JP4038245B2

JP4038245B2 - 新規なフェナンスリジニウム誘導体

Info

Publication number: JP4038245B2
Application number: JP52450398A
Authority: JP
Inventors: 亮増田; 正人諏訪; 政信鈴木
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1996-11-25
Filing date: 1997-11-21
Publication date: 2008-01-23
Anticipated expiration: 2017-11-21
Also published as: CA2271940C; DE69719071T2; EP0947514B1; AU4968197A; ES2187762T3; HUP0000275A2; DE69719071D1; AU726586B2; WO1998023614A1; US6187783B1; CN1238772A; TW460464B; HUP0000275A3; CZ180699A3; CN1086188C; EP0947514A4; RU2183626C2; CZ288897B6; KR20000057234A; KR100500229B1

Description

技術分野
本発明は、抗腫瘍活性を有し、医薬品として期待される新規なフェナンスリジニウム誘導体、及びその薬学的用途に関する。
背景技術
今日、癌患者に適用する化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、及び植物アルカロイド等が用いられている。
２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド又はヨージドは、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３３，１７６３に記載された公知化合物であり抗腫瘍活性作用があることが知られている（特開平２−２４３６２８号公報、特開平３−１８４９１６号公報）。又、ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム誘導体、及びその抗腫瘍活性作用についても報告されている（特開平５−２０８９５９号公報）。
悪性腫瘍の性質は千差万別であり、また、上記抗腫瘍剤の使用によりそれに対する耐性も出現するため、新規な抗腫瘍剤の開発が望まれる。
発明の開示
本発明者らは、その５位の窒素原子と６位の炭素原子が脂肪族炭化水素鎖で連結した構造を有する新規なフェナンスリジニウム誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ、化学的還元反応、及び生物学的代謝反応に対し抵抗性を発揮し、従って医薬品として用いる上で極めて有利であることを見出し本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（Ａ）

［式中、Ｒ₁は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し；Ｒは、低級アルキル基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してもよい炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖を示し；Ｙ及びＺは、それぞれ水素原子、水酸基、または低級アルコキシ基を示し、あるいは、ＹとＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示すかまたはフェニル環を形成し；Ｘ^-は酸残基または水素酸残基を示す。］
で表される新規なフェナンスリジニウム誘導体に関する。
更に本発明は、一般式（Ｂ）

［式中、Ｒ₁は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し；Ｒは、低級アルキル基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖を示し；Ｙ及びＺは、それぞれ水素原子、水酸基、または低級アルコキシ基を示し、あるいはＹとＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示すかまたはフェニル環を形成する。］
で表わされる新規なフェナンスリジニウム誘導体に関する。
更に本発明は、薬学的に許容しうる担体とともに、一般式（Ａ）または（Ｂ）で表わされる化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
更に本発明は、薬学的に許容しうる担体とともに、一般式（Ａ）または（Ｂ）で表わされる化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
更に本発明は、医薬組成物の有効成分として使用するための一般式（Ａ）または（Ｂ）で表わされる化合物に関する。
更に本発明は、腫瘍の治療または予防用医薬組成物を製造するための一般式（Ａ）または（Ｂ）の化合物の使用に関する。
更に本発明は、一般式（Ａ）または（Ｂ）で表わされる化合物の有効量をヒトに投与することを含む、腫瘍の治療または予防法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（Ａ）及び（Ｂ）における低級脂肪族炭化水素基とは、例えば炭素数１〜５のアルキル基または炭素数３〜５のアルケニルメチル基を示す。炭素数１〜５のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。炭素数３〜５のアルケニルメチル基としては、例えば、アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。これら低級脂肪族炭化水素基は置換されても良く、その置換基としては、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシカルボニル基、アセチル、ハロゲン、カルバモイル基、あるいはメトキシで置換されても良いフェニル基が挙げられる。
本発明の具体的な置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、アリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、メトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、ベンジル、４−メトキシフェニルメチル、フロロメチル、トリフロロメチル等が挙げられる。特に、メチル、エチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、カルバモイルメチル、トリフロロメチルが好ましい。
本発明の一般式（Ａ）及び（Ｂ）における、低級アルキル、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してもよい炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖とは、例えば置換または非置換の炭素数２〜６のポリメチレン鎖を示す。その置換基である低級アルキル基としては、炭素数１〜５のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル基等を示す。好ましくは、メチル、エチル基が好ましい。またハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
具体的な置換または非置換の炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖としては、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨＦＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＦ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨＣｌＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−などが挙げられる。特に、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−などの非置換の炭素数３〜４のポリメチレン鎖が好ましい。
本発明の一般式（Ａ）及び（Ｂ）における低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等の炭素数１〜５のアルコキシ基が挙げられ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシの炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
本発明の一般式（Ａ）におけるＸ^-の酸残基とは、正塩をつくる酸残基、例えばＸ^-が、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、フッ素イオン等のハロゲノイオンや、硫酸イオン、硝酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、等を意味する。また水素酸残基とは水素塩をつくる酸残基であり、１又は２個の水素原子をもち、例えば、硫酸水素イオン、リン酸二水素イオン等が挙げられる。特に塩素イオン、硫酸水素イオンが好ましい。
本発明で好ましい化合物は、上記一般式（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｒ¹がメチル、エチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、カルバモイルメチル、またはトリフロロメチルであり、Ｒが非置換の炭素数３〜４のポリメチレン鎖であり、Ｙ及びＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示すかあるいはフェニル環を形成する、化合物が好ましい。
一般式（Ａ）で示される化合物は以下の製造方法により得ることができる。以下、２つのタイプに分けて説明する。
１．一般式（Ａ）において、Ｒ ₁ がメチル基を示す化合物の合成（以下、一般式（Ａ）のタイプ１の合成と略す）；
（a）一般式（Ａ）において、Ｒ₁がメチル基である化合物は以下に示す反応スキーム１によって合成することができる。

一般式（１）の原料化合物において、Ｙ及びＺの定義は一般式（Ａ）及び（Ｂ）と同じである。Ｙ及びＺが、それぞれ水素原子、水酸基、または低級アルコキシ基、あるいはＹ及びＺが一緒になってメチレンジオキシ基である一般式（１）の原料化合物、即ち、７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン誘導体は、特開平５−２０８９５９号公報に記載された方法によって合成することができる。
一般式（１）において、Ｙ及びＺが一緒になってフェニル環を形成する場合の原料化合物、即ち、８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン誘導体は、後に示す反応スキーム３によって合成することができる。
一般式（Ｄ）において、Ｍの定義は、一般式（Ａ）及び（Ｂ）におけるＲに対応するものであり、低級アルキル基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してもよい炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖を示す。Ｗは、ヨウ素または臭素を示す。
一般式（Ｄ）のハロゲン化アルキル化合物は、それ自体公知の方法によって合成できる。
一般式（１）で表される化合物を、有機水素化スズ、有機水素化シラン等のラジカルプロモーター；２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）等のラジカルイニシエーター；トリフロロ酢酸などの酸、及び一般式（Ｄ）で表されるハロゲン化アルキル化合物と共にアセトニトリル等の溶媒中加熱撹拌することにより一般式（Ｃ）で示される化合物が得られる。
一般式（Ｃ）で示される化合物を有機溶媒中トリエチルアミン等の塩基存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等の酸塩化物または無水トリフロロ酢酸等の酸無水物と氷冷下〜室温にて反応させた後、室温〜１１０℃にて処理することにより環化を行う。
その後、好ましくは生成物を単離精製することなしに、脱保護を行う。ここで脱保護とは、一般式（Ｃ）の７位のベンジル基を脱離することを指す。
７位のベンジル基の脱離は、濃塩酸等の酸性下室温〜１００℃にて処理することにより行われる。
酸処理は、脱保護して得られる化合物を溶媒に溶解し、これに酸、例えば塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を加える。酸の量は通常、化合物１モルに対し約１〜３モルである。
以上の方法により一般式（Ａ）のタイプ１で示される化合物が得られる。
（b）一般式（Ａ）のタイプ１の化合物は、以下に示す反応スキーム２によっても合成することができる。

ここで、Ｗは有機金属又は無機金属塩を示し、Ｌは低級アルキル基を示し、Ｍ′は低級アルキル基、ハロゲン原子及び保護基で保護された水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してもよい炭素数２〜６の脂肪族炭化水素鎖を示し、Ｑは保護基を示す。
一般式（１）で表される化合物とメチル化剤との反応は、両者を無溶媒又は炭素数６〜１０の炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン等に溶解し、加熱して行われる。反応温度は通常５０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で、通常１〜２４時間、好ましくは２〜１０時間かけて行われる。
メチル化剤は、通常ピリジン環のＮ−メチル化に用いられるものならどれでもよいが、例えば置換ベンゼンスルホン酸メチルのようなメチル化に用いるスルホン酸メチル又はトリハロゲノメタンスルホン酸メチルが望ましい。具体的には、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、２−ニトロベンゼンスルホン酸メチル、トリフロロメタンスルホン酸メチルが挙げられる。
Ｎ−メチル化して得られる化合物を塩基存在下、エタノール等の低級アルコール（Ｌ−ＯＨ）、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールと通常０℃〜室温にて混合することにより一般式（Ｅ）で示される化合物が得られる。
一般式（Ｅ）で示される化合物を非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒等に溶解し、一般式（Ｇ）で表される有機金属化合物を１〜１０等量、好ましくは１〜３等量を加え、場合によっては、トリフロロホウ素エーテル錯体、テトライソプロポキシドチタン等の反応促進剤を加えて、−７８〜５０℃、好ましくは−２０℃〜室温にて５分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間撹拌する。
一般式（Ｇ）の有機金属化合物は、通常の求核置換反応に用いられるものならいずれでもよいが、例えば、有機リチウム化合物、有機マグネシウム化合物、有機亜鉛化合物、有機アルミニウム化合物、有機銅化合物が挙げられる。特に有機マグネシウム化合物が好ましい。具体的には、３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウムブロミド、２−メチル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウムブロミド、４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
上記の求核置換反応による生成物を酸化剤により酸化的芳香化して、一般式（Ｆ）で示される化合物を得る。この反応には種々の酸化剤を使うことが出来、例えば、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、好ましくは二酸化マンガンが使用される。反応は０〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃にて１〜１２０分、好ましくは５〜６０分間行う。
一般式（Ｆ）で表される化合物の脱保護を行うことにより、一般式（Ｃ）の化合物が得られる。保護基としては一般的に水酸基の保護に用いられる置換基、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒドロフリル、ｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル等の置換メチル基；ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリアルキルシリル基、アセチル、クロロアセチル、ベンゾイル、イソブチリル等のアシル基等が挙げられる。脱保護は各々の保護基に合った方法で成されるが、例えば、保護基Ｑ及びＭ′における水酸基の保護基として用いたトリアルキルシリル系保護基の脱離は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化物塩を加えて０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温にて行われる。次いで、反応スキーム１と同様にして、一般式（Ｃ）の化合物を環化し、脱保護し、次いで酸処理することにより、目的とする一般式（Ａ）のタイプ１の化合物を合成することができる。
（c）反応スキーム１及び２において、原料化合物として用いた一般式（１）の化合物のうちで、Ｙ及びＺが一緒になってフェニル環を形成する場合の原料化合物である８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン誘導体は、以下に示す反応スキーム３によって合成することができる。

式（Ｊ）で表わされる１−アミノアントラセンと、例えば、Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１２２１，（１９７６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１７０８，（１９８８）記載の方法で入手できる式（Ｋ）で表わされる２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ハロゲノベンズアルデヒドをトルエンまたはベンゼン中８０〜１１０℃にて１〜３時間加熱後濃縮し、副生する水をトルエンまたはベンゼンとの共沸により系外に除く。望ましくは、濃縮残留物に新たにトルエンまたはベンゼンを加えて、加熱後濃縮という上記操作を２〜４回繰り返し、脱水縮合生成物（シッフ塩基）をほぼ定量的に得る。脱水縮合生成物の縮合部位を還元して、一般式（Ｈ）で表される化合物を得る。
還元剤は炭素−窒素二重結合を還元するものならばどれでもよいが、特に、水素化ホウ素シアノナトリウム、またはジメチルアミノホウ素を使い、反応温度を−１０〜４０℃で行うのが望ましい。
式（Ｋ）及び（Ｈ）において、Ａはハロゲン原子を示す。
一般式（Ｈ）で示される化合物を、有機溶媒中で有機水素化スズ化合物、好ましくはトリ炭化水素（炭素数１〜８）水素化スズ化合物、例えばトリブチル水素化スズ、トリオクチル水素化スズ、またはジ炭化水素（炭素数１〜８）水素化スズ化合物、例えばジフェニル水素化スズを用い閉環（ハロゲン化水素の脱離反応による縮合反応）を行う。この反応で通常用いられる好ましい有機水素化スズ化合物はトリブチル水素化スズである。この反応を行うには一般式（Ｈ）で示される化合物と、１〜６等量、好ましくは２〜３等量の有機水素化スズ化合物を有機溶媒、好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等に溶解し、好ましくはラジカル反応開始剤、例えば２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、または過酸化ベンゾイル等を加えて、６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１３０℃にて２分〜４時間、好ましくは５分〜１時間加熱し、閉環を完結する。
その後、好ましくは反応混合液から縮合物質を分離することなしに、酸化剤による閉環部の酸化的芳香化を０〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃にて１〜１２０分、好ましくは５〜６０分間行い、一般式（２）で示される８−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン誘導体を得る。この反応には種々の酸化剤を使うことが出来、例えば、二酸化マンガン、四酢酸鉛、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、好ましくは二酸化マンガンが使用される。
２．一般式（Ａ）において、Ｒ ₁ がメチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示す化合物の合成（以下、一般式（Ａ）のタイプ２の合成と略す）；
一般式（Ａ）において、Ｒ₁がメチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素を示す、
下記式

［式中、Ｒ₂は、メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ、Ｙ、Ｚ及びＸ^-は、一般式（Ａ）の定義と同じである。］で表わされる、一般式（Ａ）のタイプ２の化合物は以下のようにして合成できる。
即ち、一般式（３）

［式中、Ｒ₂は、メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し；Ｙ及びＺは、一般式（Ａ）の定義と同じである。］
で表される化合物を原料に用い、反応スキーム１または２と同様の方法によって行われる。即ち、一般式（１）で表される化合物に変えて一般式（３）の化合物を用いる以外は、反応スキーム１または２と同様の方法で合成することが出来る。尚、一般式（Ａ）のタイプ２で示される化合物においてＲ₂の低級脂肪族炭化水素上に置換基として例えば水酸基を有する化合物を合成する場合、原料化合物として、一般式（３）で示される化合物においてＲ₂は保護基によって保護された水酸基を有する化合物を用い、その保護基は反応スキーム１または２の製造過程の場合と同様に容易に脱保護できるものである。
一般式（３）で示される化合物の中で、Ｙ及びＺがそれぞれ水素原子、水酸基、または低級アルコキシ基、あるいはＹとＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示す場合の化合物は、一般式（４）

［式中、Ｒ₂は、メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素を示す。］
で表される化合物を原料に用い、反応スキーム１及び２に示した一般式（１）で表される、７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ〔ｃ〕フェナンスリジン誘導体の製造法と同様に、特開平５−２０８９５９号公報に記載された方法で得られる。
一般式（４）の原料化合物は、例えば、Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１２２１，（１９７６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１７０８，（１９８８）記載の方法で入手できる２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを臭素化した後、一般式（５）
Ｒ₂−Ａ₁ （５）
［式中、Ｒ₂は、式（４）の定義と同じであり、Ａ₁はハロゲン原子、アルキルスルホニル基等の脱離基を示す。］
で表される化合物と塩基存在下、または非存在下有機溶媒中反応させることによる、それ自体公知の方法で得られる。
一般式（３）の化合物の中で、Ｙ及びＹが一緒になってフェニル環を形成する場合の化合物、即ち、一般式（６）

［式中、Ｒ₂はメチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素を示す］で表わされる化合物は、一般式（４）で表される化合物を原料に用い、前記した反応スキーム３の８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン誘導体の製造法と同様の方法で得られる。
かくして得られる本発明化合物である一般式（Ａ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体は、塩基処理により容易に分子内から酸１等量を放出し、下記一般式（Ｂ）

［式中、Ｒ₁、Ｒ、Ｙ及びＺは、一般式（Ａ）と同じである。］
で表される新規なフェナンスリジニウム誘導体の構造をとることが可能である。あるいは、逆に、この一般式（Ｂ）の化合物を酸処理することにより、容易に一般式（Ａ）の化合物とすることが可能である。
一般式（Ｂ）の化合物は一般式（Ａ）の化合物より脂溶性であるが、生体内では一般式（Ａ）の化合物が一般式（Ｂ）の化合物として薬効発現されていると考えられ、抗腫瘍活性を有する。また、一般式（Ｂ）の化合物は一般式（Ａ）を合成する上での中間体としての役割も有する。即ち、前記した反応スキーム１又は２において、脱保護の後に一般式（Ｂ）の化合物が形成されており、脱保護の後に、形成された一般式（Ｂ）の化合物を酸処理することにより、反応スキーム１及び２において一般式（Ａ）の化合物が得られる。一般式（Ａ）のタイプ２の化合物の合成においても、同様に、脱保護の後に対応する一般式（Ｂ）の化合物が形成され、酸処理により対応する一般式（Ａ）の化合物が得られる。
本発明化合物は、以下に示す通り、化学的及び生物学的特徴を有する。
一般式（Ａ）及び（Ｂ）で表されるフェナンスリジニウム誘導体は、Ｒで示される置換又は非置換脂肪族炭化水素鎖を部分骨格として持つ。この環状構造を有することにより、公知のベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム誘導体、例えば２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム硫酸水素塩（特開平５−２０８９５９号公報）において化学的、及び生物学的に反応性に富んでいると予想される部位を立体的に保護することになり、これが化学的還元反応、及び生物学的代謝反応に対する安定性の向上に寄与することを見いだした。
例えば、公知化合物である２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム硫酸水素塩は、水溶液中、室温にて還元剤、水素化ホウ素シアノナトリウムの存在下では、速やかに還元され、数分で消失してしまう。また、文献Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，２８２，１８３（１９９０）に記載された方法を参照して、ヒト肝臓から調製した肝ホモジネート（Ｓ９）を用いたｉｎｖｉｔｒｏ代謝試験を行ったところ代謝物の生成が見られた。この生成物は、上記の化学的還元反応により生成する還元物と一致する。
本発明化合物のうちで、２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド、を水溶液中、室温にて水素化ホウ素シアノナトリウムと処理した場合、前述の公知化合物２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム硫酸水素塩と比較して明らかにその消失が遅い。更に、ヒト肝臓から調製した肝ホモジネート（Ｓ９）を用いたｉｎｖｉｔｒｏ代謝試験においては代謝物の生成が見られず、還元代謝反応に対する抵抗性を有することが認められている。従って、本発明化合物は、安定性の向上により医薬品としての有用性が高い。
次に、一般式（Ａ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体の代表化合物を表１に示す。しかしながら、この例示によって本発明化合物が限定されるものではない。

本発明の一般式（Ａ）または（Ｂ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体を医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方法は、従来公知の種々の方法が適用できる。即ち、投与方法は注射、経口、直腸投与等が可能である。製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、座剤等の形態がとりえる。製剤化に際しては主薬に悪影響を与えない限り、医薬品に用いられる種々の補助剤、即ち、担体やその他の助剤、例えば安定化剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤等が必要に応じて使用されうる。
製剤において一般式（Ａ）または（Ｂ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体の含量は製剤形態により広範囲に変えることが可能であり、一般には０．０１から１００％（重量）、好ましくは０．１から５０％（重量）含有し、残りは通常の医薬用に使用される担体やその他の補助剤からなる。
一般式（Ａ）または（Ｂ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体の投与量は症状などにより異なるが成人一人一日当たり５０から５００ｍｇ程度である。
以上から、本発明の一般式（Ａ）及び（Ｂ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体は、ｉｎｖｉｔｒｏ、及びｉｎｖｉｖｏにおいて抗腫瘍活性を有し、癌の治療剤として期待される。
次に、実施例、薬理試験例を挙げて一般式（Ａ）並びに（Ｂ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体の製造、薬理作用、製剤化について具体的に説明するが、本発明がこれらの例のみに限定されるものではない。
実施例１
６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（特開平５−２０８９５９記載の方法にて合成，２８４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁し、トリフロロ酢酸（６０μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（７１μＬ，０．７９ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリメチルシリル）シラン（４８１μＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、油浴上８０℃にて撹拌した。懸濁物が溶解してから、アゾビス（イソブチロニトリル）（２５６ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（１％メタノール−塩化メチレンにて溶出）に通し、主要画分を集めて減圧下濃縮し、６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの粗生成物（純度５０％，１４２ｍｇ，収率２１％）を黄土色乾固物として得た。

実施例２
７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド（化合物番号Ａ−１）（Ｘ ^- ＝Ｃｌ ^- ）の合成
実施例１の方法で合成した６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの粗生成物（純度５０％，１２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（２２μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（８％メタノール−塩化メチレンにて溶出）に通し、主要画分を集めて減圧下溶媒留去した。得られた残渣に酢酸（１．６ｍＬ）、及び濃塩酸（０．８ｍＬ）を加えて溶解し、油浴上６０℃にて２０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６０ｍＬ）を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した（一般式Ｂの構造化合物が含まれている）。濾過により硫酸ナトリウムを除き、ここへ４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を赤紫色の溶液が完全にやまぶき色になるまで加えた。この溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜１２％メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し、化合物番号Ａ−１（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）の化合物（２９ｍｇ，収率５９％）をやまぶき色粉末として得た。

実施例３
２，３−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
２，３−（メチレンジオキシ）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（特開平５−２０８９５９記載の方法にて合成，１．２２８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４８ｍＬ）に懸濁し、トリフロロ酢酸（２３１μＬ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（２７１μＬ，３．００ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリメチルシリル）シラン（１．８５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、油浴上８０℃にて撹拌した。懸濁物が溶解してから、アゾビス（イソブチロニトリル）（０．９８５ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。９０分後、反応混合物を室温まで放冷し、析出した結晶を濾取して原料の２，３−（メチレンジオキシ）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンをトリフロロ酢酸塩（０．６８０ｇ）として回収した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えた。塩化メチレン（５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−トルエンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（０．２１０ｇ，収率１５％）を淡褐色粉末として得た。

実施例４
２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド（化合物番号Ａ−４）（Ｘ ^- ＝Ｃｌ ^- ）の合成
２，３−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（１９２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（４１μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した後、減圧下濃縮して、黄褐色のあめ状物（５３０ｍｇ）を得た。これに酢酸（４ｍＬ）、及び濃塩酸（２ｍＬ）を加えて溶解し、油浴上６０℃にて１５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣を５％メタノル−塩化メチレン溶液（１００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、橙色の有機層が完全に赤紫色になるまで激しく撹拌した。有機層を分取し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した（一般式Ｂの構造化合物が含まれている）。濾過により硫酸ナトリウムを除き、ここへ４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を溶液が完全に橙色になるまで加えた。この溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜１２％メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し、化合物番号Ａ−４（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）の化合物（１１２ｍｇ，収率６９％）をやまぶき色粉末として得た。

実施例５
２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エトキシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
２，３−（メチレンジオキシ）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（特開平５−２０８９５９記載の方法にて合成，４．４８７ｇ，１０．９６ｍｍｏｌ）、及び２−ニトロベンゼンスルホン酸メチル（４．３０ｇ，１９．７９ｍｍｏｌ）をトルエン（９０ｍＬ）に溶解し、１１０℃にて２４時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、析出した結晶を濾取し、さらにトルエンにて洗浄した。この結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０．６２ｍＬ）を加え、６０℃にて２時間撹拌した。室温まで放冷後、結晶を濾取し、トルエン、ヘキサンの順に洗浄した。得られたやまぶき色の結晶をエタノール（１２４ｍＬ）に懸濁し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９３ｍＬ）を加えて、やまぶき色が完全に消えるまで撹拌した。淡褐色の結晶を濾取し、５０％エタノル水にて洗浄し、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エトキシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（３．０１６ｇ，収率５９％）を淡褐色粉末として得た。

実施例６
２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
乾燥したコルベンに、マグネシウム片（０．４６８ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）をとりテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加えた。これに３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルブロミド（２．３６ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）、ヨウ素（数片）、及び１，２−ジブロモエタン（数滴）を少量ずつ加えた後、室温にて１時間撹拌した。この溶液に、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−エトキシ−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（１．０１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え室温にて２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過により硫酸ナトリウムを除いた後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜６６％塩化メチレン−ヘキサンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（１．１２ｇ，収率９６％）を無色あわ状物として得た。

実施例７
２，３−（メチレンジオキシ）−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（８７１ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（４．３６ｇ）を加えて１００℃にて２時間撹拌した。二酸化マンガンを濾過により除去した後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３〜６６％塩化メチレン−ヘキサンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（４５７ｍｇ，収率５４％）を無色粉末として得た。

実施例８
２，３−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
２，３−（メチレンジオキシ）−６−［３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（３７４．４ｍｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．９ｍＬ）を加え、室温にて一晩撹拌した。水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（２６３．７ｍｇ，収率８８％）を無色粉末として得た。
このものは、実施例３に記載の方法で合成したものと機器データが一致した。
実施例９
２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
実施例６において、３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロピルブロミドの代わりに４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチルクロリドを用いた以外は、実施例８に記載の方法と同様な方法により、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（収率８０％）を無色あわ状物として得た。

実施例１０
２，３−（メチレンジオキシ）−６−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−６−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（３００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。活性二酸化マンガン（１．５ｇ）を加え、１時間加熱還流した。室温まで放冷した後、反応混合物を１０％メタノール−塩化メチレン溶液（１２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−６−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（２０５ｍｇ，収率７０％）を淡褐色結晶として得た。

実施例１１
２，３−（メチレンジオキシ）−６−（４−ヒドロキシブチル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジンの合成
２，３−（メチレンジオキシ）−６−［４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチル］−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（５３２ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０２μＬ，１．７８ｍｍｏｌ）、及びフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．７８ｍＬ）を加え、室温にて撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）にて希釈し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し、２，３−（メチレンジオキシ）−６−（４−ヒドロキシブチル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（３７２ｍｇ，収率８７％）を淡黄色針状晶として得た。

実施例１２
２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−ブタノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド（化合物番号Ａ−７）（Ｘ ^- ＝Ｃｌ ^- ）の合成
２，３−（メチレンジオキシ）−６−（３−ヒドロキシブチル）−７−ベンジルオキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジン（２５２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（８０μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８６μＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（３０ｍＬ）にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜０．５％メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し、メタンスルホナート（２１０ｍｇ，収率７２％）を得た。
このメタンスルホナート（１８６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、２日間加熱還流した。減圧下濃縮して得られた残渣に、酢酸（３ｍＬ）、及び濃塩酸（１．５ｍＬ）を加え、６０℃にて３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、橙色の有機層が完全に赤紫色になるまで激しく撹拌した。有機層を分取し（一般式Ｂの構造化合物が含まれている）、水洗した後、メタノール（１０ｍＬ）、及び１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えて撹拌した（溶液は再び橙色になった）。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％メタノール−塩化メチレンにて溶出）にて精製し、化合物番号Ａ−７の化合物（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）（８６ｍｇ，収率６４％）を橙色粉末として得た。

実施例１３
Ｎ−（（２’−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−６’−ブロモベンジル）−１−アントリルアミンの合成
Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１２２１，（１９７６）及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，１７０８，（１９８８）記載の方法で合成した２−ベンジルオキシ−３−メトキシ−６−ブロモベンズアルデヒド（８．３２ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）及び１−アミノアントラセン（ＡＬＤＲＩＣＨ製，９０％，５．００ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２３０ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら１２０℃で２時間加熱還流させた。さらに１２０℃で加熱しながらトルエン（１８０ｍＬ）を３時間かけて徐々に加え、同時に溶媒を留去した。室温まで冷却の後、トルエン（７０ｍＬ）を加えた。水冷下、ジメチルアミン・ボラン錯体（１．０３ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍＬ）を順次加えた。室温にて７５分間撹拌後、水冷下、１Ｍ塩酸水溶液（１３０ｍＬ）を加えた。反応液を濾過し、その濾液を有機層と水層とに分液した。水層をトルエン（２００ｍＬ×２）にて抽出して、先に得られた有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサンにて溶出）にて精製し、Ｎ−（（２’−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−６’−ブロモベンジル）−１−アントリルアミン（１２．７７ｇ，定量的収量）を黄色粉末として得た。

実施例１４
８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジンの合成
Ｎ−（（２’−ベンジルオキシ）−３’−メトキシ−６’−ブロモベンジル）−１−アントリルアミン（１０．８１ｇ，２１．７０ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）に溶解した後、トリオクチル水素化スズ（１９．９５ｇ，４３．４３ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃に昇温した。続いて２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（８．３６ｇ，４３．４６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて２時間加熱還流した。室温まで冷却後、活性二酸化マンガン（１０．８１ｇ）を加え、３０分間撹拌した。エタノール（２００ｍＬ）を加え、反応液を濾過し、二酸化マンガンを除いた。濾液を減圧下留去し、得られた残渣をヘキサン−塩化メチレン混合溶媒より結晶化して、８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン（４．０４ｇ，収率４５％）を淡黄色粉末として得た。

実施例１５
８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６，７−プロパノ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジニウムクロリド（化合物番号Ａ−９）（Ｘ ^- ＝Ｃｌ ^- ）の合成
８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジン（２３１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に懸濁し、トリフロロ酢酸（４３μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（５１μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、及びトリス（トリメチルシリル）シラン（３４６μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、油浴上８０℃にて撹拌した。懸濁物が溶解してから、アゾビス（イソブチロニトリル）（１８４ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１時間後、反応混合物を室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（１％メタノール−塩化メチレンにて溶出）に通し、主要画分を集めて減圧下溶媒留去した。得られた残渣をトルエン（３ｍＬ）に溶解し、活性二酸化マンガン（１００ｍｇ）を加えて室温にて９０分間撹拌した。二酸化マンガンを濾去し、濾液を減圧下濃縮して、７−（３−ヒドロキシプロピル）−８−ベンジルオキシ−９−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フェナンスリジンの粗生成物（８３ｍｇ）を褐色乾固物として得た。
このものを塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（１３μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて、４５分間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮し、黄褐色あめ状乾固物を得た。これに酢酸（１．２ｍＬ）、及び濃塩酸（０．６ｍＬ）を加えて溶解し、油浴上６０℃にて２５分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を分取し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した（一般式Ｂの化合物が含まれている）。濾過により硫酸ナトリウムを除き、ここへ４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液を溶液が完全に橙色になるまで加えた。この溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８〜１２％メタノール−塩化メチレンにて溶出）、次いでＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０ゲル濾過クロマトグラフィー（２０％メタノール−５ｍＭ塩酸水溶液にて溶出）にて精製し、化合物番号Ａ−９の化合物（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）（１０ｍｇ，収率４％）をやまぶき色粉末として得た。

薬理試験例
以下に本発明化合物の抗腫瘍活性試験例を示す。一般式（Ａ）で示されるフェナンスリジニウム誘導体は、下記の如く腫瘍細胞に対して増殖抑制作用を示す。
１．癌細胞に対する増殖抑制活性
ヒト子宮癌由来の腫瘍細胞ＨｅＬａＳ３を２４時間、３７℃、５％炭酸ガス下で培養した後、被験薬を７２時間作用させる。その後、０．０５％メチレンブルーで細胞を染色し、染色された細胞から色素を抽出し、６６０ｎｍ吸光度から細胞の増殖阻害度を求め、５０％増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀値）を算出する。結果を表２に示す。

２．癌細胞に対するｉｎｖｉｖｏ抗腫瘍効果
マウス白血病細胞Ｐ３８８を６週令雌性ＣＤＦ１マウスに各１０⁵個／マウスで静脈内注射した。本発明化合物の、２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド、化合物（Ａ−４）（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）を５％グルコース水溶液にて溶解し、腫瘍移植の翌日に単回静脈内投与した。抗腫瘍効果は対照群（５匹）の生存日数の中央値に対する各群の生存日数の比率（Ｔ／Ｃ％）から判定した。結果を表３に示す。

３．急性毒性試験
本発明化合物の、２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリド、化合物（Ａ−４）（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）を６週令雌性ＣＤＦ１マウスに静脈内注射することで急性毒性試験を行ったが、１００ｍｇ／ｋｇ投与でマウスはいずれも致死毒性を示さず生存した。
実施例１６
製剤例
化合物番号Ａ−４の化合物（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）、２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウムクロリドを１ｇ、ポリソルベートを１ｇ、マクロゴール４００を１ｇ、それぞれ計量後、注射用蒸留水１００ｇに分散溶解し、メンブランフィルターにて濾過した。アンプルに分注し、常法により凍結乾燥して１アンプル当たり５０ｍｇの化合物番号Ａ−４の化合物（Ｘ^-＝Ｃｌ^-）を含有する注射用製剤を得た。
実施例１７
化学的還元反応
本発明化合物０．１ｍｇ／ｍＬ水溶液（０．１ｍＬ）をメタノール（１．０ｍＬ）にて希釈し、水素化シアノホウ素ナトリウム４ｍｇ／ｍＬ水溶液（０．０２ｍＬ）を加えて、室温にて放置した。１％リン酸水溶液（１ｍＬ）を加えて反応を停止した後、高速液体クロマトグラフィーにて化合物の残存量を測定した。対照化合物として、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム硫酸水素塩、を同様に反応させた。結果を表４に示した。

産業上の利用可能性
本発明のフェナンスリジニウム誘導体は抗腫瘍活性を有し、かつ、化学的還元反応及び生物学的代謝反応に対し抵抗性を示し、医薬品として極めて有用な化合物である。

Claims

一般式（Ａ）

［式中、Ｒ₁は、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシカルボニル基、アセチル、ハロゲン、カルバモイル基、あるいはメトキシで置換されてもよいフェニル基で置換された炭素数１〜５の低級脂肪族炭化水素基または非置換の炭素数１〜５の低級脂肪族炭化水素基を示し；Ｒは、炭素数１〜５の低級アルキル基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖を示し；Ｙ及びＺは、それぞれ水素原子、水酸基、または炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示し、あるいは、ＹとＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示すかまたはフェニル環を形成し；Ｘ^-は酸残基または水素酸残基を示す。］
で表される新規なフェナンスリジニウム誘導体。
一般式（Ｂ）

［式中、Ｒ₁は水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシカルボニル基、アセチル、ハロゲン、カルバモイル基、あるいはメトキシで置換されてもよいフェニル基で置換された炭素数１〜５の低級脂肪族炭化水素基または非置換の炭素数１〜５の低級脂肪族炭化水素基を示し；Ｒは、炭素数１〜５の低級アルキル基、ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる置換基を有してもよい炭素数２から６の脂肪族炭化水素鎖を示し；Ｙ及びＺは、それぞれ水素原子、水酸基、または炭素数１〜５の低級アルコキシ基を示し、あるいは、ＹとＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示すかまたはフェニル環を形成する。］で表される新規なフェナンスリジニウム誘導体。
Ｒ₁がメチル、エチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アセトキシエチル、カルバモイルメチルまたはトリフロロメチルを示し、Ｒが非置換の炭素数３〜４のポリメチレン鎖を示し、Ｙ及びＺが一緒になってメチレンジオキシ基を示すかまたはフェニル環を形成する請求項１又は２の化合物。
２，３−（メチレンジオキシ）−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−５，６−プロパノ−ベンゾ［ｃ］フェナンスリジニウム・塩。
薬学的に許容しうる担体とともに、請求項１から４のいずれかの化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
腫瘍の治療または予防のための請求項５の医薬組成物。
腫瘍の治療または予防用医薬組成物を製造するため請求項１から４のいずれかの化合物の使用。