonej zawiesiny.Dawkowania dokonuje sie jak w testach F388/0 i L1210. Rejestruje sie dzien smierci w 6o-dniowym okresie czasu i oblicza stosunek t/C, tak jak w testach F588/0 i L1210. Wyniki badan BI6 podsumowane sa w ponizszej tablicy 3.Tablica 3 7L.,a__i_ Dawka optymalna t/c x 10096 (z wylaczeniem ^12*zeit (mg/kg) zwierzat, które przezyly 30 dni) I 100 + 146 IV 110 + 143 V 130 + 146 VI 300 + 200 XIV 30 +216 Ifest miesaka 1^076.Miesak ten powstaje jako nowotwór lity w jajniku myszy C57B1/6, a nastgpnie przeprowadzany jest w postac puchlinowa w celu wprowadzenia dootrzewnowego. Frotokól dla tego testu Jest identyczny z protokolem dla P3&S/o» Uzywa si e myszy szczepu B6C3-F-, a kryterium aktywnosci odpowiada t/C x 100 ^ 125%. Wyniki badania TC5076 sa podsumowane w ponizej tablicy 4.144 294 17 Tablica 4 Dane dotyczace screeningu M5076 _ .Q„^ Dawka optymalna T/C x 10096* ZVxazeK (mg/kg} I 105 + 168 XII 85 +162 W powyzszej tablicy 4 uzyto nastepujacego oznaczenia: * /Z wyjatkiem zwierzat, które przezyly 30 dni), Test raka okreznicy 38. len chemicznie indukowany nowotwór powstaje w organizmie myszy C57B1/6 i Jest w tym szczepie myszy utrzymywany Jako nowotwór lity* R)dskórnie rozwijajacy sie nowotwór lity wycina sie Jalowo z ciala myszyf w organizmie której prowadzi sie pasaz i umieszcza w Jalowym roztworze soli. Nowotwór uwalnia sie od widocznej tkanki mrtwiczej i lacznej, a nastepnie dzieli na 2-3 mm szesciany. Implantuje sie taki szescian podskórnie, w dniu O, po stronie brzusznej w regionie klatki piersiowej, za pomoca Jalowego trójgranca. W kaz¬ dym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacych LDuQ danego zwiazku. W grupie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 30 zwierzat obejmuje grupa kontrolna.Zwierzat grupy kontrolnej nie potraktowano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przygoto¬ wuje sie albo w fizjologicznym roztworze soli zawierajacym 0,05# Tweenu 80, albo w wodzie destylowanej zawierajacej 5% glukozy i podaje dootrzewnowo w dniach 1, 5 i 9 po implan- tacji nowotworu. Dawki okresla sie w mg/kg na podstawie indywidualnej wagi ciala zwierzat.W dniu 20 zwierzeta zostaja usmiercone. Mierzy sie najdluzszy (L) i najkrótszy (W) wymiar kazdego nowotworu przy uzyciu cyrkla z noniuszem. Waga nowotworu wyliczona ze wzoru UW/2/2 wynosi 100* Kryterium aktywnosci jest T/C x < 42& \fyniki badania raka okrezni cy 38 sa podsumowane w ponizszej tablicy 5.Tablica 5 Dawka optymalna (mg/kg) T/C x 100# Zwiazek I 120 36 V 150 38 XII, 65 23 Test raka pluc Lewisa.Nowotwór ten powstaje spontanicznie w plucach myszy C57B1/6 i jest utrzymywany przez podskórne pasazowanie w tym szczepie. Nowotwór lity wycina sie jalowo i umieszcza w jalowym roztworze soli. fewalki zywej tkanki nowotworowej rozdrabnia sie delikatnie nozyczkami i przeciska przez sito ze stali nierdzewnej 200 mesh w celu dezintegracji komórek nowotworu i przeprowadzenia ich w zawiesine. 10 zywych komórek wstrzykuje sie dozylnie do zyly ogonowej myszy BD-F tej samej plci, wazacym 20+3 gramy. W kazdym tescie ocenia sie kilka poziomów dawki, obejmujacej LD2o dla danego zwiazku. W grupie dla kazdego poziomu dawki znajduje sie 10 zwierzat, a 20 zwierzat obejmuje grupa kontrolna. Zwierzat grupy kontrolnej nie potraktowano zwiazkiem badanym. Zwiazki badane przygotowuje sie i podaje jak w protokole dla F388/0. Dla kazdego zwierzecia rejestruje sie dzien, w któ¬ rym nastapila smierc, identyfikuje sie mediane dla kazdej grupy i oblicza stosunek me¬ diany czasu przezycia grup potraktowanych zwiazkiem (T) do grupy kontrolnej (C). Kryterium aktywnosci jest T/c x 100^ 140%. Wyniki badania raka pluc Lewisa sa podsumowane w ponizszej tablicy 6.18 144 294 i Zwiazek Tablica 6 Dawka optymalna (mg/kg) T/C x 100* I Przyklad LXXVI 11* Tfest Herpes simplex l/vero.Badanie dzialania przeciwwirusowego przeciw Herpes simplex l/vero przeprowadza sie metodami zahamowania lyslnek. Jak to przedstawiono w: P« Collins 1 D«J« Bauer, Proc* N.Y.Acad# Sci., 284, 49 (1977) oraz metodami zmniejszania lyslnek. Jak przedstawiono w: P.Co¬ llins i D.J# Bauer, J. Antimircobial Chemotherapy, 3, suplement A, 73 (1977)* Naglówki ko¬ lumn oznaczone Jako zapis, toksycznosc i strefa zahamowania odnosza sie do screeningu zahamowania lyslnek, podczas gdy naglówek IGkq dotyczy screeningu zmniejszania lyslnek* Tablica7 Wyniki screeningu dzialania przeciwwirusowego przeciw Herpes simplex l/vero i Zwiazek L. -m-w—mm _ 1 1 II III XXIV | XLII XLVIII Zapis k ! -4 t -3 -4 -4 -2 _L 1 j 1 j _L Toksycznosc Y Y Y Y ! V 1,60 12 23,8 1 1 ...... ' 1 | 1 I 1 1 ___! W powyzszej tablicy 7 uzyto nastepujacych oznaczen: A Zapis: 0 - brak zahamowania; -1 . 1-25# zahamowania; -2 -3 * 51-75# zahamowania; -4 - 76-1 OOtf zahamowania. 26-5096 zahamowania; Przyklad LXXIX. Test Candida albicans.Badanie dzialania przeciwgrzybiczego przeciw Candida albicans (Oi 1863) przeprowa¬ dza sie, z niewielka modyfikacja, stosujac kombinacje metody rozcienczeniowej w bulionie i agarze, Jak przedstawiono w: Laboratory Ifendbook of Medical Itycology, rozdzial 6, str# 441^446, M.R. McGinnls, Academis Press, New York, NY, 1980, Tablica 8 Wyniki badania dzialania przeciwgrzybicznego przeciw Candida albicans (CN 1863) Zwiazek i ti i ni i | XII tbjmnlejsze s.tezenie hamujace (mg/litr) i 50 50 100 ! 30 fodloze: agar Wellcotest na test czulosciowy V7% poddanej lizie krwi konskiej144 294 19 Przyklad LXXX. Screening dzialania przeciwbakteryjnego.Screening dzialania przeciwbakteryjnego przeciw Mycoplasraa sraegraatis (S3264) i Streptococcus pyogenes (CNlO) przeprowadza sie, z nieznaczna modyfikacja, z zastosowaniem standardowej metody rozcieliczeniowej w agarze, jak przedstawiono w: Manual of dinical Microbiology, wyd. II, wydawcy E.H. Lenette, E.H. Spaulding i J. P. Truarit, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1974.Tablica 9 Wyniki badania dzialania przeciwbakteryjnego przeciw Streptococcus pyogenes (CfflO) Zwiazek Najmniejsze stezenie ^iazeK hamujace (mg/litr) I 10 Przyklad LXXXI. Test Mycoplasma sraegmatis.Tablica 10 Wyniki screeningu dzialania przeciwbakteryjnego przeciw Mycoplasma smegmatis (53264) 7wiazek Najmniejsze stezenie zwiazeK hamujace (mg/litr) III < 5 I <10 LVIII 10 Przyklad LXXXII. Test Trichomonas vaginalis Badanie dzialania przeciwpierwotniakowego przeciw Trichomonas vaginalis przepro¬ wadza sie stosujac metody przestawione przez R. M. Michaelsa w Advances in Chemotherapy, 3, 39-108 (1968).Tablica 11 Zwiazek (mS/lltr) ^nik A VIII 40 -4 VII 40 -4 Fbdloze: Stenton lub MDdified Diamond's medium.W powyzszej tablicy 11 uzyto nastepujacych oznaczen: Zapis screeningowy: 0 » brak zahamowania; -1 = 1-25% zahamowania; -2 = 26-50% zahamowania; -3 = 51-75% zahamowania; -4 = 76-100% zahamowania.Przyklad LXXXIII. Test Nippostrongylus brasiliensis. tedanie dzialania przeciwrobaczego przeciw Nippostrongylus brasiliensis przeprowa¬ dza sie z zastosowaniem metod przedstawionych w: D.C. Jenkins, R.Armitage i T.S.Carring- ton, Zeitschrift fuer I&rasitenkunde, 63, 261-269 (1980).20 144 294 Tablica 12 Wyniki screeningu dzialania przeciwrobaczego przeciw Nippostrongylus brasiliensis (postacie niedojrzale-woInozyjace ) Twiazek Najmniejsze stezenie zyiazeK hamujace (mg/litr) VIII 50 III 50 II 50 Przyklad LXXXIV. Test Eimeria tenella.Badanie dzialania przeciwpierwotniakowego przeciw Eimeria tenella przeprowadza sie z zastosowaniem metody przedstawionej w: V. S. latter i D.Wilson, Farasitology, 79f 169 (1979).Tablica 13 wyniki screeningu dzialania przeciwpierwotniakowego przeciw Eimeria tenella (in vitro) Zwiazek Dawka Wynik (mg/litr) XII 0,31 III 1,25 W powyzszej tablicy 13 uzyto nastepujacych oznaczen: AZapis screeningowy: 0 = brak zahamowania; -1 = 1-25% zahamowania; -2 = 26-509$ zahamo¬ wania; -3 = 51-75% zahamowania; -4 , 76-100% zahamowania.Przyklad LXXXV. Testy LD5Q Tablica 14 Wartosci LDcq wybranych zwiazków (dawka pojedyncza dootrzewnowo - CD - 1 mysz samiec) Zwiazek hD5Q (mg/kg) XII 82 I 140 IV 100 III 160 II 250 XXXII 110 Przyklady LXXXVI do CXXV dotycza wytwarzania substrat ów.Przyklad LXXXVI. 6-Chryzenokarboaldehyd. Do 5 litrowej kolby trójszyjnej wyposazonej w górne mieszadlo mechaniczne, termometr, chlodnice i doprowadzenie azotu wprowadza sie 100 g (0*438 mola) chryzenu (Eastman Kodak Co., Rochester, N.Y. 14650) oraz 2500 ml o-dwuchlorobenzenu. Ciesz ogrzewa sie az do chwili, gdy ulegna rozpuszczenie duze brylki ciala stalego (temperatura 80°C), po czym szybko oziebia, w wyniku czego otrzymuje sie drobne krysztalki. Eb dalszym oziebianiu z uzyciem lazni lodowej z sola do temperatury144 294 21 5°C, dodaje siew jednej porcji 228,2 g (0,876 mola) 9896 SnCl^ (102,4 ml) (Aldrich Che¬ mical Co., Milwaukee, Wis. 53201)• Nie zachodzi zadna zmiana temperatury. Temperature lazni utrzymuje sie na poziomie ponizej 5°C i dodaje sie kroplami, w ciagu godziny 70,48 g (0.613 mola) eteru oC, <£ -dwu chlorometylowo-metylowego (55,45 ml) (Aldrich). Otrzymana zawiesine ogrzewa sie powoli do temperatury 4o°C w ciagu ponad 4 godzin i miesza w dalszym ciagu przez 16 godzin. W trakcie ogrzewania zachodzi znaczne wywiazywanie sie gazowego HC1 we wczesniejszym stadium reakcji w temperaturze 4o°C. Wstepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 10°C i poddaje hydrolizie za pomoca ostroznego dodawania 1 litra zimnej wody. Pd uplywie 4 godzin rozdziela sie warstwy i warstwe organiczna saczy sie, osusza bezwodnym Jfe2s0A uzytym w ilosci 100 g (ltellinckrodt Co., St. lauis, Md.), po czym ponownie saczy. Otrzymany klarowny roztwór o barwie zóltej dzieli sie na 2 czesci i przepuszcza przez 500 g slupy zelu krzemionkowego typu "flash chromatography" 230-400 mesh (E.Merck, zel krzemionkowy 6o) z uzyciem do elucji toluenu. Zbiera sie frakcje 500 ml. W ten sposób oddziela sie nie przereagowany chryzen, w ilosci 3 g, od aldehydu i produktu bardziej polarnego. Laczy sie frakcje zawierajace aldehyd i toluen usuwa sie. W trakcie tej operacji tworza sie krysztaly, które okresowo usuwa sie za pomo¬ ca odsaczenia. Fb wysuszeniu w suszarce prózniowej w temperaturze 6o°C otrzymuje sie 89f46 g (79,7#) 6-chryzenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 167-196°C.Przyklad LXXXVII. Metode V.Rogovika i wsp., Zh. Org. Khim., 3, 1315 (1969) modyfikuje sie w nastepujacy sposób. Do 2 litrowej kolby trójszyjnej wyposazonej w kot¬ wiczke mieszadla, chlodnice, wkraplacz, termometr, doprowadzenie a2otu i belkotke wpro¬ wadza sie 28,0 g (0,116 mola) 10-chloro-9^antracenokarboaldehydu (Aldrich) i 1 litr DMF (Aldrich). W rezultacie ogrzania otrzymanej mieszaniny reakcyjnej do temperatury 6o°C cialo stale rozpuszcza sie. Wkraplacz napelnia sie roztworem 28 g (0,116 mola) Jfe2s (fellinckrodt) w 30 ml wody. Roztwór ten dodaje sie szybko do kolby, powodujac tym znaczne rozpryskiwanie sie zawartosci kolby w trakcie tworzenia sie tiolanu o barwie purpurowej.Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 65°C w ciagu 45 minut, a na¬ stepnie ochladza na lazni z lodem do temperatury 30°C. Wstepnie do kolby wkrapla sie w ciagu 5 minut 27,36 g (0,193 mola) jodku metylu (Aldrich). R uplywie 3 godzin barwa roztworu zmienia sie, z glebokopurpurowej do zóltej. ft uplywie 15 minut do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1 litr wody. Utworzone cialo stale o barwie zóltej wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia, po czym rozpuszcza sie je w 500 ml goracego toluenu. Roztwór ten osusza sie MgSO^ i saczy przez Celite (znak towarowy). Wieksza czesc objetosci toluenu usuwa sie i pozostalosc w postaci oleju miesza energicznie z 200 ml heksanu, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie cialo stale o barwie jaskrawo zóltej. Ib wysuszeniu go w temperaturze 50°C otrzymuje sie 25,04 g (86^) lO-metylotio-9-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 98,5-99° (C, H, S).Przyklad LXXXVIII. lO-/2-Chloroetylo/-9-antracenokarboaldehyd.Metoda Vilsmeiera (L.F. Fieser, Org. Syn. Coli., t.III, str.98 /1955/), z 9-winy- loantracenu (Aldrich) otrzymuje sie l0-/2-chloroetylo/-9-antracenokarboaldehyd, o tem¬ peraturze topnienia 158-159°C (toluen/metanol), (C, H, Cl).Przyklad LXXXIX. 1,10-dwuchloro-9-antracenokarboaldehyd i 4,10-dwuchloro- 9-antracenokarboaldehyd.Metoda V. I.Rogovika i wsp., Zh. Org. Khim. 3, 1315 (1967) z 1-chloroantra chinonu (Aldrich) otrzymuje sie mieszanine 1,l0-dwuchloro-9-antracenokarboaldehydu i 4,10-dwu- chloro-9-^antracenokarboaldehydu. Zwiazki te rozdziela sie z wykorzystaniem preparatywnej metody cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu, jako rozpuszczalnika do elucji, toluenu, w wyniku czego otrzymuje sie 3,05 g (14#) 1,10-dwuchloro-9-antracenokarboalde- hydu, o temperaturze topnienia 180,5-183°C (R^ * 0,64, Si02, toluen), (C, H, Cl) oraz 0f59 g (3#) 4,l0-dwuchloro-9-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 167-170°C (Rf =« 0,57, Si02, toluen), (C, H, Cl).22 144 294 Przyl l a d XC. lO-Bromo-9-antracenokarboaldehyd.Tytulowy zwiazek wytwarza sie z 20 g (60 milimoli) 9,10-dwubromoantracenu (Eastman) zmodyfikowana metoda R,Kuhna i H. Fischera, Chem. Ber. t 94, 3060 (1961), godnie z ta meto¬ da, mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury -78°C, po czym dodaje sie n-butylek litu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej w ciagu godziny, po czym ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna az do znikniecia krysztalów zwiazku wyjsciowego. Otrzy¬ mana mieszanine reakcyjna ponownie oziebia sie do temperatury -78°C, po czym dodaje sie do niej, w jednej porcji, DMF. Kolbe ogrzewa sie do temperatury pokojowej, a nastepnie szybko zadaje 200 ml 1 M kwasu bromowodorowego. Utworzony tak uklad dwufazowy poddaje sie ekstrakcji 3 razy po 500 ml chlorku etylenu, po czym otrzymane ekstrakty laczy sie, osusza MgSO^, saczy i po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje "sie surowy produkt, który poddaje sie oczyszczaniu preparatywna metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji. R) usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie 13t06 g (76#) l0-bromo-9-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 215-216,5°C (wedlug danych literaturowych, p.Jflihn i H. Fischer, Chem. Ber., 94, 3060 (1961) temperatura topnie¬ nia 218°C (C, H, Br).Przyklad XCI. 4,5-Itfuchloro-9-antracenokarboaldehyd. 1,8-Dwuchloroantra- cen, wytworzony metoda H.O. House *a i wsp. (J.Org. Chem. 38, 1167 /l973/)f poddaje sie formylowaniu sposobem przedstawionym w powyzszym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie w reakcji chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymuje sie 4,5-dwuchloro-9-antracenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 218-220°C (toluen/metanol), (C, H, Cl), (wedlug danych literaturowych, E.LStogryn, J.Med. Chem. 17, 563 (1974), temperatura topnienia 224-226).Przyklad XCII. Pormylowanie fluorantenu. 100 g (0,49 mola) fluorantenu (Aldrich) poddaje sie formylowaniu zgodnie ze sposobem opisanym w powyzszym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu. Irodukt surowy -przepuszcza sie przez slup z 1000 g Si02 przy uzyciu 3 litrów toluenu jako rozpuszczalnika do elucji. Laczy sie frakcje zawierajace mieszaniny aldehydów, po czym usuwa sie rozpusz¬ czalnik, w wyniku czego otrzymuje sie 115 g produktu surowego w postaci oleju o barwie zóltej. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 500 ml chlorku metylenu, po czym rozciencza sie do objetosci 1 litra heksanem. Tworzy sie osad o barwie zóltej, który wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia. Osad ten, stanowiacy 3-fluorantenokarboaldehyd poddaje sie krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, po czym suszy w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymuje sie 45,7 g produktu czystego. Irzesacz dodaje siq do pozostalej nie oczyszczo¬ nej mieszaniny, po czym usuwa sie rozpuszczalnik. R)zostalosc poddaje sie chromatografii na 1000 g Si02 przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji. Z mieszaniny tej uzys¬ kuje sie trzy aldehydy, przy czym wiecej 3-izomeru. Fbnizej podane sa, dla kazdego z tych trzech aldehydów, dane dotyczace lacznej ilosci wydzielonego zwiazku, dane identyfikacyjne oraz zachowanie sie w chromatografii cienkowarstwowej (SiOo/toluen).I) 3- Fluoroantenokarboaldehyd 68,73 g (61 %)0 Temperatura topnienia 103-104,5°C (wedlug danych literaturowych, N.Campbell i N.H.Wilson, Chem.and Ind., 1114 (1970), temperatura topnienia 98-99°C).Rf = 0,27 (C, H).II) 7-Pluorantenokarboaldehyd 2,10 g (2#). Temperatura topnienia 139-141°C. Rf =0,38 (C, H).III) 8-Fluorantenokarboaldehyd 24,8 g (22#). Temperatura topnienia 91,5-93°C. ^ = 0,19 (C, H).144 294 23 Przyklad XCIII. 4-Chloro-9-antracenokarboaldehyd. 1-Chloroantracen wytwo¬ rzony z 1-chloroantrachinonu /Aldrich/ metoda H.O. House*a i wsp. /J. Org. Chem., 38, 1167/1973//, poddaje sie formylowaniu sposobem przedstawionym w powyzszym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie w reakcji chlorek metylenu, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 4-chloro-9-antracenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 129- 131°C /toluen/metanol/, /C, H, Cl/.Przyklad XCIV. 10-Metylosulfinylo-9-antracenokarboaldehyd. Do 1 litrowej kolby okraglodennej wyposazonej we wkraplacz i kotwiczke mieszadla wprowadza sie 12,0 g /48 milimoli/ tO-metylotio-9-antracenokarboaldehydu /z przykladu LXXXVII/ i 450 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór oziebia sie do temperatury 5°C na lazni z lodem. Nastepnie do kolby wkrapla sie w ciagu godziny roztwór 9,64 g /48 milimoli/ 85# MCPBA /Aldrich/ w 350 ml chlorku metylenu. Nastepnie mieszaninie reakcyjnej pozwala sie ogrzac do tempera¬ tury pokojowej w ciagu godziny, po czym przemywa sie ja 9?6 roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go, w dwóch porcjach po 500 ml, osusza Na2S0/f, saczy, zateza do objetosci 500 ml i prze¬ puszcza przez 250 g 5i02» przy uzyciu 5 litrów toluenu jako rozpuszczalnika do elucji.Nastepnie objetosc rozpuszczalnika zmniejsza sie do 100 ml i rozciencza do objetosci 700 ml heksanem. Utworzone cialo stale o barwie zóltej odsacza sie i suszy w temperaturze 500C-, w wyniku czego otrzymuje sie 11,98 g /9^/ lO-metylosulfinylo-9-antracenckarboaldehydu. o temperaturze topnienia 182-184°C, /C, H, S/.Przyklad XCV. 2-Trójfenylenokarboaldehyd. Z trójfenylenu /Aldrich/ metoda formylowania opisana w powyzszym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 85°C, otrzymuje sie 2-trójfenylenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 160-161,5°C, /chlorek metylenu/metanol/, /C, H/.Przyklad XCVI. 10-Metoksy-9-antracenokarboaldehyd. Do 2 litrowej kolby okraglodennej wyposazonej w nasadke destylacyjna, termometr i chlodnice wprowadza sie 25,89g /O,118 mola/ odczynnika l5-crown-5 /Aldrich/, 7,62 g /O,141 mola/ metanolanu sodowe¬ go /Aldrich/ i 50 ml metanolu. Po uplywie 5 minut do tak utworzonego klarownego, bezbar¬ wnego roztworu dodaje sie 28,4 g /O,0118 mola/ l0-chloro-9-antracenokarboaldehydu /Aldrich/ i 900 ml suchego toluenu. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik az do momentu, gdy temperatura w nasadce osiagnie 108°C /300 ml/, po czym dodaje Sie dodatkowa ilosc suchego toluenu do uzyskania calkowitej objetosci 1 litra. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym oziebia i wlewa na duzy, 1000 g slup Si02 w lejku szklanym z filtrem ze spiekanego szkla. Surowy produkt chromatografuje sie przy uzyciu 5 litrów toluenu jako rozpuszczalnika. Laczy sie 250 ml frakcje zawierajace produkt reakcji, uzyskujac laczna objetosc okolo 3 litrów, po czym zmniejsza sie objetosc rozpuszczalnika do 500 ml. Odsacza sie utworzone blyszczace krysztaly o barwie zlotej, po czym suszy w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymuje sie 15,6 g produktu. Po zmniej¬ szeniu objetosci przesaczu do 200 ml, z roztworu wypada dodatkowa ilosc produktu. Odsacza sie go i suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 6,1 g produktu dodatkowego. Oba te rzuty laczy sie, w wyniku czego otrzymuje sie 22,51 g /S^i^*/ 10-metoksy-9-antracenokarboaldehydu, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymuje sie tytulowy zwiazek o czystosci analitycznej, o temperaturze topnienia 164,5-166,5°C /C, H/.Wedlug danych literaturowych /J. B. Conant i M. Bramann, J. Amer. Chem. Soc, 50, 2305 /1928/, temperatura topnienia 165°C.Przyklad XCVII. 10-Formylo-9-antracenokarbonitryl. Do 25 al dwuszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w termometr, chlodnice, doprowadzenie azotu 1 belkotke oraz kot¬ wiczke mieszadla wprowadza sie 5 g /21 milimoli/ l0-chloro-9-antraldehydu /Aldrich/, 2,14 g /24 milimoli/ cyjanku miedziawego /Fisher Scientific Company, 711 Forges Ave., Pittsburgh, PA, 15219/, 100 ml N-metylopirolidonu, 15 ml DMF i 0,08 g dwuchloru bis/trój- fenylofosfina/palladu /Fluka/. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie do temperatury 170°C i miesza w ciagu 15 godzin pod azotem. Po uplywie 1 1/2 godziny mieszanina stala sie jedno-24 144 294 rodna. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 70°C i wlewa do roztworu zlozonego z 16 g FeClv6 H20 /Mallinckrodt/, 70 ml 1,0 M HC1 i 400 ml H20. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze 60-70°C w ciagu godziny, saczy, a nastepnie wyodrebnia sie suro¬ we cialo stale o barwie pomaranczowej. Produkt ten rozpuszcza sie w 1 litrze goracego toluenu i przepuszcza przez maly, 100 g slup Si02. Nastepnie przesacz zateza sie do obje¬ tosci 75 ml i rozciencza 200 ml heksanu. Utworzone cialo stale o barwie pomaranczowej wy¬ odrebnia sie za pomoca odsaczenia i suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 3,17 g /68#/ lO-formylo-9-antracenokarbonitrylu, o temperaturze topnienia 270-275°C /C, H, N/.Przyklad XCVIII. Kwas 9,l0-dwuwodoro-9,10-dwuketoantracenokarboksylowy-1.Techniczny benzantron /Aldrich/ poddaje sie oczyszczaniu metoda chromatograficzna na slu¬ pie Si02 przy uzyciu do elucji toluenu. Uzyskuje sie 83% odzysku produktu o temperaturze topnienia 172-172,5°C. Wedlug danych literaturowych, 0. Bally i R. Scholl, Ber., 44, 1656 /1911/, temperatura topnienia 170-171°C 63f7 g /O,277 mola/ oczyszczonego benzantronu rozpuszcza sie w 15 ml kwasu octowego lodowatego w temperaurzte 90°C i miesza przy uzyciu mieszadla mechanicznego. Po oziebie¬ niu do temperatury 80°C, dodaje sie w mniej wiecej 5 g porcjach, w ciagu okolo 4 godzin /200 g /2 mole/ stalego CrO, /Mallinckrodt/. W tym czasie, w wyniku egzotermicznosci reakcji, temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymywala sie na wysokosci mniej wiecej 80°C, przy tym wywiazywal sie dwutlenek wegla. Po ustaniu wywiazywania sie dwutlenku wegla i obnizeniu sie temperatury mieszaniny reakcyjnej, uruchamia sie plaszcz grzejny i proces prowadzi przez noc. Nastepnie do tak otrzymanego roztworu o barwie ciemnozielonej dodaje sie 1,5 litra wody i mieszanine reakcyjna saczy, w wyniku czego otrzymuje sie cialo stale o barwie ciemnobrazowej, które przemywa sie 200 ml metanolu, az do uzyskania bezbarwnego przesaczu. Uzyskane tak cialo stale rozpuszcza sie w 2 litrach goracego alkoholu metoksy- etylowego i roztwór przepuszcza przez Celite /znak towarowy/ w celu usuniecia stalej pozostalosci o barwie czarnej. Objetosc roztworu zmniejsza sie do mniej wiecej 75 ml, przy czym powstaje pewna,ilosc ciala stalego i rozciencza 100 ml metanolu, w wyniku czego otrzymuje sie osad, który odsacza sie, w wyniku czego otrzymuje sie 32,0 g /**&/ kwasu 9tl0-dwuwodoro-9t10-dwuketoantracenokarboksylowego-1, o barwie zlotobrazowej* o tempera¬ turze topnienia 287-289°C, /C, H/. Wedlug danych literaturowych, Chemistry of Carbon Compounds Illb, wyd. E.H. Rodd, 1419 /1956/, Elsevier, New York, temperatura topnienia 293-294°C.Kwas antracenokarboksylowy-1. Do 5 litrowej trójszyjnej kolby wyposazonej w chlod¬ nice, termometr i mieszadlo górne wprowadza sie 90 g /O,357 mola/ kwasu 9|10-dwuwodoro- 9f10-dwuketoantracenokarboksylowego-1, 250 g /3»82 mola/ pylu cynkowego /Mallinckrodt, 5 g SuSO^. 5 H20 /Mallinckrodt/ i 2500 ml 2Stf NH^OH /Mallinckrodt/, Otrzymana mieszanine ogrzewa sie powoli, az do chwili, gdy, przy osiagnieciu temperatury 85°C, pojawi sie J roztwór o barwie ciemnoczerwonej. Po uplywie 3 1/2 godziny barwa roztworu blaknie do zól¬ tej. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym oziebia i odsacza nadmiar cynku. Osad na filtrze przemywa sie jeszcze 100 ml NH^OH, po czym odrzuca. Przesacz ostroznie zakwasza sie do pH 1 przy uzyciu stezonego kwasu solnego dodawanego w porcjach w ciagu godziny, w wyniku czego otrzymuje sie 03ad o barwie Jasnozielonej. Osad ten prze¬ mywa sie 200 ml wody, po czym rekrystalizuje 1 raz z mieszaniny metoksyetanolu i wody, z nieznacznym dodatkiem kwasu solnego. Po odsaczeniu i wysuszeniu w temperaturze 75°C otrzymuje sie 65 g /82#/ kwasu antracenokarboksylowego-1, o temperaturze topnienia 249- 250°C /C, H/. Wedlug danych literaturowych, Chemistry of Carbon Compounds Illb, wyd. E. H.Rodd, 1373 /1956/, Elsevier, New York. /1-Antrylo/metanol. Do 500 ml dwuszyjnej kolby wyposazonej w chlodnice, wkraplacz z doprowadzeniem azotu i kotwiczke mieszadla, wprowadza sie 6,88 g /31 milimola/ kwasu antracenokarboksylowego-1 i 250 ml suchego THF. Do wkraplacza dodaje sie 1 M roztwór BH* w THF /Aldrich/ w ilosci 50 ml /50 milimoli/ poprzez kaniule, w ciagu godziny. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez noc. Nastepnie dodaje sie metanol az144 294 25 do ustania wywiazywania sie wodoru, po czym dodaje sie 5 ml wody, a nastepnie 5 ml 1 N kwasu solnego. Po usunieciu rozpuszczalników do kolby dodaje sie 100 ml toluenu. Nastep¬ nie usuwa sie takze toluen i pozostale cialo stale poddaje sie krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanuf w wyniku czego otrzymuje sie 4,3 g /£%/ /1-antrylo/metanolu, o temperaturze topnienia 124-125°C /C, H/. Wedlug danych literaturowych, S. Akiyama i wsp.Buli. Chem. Soc. Jap., 35 /1962/, temperatura topnienia 124-125°C 1-Antracenokarboaldehyd. Do 2 litrowej kolby okraglodennej wyposazonej w chlodnice i kotwiczke mieszadla magnetycznego wprowadza sie 21,0 g /O,10 mola/ /1-antrylo/metanolu, 1200 ml chlorku metylenu i 32,33 g /O,15 mola/ chlorochromianu pirydynlowego /PCC/ /Aldrich/.Nastepnie otrzymana mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym mieszanine reakcyjna oziebia sie i saczy przez 400 g slup zelu krzemionkowego przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji. Pierwszy litr roztworu z*biera sie i zateza, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 16 g produktu surowego, który poddaje sie oczyszczaniu metoda preparatywna cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji. Rozpuszczalnik usuwa sie i oczyszczany produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny toluenu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje sie 14,0 g /67#/ 1-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 130-131|5°C /C, H/. Wedlug danych literaturowych, p.H.Gore. J.Chem.Soc, 1616 /1959/t temperatura topnienia 126,5-127,5°C.Przyklad XCIX. /10-Bromo-1-antrylo/metanol. Kwas 10-bromoantracenokarboksy- lowy-1, wytworzony z kwasu antracenokarboksylowego-1, z przykladu XCIX, wedlug metody E.Barnetta, J.W. Cooka i H.H.Graingera, Ber. 57B, 1775 /1924/, redukuje sie przy uzyciu BH, w czterowodorofuranie sposobem opisanym w p.XVIII C, w wyniku czego otrzymuje sie /10-bromo-1-antrylo/metanol, o temperaturze topnienia 125-127°C /octan etylu/heksan/, /C, H, Brra/. 10-Bromo-1-antracenokarboaldehyd. Sposobem opisanym w powyzszym przykladzie XCVIII, /10-bromo-1-antrylo/metanol poddaje sie utlenieniu przy uzyciu PCC, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 10-bromo-1-antracenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 134,5-135,5°C /toluen/- heksan/, /C, H, Br/.Przyklad C. 2-Chloro-9-antracenokarboaldehyd i 3-chloro-9-antracenokarboalde- hyd. 2-Chloroantracen wytworzony z 2-chloroantrachinonu /Aldrich/ metoda H.O. House*'a i wsp. /j.Org. Chem., 38, 1167 /1973// poddaje sie formylowaniu sposobem opisanym w powyz¬ szym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie w reakcji chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymuje sie mieszanine 4:1 2-chloro-9-antracenokarboaldehydu i 3-chloro-9-antracenokarboaldehydu /87#/. Przy ucieraniu otrzymanego materialu z metano¬ lem, w sposób uprzywilejowany krystalizuje 2-chloro-9-antracenokarboaldehyd, który poddaje sie nastepnie rekrystalizacji z mieszaniny toluenu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje sie czysty izomer 2-chloro, o temperaturze topnienia 149-150°C /C, H, Cl/. Wedlug danych lite¬ raturowych, brytyjski opis patentowy nr 1 149 557, temperatura topnienia 148-150°C.Przesacz po ucieraniu z metanolem, wykazujacy R^ = 0,48 /SiO^* toluen/ poddaje sie dalszemu oczyszczaniu preparatywna metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej, w wyniku czego otrzymuje sie czysty 3-chloro-9-antraldehyd, o temperaturze topnienia 122-123,5°C /toluen/- heksan/, /C, H, Cl/, wykazujacy Rf = 0,48 /Si02, toluen/.Przyklad CI. 10-Etylotio-9-antracenokarboaldehyd. Sposobem opisanym w powyz¬ szym przykladzie LXXXVII, z 10-chloro-9-antracenokarboaldehydu /Aldrich/ i jodku etylu /Fisher/ otrzymuje sie produkt w postaci oleju, który ulega zestaleniu, w wyniku czego otrzymuje sie 10-etylotio-9-antracenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 74-75,5°C . /C, H, S/.26 144 294 Przyklad CII. 10-//2-Hydroksyetylotio/-9-antracenokarboaldehyd. Sposobem opisanym w powyzszym przykladzie LXXXVII, z ta róznica, ze reakcje alkilowania prowadzi sie w ciagu godziny w temperaturze 65°C, z 10-chloro-9-antracenokarboaldehydu /Aldrich/ i 2-Jodoetanolu /Aldrich/ otrzymuje sie l0-//2-hydroksyetylo/tio/-9-antracenokarboalde- hyd, o temperaturze topnienia 103-104°C /toluen/heksan/, /C, H, 3/.Przyklad CIII. 2,10-Dwuchloroantracenokarboaldehyd i 3,10-dwuchloro-9-antra- cenokarboaldehyd. Metoda V.I. Rogovika i wsp., Zh. Org. Khim., 3, 1315 /1967/, z 2-chlo- roantrachinonu /Aldrich/ otrzymuje sie mieszanine okolo 1:1 2,10-dwuchloroantracenokarboalde- hydu i 3,10-dwuchloroantracenokarboaldehydu /6&/. Czesc otrzymanej mieszaniny rozdziela sie preparatywna metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej, z zastosowaniem techniki "skrobanie/zawracanie11, w wyniku czego otrzymuje sie 2,10-dwuchloro-9-antracenokarboaldeyhd, o temperaturze topnienia 175,5-176,5°C /toluen/, /C, H, Cl/ oraz 3,10-dwuchloro-9-antra- cenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 173,5-175°C /toluen/, /C, H, Cl/. Natomiast pozostala czesc uzywa sie dalej Jako mieszanine.Przyklad CIV. 10-Etoksy-9-antracenokarboaldehyd. Sposobem opisanym w powyz¬ szym przykladzie XCVII, z ta róznica, ze zamiast metanolami sodowego i metanolu uzywa sie etanolami sodowego /Aldrich/ i etanolu, z lO-chloro-9-antraldehydu /Aldrich/ otrzymuje sie 10-etoksy-9-antracenokarboaldehyd, o temperaturze topnienia 88-90°C /chlorek metylenu/hek¬ san/, /C, H/.Przyklad CV. l0-/2-hydroksyetyloksy/-9-antracenokarboaldehyd. Do 3 litrowej dwuszyjnej kolby wyposazonej w termometr, chlodnice, kotwiczke mieszadla, doprowadzenie azotu i belkotke wprowadza sie 25 g /O,22 mola/ KO-II.I-rzed.C^Ho /MCB Manufacturing Chemists.Inc., 2909 Hoghland Ave, Cincinnati, OH, 45212/, 1500 ml glikolu etylenowego i 50 g /O,207 mola/ lp-chloro-9-antrrldehydu /Aldrich/. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze 100°C w ciagu 1 1/2 godziny. Nastepnie dodaje sie Jeszcze 5 g /45 milimoli/ KO-III-rzed.C^Hg, po czym mieszanie kontynuuje sie Jeszcze przez 1/2 godziny. Otrzymana mieszanine reakcyjna oziebia sie i wlewa do 1500 ml zimnej wody, po czym miesza w ciagu 10 minut, a nastepnie odsacza sie osad. Otrzymany osad o barwie zóltej rozpuszcza sie w 1 litrze chlorku metylenu i przepuszcza przez 100 g slup SiOp przy-uzyciu 9 litrów chlorku metylenu. Chlorek metyle¬ nu usuwa sie, a zadany zwiazek eluuje 12 litrami octanu etylu. Laczy sie odpowiednie frakcje i usuwa rozpuszczalnik, w wyniku czego, po wysuszeniu w temperaturze 50°C, otrzymuje sie 28,82 g l*5%l l0-/2-hydroksyetyloksy/-9-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 142-144°C /chlorek metylenu/heksan/, /C, H/.Przyklad CVI. lO-Metylosulfonylo-9-antracenokarboaldehyd. 4,50 g /17,83 mili- mola/ 10-metylotio-9-antracenokarboaldehydu rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu, po czym oziebia w lazni z lodem do temperatury 0°C. Do tak otrzymanego roztworu wkrapla sie w ciagu 15 minut, przy mieszaniu mieszadlem magnetycznym, roztwór 7,08 g /35,76 milimola/ 85^ technicznego kwasu m-chloronadbenzoesowego /Aldrich/ w 250 ml chlorku metylenu. Laznie z lodem usuwa sie i otrzymany klarowny roztwór miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie roztwór przemywa sie kolejno 500 ml 1($ roztworu !&&££-. i 2 razy po 100 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie i produkt surowy przepuszcza sie przez niewielki, 200 ml slup zelu krzemionkowego w lejku z filtrem ze spiekanego szkla, przy uzyciu 500 ml chlorku metylenu Jako rozpuszczalnika do elucji. Po usunieciu rozpuszczalni¬ ka otrzymuje sie produkt surowy, który rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu, w wyniku czego otzyrmuje sie lO-metylosulfonylo-9-antrac.enokarboaldehyd, o tem¬ peraturze topnienia 216-217°C /C, H, S/.Przyklad CVII. l0-/2-metoksyetoksy/-9-antracenokarboaldehyd. 18,2- g /0,162 mola/ KO-III-rzed.C^Hg /MCB Manufacturing Chemists, Inc./, w 1000 ml metoksyetanolu zadaje sie 25 g /O,0104 mola/ 10-chloro-9-antraldehydu /Aldrich/ i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 5 litrami wody i utwo¬ rzony produkt w postaci oleju miesza Jeszcze 2 godziny, az do zajscia zestalenia sie. Po144 294 27 odsaczeniu, otrzymane cialo stale poddaje sie chromatografii na 500 g slupie Si02 przy uzyciu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika do elucji, W wyniku tego otrzymuje sie 26,9 g /92#/ 10-/2-metoksyetoksy/-8-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 87-88°C /chlorek metylenu/heksan/, /C, N/f wykazujacego Rf ¦ 0,16 /Si02, chlorek metylenu/.Przyklad CVIII. l0-Morfolino-9-antracenokarbaldehyd. 25 g /0f104 mola/ 10-chloro-9-antracenokarboaldehydu /Aldrich/ w 500 ml preparatywnej morfoliny /MCB/ ogrze¬ wa sie w temperaturze 55°C pod azotem w ciagu 17 godzin. Otrzymana mieszanine reakcyjna wlewa sie do 2 litrów wody. Utworzony osad odsacza sie i poddaje chromatografii na 1 kg slupie SiOp przy uzyciu 4 litrów toluenu jako poczatkowego rozpuszczalnika do elucji prze¬ znaczonego do usuniecia zwiazku wyjsciowego i produktów ubocznych. Nastepnie eluuje sie pasmo zawierajace zadany produkt o barwie pomaranczowej przy uzyciu 2 litrów chlorku me¬ tylenu, w wyniku czego otrzymuje sie 10,58 g /~5%/ 10-morfolino-9-antracenokarboaldehydu, o temperatrzue topnienia 182-184°C, o temperaturze mieknienia 175°C /C, H, N/, wykazuja¬ cego Rf = 0,16 /Si02, CH2C12/.Przeklad CIX. 12-Chloro-6-chryzenokarbaldehyd. 70 g /0,266 mola/ 6-chloro- chryzenu /Cambridge Chemical/ poddaje sie formylowaniu wedlug sposobu opisanego w powyz¬ szym przykladzie LXXXVII, z ta róznica, ze jako rozpuszczalnika uzywa sie w tej reakcji 2500 ml chlorku metylenu. Po chromatografii na 1 kg slupie Si02, przy uzyciu octanu etylu jako rozpuszczalnika do elucji, otrzymuje sie 19,1 g /2%/ 12-chloro-6-chryzenokarboalde- hyduf o temperaturze topnienia 255-257°C /octan etylu/, wykazujacego Rf « 0,42 /Si02, toluen/.Przyklad CX. 10-/lmidazol-1-ilo/-9-antracenokarboaldehyd. Roztwór 15 g /O,062 mola/ 10-chloro-9-antraldehydu /Aldrich/. 10,2 g /O,15 mola/ imidazolu /Aldrich/ i 300 ml DMF zadaje sie w temperaturze 55°C 7,9 g /0,07 mola/ KO-III-rzed.C^ /MCB/ i mie¬ sza w ciagu 30 minut. Otrzymana mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1500 ml 0,1 M wodoro¬ tlenku sodowego. Utworzony osad odsacza sie i poddaje chromatografii na 500 g slupie Si02 przy uzyciu 3 litrów chlorku metylenu jako poczatkowego rozpuszczalnika do elucji, przezna¬ czonego do usuniecia zwiazku wyjsciowego i produktów ubocznych. Nastepnie eluuje sie pasmo zawierajace zadany zwiazek o barwie zóltej przy uzyciu 2 litrów octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje sie 12,29 g /!%/ l0-/imidazol-1-ilo/-9-antracenokarboaldehydu, o tempera¬ turze topnienia 194-196°C /octan etylu/, /C, H, N/, wykazujacego Rf » 0,38 /Si02, octan etylu/.Przyklad CXI. 2-Etyloantracen. Do 5 litrowej trójszyjnej kolby wyposazonej w chlodnice, termometr i mieszadlo górne wprowadza sie 120 g /0,51 mola/ 2-etyloantrachino- nu /Aldrich/, 300 g /4,59 mola/ pylu cynkowego /Mallinckrodt/, 3,0 g CuSO^.5 H20 /Mallin- ckrodt/ i 2800 ml 2$6 NH^OH /Mallinckrodt/. Temperature mieszaniny reakcyjnej podnosi sie az do zblakniecia pierwotnego zabarwienia ciemnoczerwonego, co trwa okolo 6 godzin. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna saczy sie i otrzymany przesacz poddaje ekstrakcji octanem etylu.Osad cynku takze poddaje sie ekstrakcji c-ctanem etylu. Roztwory octanowe laczy sie i usuwa sie z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z mieszanina 10 ml stezonego kwasu solnego i 1200 ml alkoholu n-propylowego w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu wytraca sie osad, który odsacza sie, przemywa benwodnym etanolem uzytym w ilosci 100 ml i suszy, w wyniku czego otrzymuje sie 40 g /3S^/ 2-etyloantracenu. 2-Etyloantraceno-9-karboaldehyd i 3-etyloantraceno-9-karboaldehyd. 40 g /0,194 mola/ 2-etyloantracenu poddaje sie formylowaniu sposobem opisanym w powyzszym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze jako rozpuszczalnika uzywa sie w reakcji 500 ml chlorku metylenu. Po chro¬ matografii na slupie Si02 przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji, otrzymuje sie ^3,68 g /9&/ mieszaniny 2-etyloantraceno-9-karboaldehydu i 3-etyloantraceno-9-karboaldehydu.Przyklad CXII. 3,5-Dwufenylo-7a/7H/-etoksymetylo-lH,3H-5H-oksazolo/3f4-c/oksazol. 34,0 g /0,85 mola/ NaH w postaci 6096 zawiesiny w oleju mineralnym /Alfa-Ventron/ przemywa sie przy mieszaniu mechanicznym suchym heksanem w celu usuniecia oleju, po czym zawiesza sie w 300 ml suchego DMF. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 208,2 g /0,7 mola/28 144 294 3f5-dwufenylo-lHf3Hf5H-oksazolo/3f4-c/oksazolo-7a/7H/-inetanoluf wytworzonego metoda J. Pier- ce*a i wsp., JACS, 73, 2595 /1951/, w 300 ml suchego DMF, utrzymujac w tym czasie tempera¬ ture reakcji od 30 do 35°C. Zawiesine soli miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 60 minut, po czym rozciencza 200 ml suchego DMF aby ulatwic mieszanie, oziebia i zadaje jodkiem etylu /Aldrich/ uzytym w nadmiarze, z taka szybkoscia, aby temperatura reakcji utrzymywala sie w zakresie 20-35°C. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym ostroznie zadaje 30 ml bezwodnego etanolu, a nastepnie rozciencza 2,5 litra eteru etylowego. Utworzone ciala stale usuwa sie za pomoca odsaczenia. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymuje sie 229,5 g produktu o konsystencji oleju o barwie zóltej, zawierajacego tak zwiazek wyjsciowy jak i zadany zwiazek.Olej ten rozpuszcza sie w chloroformie i otrzymany roztwór miesza z 200 g Si02, po czym usuwa sie rozpszuczalnik. Cialo stale nanosi sie na kolumne z 800 g SiO^. W rezultacie elucji mieszanina octanu etylu i heksanu 1:3,5 otrzymuje sie 139t7 g /61,39ó/ 3,5-dwufenylo-7a/7H/- etoksymetylo-lH,3H,5H-oksazolo/3,4-c/oksazolu. Próbke analityczna otrzymuje sie za pomoca rekrystalizacji z heksanu. Temperatura topnienia wynosi 83,5-85°C /C,H, N/. Pozostala cala ilosc tak otrzymanego materialu stosuje sie bez dalszego oczyszczania. 1/4 Wódzian chlorowodorku 2-amino-2-etoksymetoksypropanodiolu-1,3. 136 g /0,42 mola/ 3,5-dwufenylo-7a/7H/-etoksymetylo-lH,3H,5H-oksazolo/3,4-c/oksazolu rozpuszcza sie w 6 N .HC1 uzytym w ilosci 400 ml i otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 1 1/2 godziny w tempera¬ turze pokojowej, po czym poddaje ekstrakcji 2 razy po 200 ml eteru etylowego w celu usunie¬ cia benzaldehydu. Nastepnie roztwór wodny zateza sie w wyparce obrotowej w wyniku czego otrzy¬ muje sie bezbarwny produkt o konsystencji oleju. W celu ulatwienia krystalizacji poddaje sie go oziebianiu na lazni z lodem. Utworzone cialo stale miesza sie z zimnym CH^CN z otrzy¬ maniem papki, która saczy sie i po przemyciu eterem etylowym i wysuszeniu w suszarce próz¬ niowej w temperaturze pokojowej otrzymuje sie 71 g /9$V 1/4-wodzianu chlorowodorku 2-amino- -2-etoksymetylopropanodiolu-1,3, o temperaturze topnienia 78-79°C /C, H, Cl, N/.Przyklad CXIII. 4-Aza-3-hydroksymetylo-3-metylo-1-oksaspiro/4.5/dekan. Roz¬ twór 303f4 g /3,0 mola/ 2-amino-2-metylopropanodiolu-1,3 /Aldrich/, 294,5 g /3,0 mola/ cykloheksanonu /Fisher/ i 400 ml toluenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2 godzin z jednoczesnym azeotropowym usuwaniem wody. Z toluenu, przy oziebianiu, wykrysta- lizowuje produkt, który poddaje sie rekrystalizacji 2 razy z heksanu, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 444,4 g /8C$/ 4-aza-3-hydroksymetylo-3-metylo-1-oksaspiro/4,5/dekan, o tempera¬ turze topnienia 52-54°C, /C, N, H/. 4-Aza-3-metoksymetylo-3-metylo-1-oksaspiro/4.5/dekan. 75 g /1,9 mola/ NaH w postaci 6096 zawiesiny w oleju mineralnym /Alfa-Ventron/ przemywa sie, przy mieszaniu mechanicznym, suchym heksanem w celu usuniecia oleju i zawiesza w 200 ml suchego DMF. Do tak otrzymanej mieszaniny dodaje sie roztwór 27,8 g /1,5 mola/ 4-aza-3-hydroksymetylo-3-metylo-1-oksaspi- ro/4.5/dekanu w 200 ml suchego DMF, utrzymujac w tym czasie temperature mieszaniny reakcyjnej 30-35°C. Jezeli jest to niezbedne, dodaje sie w niewielkich ilosciach DMF w celu ulatwienia mieszania. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 1/2 godziny, po czym oziebia i zadaje 234,2 g /102,7 ml, 1,65 mola/ jodku metylu /Fisher/, utrzymujac temperature reakcji w zakresie od 20 do 30°C. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym powoli dodaje sie 40 ml bezwodnego etanolu i roz¬ ciencza 3 litrami suchego eteru etylowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie, po czym rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca odparowania w wyparce obrotowej. Pozostalosc poddaje sie desylacji frakcjonowanej, w wyniku czego otrzymuje sie 209,7 g /70,^6/ 4-aza-3-metoksymety- lo-3-metylo-1-oksaspiro/4.5/dekanu w postaci bezbarwnej cieczy, o temperaturze wrzenia 114°C/- 14 mm, /C, H, N/. 2-Amino-3-metoksy-2-metylopropanol-1. Roztwór 299 g /1,5 mola/ 4-aza-3-metoksymetylo- 3-metylo-1-oksaspiro/4.5/dekanu i 500 ml 6 N kwasu solnego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 60 minut. Przy oziebianiu tworza sie dwie warstwy, z których górna, zawierajaca cyklo- heksanon, usuwa sie za. pomoca ekstrakcji 2 razy po 400 ml eteru etylowego. Natomiast warstwe dolna zateza sie w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymuje sie syrop, który nastepnie144 294 29 zadaje sie 50$ roztworem wodorotlenku sodowego uzytym w nadmiarze* Utworzona zawiesine poddaje sie ekstrakcji 4 razy po 500 ml mieszaniny eteru etylowego i chlorku metylenu 2:1, a nastepnie 500 ml chlorku etylenu. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie w wyparce obrotowej za pomoca odparowania, w wyniku czego otrzymuje sie 198 g pozostalosci o,kon¬ systencji oleju o barwie bladawej. Poddaje sie go destylacji frakcjonowanej, w wyniku czego otrzymuje sie 166 g /93%/ 2-amino-3-metoksymetylopropanolu-1, jako bezbarwnego oleju, o tem¬ peraturze wrzenia 94°C/17 mm /C, H, N/.Przyklad CXIV. Octan 1oC,2oC,3dC -2-aminocykloheksanodiolu-193» Zwiazek ten wytwarza sie metoda F. Lichtenthalera, podana w Ber*, 96, 851 /1963/. Wykazuje on tempe¬ rature topnienia 175-177°C /C, H, N/. Wedlug danych literaturowych, F. .Lichtenthaler, Ber., 96, 851 /1963/ temperatura topnienia 175-177°C Przyklad CXV. 2-Izpropylo-2-nitropanodiol-1,3. Do 3TA wodnego roztworu 76,2 g /0,938 mola/ formaldehydu /Mallinckrodt/ wkrapla sie z taka szybkoscia, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla 30°C, roztwór 38,7 g /O,375 mola/ 2-metylo-1-nitro- propanu, wytworzonego metoda N. Kornbluma, B. Tube'go i H. Ungnade*go, J. Am. Chem. Soc, 76, 3029 /1954/ i 3,79 g /0,0375 mola/ trójetyloaminy /Eastman/ w 50 ml metanolu. Po uplywie 72 godzin otrzymany roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 250 ml wody. Otrzymany roztwór w sposób ciagly ekstrahuje sie w ciagu godziny 1 litrem chlorku metylenu i otrzymany roztwór organiczny osusza MgSO^, saczy i zateza, w wyniku czego otrzymuje sie 53,3 g /87%/ 2-izopropylo-2-nitropropanodiolu-1,3 w postaci ciala stalego o konsystencji wosku, o barwie bialej i o temperaturze topnienia 67-72°C.Wedlug danych literaturowych, B.M. Vanderbilt i K.B. Hass, Ind. Eng. Chem. 32, 3^ /19^/f temperatura topnienia 87-88°C, przy czym zglaszajacym nie udalo sie ta metoda wytworzyc zadanego zwiazku.Octan 2-amino-2-izopropylopropanodiolu-1 ,3« Sposobem opisanym w ponizszym przykla¬ dzie CXXV, z 2-izopropylo-2-:nitropropandiolui-1,3 otrzymuje sie z wydajnoscia 9&& octan 2-amino-2-izopropylopropanodiolu-1,3, o. temperaturze topnienia 155-155,5°C H.S. Broadbent i wsp., J. Keterocyclic Chem., 13, 337 /1975/ donosza o syntezie tego zwiazku o postaci wolnej zasady o temperaturze topnienia 70-72°C.Przyklad CXVI. N-benzylideno-L-alaninian etylu. N-benzylideno-L-alaninian etylu wytwarza sie wedlug ogólnej metody G. Storka i wsp., J. Org, Chem., 41, 249 /1976/.Wykazuje on temperature wrzenia 98-100oC /5,32. 10 Pa/. Wedlug danych literaturowych, A. Calcayai i wsp., Synthesis, 445 /1981/, temperatura wrzenia 100°C/3,99.10 Pa/. 2-/2-jodoetoksy/czterowodoro-2H-piran. Do oziebionego roztworu 98 g /O,057 mola/ jodoetanolu /Aldrich/ w 1 litrze eteru etylowego, zawierajacego 0,1 g kwasu p-toluenosul- fonowego /Eastman/, wkrapla sie 59,0 g /0,7 mola/ swiezo przedestylowanego dwuwodoropropanu /Aldrich/. Nastepnie otrzymany roztwór miesza sie w ciagu godziny w temperaturze 5°C. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5 g stalego weglanu potasowego /Mallinckrodt/ i utworzona tak zawiesine miesza sie jeszcze w ciagu godziny w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i pozostaly osad przemywa 1 litrem eteru etylo¬ wego. Roztwory organiczne saczy sie i zateza w wyparce obrotowej, w kolbie przemywanej 156 roztworem trójetyloaminy w wodzie. Otrzymuje sie 100 g /68,9°/ surowego 2-/2-jodoetoksy/- czterowodoro-2H-piranu, którego uzywa sie bez dalszego oczyszczania.Ester etylowy kwasu 2-benzylidenoamino-2-metylo-4-//czterowodoro-2H-piran-2-ilo/oksy/- maslowego. Do roztworu 51,6 g /0,51 mola/ dwuizopropyloaminy /Aldrich/ w mieszaninie 700 ml suchego czterowodorofuranu i 40 ml suchego HMPA /Aldrich/, utrzymywanego w temperaturze 30- 40°C, wkrapla sie 0,365 mola n-butylolitu /Aldrich/ w postaci 228 ml 1,6 M roztworu w heksa¬ nie, w wyniku czego otrzymuje sie roztwór dwuizopropyloamidku litowego. Otrzymany roztwór oziebia sie nastepnie do temperatury -70°C i wkrapla sie do niego roztwór N-benzylideno-L-ala- ninianu etylu uzytego, w ilosci 74,9 g /O,365 mola/, pozwalajac mieszaninie reaJccyjnej ogrzac sie do temperatury -20°C w ciagu kilku minut. Nastepnie, otrzymany tak rozwórt o barwie czerwonej oziebia sie do temperatury -70°C30 144 294 Do tak otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie 98,1 g /O,383 mola/ 2-/2-jodoetoksy/- czterowodoro-2H-piranut z taka szybkoscia, aby temperatury mieszaniny reakcyjnej nie prze¬ kroczyla -65°C. Otrzymanemu roztworowi pozwala sie ogrzac powoli do temperatury pokojowej i miesza sie go w ciagu 14 godzin. Nastepnie zmniejsza sie objetosc roztworu do 300 ml, za pomoca przepuszczania w ciagu ostatnich kilku godzin strumienia suchego azotu, w celu ulatwienia dalszej obróbki. Reakcje przerywa sie dodaniem 800 ml nasyconego roztworu chlor¬ ku sodowego i calosc rozciencza sie 800 ml eteru etylowego. Nastepnie usuwa sie eter ety¬ lowy i warstwe wodna poddaje ekstrakcji 500 ml heksanu. Warstwe eterowa i heksanowa laczy sie i suszy Na^SOr, po czym roztwór saczy sie i usuwa rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzy¬ muje sie 124 g surowego produktu w postaci oleju o barwie czerwonej. Poddaje sie go desty¬ lacji z kolby do kolby w aparaturze szklanej przemywanej 1% wodnym rozwotrem trójetyloaminy- przy temperaturze lazni 210°C i cisnieniu 3f 99.10 Pa, w wyniku czego otrzymuje sie 95 g estru etylowego kwasu 2-benzylidenoamino-2-metylo-4-//czterowodoro-2H-piran-2-ilo/oksy/- maslowego, jednorodnego w badaniu metoda chromatografii gazowej, wykazujacego nadajace sie do przyjecia wyniki badan widma NMR i masowego. Przechowuje sie go pod azotem w lodówdce i stosuje bez dalszego oczyszczania.Ester etylowy kwasu 2-benzylidenoamino-2-metylo-4-//czterowodoro-2H-piran-2-ilo/- oksy/maslowego. Do zawiesiny 22,77 g /0,6 mola/ wodorku litowo-glinowego /Alfa-Ventron/ w 1 litrze suchego czterowodorofuranu dodaje sie powoli przy szybkim mieszaniu, z taka szybkoscia, aby utrzymac lagodne wrzenie pod chlodnica zwrotna, roztwór 100,0 g /0,3 mola/ estru etylowego kwasu 2-benzylidenoamino-2-metylo-4-//czterowodoro-2H-piran-2-ilo/oksy/- maslowego w 100 ml czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawania, otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym oziebia i zadaje kolejno 23 ml wody, 23 ml 15 N wodorotlenk* sodowego i 45 ml wody. Wydziela sie za pomoca odsaczenia cialo stale i przemywa 200 ml czterowodorofuranu. Warstwy organiczne laczy sie i zateza w wypar¬ ce obrotowej, w wyniku czego otrzymuje sie 81,1 g /92,C£o/ estru etylowego kwasu 2-benzyli- denoamino-2-metylo-4-//czterowodorc-2H-piran-2-ilo/oksy/maslowego, w postaci gestego oleju, którego uzywa sie bez dalszego oczyszczania. 2-Benzyloamino-2-metylobutanodiol-1,4. 80,1 g /0,273 mola/ surowego estru etylowego kwasu 2-benzylidenoamino-2-metylo-4-//czterowodoro-2H-piran-2-ilo/oksy/maslowego rozpuszcza sie w 123 ml ^ N kwasu solnego. Po uplywie 5 minut otrzymana mieszanine przemywa sie 200 .ml eteru etylowego i roztwór wodny zateza sie za pomoca odparowania w wyparce obrotowej, w wy¬ niku czego otrzymuje sie produkt w postaci gestego oleju, który oziebia sie i alkalizuje przy uzyciu 5C£ó roztworu wodorotlenku sodowego w nadmiarze. Utworzona oleista amine poddaje sie ekstrakcji 3 razy po 200 ml eteru etylowego, po czym ekstrakty eterowe laczy sie i za¬ teza, w wyniku czego otrzymuje sie 63,6 g produktu o konsystencji gestego oleju. Po prze¬ destylowaniu otrzymuje sie 49,8 g /949ó/ 2-benzyloamino-2-metylobutanodiolu-1,4 w postaci oleju o barwie bladozóltej, o temperaturze wrzenia 168-170°C /0,47.l02Pa/, /C, H, N/.Chlorowodorek 2-amino-2-metylobutanodiolu-1,4. 31,08 g /0,149 mola/ 2-benzyloamino- -2-metylobutanodiolu-1,4 rozpuszcza sie w 240 ml 95P6 etanolu, zawierajacego 21 ml /0,25 mo¬ la/ stezonego kwasu solnego i 10,0 g % Pd/C, po czym poddaje redukcji w aparacie Parra pod cisnieniem 2,75.10 Ta w ciagu 37 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie usuwa sie katalizator za pomoca odsaczenia, a rozpuszczalnik za pomoca odparowania w wyparce obroto¬ wej, przy temperaturze lazni 60°C, w wyniku czego otrzymuje sie 20,91 g /9C,2%/ chlorowo- rku 2-amino-2-metylobutanodiolu-1,4, w postaci klarownego, gestego, bezbarwnego oleju z nadajacymi sie do przyjecia wynikami badania widma NMR i masowego. Uzywa sie go bez dal¬ szego oczyszczania. 0 octanie tego zwiazku doniesli G. Cardillo i wsp., Chem. Comm., 1308 /1982/, jednakze nie zamiescili zadnych danych.144 294 31 Przyklad CXVII. Kwas lO-chloroantracenokarboksylowy-1 • 24,0 g /0,108 mola/ kwasu 1-antroesowego zadaje sie 24 g /0,18 mola/ N-chlorosukcynimidu /Aldrich/ w 600 ml .N-metylopirolidonu /Eastman/ i ogrzewa pod azotem w temperaturze 90°C w ciagu 11/2 go¬ dziny. Otrzymana mieszanine reakcyjna rozciencza sie 3,5 litrami wody, saczy i po wysusze¬ niu osad poddaje sie rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje sie 16,41 g /0,596/ kwasu 10-chloroantracenokarboksylowego-1, o temperaturze topnienia 257-277°C /C, H, Cl/.Ester etylowy kwasu 10-chloroantracenokarboksylowego-1. 17,3 g /O,0674 mola/ kwasu 10-chloroantracenokarboksylowego-1, 1,0 ml stezonego kwasu siarkowego i 500 ml bezwodnego etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni, przy uzyciu sita molekularnego A 4.1Ó nm, w aparacie Soxhleta, w celu usuniecia wody. Rozpuszczalnik usuwa sie i prowadzi sie ekstrakcje mieszanina octanu etylu i nasyconego roztworu wowodoroweglanu sodowego.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik z warstwy organicznej, w wyniku czego otrzymuje sie 14,86 g /77%/ estru etylowego kwasu I0-chloroantracenokarboksylowego-1, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania. 10-Chloro-1-antracenometanol. Roztwór 14,86 g /O,052 mola/ estru etylowego kwasu 10-chloroantracenokarboksylowego-1 w 300 ml czterowodorofuranu zadaje sie 1,14 g /O,052 mola/ wodorku litowo-borowego /Alfa-Ventron/ i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go¬ dzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i zakwasza kwasem solnym do pH 2. Utworzony osad odsacza sie, przemywa 500 ml wody, suszy na powietrzu i poddaje chromatografii na slupie 500 g SiOp, przy uzyciu octanu etylu jako rozpuszczalnika do elucji.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania w wyparce obrotowej, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie cialo stale, które poddaje sie krystalizacji z czterochlorku wegla, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 10,3 g /81?6/ I0-chloro-1-antracenometanolu, o temperaturze topnie¬ nia 138-140°C /C, H, Cl/. 10-Chloroantraceno-1-karboaldehyd. 8,8 g /0,036 mola/ 10-chloro-1-antracenometanolu rozpuszcza sie w 200 ml chlorku metylenu, po czym dodaje sie 15 g /O,059 mola/ manganianu barowego /Aldrich/. Po uplywie 3 dni mieszanine reakcyjna w krótkim czasie doprowadza sie do wrzenia, po czym saczy i przesacz doprowadza sie do suchej pozostalosci, która poddaje sie chromatografii preparatywna metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji, w wyniku czego otrzymuje sie 6,0 g /6S&/ lekko zanieczyszczonego I0-chloroantraceno-1-karboaldehydu, którego uzywa sie bez dalszego oczysz¬ czania.Przyklad CXVIII. 3-Nitropentanodiol-2,4. Roztwór 73,3 g /1,2 mola/ nitrome- tana /Aldrich/ i 158,6 g /3,6 mola/ acetaldehydu /Eastman/ oziebia sie na lazni z lodem.Nastepnie do kolby dodaje sie 80 ml wody i 0,40 g wodorotlenku wapniowego. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie pod azotem w ciagu 8 godzin, po czym zobojetnia dwutlenkiem wegla i sa¬ czy. Otrzymany przesacz poddaje sie w sposób ciagly ekstrakcji 1 litrem chlorku metylenu w ciagu 6 godzin. Otrzymany ekstrakt zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku cze¬ go otrzymuje sie 114,6 g /77%/ surowego 3-nitropentanodiolu-2,4 w postaci syropu o barwie bladozóltej. Produkt ten jest nietrwaly i uzywa sie go bez dalszego oczyszczania.Z. Eckstein i T. Urbanski, Roczniki Chenu, 26, 571 /1952/ takze donosza o syntezie i izo¬ lacji tego zwiazku w postaci produktu surowego. /2oC, 4gC, 5aC, 6 dC /-4,6-Dwumetylo-5-nitro-2-fenylo-1,3-dioksan. Roztwór surowej mieszaniny 115 g /O,77 mola/ 3-nitropentanodioli-2,4 wytworzonej jak wyzej, 81f7 g /O,77 mola/ benzaldehydu /Fisher/ i 1,28 g kwasu p-toluenosulfonowego /Fisher/ w 400 ml benzenu, ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 11/2 godziny z jednoczesnym azeotropowym usuwa¬ niem wody. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i surowy produkt, stanowiacy zlozona mieszanine rozpuszcza sie w 150 ml bezwodnego etanolu. Po uplywie 36 go¬ dzin, wyodrebnia sie krysztaly, które sie utworzyly /temperatura pokojowa/ i suszy, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 25,8 g mieszaniny 5:1 /w oparciu o wyniki badania NMR/ zwiazku za-32 144 294 danego i innego izomeru /C, H, N/. Po rekrystalizacji z bezwodnego etanolu otrzymuje sie czysty 2<£, kdC, 5oC, 6 <£ -4, 6-dwumetylo-5-nitro-2-fenylo-1,3-dioksan, o temperaturze topnie¬ nia 117,5-118°C /Cf Hf N/.Octan mezo-3-aminopentanodiolu-2,4. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z /2 6oC/-4,6-dwumetylo-5-nitro-2-fenylo-1,3-dioksanu sposobem opisanym w ponizszym przykladzie CXXV, z ta r<5znicaf ze stosuje sie temperature 50°C oraz nastepnie przeprowadza sie rekry¬ stalizacje z 95% etanolu, w wyniku czego otrzymuje sie octan mezo-3-aminopentanodiolu-2,4 o temperaturze topnienia-108,5-109,5°C /Ct H, N/.Przyklad CXIX. l2,-Etylo-6-chryzenokarboaldehyd. 60 g /0,234 mola/ 6-etylo- chryzenu /Cambridge Chemical Inc./ poddaje sie formylowaniu sposobem opisanym w powyzszym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze stosuje sie 1000- ml chlorku metylenu jako rozpusz¬ czalnika do elucji. Otrzymany produkt surowy poddaje sie chromatografii na 1 kg slupie Si02, przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika w reakcji, w wyniku czego otrzymuje sie 50,38 g llOkl 12-etylo-6-chryzenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia^ 138-139°C /C, H/.Przyklad CXX. l0-/lmidazol-1-ilo/-9-antracenokarboaldehyd. Do roztworu 15 g /O,062 mola/ lO-chloro-9-antraldehydu /Aldrich/, 10,2 g /O,15 mola/ imidazolu /Aldrich/ i 300 ml DMF dodaje sie w temperaturze 55°C 7,9 g /0,07 mola K0-III-rzed.C4H9 /MCB/ i calosc miesza w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1,5 litra 0,1 M wo¬ dorotlenku sodowego. Osad odsacza sie i poddaje chromatografii na 500 g slupie Si02 przy uzyciu 3 litrów chlorku metylenu jako rozpuszczalnika poczatkowego przeznaczonego do usu¬ niecia zwiazku wyjsciowego i produktów ubocznych. Nastepnie wymywa sie pasmo zawierajace zadany zwiazek o barwie zóltej przy uzyciu 2 litrów octanu etylu i po usunieciu rozpuszczal¬ nika i wysuszeniu otrzymuje sie 12,29 g /73#/ lO-/imidazol-1-ilo/-9-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 194-196°C /octan etylu, /C, H, N/.Przyklad CXXI. l2-Etoksychryzeno-6-karboaldehyd. 48 g /O,176 mola/ 6-etoksy- chryzenu /Cambridge Chemical Inc./ poddaje sie formylowaniu sposobem opisanym w powyzszym przykladzie CXXXVII, z ta róznica, ze stosuje sie 1000 ml chlorku metylenu jako rozpuszczal¬ nika w reakcji. Po wyodrebnieniu, produkt surowy poddaje sie chromatografii na 500 g slupie Si02 przy uzyciu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika do elucji i po usunieciu rozpuszczal¬ nika i wysuszeniu otrzymuje sie 33,7 g /64#/ 12-etoksychryzeno-6-karboaldehydu, o tempera- trzue topnienia 173,5-176°C /C, H/.Przyklad CXXII. 4-Chloro-lO-/2-hydroksyetoksy/-9-antracenokarboaldehyd.Do izomerycznej mieszaniny 36,8 g /O,133 mola/ 1-chloro-9-antraldehydu i 4-chloro-9-antral- dehydu w 1000 ml glikolu etylenowego i 200 ml czterowodorofuranu dodaje sie 12,5 ml /0,11 mola/ KO-III-rzed.C^Hg /MCB/ i calosc ogrzewa w temperaturze 80°C w ciagu 14 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 2 litrów wody. Utworzony osad odsacza sie, prze¬ mywa 500 ml wody, odsysa do sucha i poddaje chromatografii na 500 g slupie krzemionki, przy uzyciu chlorku metylenu jako rozpuszczalnika poczatkowego przeznaczonego do usuniecia zwiazku wyjsciowego i produktów ubocznych. Nastepnie eluuje sie zadany zwiazek octanem etylu i po usunieciu rozpuszczalnika i rekrystalizacji z octanu etylu, otrzymuje sie 3,0 g /!,%/ 4-chloro-l0-2-/2-hydroksyetoksy/-9-antracenokarboaldehydu, o temperaturze topnienia 141-145°C, /C, H, Cl/.Przyklad CXXIII. Formylowanie 3-etylofluorantenu. 70 g /O,304 mola/ 3-etylo- fluorantenu /Cambridge Chemicals Inc./ poddaje sie formylowaniu sposobem opisanym w powyz¬ szym przykladzie LXXXVI, z ta róznica, ze w reakcji uzywa sie 1 litra chlorku metylenu jako rozpuszczalnika. Po chromatografii na 1 kg slupie Si02 otrzymuje sie trzy produkty czescio¬ wo oczyszczone z których kazdy poddaje sie dokladnemu oczyszczaniu preparatywna metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej przy uzyciu toluenu jako rozpuszczalnika do elucji.Kazdy z tych trzech produktów okazuje sie mieszanina izomeryczna, jak opisano ponizej.144 294 33 a/ 3-etylofluoranteno-7-karboaldehyd i 4-etylofluoranteno-7-karboaldehyd, 5*0 g /W, Rf « 0,55 /Si02, toluen/, /C, H/; b/ 4-etylofluoranteno-3-karboaldehyd i 3-etylofluoranteno-2-karboaldehyd, 4.7 g /&/9 Rf - 0,49 /Si02, toluen/, /C, H/; c/ 3-etylofluoranteno-8-karboaldehyd i 4-etylofluoranteno-8-karboaldehyd, 47,3 g /60#/, Rf - 0,38 /Si02, toluen/, /C, H/; d/ 4-Etylofluornateno-3-karboaldehyd. 4,7 g mieszaniny b/ poddaje sie dwa razy krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje sie 1,83 g /2^ w przeliczeniu na 3-fluoranten/ 4-ety- lofluoranteno-3-karboaldehydu, o temperaturze topnienia 113,5-116°C /C, H/.Przyklad CXXIV« 3-Metylo-3-nitropentanodiol-2,4. Do roztworu 59,6 g /O,50 mola/ 3-nitrobutanolu-2 /Aldrich/ i 132 g /1,50 mola/ acetaldehydu /Eastman/ w 100 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku /DMS0/t /MC3/, dodaje sie 286 mg /7,15 milimola/ stalego wodorotlenku sodowego /Mallinckrodt/. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie pod azotem w ciagu 5 dni. Nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 0,5 ml kwasu octowego lodowatego. Na¬ stepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania w wyparce obrotowej, przy tempera¬ turze lazni 45°C, w wyniku czego otrzymuje sie ciecz o barwie zóltej, która rozciencza sie 200 ml wody i poddaje ekstrakcji 5 razy po 200 ml chlorku metylenu. Otrzymane ekstrakty laczy sie i przemywa kolejno 50 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, osu¬ sza MgSO^ i saczy. Nastepnie usuwa sie z roztworu skladniki lotne, pod zmniejszonym cisnie¬ niem, wpierw z uzyciem aspiratora oraz pod cisnieniem 1,33.10 Pa, przy temperaturze lazni 50-135°C, w wyniku czego otrzymuje sie 53fO g. /64$/ produktu w postaci lepkiej cieczy o bar¬ wie zóltej, która miesza sie z 50 ml mieszaniny octanu etylu i heksanu 1:1 i poddaje chro¬ matografii typu "flash" na 1,5 kg Si02 /Merck, zel krzemionkowy 60, 230-400 mesh/, przy uzyciu 11 litrów mieszaniny octanu etylu i heksanu 1:1 jako rozpuszczalnika do elucji. Odbie¬ ra sie frakcje po 500 ml. Odpowiednie frakcje laczy sie i usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca odparowania w wyparce obrotowej, w wyniku czego otrzymuje sie ogólem 43,5 g /53?6/ miesza¬ niny diastereoizomerycznej 3-metylo-3-nitropentanodioli-2,4 /dwie formy mezo i para d, 1, latwe do rozróznienia przy badaniu widma NMR w DMSO-d /. /+-/-/2RX, 3RS,4Rx/-3-Nitro-3-metylopentanodiol-2,4 i mezo-3-nitro-3-metylopentano- diol-2,4. Czesciowego rozdzialu diastereoizomerów dokonuje sie z wykorzystaniem metody chro¬ matograficznej wyzej opisanej. We wczesnej, 500 ml frakcji otrzymuje sie 13,1 g jednego z mezo-3-nitro-3-metylopentadioli-2,4 w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 60-61 °C /C, H, N/. Pozostale frakcje laczy sie, w wyniku czego otrzymuje sie 38,3 g mieszaniny izomerów, zawierajacej tak zwiazki mezo jak i d,1. W rezultacie rekrysta¬ lizacji z 300 ml mieszaniny octanu etylu i heksanu 2:1 otrzymuje sie 27,8 g mieszaniny /+-/-/2RX, 3RS,4Rx/-3-nitro-3-metylopentanodiolu-2,4 i drugiego z mezo-3-nitro-3-metylopen- tanodioli-2,4 w stosunku 4:1, o temperaturze topnienia 79-36°C /C, H, N/. Obu tych produktów uzywa sie bez dalszego oczyszczania. Octan /+-/-/2RX, 3RS,4Rx/-3-amino-3-metylopentano- diolu-2,4.Do roztworu 16,3 g /0,1 mola/ 3-metylo-3-nitropentanodiolu-2,4, stanowiacego miesza¬ nine pary d,l i jednej z form mezo, w stosunku 4:1, jak wyzej opisano, w 150 ml 95# etanolu, dodaje sie 19 ml kwasu octowego lodowatego i 2 g 1006 katalizatora palladowego na weglu /MCB/. Nastepnie prowadzi sie redukcje w aparacie Parra pod cisnieniem 3#42.10 Pa, w czasie 70 godzin, w temperaturze pokojowej, po czym katalizator usuwa sie za pomoca odsaczenia na filtrze Millipore /TM/, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej, w ciagu 2 dni. Otrzymany tak produkt w postaci lepkiego, bezbarwne¬ go syropu rozpuszcza sie w 30 ml bezwodnego etanolu. Po lekkim ogrzaniu dodaje sie 100 ml eteru etylowego i roztwór metnieje. Umieszcza sie go w lodówce i w ciagu 2 dni tworza sie bezbarwne krysztaly, które odsacza sie, przemywa eterem etylowym i suszy w suszarce próz¬ niowej w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 12,8 g czystego octanu /+-/-/2RX, 3RS,4RX/- 3-amino-3-metylopentanodiolu-2,4, którego stereochemie wykazano za pomoca badania widma NMR34 144 294 w DMSO-d^, o temperaturze topnienia 110,5-112°C /C, H, N/. Opis patentowy ZSRR nr 521 272 /CA 85, 177498/ donosi o 3-amino-3-metylopentanodiolu-2,4 jako zwiazku posrednim, jednakze nie podano tam zadnych szczególów dotyczacych syntezy, wlasciwosci fizycznych i stereochemii.Octan mezo-3-amino-3-metylopentanodiolu-2,4. Z mezo-3-metylo-3-nitropentanodiolu-2,4 o nieustalonej konfiguracji otrzymuje sie sposobem opisanym w powyzszej czesci opisu octan mezo-3-amino-3-metylopentanodiolu-2,4 /53^/, o temperaturze topnienia 137-138°C /C, H, N/.Przyklad CXXV. /+-/-/2RX, 3Sx/-2-Metylo-2-nitrobutanodiol-1,3 /A/ i /+-/-/2RX, 3Rx/-2-metylo-2-nitrobutanodiol-1,3 /B/. Do mieszaniny 63,0 g /O,60 mola/ 2-nitropropano- lu-1 /Aldrich/ i 39,6 g /O,90 mola/ acetaldehydu /Eastman/ dodaje sie przy oziebianiu na lazni z lodem i pod azotem, 40 ml zimnej wody i 200 mg wodorotlenku wapniowego. Otrzymana mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej w ciagu 2 godzin, po czym miesza w ciagu 68 godzin. Otrzymany roztwór zobojetnia sie stalym dwutlenkiem wegla uzytym w nadmiarze. Nastepnie mieszanine te miesza sie w ciagu godziny, po czym saczy na filtrze Millipore /TM/. Otrzymany przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozostalosc w postaci lepkiego syropu, czesciowo krystalizujacego podczas suszenia pod zmniejszonym cisnieniem /1,33*10 Pa/, w temperaturze pokojowej, w ciagu 48 godzin, ucie¬ ra sie z 35 ml zimnego eteru etylowego. Utworzone cialo stale w postaci krysztalów o barwie bialej wyodrebnia sie za pomoca odsaczenia, przemywa 3 razy po 15 ml zimnego eteru etylo¬ wego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem /1,33»10 Pa/ w temperaturze pokojowej, w wyniku czego otrzymuje sie 34,1 g produktu okreslonego na podstawie badania widma NMR jako dia- stereoizomer A. Czystosc' 97$f racemiczny. Po rekrystalizacji czystosc 95^, temperatura topnie¬ nia 78,5-81°C /C, H, N/.Wedlug danych literaturowych, temperatura topnienia 78°C, por. Beil 1, 482 w: Henry, Buli. Soc. Chim. Fr. /?', 15, 1224.Przesacz macierzysty lacznie z przemywkami zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, w wyniku czego otrzymuje sie produkt w postaci cieczy o barwie bladozóltej, który poddaje sie chromatografii typu Mflashw w nastepujacy sposób. Próbke miesza sie ze 100 ml miesza¬ niny octanu etylu i heksanu 2:1 i nanosi na kolumne zawierajaca 1500 g suchego zelu krze¬ mionkowego 60 /Merck, 230-400 mesh/. Nastepnie kolumne eluuje sie 12 litrami mieszaniny heksanu i octanu etylu 2:1, a nastepnie 6 litrami mieszaniny heksanu i octanu etylu 1:1.Odbiera sie frakcje. 500 ml. Odpowiednie frakcje laczy sie. Produkt czysty znajduje sie w koncowej objetosci 8 litrów. Otrzymuje sie 38,7 g produktu w postaci lepkiego syropu, okres¬ lonego na podstawie badania widma NMR jako mieszanina dwóch racemicznych diastereoizomerów A i B /1:1/. /C, H, N/.Powyzej opisany proces powtarza sie, otrzymujac nastepna szarze mieszaniny diastereo- izomerów 1:1. Obie te szarze laczy sie, w wyniku czego otrzymuje sie lacznie 6? g produktu, który poddaje sie ekstrakcji mieszanina wody i octanu etylu, w wyniku czego otrzymuje sie czyste zwiazki A i B. Czystosc próbek wynosi 9906, na podstawie badania widma NMR oraz cieczowej chromatografii cisnieniowej /kolumna Hamilton PRP-1, przy uzyciu 3t% wodnego roz¬ tworu acetonitrylu jako fazy ruchomej/.A: 24,9 g k'= 4,3 /C, H, N/ B: 15,8 g k'« 2,1 /C, H, N/, ciecz lepka, bezbarwna /+-/-/2RX, 4SX, 5Rx/-4,5-dwumetylo-5-nitro-2-fenylo-1,3-dioksan i /+-/-/2RX, 4SX, 5Sx/-4,5-dwumetylo-5-nitro-2-fenylo-1,3-dioksan.Wzgledna konfiguracje obu par diastereoizomerów /A i B/ potwierdza sie na podstawie porównawczej analizy NMR odpowiednich acetali cyklicznych pochodzacych od benzaldehydu.I tak, 1,49 g /O,01 mola/ zwiazku oznaczonego A i 1,06 g /O,01 mola/ benzaldehydu /Mallinckrodt/ poddaje sie kondensacji w srodowisku benzenu, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu o-toluenosulfonowego, z jednoczesnym azeotropowym usuwaniem wody, wedlug metody H. Pio¬ trowskiej, B. Serafinowej i T. Urbanskiego, Tetrahedron, 109, 379 /1963/. Kolejno, po przemy¬ ciu nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, osuszeniu MgSO^, przesaczeniu i usunieciu benzenu za pomoca odparowania w wyparce obrotowej, otrzymuje sie cialo stale o barwie bla-144 294 35 dozóltej. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w etanolu* Z otrzymanego roztworu w tempera¬ turze 0°C wydziela sie produkt o konsystencji oleju, który wyodrebnia sie za pomoca zdekan- towania lugu macierzystego i po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem /1,33*10 Pa/, w temperaturze pokojowej, otrzymuje sie 1,48 g /62#/ /+-/-/2RX, ^Xt 5RX/-4,5-dwumetylo-5- nitro-2-fenylo-1f3-dioksanu /C, H, N/.W podobny sposób ze zwiazku B i benzaldehydu wytwarza sie /?-/-/2RX, 4SX, 5Sx/-4,5- dwumetylo-5-nitro-2-fenylo-1,3-dioksan /?W» /Cf H, N/, Octan /+-/-/2RX, 3Rx/-2-amino-2-metylobutanodiolu-1,3» Zwiazek tytulowy wytwarza sie z /+-/-/2Rxf 3RX/-2-metylo-2-nitrobutanodiolu-1,3 sposobem opisanym w powyzszym przy¬ kladzie CXXIV /97%/, /C, H, N/. Temperatura topnienia 117-121°C.Octan /+-/-/2RX, 3Sx/-2-amino-2-metylobutanodioJ.u-1,3. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z /+-/-/2Rx, 3Sx/-2-metylo-2-nitrobutanodiolu-1,3 sposobem opisanym w powyzszym przy¬ kladzie CXXIV /9396/t /C, H, N/. Temperatura topnienia 163-165°C Octan /+-/-/2RX, 3RX/-2-amino-2-metylobutanodiolu-1,3. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z /+-/-/2RX, 3RX/-2-metylo-2-nitrobutanodiolu-1f3 sposobem opisanym w powyzszym przy¬ kladzie CXXIV /97#/» /C, H, N/f temperatura topnienia 117-121°C.Octan /?-/-/2RX, 3Sx/-2-amino-2-metylobutanodiolu-1,3. Zwiazek tytulowy wytwarza sie z /+-/-/2RX, 3Sx/-2-metylo-2-nitrobutanodiolu-1,3 sposobem opisanym w powyzszym przy¬ kladzie CXXIV /93#/» /C, H, N/. Temperatura topnienia 163-165°C PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1984247759A 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds PL144294B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838313571A GB8313571D0 (en) 1983-05-17 1983-05-17 Chemical compounds
APAP/P/1984/000003A AP1A (en) 1983-05-17 1984-07-16 Polycyclic aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL247759A1 PL247759A1 (en) 1985-12-03
PL144294B1 true PL144294B1 (en) 1988-05-31

Family

ID=39791481

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984247759A PL144294B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds
PL1984254245A PL145421B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles
PL1984254244A PL145420B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984254245A PL145421B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles
PL1984254244A PL145420B1 (en) 1983-05-17 1984-05-17 Method of obtaining novel substituted polycarbocyclic aromatic amine alkanoles

Country Status (30)

Country Link
US (6) US4530800A (pl)
EP (2) EP0125702B1 (pl)
JP (3) JPS59225149A (pl)
KR (1) KR910000854B1 (pl)
AP (1) AP1A (pl)
AU (2) AU572509B2 (pl)
CA (1) CA1222750A (pl)
CS (1) CS273314B2 (pl)
CY (1) CY1486A (pl)
DD (1) DD223439A5 (pl)
DE (2) DE3473141D1 (pl)
DK (1) DK242284A (pl)
EG (1) EG17595A (pl)
ES (3) ES8603376A1 (pl)
FI (1) FI85263C (pl)
GB (2) GB8313571D0 (pl)
GR (1) GR82278B (pl)
HK (1) HK45089A (pl)
HU (1) HU197875B (pl)
IE (1) IE58416B1 (pl)
IL (1) IL71851A (pl)
MC (1) MC1595A1 (pl)
NO (1) NO157416C (pl)
NZ (1) NZ208168A (pl)
PH (1) PH22265A (pl)
PL (3) PL144294B1 (pl)
PT (1) PT78586A (pl)
SG (1) SG22389G (pl)
SU (3) SU1535377A3 (pl)
ZA (1) ZA843708B (pl)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803221A (en) * 1977-03-15 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4803226A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Anthracene derivatives
US4719055A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4829090A (en) * 1983-05-17 1989-05-09 Burroughs Wellcome Co. Chrysene derivatives
US4810727A (en) * 1983-05-17 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Chrysene compound
US4808632A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4808625A (en) * 1983-05-17 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
US4719048A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene compound
US4719046A (en) * 1983-05-17 1988-01-12 Burroughs Wellcome Co. Crysene derivatives
US4803222A (en) * 1983-05-17 1989-02-07 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4717729A (en) * 1983-05-31 1988-01-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
GB8428930D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
MC1708A1 (fr) * 1984-11-15 1986-09-22 Wellcome Found Composes polycycliques biocides,procedes et intermediaires pour leur synthese et preparations pharmaceutiques les contenant
GB8428931D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
GB8428932D0 (en) * 1984-11-15 1984-12-27 Wellcome Found Polycyclic biocidal compounds
US4814502A (en) * 1985-11-22 1989-03-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4810823A (en) * 1985-11-22 1989-03-07 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791231A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4827034A (en) * 1985-11-22 1989-05-02 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4808753A (en) * 1985-11-22 1989-02-28 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791232A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US5008286A (en) * 1985-11-22 1991-04-16 Burroughs Wellcome Co. Certain substituted naphthofurans with anti-tumor properties
US4818443A (en) * 1985-11-22 1989-04-04 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4791233A (en) * 1985-11-22 1988-12-13 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US4882358A (en) * 1985-11-22 1989-11-21 Burroughs Wellcome Co. Carbocyclic derivatives
US5435667A (en) * 1986-02-20 1995-07-25 Slickbar Products Corp. Protection of piles
JP2735609B2 (ja) * 1989-03-31 1998-04-02 協和醗酵工業株式会社 Ｕｃｎ―１０２８ｄ誘導体
US5416244A (en) * 1991-09-30 1995-05-16 Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. Preparation of isoflurane
JPH06329679A (ja) * 1993-01-20 1994-11-29 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性β−アミノアルコキシボラン錯体
AU6680998A (en) * 1997-03-05 1998-09-22 Trimeris Inc. Benzanthrone compounds and antiviral uses thereof
FR2775286B1 (fr) * 1998-02-20 2001-09-07 Centre Nat Rech Scient Derives du triphenylene contre le sida
US6015811A (en) * 1998-10-27 2000-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Antitumor Chrysene derivatives
CA2395126A1 (en) * 1999-12-30 2001-07-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Anti-viral lotion tissue, and methods for making and using the same
US6372785B1 (en) * 2000-05-04 2002-04-16 Keith Chan, President Globoasia, Llc Synthesis of 1,8-dichloro-anthracene analogues and pharmaceutical compositions based thereon
US20050107430A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-19 Banik Bimal K. Antimicrobial and antiviral compounds
US7625497B2 (en) * 2003-11-21 2009-12-01 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Reno Materials and methods for the preparation of anisotropically-ordered solids
WO2005119223A1 (en) * 2004-04-14 2005-12-15 Bioprocessors Corp. Compositions of matter useful as ph indicators and related methods
TWI348463B (en) * 2006-03-06 2011-09-11 Lg Chemical Ltd Novel anthracene derivative and organic electronic device using the same
RU2349311C1 (ru) * 2007-08-02 2009-03-20 Михаил Владимирович Кутушов Применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний
US8034951B2 (en) 2008-04-17 2011-10-11 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7939659B2 (en) * 2008-04-17 2011-05-10 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9090638B2 (en) 2008-04-17 2015-07-28 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US8822728B2 (en) 2008-04-17 2014-09-02 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US7635791B2 (en) * 2008-04-17 2009-12-22 Tpat Ip Llc Biological buffers with wide buffering ranges
US8519141B2 (en) 2008-04-17 2013-08-27 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9447310B2 (en) 2008-04-17 2016-09-20 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US20170313920A1 (en) 2010-10-06 2017-11-02 Thomas P. Daly Biological Buffers with Wide Buffering Ranges
US8334402B2 (en) * 2008-04-17 2012-12-18 Thomas Daly Biological buffers with wide buffering ranges
US9475754B2 (en) 2011-10-06 2016-10-25 Thomas P. Daly Biological buffers with wide buffering ranges
CN103086975A (zh) * 2013-02-05 2013-05-08 广西师范大学 9-羟甲基-10-咪蒽腙及其合成方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734920A (en) * 1956-02-14 New chemical compounds and their
CH135935A (de) * 1927-02-02 1929-10-15 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung einer Aldehydverbindung.
US2194294A (en) * 1938-07-16 1940-03-19 Du Pont Preparation of n-substituted alkylol amines
US2865925A (en) * 1956-03-23 1958-12-23 Sterling Drug Inc Process for preparing n-(2-hydroxyethyl)-n-(lower-alkyl)-9-aminomethylanthracenes and intermediates therein
US3052722A (en) * 1958-06-24 1962-09-04 May & Baker Ltd Aminophenoxyalkane derivatives
US3198794A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenylmethyl quaternary ammonium salts
US3198835A (en) * 1960-07-25 1965-08-03 Sterling Drug Inc Pyrenyl methyl tertiary amino amines
FR95908E (fr) * 1963-11-09 1972-01-31 Degussa Procédé de préparation de nouvelles aminocétones et des alcools secondaires correspondants.
DE2123992C3 (de) * 1971-05-14 1981-03-19 Richardson-Merrell Inc., New York, N.Y. 3,9-Bis-äther des Fluoranthens und deren Herstellung
US4034040A (en) * 1971-05-24 1977-07-05 Pfizer Inc. Xylene-diamines as antiviral agents
US3882113A (en) * 1972-12-21 1975-05-06 Richardson Merrell Inc Fluoranthene derivatives
US4197149A (en) * 1975-11-05 1980-04-08 Sigri Elektrographit Gmbh Method for joining together shaped bodies of polytetrafluoroethylene
US4062958A (en) * 1976-09-22 1977-12-13 American Cyanamid Company Method of treating anxiety and compositions therefor
US4197249A (en) * 1977-08-15 1980-04-08 American Cyanamid Company 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4258181A (en) * 1978-09-05 1981-03-24 American Cyanamid Company Substituted 9,10-anthracenebishydrazones
ATE3414T1 (de) * 1979-02-02 1983-06-15 Ciba-Geigy Ag Neues rechts-drehendes, basisches derivat des 9,10-aethano-anthracens, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische praeparate.
US4211726A (en) * 1979-02-16 1980-07-08 American Cyanamid Company Synthesis of substituted 9,10-anthracene-dicarboxaldehydes and 9,10-dihydro-9,10-anthracenedicarboxaldehydes
JPS5999656A (ja) * 1982-11-30 1984-06-08 Toshiba Corp 筒形空気電池
US4532344A (en) * 1983-05-23 1985-07-30 Burroughs Wellcome Co. Fluoranthene derivatives
US4511582A (en) * 1983-06-01 1985-04-16 Burroughs Wellcome Co. Phenanthrene derivatives
GB8313571D0 (en) * 1983-05-17 1983-06-22 Wellcome Found Chemical compounds
US4551282A (en) * 1983-05-31 1985-11-05 Burroughs Wellcome Co. Triphenylene derivatives
US4997249A (en) * 1990-02-26 1991-03-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Variable weight fiber optic transversal filter

Also Published As

Publication number Publication date
PH22265A (en) 1988-07-01
GB2140416A (en) 1984-11-28
US4820873A (en) 1989-04-11
HUT34149A (en) 1985-02-28
NO157416B (no) 1987-12-07
CA1222750A (en) 1987-06-09
FI85263B (fi) 1991-12-13
IE58416B1 (en) 1993-09-22
EP0125701A2 (en) 1984-11-21
DD223439A5 (de) 1985-06-12
PL247759A1 (en) 1985-12-03
SU1466648A3 (ru) 1989-03-15
GR82278B (pl) 1984-12-13
EP0125701A3 (en) 1985-03-13
AU1305288A (en) 1988-06-16
IE841203L (en) 1984-11-17
AP8400003A0 (en) 1984-11-01
DE3473141D1 (en) 1988-09-08
EP0125702A3 (en) 1985-03-13
US4719049A (en) 1988-01-12
FI85263C (fi) 1992-03-25
GB8412485D0 (en) 1984-06-20
DK242284A (da) 1984-11-18
DK242284D0 (da) 1984-05-16
NO157416C (no) 1988-03-16
JPS59225150A (ja) 1984-12-18
SU1535377A3 (ru) 1990-01-07
GB8313571D0 (en) 1983-06-22
ZA843708B (en) 1986-01-29
HU197875B (en) 1989-06-28
JPH034056B2 (pl) 1991-01-22
PL145421B1 (en) 1988-09-30
AU599215B2 (en) 1990-07-12
US4719047A (en) 1988-01-12
FI841966A0 (fi) 1984-05-16
CY1486A (en) 1989-12-08
IL71851A (en) 1987-12-31
PL254245A1 (en) 1986-12-16
GB2140416B (en) 1986-08-06
HK45089A (en) 1989-06-09
EG17595A (en) 1990-06-30
CS364584A2 (en) 1990-08-14
SU1447277A3 (ru) 1988-12-23
EP0125702A2 (en) 1984-11-21
US4719236A (en) 1988-01-12
NZ208168A (en) 1988-01-08
PL254244A1 (en) 1986-12-16
AP1A (en) 1985-07-03
MC1595A1 (fr) 1985-05-09
ES532512A0 (es) 1985-12-16
EP0125702B1 (en) 1987-08-12
ES540160A0 (es) 1986-02-01
JPS59225149A (ja) 1984-12-18
KR850001896A (ko) 1985-04-10
PT78586A (en) 1984-06-01
EP0125701B1 (en) 1988-08-03
JPH0684336B2 (ja) 1994-10-26
JPH0347157A (ja) 1991-02-28
DE3465296D1 (en) 1987-09-17
FI841966A7 (fi) 1984-11-18
US4720587A (en) 1988-01-19
IL71851A0 (en) 1984-09-30
CS273314B2 (en) 1991-03-12
AU572509B2 (en) 1988-05-12
ES8603376A1 (es) 1985-12-16
NO841954L (no) 1984-11-19
KR910000854B1 (ko) 1991-02-11
ES540161A0 (es) 1986-01-01
ES8603801A1 (es) 1986-01-01
ES8604487A1 (es) 1986-02-01
AU2809884A (en) 1984-12-06
PL145420B1 (en) 1988-09-30
US4530800A (en) 1985-07-23
SG22389G (en) 1989-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL144294B1 (en) Method of obtaining novel polycyclic aromatic compounds
CS265248B2 (en) Process for preparing analogs of rebeccamycine
JP3908270B2 (ja) アシルフルベン類似体およびその医薬組成物
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
US4719055A (en) Phenanthrene derivatives
US4719046A (en) Crysene derivatives
US4719048A (en) Crysene compound
CZ297803B6 (cs) Analogy illudinu a farmaceutický prostredek
KR900008814B1 (ko) 살균성 폴리시클릭 화합물의 제조방법
EP1911451A1 (en) Protein-kinase CK2 inhibitors and their therapeutic applications
JP4038245B2 (ja) 新規なフェナンスリジニウム誘導体
AU624153B2 (en) Substituted azacyclohexyl derivatives
AU602145B2 (en) Heteropolycyclic aromatic compounds
US4829090A (en) Chrysene derivatives
US4868204A (en) Mycalamide compounds, compositions thereof and methods of preparation and use
US4866073A (en) Acridinylmethylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4808625A (en) Phenanthrene derivatives
JPH06199749A (ja) Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体
US4810727A (en) Chrysene compound
US4808632A (en) Fluoranthene derivatives
US4803222A (en) Fluoranthene derivatives
EP0182609A2 (en) Polycyclic biocidal compounds, their synthesis, formulations containing them
CS273347B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation