TW460464B - Novel phenanthridinium derivative having an anti-tumor activity and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

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4 6046 4 A7 B7 經濟部中央標隼局—工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明爲關於具有抗腫瘤活性，且被期待作爲醫藥品 之新穎菲錠衍生物、及其藥學用途。 背景技術 目前，應用於癌症患者之化學療法劑，爲使用烷基化 劑、代謝拮抗劑、抗生素、及植物生物鹼等。 已知氯化或碘化2，3 -（甲二氧基）一5 -甲基一 7 —羥基-8 -甲氧基-苯並〔c〕菲錠爲Chem. Pharm. Bull., 3 3，1 7 6 3中記載之具有抗腫瘤活性作用之公 知化合物（特開平2 - 243628號公報，特開平3 — 1 849 1 6號公報）。又，亦已報導關於苯並〔c〕菲 錠衍生物，及其抗腫瘤活性作用（特開平5 -208959號公報）。 惡性腫瘤之性質爲千差萬別，因爲上述抗腫瘤劑之使 用亦出現對其產生耐性，故期望新穎之抗腫瘤劑的開發。 發明之揭示 本發明者等發現具有第5位氮原子和第6位碳原子爲 以脂族烴鏈連結構造之新穎的菲錠衍生物爲具有抗腫瘤活 性，且對於化學性還原反應，及生物性代謝反應發揮抗性 ，因而極有利使用作爲醫藥品，並完成本發明。 即，本發明爲關於一般式（A )所不之新穎菲錠衍生 物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） i 1^1 I ^^^1 i nn ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1

Z 4 604 6 4 A7 B7 五、發明説明（2

Y (A) 〔式中’ Ri爲表示取代或未取代之低級脂族烴基；R爲表 示可具有選自低烷基、_原子及羥基取代基之碳數2至6 個之脂族烴鏈：Y及Z爲分別表示氫原子、羥基、或低烷 氧基，或Y和Z爲共同表示甲二氧基或形成苯環；X 爲表 示酸殘基或含氫酸殘基〕。 再者’本發明爲關於一般式（B )所示之新穎的菲錠 衍生物 ------；--------- 衣------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ri

Y 2 (B) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 〔式中，R】爲表示取代或未取代之低級脂族烴基；R爲表 示可具有選自低院基、鹵原子及羥基取代基之碳數2至6 個之脂族烴鏈；Y及Z爲分別表示氫原子、羥基、或低烷 氧基’或Y和Z爲共同表示甲二氧基或形成苯環〕。 再者本發明爲關於含有藥學容許載體及以一般式（A )或（B )所示化合物作爲有效成分之醫藥組成物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4^.( 210x297/^) A7 4 6046 4 _B7_ 五、發明説明（3 ) 再者本發明爲關於含有藥學容許載體及以一般式（A )或（B )所示化合物作爲有效成分之抗腫瘤劑。 再者本發明爲關於使用作爲醫藥組成物有效成分之一 般式（A)或（B)所示之化合物。 再者本發明爲關於用以製造治療或預防腫瘤用醫藥組 成物之一般式（A)或（B)化合物之使用。 再者本發明爲關於包含對人類投予有效量一般式（A )或（B )所示化合物之腫瘤的治療或預防法。 實施發明之最佳形態 本發明一般式（A )及（B )中所謂的低級脂族烴基 ，爲表示例如碳數1〜5之烷基或碳數3〜5之烯甲基》 碳數1〜5之烷基可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基 、正丁基、第三丁基等。碳數3〜5之烯甲基可列舉例如 烯丙基、2 — 丁烯基、3 —甲基_2 —丁烯基等。此些低 級脂族烴基亦可經取代，其取代基可列舉羥基、C 1〜C 5 烷氧基、Ci〜C5烷氧羰基、乙醯基、鹵素、胺甲醯基、 或亦可經甲氧基取代之苯基。 本發明之具體的取代或未取代低級脂族烴基可列舉甲 基、乙基、丙基、異丙基、2 —羥乙基、2 -甲氧乙基、 2 -乙醯氧乙基、2 —羥丙基、烯丙基、2_丁烯基、3 —甲基 2 — 丁烯基、甲氧羰甲基、異丙氧羰甲基、胺甲 醯甲基、苄基、4 —甲氧苯甲基、氯甲基、三氟甲基等。 特別地，以甲基、乙基、烯丙基、2 —羥乙基、2 -甲氧；, ^^^1 ^^^^1 - ^^^^1 ^^^^1 - - ^^—^1 —I^PIL— ^^^^1 一 J, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 460464 A7 _ B7 五、發明説明（4 ) 乙基、2-乙醯氧乙基、胺甲醯甲基、三氟甲基爲較佳。 於本發明之一般式（A)及（B )中，所謂的亦可具 有選自低烷基、鹵原子及羥基取代基之碳數2至6之脂族 烴鏈，爲表示例如取代或未取代之碳數2〜6之聚亞甲基 鏈。作爲其取代基之低烷基可列舉碳數1〜5之烷基，具 體可示出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、 苄基等。以甲基'乙基爲較佳。又，.鹵原子可列舉氟、氯 、溴、姚。 具體的取代或未取代之碳數2〜6之脂族烴鏈可列舉 例如- CH2CH2 —、- CH2CH2CH2 —、— CH2 C Η ( C Η 3 ) CH2 -、- c Η 2 C ( C Η 3 ) 2 C Η 2 -、一 CH2CH (〇H) CH2 —、- CH2CHFCH2-、—CH2CH2CH2 —、~CH2CHC 1 CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、 一 CH2CH2CH2CH2CH2 — > 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —CH2CH2CH2CH2CH2CH2 - 等。特別地，以 —CH2CH2CH2— , _CH2CH2CHaCH2_ 等之 未取代碳數3〜4之聚亞甲基鏈爲較佳。 本發明之一般式（A)及（B )中之低烷氧基可列舉 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等之碳數1〜5之烷氧基 ，以甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基之碳數1〜3 之烷氧基爲較佳。 本發明之一般式（A)中所謂的X酸殘基’意指作成 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） 460464 A7 B7 五、發明説明（5 ) 正鹽之酸殘基’例如X 爲氯離子、溴離子、碘離子、氟離 子等之鹵離子、和硫酸離子，硝酸離子、對一甲苯磺酸離 子等。又，所謂含氫酸殘基爲作成氫鹽之酸殘基，具有1 或2個氫原子，可列舉例如硫酸氫離子、磷酸二氫離子等 。特別以氯離子、硫酸氫離子爲較佳。 本發明之較佳化合物爲以上述一般式（A )及（B ) 中，R1爲甲基、乙基、烯丙基、2—羥乙基、2 —甲氧乙 基、2 —乙醯氧乙基、胺甲醯甲基、或三氟甲基*R爲未 取代之碳數3〜4之聚亞甲基鏈、Y及Z爲共同表示甲二 氧基或形成苯環之化合物爲較佳。 一般式（A)所示化合物可依據以下之製造方法取得 。以下，分成二種類型予以說明。 1 . 一般式（A)中，R!爲表示甲基之化合物的合成（以 下簡稱一般式（A )之類型1之合成）： (a ) —般式（A)中，尺1爲甲基之化合物可依據以下所 示之反應流程1予以合成。 t讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（U0X297公釐） -8- 460464 A7 B7 五、發明説明（6 ) 反應流程1

------：--_— 装------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 環化 v脱保護 ”酸処理 Y z(A)之類型1

本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2〖〇Χ2?7公釐） -9- ^ 6046 4 經濟部中央標率局員4消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（7 ) 於一般式（1 )之原料化合物中，Y及z之定義爲與 一般式（A)及（B)相同。γ及z分別爲氫原子、徑基 、或低烷氧基、或Y及Z共同表示甲二氧基之—般式（1 )之原料化合物’即7_苄氧基一 8 —甲氧基一苯並〔c 〕菲錠衍生物，可依據特開平5 - 2 0 8 9 5 9號公報所 記載之方法予以合成。 一般式（1 )中，Y及Z爲共同形成苯環時之原料化 合物，即8_苄氧基-9 一甲氧基一萘並〔2，3 - C〕 菲錠衍生物，可依據後示之反應流程3予以合成。 一般式（D)中’ Μ之定義爲對應於一般式（a)及 (Β )中之R，其爲表示亦可具有選自低烷基、鹵原子及 羥基取代基之碳數2至6之脂族烴鏈。W爲表示碘或溴。 一般式（D )之鹵化烷基化合物，可依據其本身公知 之方法予以合成。 經由令一般式（1 )所示之化合物，與有機氫化錫、 有機氫化矽烷等之自由基促進劑，2，2 ζ -偶氮雙（異 丁腈）等之自由基引發劑；三氟醋酸等之酸，及一般式（ D)所示之鹵化烷基化合物共同於乙腈等溶劑中加熱攪拌 ，則可取得一般式（C )所示之化合物。 令一般式（C )所示之化合物，於有機溶劑中三乙胺 等之鹼存在下，與甲磺醯氯、對-甲苯磺醯氯等之醯基氯 或三氟醋酸酐等之酸酐於冰冷下〜室溫中反應後，經由於 室溫〜1 1 0 °C處理進行環化。 其後，較佳令產物未單離精製地進行脫保護。此處所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- ----------装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ6〇^64 Α7 Β7 -....... * 五、發明説明（8 ) 謂的脫保護，係指令一般式（C )之第7位苄基予以脫離 第7位苄基之脫離，可經由在濃鹽酸等之酸性下室溫 〜1 0 0°C中處理而進行。 酸處理爲將脫保護所得之化合物溶解於溶劑中，並於 其中加入酸，例如鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸等。酸之份 量通常爲對於1莫耳化合物以約1〜3莫耳。 依據以上之方法取得一般式（A)類型1所示之化合 物。 (b ) —般式（A)之類型1化合物，亦可依據以下所示 之反應流程2予以合成。 1^^11 ^^^1 I - Jl^i ^^^1 ^^^1 一-OJ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 460464 五、發明説明（9 反應流程2 A7 B7 CH:

Y Z ⑴ 甲基化劑低級醇（L-0H) I-----.--_— * '策------II (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH；

<E) 氧化性芳香化 本紙張尺度適用中國國家標車（CNS ) A4規格（2〖〇X297公釐） -12- 460464 A7 B7 五、發明説明（10)

環化 ϋ· i ^^^1 ^^^1 —ft tn ^^^1 \* > i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 脱保護 酸処理—般式（A)之類型1化合物 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐） -13- 4 6 0 4 6 4 a7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明說明（11 ) 此處，W爲表示有機金屬或無機金屬鹽，L爲表示低 烷基，Μ>爲表示亦可具有選自低烷基、鹵原子及經保護 基保護之羥基取代基之碳數2〜6之脂族烴鏈，Q爲表示 保護基。 一般式（1 )所示化合物與甲基化劑之反應，爲令兩 者於無溶劑或碳數6〜10之烴類溶劑例如甲苯、二甲苯 等中溶解，並加熱而進行。反應溫度通常爲5 0〜1 8 0 °C，較佳爲在100〜1 50 t下，通常進行1〜24小 時，較佳爲2〜1 0小時。 甲基化劑雖然若爲通常吡啶環之N -甲基化所使用者 即可，但以例如取代苯磺酸甲酯之甲基化所用的磺酸甲酯 或三鹵甲烷磺酸甲酯爲較佳。具體上可列舉對-甲苯磺酸 甲酯、2 -硝基苯磺酸甲酯、三氟甲烷磺酸甲酯。 經由令N -甲基化所得之化合物，於鹼存在下、與乙 醇等之低級醇（L 一 OH)，較佳爲甲醇、乙醇、正丙醇 通常於0°C〜室溫中混合，可取得一般式（E )所示之化 合物。 令一般式（E )所示之化合物溶解於非質子性溶劑例 如苯、甲苯、二甲苯等之烴類溶劑，乙醚、二異丙醚、1 ’ 2 -二甲氧基乙烷、四氫呋喃等之醚溶劑；二氯甲烷、 1 ’ 2 — ~•氯乙院寺之園系溶劑等，並加入1〜1〇當量 ’較佳爲1〜3當量之一般式（G )所示之有機金屬化合 物’且依據情況’加入三氟硼醚複合體、四異丙氧化鈦等 之反應促進劑，並於一 78〜50 t，較佳爲—20 t〜 ^^^^1 {^1 ^^^^1 ^^^1 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -14- A7 460464 B7 五、發明説明（12) 室溫中，攪拌5分鐘〜2 4小時，較佳爲1 0分鐘〜1 〇 小時。 1 - - - H.--f--^^——»——1— T (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一般式（G )之有機金屬化合物，若爲通常之球核取 代反應所使用者則均可，可列舉例如有機鋰化合物，有機 鎂化合物、有機鋅化合物、有機鋁化合物、有機銅化合物 。特別以有機鎂化合物爲較佳。具體上可列舉3 -（第三 丁基二甲基甲矽烷氧基）丙基溴化鎂、2 —甲基—3 -( 第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙基溴化鎂、4 -（第三丁 基二甲基甲矽烷氧基）丁基氯化鎂等。 經由上述球核取代反應令產物以氧化劑予以氧化性芳 香化，可得一般式（F )所示之化合物。於此反應中可使 用各種氧化劑，例如可使用二氧化錳、四醋酸鉛、二氯二 氰基苯醌（DDQ)，較佳爲使用二氧化錳。反應爲在〇 〜120 °C，較佳爲在室溫〜100 °C中進行1〜120 分鐘，較佳爲5〜60分鐘。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 經由令一般式（F )所示之化合物進行脫保護，則可 取得一般式（C )之化合物。可使用一般羥基保護所使用 之取代基作爲保護基，可列舉例如甲氧甲基、苄氧甲基、 四氫呋喃基、第三丁基、對_甲氧苄基、三苯甲基等之經 取代甲基；第三丁基二甲基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基等 之三烷基甲矽烷基、乙醯基、氯乙醯基、苄醯基、異丁醯 基等之醯基等。脫保護可配合各種保護基之方法進行，例 如於保護基Q及Μ <中使用作爲羥基保護基之三烷基甲矽 烷基系保護基之脫離爲在四氫呋喃、乙腈等之溶劑中，加 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4规格（210 X 297公釐） -15- 4 60464 A7 B7五、發明説明（13) 入氟化四丁基銨、氟化鉀、氟化鉋等之氟化物鹽並於0〜 80 °C，較佳爲在〜室溫中進行。其次，以同於反應 流程1處理、環化一般式（C )之化合物、脫保護、其次 予以酸處理，則可合成目的之一般式（A)之類型1化合 物。 (c )反應流程1及2中，使用作爲原料化合物之一般式 (1 )化合物中，Y及Z爲共同形成苯環時之原料化合物 8_苄氧基一9 一甲氧基—萘並〔2，3_c〕菲錠衍生 物，可依據以下所示之反應流程3予以合成。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[〇X297公釐） -16- Λ 6 η A 6 4 Α7 Β7 五、發明説明（14)反應流程3 poo Nhiz

A

〇^^、CH0 C J) (K)

A

,NH,〇 poo (H) ^^^1' H-B— IBH4 ^^^^1 I —tff (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 閉環 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氧化性芳香化 CH:

(2) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -17- 4 6046 4 A7 _ B7_ 五、發明説明（15) 令式（J )所示之1 —胺基蒽和例如可依J.C.S. Perkin I - 12 2 1 ¢1976)及 J·〇rg. Chem.，5 3 ’ 1 7 0 8- (1988)記載之方法取得之式（K)所示 之2 —苄氧基一 3 —甲氧基一6 —幽苯甲醛，於甲苯或苯 中8 0〜1 1 0 °C下加熱1〜3小時後濃縮，並將副生成 之水分經由與甲苯或苯之共沸而排出系統外。較佳爲在濃 縮殘留物中重新加入甲苯或苯，並重覆上述所謂的加熱後 濃縮操作2〜4次，則可大約定量地取得脫水縮合產物（ 氟鹽基）。將脫水縮合產物之縮合部位還原，取得-般式 (Η )所示之化合物。 還原劑若爲令碳-氮雙鍵還原者則均可，特別以使用 氰基硼氫鈉、或二甲胺基硼，於一 1 0〜4 0°C之反應溫 度下進行爲較佳。 於式（K)及（H)中，A爲表示_原子。 令一般式（Η )所示之化合物，於有機溶劑中使用有 機氫化錫化合物，較佳爲三烴基（碳數1〜8 )氫化錫化 合物例如三丁基氫化錫、三辛基氫化錫、或二烴基（碳數 1〜8 )氫化錫化合物例如二苯基氫化錫，進行閉環（經 由鹵化氫脫離反應之縮合反應）。此反應中通常所使用之 較佳的有機氫化錫化合物爲三丁基氫化錫。於進行此反應 中，令一般式（Η)所示之化合物，和1〜6當量’較佳 爲2〜3當量之有機氫化錫化合物於有機溶劑較佳爲碳數 6〜10之烴類溶劑，例如甲苯、二甲苯、苯等中溶解’ 且較佳爲加入自由基反應引發劑例如2 2 ' —偶氮雙（：, —- I I — - -I I- I - - -m I — In — - n ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -18- ά60464 Α7 Β7五、發明説明（16) 異丁腈）.2，2 — _偶氮雙（2 —甲基丁腈）、或過氧 化苯甲醯等，並於60〜1 50 °C，較佳爲80〜1 30 °C中加熱2分鐘〜4小時’較佳爲5分鐘〜1小時，並完 成閉環。 其後，較佳爲不由反應混合物中分離縮合物質地經由 氧化劑，於◦〜1 2 0 °C ’較佳爲室溫〜1 〇 ◦ °c中進行 1〜1 2 0分鐘，較佳爲5〜6 0分鐘之閉環部分的氧化 性芳香化，取得一般式（2 )所示之8 -苄氧基一 4 一甲 氧基一萘並〔2，3_c〕菲錠衍生物。於此反應中可使 用各種氧化劑，例如可使用二氧化錳、四醋酸鉛、二氯二 氰基苯醌（D D Q )，較佳爲使用二氧化錳。 2 · 一般式（A)中，Ri爲表示甲某以外之取代或未取代 低級脂族烴某之化合物的合成（以下，簡稱爲一般式（A )之類型2之合成）= 一般式（A)中，Ri爲表示甲基以外之取代或未取代 低級脂族烴基，下式所示之一般（A )之類型之化合物可 如下處理合成。 ^ i (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS) A4規格（210X297公釐） -19- 4 6 〇 4 6 4 A7 B7 五、發明説明（17) 〔式中，R 2爲表示甲基以外之取代或未取代之低級脂族烴 基，R、Y、Z及X —爲與一般式（A)之定義相同〕 即，使用一般式（3 )

經濟部中央標準局肩工消費合作社印製 〔式中，R 2爲表示甲基以外之取代或未取代之低級脂族烴 基；Y及Z爲與一般式（A)之定義相同。〕 所示之化合物作爲原料，並依據與反應流程1或2同樣之 方法進行。即，除了使用一般式（3 )之化合物代替一般 式（1 )所示之化合物以外，以同於反應流程1或2之方 法即可合成。尙，於合成一般式（A)類型2所示化合物 中，於R 2之低級脂族烴基上具有例如羥基作爲取代基之化 合物時，可使用一般式（3 )所示化合物中具有R2爲經由 保護基保護之羥基之化合物作爲原料化合物，其保護基爲 可與反應流程1或2之製造過程之情形同樣地輕易地脫保 護者。 一般式（3 )所示化合物中，Y及Z分別表示氫原子 、羥基或低烷氧基、或Y和Z爲共同表示甲二氧基時之化 合物，可使用一般式（4 ) :, ^^^1 n^i -- - I nfl^i EL.H ^^^^1 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 20 - 46〇464 A7 ______B7 五、發明説明（18) 、卒1⑷

〔式中’ R 2爲表示甲基以外之取代或未取代之低級脂族烴 基。〕 所示之化合物作爲原料，並與反應流程1及2所示之一般 式（1 )所示之7 -苄氧基—8 —甲氧基_苯並〔c〕菲 錠衍生物之製法同樣地，以特開平5 - 2 0 8 9 5 9號公 報所記載之方法取得。 一般式（4)之原料化合物，可經由例如令j.c.s. Perkin I’ 1221’（1976)及 J· 〇rg. Chem.， 5_3，1708，（1988)記載之方法所取得之2 -苄氧基一3 -羥基苯甲醛予以溴化後，與一般式（5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^^1- ^^^1 —ϋ ^^^1 —1 l ^^1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 2 - A 1 ( 5 ) 〔式中，R2爲與式（4 )之定義相同，Α!爲表示鹵原子 、烷磺醯等之脫離基。〕 所示之化合物於鹼存在下，或非存在下令於有機溶劑中反 應，以其本身公知之方法取得。 一般式（3 )之化合物中，Y及Z爲共同形成苯環時 本紙張尺度逋用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 460464 A7 五、發明説明（19) 之化合物，即一般式（6 )

〔式中，R 2爲表示甲基以外之取代或未取代之低級脂族烴 基〕所示之化合物，可使用一般式（4 )所示之化合物作 爲原料，並與前述反應流程3之8 —苄氧基_ 9 -甲氧基 —萘並〔2，3 — c〕菲錠衍生物之製法同樣之方法取得 〇 如此處理所得之本發明化合物之一般式（A)所示之 菲錠衍生物，可經由鹸處理而輕易地由分子內釋出1當量 酸，並可成爲下述一般式（B ) ^^1 I I ^^1 i. a^i i } I Xf/ » HI *n HI I - - — TJ 5 T° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

〔式中，Ri、R、Y及Z爲與一般式（a)相同。〕 所示之新穎的菲錠衍生物之構造。或者，相反地，經由令； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 604 6 4 A7 B7 五、發明説明（20 ) 此一般式（B )之化合物予以酸處理’即可輕易地作成一 般式（A )之化合物。 雖然一般式（B)之化合物爲較一般式（A)之化合 物更爲脂溶性，但於生體內，一般式（A )之化合物被認 爲係以一般式（B )化合物之型式表現藥效*並具有抗腫 瘤活性。又，一般式（B)之化合物於合成一般式（A) 上亦具有作爲中間體之職務。即，於前述反應流程1或2 中，脫保護之後形成一般式（B )之化合物，於脫保護後 經由令形成之一般式（B )化合物予以酸處理，即可取得 反應流程1及2中之一般式（A)之化合物。於一般式（ A )之類型2化合物之合成中，亦同樣地，令脫保護後所 形成之對應的一般式（B )之化合物予以酸處理，則可取 得對應的一般式（A)之化合物。 本發明化合物爲如下所示，具有化學性及生物性特徵 〇 一般式（A)及（B)所示之菲錠衍生物爲具有R所 示之取代或未取代脂族烴鏈作爲部分骨架。發現經由具有 此環狀構造，可令公知之苯並〔c〕菲錠衍生物，例如2 ，3_ (甲二氧基）一5 —甲基_5 —甲基-7—羥基一 8 -甲氧基一苯並〔c〕菲錠硫酸氫鹽（特開平5-2 0 8 9 5 9號公報）中，被預測富有化學性及生物性反 應性之部位予以立體地保護，並且有助於提高其對於化學 性還原反應，及生物性代謝反應之安定性。 例如，公知化合物之2，3 —（甲二氧基）一 5-甲 n^i ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（2丨〇'〆2的公釐） -23- « 604 6 4 j補充五、發明說明 基一 7 -羥 水溶液中’ 地被還原’ Biophys‘ ’ 於使用由人 代謝試驗時 性還原反應 以本發 A7 B7 基一 8 —甲氧基一苯並 室溫下 並在數 2 8 2 類肝臟 察見代 所生成 於還原 分鐘消 _，1 8 所調製 謝物的 之還原 劑、氰基 失。又， 3(19 之肝均質 生成。此 物一致。 〔c〕菲錠硫酸氫鹽於 氫硼鈉存在下，則迅速 參照文獻 Arch. Biochem. 9 0 )所記載之力法， 物（S 9 )進行生體外 產物爲與經由上述化學 明化合物中之氯化2 3 -( 羥基一 8-甲氧基—5，6 —亞丙基 甲二氧 苯並〔 基）—7 c〕菲錠 ，於水溶液中，室溫下與 公知化合物2 3 (甲 一甲氧基一苯並〔c ，於使 外代謝 謝反應 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 其消失變慢 物（S 9 ) ，確認對於 輕由安定性 其次， 的代表化 1=1 。再者 之生體 還原代 之改善 於表1 物。但 而使作 示出一 是，此 氰基硼氫 一氧基） 〕菲錠硫 用來自人 試驗中， 具有抗性 爲醫藥品 般式（（ 些例示並 表 化合物編號 化合物名

A 鈉處理之情況，與前述 一 5 —甲基一 7 —羥基 酸氫鹽 類肝臟 並未察 。因此 之有用 A )所 非爲限 比較則 所調製 見代謝 ，本發 性高。 示之菲 定本發 明顯地令 之肝均質 物之生成 明化合物 錠衍生物 明化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--ill —--- 7 -羥基一 8 -甲氧基一 5 ，6 —亞丙基一 苯並 菲鉱之鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 X 297公釐） -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _(—-ί—_Ε_ 五、發明說明（22 ) A - 2 7 —羥基—8 —甲氧基—5，6—(2 —徑 丙基）一苯並〔c〕菲錠之鹽 A - 3 2，3—(甲二氧基）一 7 —羥基一8 —甲 氧基一 5，6 -亞乙基一苯並〔c〕菲錠之 鹽 A — 4 2 ，3 - (甲二 二氧 基 ) 一 7 — 羥 基— 8 — 甲 氧 基一 5 ，6 - -亞 丙 基 -苯 並 [ c〕 菲 錠 之 鹽 A - 5 2 * 3 - (甲： 二氧 基 ) 一 7 — 羥 基一 8 — 甲 氧 基一5 ，6 - -( 2 —— 甲基 亞 丙 基） — 苯 並 〔c〕菲錠之鹽 A - 6 2，3—（甲二氧基）一7—羥基一8 —甲 氧基一 5，6 -（ 2 -羥基亞丙基）一苯並 〔c〕菲錠之鹽 A - 7 2，3—(甲二氧基）一 7 —羥基一 8 —甲 氧基一 5，6 —亞丁基一苯並〔c〕菲錠之 臨 A - 8 2 ，7 — 二羥基一3 ，8 —二甲氧基一 5 ， 6 —亞丙基一苯並〔c〕菲錠之鹽 A - 9 8 —羥基_ 9 一甲氧基一 6 ，7 -亞丙基一 蔡並〔2，3-- c〕菲錠之鹽 A - 1 0 8 —羥基一9 —甲氧基一6，7— (2 —甲 基亞丙基）一萘並〔2，3—c 〕菲錠之 臨 ------------^--------訂------I I , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 4 6 Ο 4| % ^ I補元 ---- .-^1,五、發明說明（23 <U^u A7 B7 A — 1 8 —羥基—9 一甲氧基一 6 ，7 —（2 -經 基亞丙基） 鹽 萘並〔2 菲淀之 A - 1 2 8 —羥 9 一甲氧基 7 —亞丁基 並 2，3 - c〕菲錠之鹽

A 7 -羥基—8 -（2 —羥乙氧基）一 5 -亞丙基-苯並〔c〕菲錠之鹽 A - 1 4 3 氧基）—7 —羥基一 8 -嫌 丙氧基一 5，6 —亞丙基一苯並〔c〕菲錠 A - 1 之鹽 2 - 3 (甲二氧基）一 7 —羥基一 8 — 516—亞丙基一苯並 A - 1 A — 1 7 2 —羥乙氧基） c〕菲錠之鹽 甲二 氧基 之鹽 甲 2 —乙醯氧乙氧基）一5 ，6 —亞丙基一苯 2，3 -（ 2 —甲氧乙 〔c〕菲銳 2 ， 3 — （ 氧基）—7 —羥基一 8 -（ )一 5，6 —亞丙基一苯並 氧基）一 7 —羥基一 8 —（ ------------^--------------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A — 1 8 A — 1 並〔c〕菲錠之鹽 2，3 -（甲 胺甲醯甲氧 c〕菲錠之 2，3 -（ 氟甲氧基- 基） 鹽 甲二 5 ， 氧基）_7—羥基一 8 -（ 一 5，6 -亞丙基一苯並〔 氧基）一7—經基一8— 6 亞丙基一苯並〔c〕菲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 460464 A7 B7 五、發呵賴口4 錠之鹽 2 ，3 — （甲二氧基）一7 —羥基一 8 —（ 2 —徑乙氧基）一5 ，6 — （. 2 —甲驻亞丙 基）一苯並〔c〕菲錠之鹽 8 —羥基一 9 一亞丙基-萘 A — 2 A - 2 —(2 —羥乙氧基）一6，7 並〔2，3 — c〕菲錠之鹽 8 -經基一 9 —稀丙氧基—6 ’ 7 —亞丙基 一萘並〔2，3-c〕菲錠之鹽 (2 —甲氧乙氧基）一 6 ， 8 —經基—9 7 -亞丙基—萘並 2 菲錠之 A — 2 4 鹽 8 —羥基—9 7 -亞丙基 (2 -乙醯氧乙氧基）—6 萘並〔2，3 - c〕菲錠之 鹽 A - 2 5 A - 2 一（胺甲醯甲氧基）—6 ，7 並〔2，3 - c〕菲錠之鹽 8 —羥基一 9 —三氯甲氧基一 6 ，7 —亞丙 3 _ c〕菲錠之鹽 8 -羥基—9 -亞丙基一萘 基-萘並〔2 -----I — — — — — — 裝-----II 訂--- ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將本發明之.·般式（A )或（B )所示之菲錠衍生物 使用作爲醫藥品時之製劑化及投予方法，可應用先前公知 的各種方法。即，投予方法可爲注射、經口、直腸投予。 製劑形態可爲注射劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、栓劑等之 形態。於製劑化時，只要對主藥無不良影響，則可視需要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^60464 A7 B7__ 五、發明説明（25 ) 使用醫藥品所用之各種輔助劑’即’載體和其他之助劑例 如安定劑、防腐劑、無痛化劑、乳化劑等。 製劑中之一般式（A )或（B )所示之菲錠衍生物含 量可依據製劑形態而於廣泛範圍內變化’一般爲含有 0 · 01至100% (重量）、較佳爲◦ . 1至50% ( 重量），剩餘爲由通常醫藥用之載體和其他之輔助劑所組 成。 雖然一般式（A)或（B)所示之菲錠衍生物的投予 量爲依據症狀等而異，但成人一人每日可以5 0至5 0 0 毫克左右。 由上述，可期待本發明之一般式（A)及（B )所示 之菲錠衍生物，於生體外及生體內具有抗腫瘤活性，並可 作爲癌症治療劑。 其次，列舉實施例、藥理試驗例具體說明一般式（A )及（B)所示之菲錠衍生物之製造、藥理作用、製劑化 ，但本發明並非僅被限定於此些實例° 實施例1 6— (3 —羥丙基）—7 —苄氧基—8 —甲氬基一苯並〔 c〕菲淀之合成 將7-苄氧基一 8 -甲氧基_苯並〔c〕菲錠（以特 開平5-208959記載之方法合成，284毫克， 0.78毫莫耳）懸浮於乙腈（10毫升），並加入三氟 醋唆（60微升，0.78毫莫耳）、3 -溴一 1 一丙醇； ^ϋ. - ^(.1 ^n. n .^n - -. ^nt n 一-aJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公釐） -28- 4 604 6 4 A7 B7 五、發明説明（26) (7 1微升，0 . 79毫莫耳）及三（三甲基甲矽烷基） 矽烷（481微升，1.56毫莫耳），且於油浴上80 °C中攪拌。於懸浮物溶解後，加入偶氮雙（異丁腈）（ 256毫克，1 . 56毫莫耳），並加熱迴流。1小時後 ，將反應混合物放冷至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液 (60毫升），並以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。將殘 渣通入矽膠柱（以1%甲醇一二氯甲烷溶離），收集主要 餾分並於減壓下濃縮，取得6-(3-羥丙基）一7-苄 氧基一 8 -甲氧基一苯並〔c〕菲錠粗產物（純度5 0% ，142毫克，產率21%)，爲黃土色乾燥物。 ^n· ^^^1 n^— I n^i ^^^1 .nt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

z \m 式 型 正 /IV s Μ I B A F 4 2 4

H 6 6 3 Μ

H 3 3 3 HI o y 2 z Η n c e 2 b Η I c H 3 + Η M c [

'—'s li c D c z H M o o 2 /IV R M N H 經濟部中夬標準局員工消費合作社印装 8 8 7 7 Λ—y \ly V), mz z z ,HHH H 3 3 5 τ—* # ♦ ( 9 9 9 1 = II II oo _—i J ,—i 9 d d d __ 16 5 4 5 5 4 9 9 7 \IXm H /t\ 7 7 7 \I/m d H IX /IN 5 6 7m H 1±

Η Η Η Η 6 11 τχ r—ί CO TJ z H 3 9 H 5 6 3 7 - 2 6 7 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 2?7公釐） A7

460464 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 )

，m) - 5 2 3 ( 2 Η - s )，4·〇7 (3 Η - s ) ’ ，3.82(2H，t，J

J = 6 9 & 6 · 1Hz)。 m mlL2- 氯化X 一羥基―8 —甲氧基—5 ’ 6 -亞[ c ]菲綻（化合物編號 A - 1 J__LJ^_r_C ί___Li^M_ 將實施例1之方法所合成之6 一（ 3 一經丙基）一 7 —苄氧基一 8 -甲氧基一苯並〔c〕菲錠粗產物（純度 5 〇 %，1 2 0毫克，〇 . 1 4毫莫耳）溶於二氯甲烷（ 4毫升），並加入甲磺醯氯（22微升，0 · 28毫莫耳 )、及N，N —二異丙基乙胺（50微升，〇 · 28毫莫 耳），於室溫下攪拌2 0分鐘。於反應液中加入甲醇（1 毫升）後，於減壓下濃縮"令殘渣通入矽膠粒（以8 %甲 醇一二氯甲烷溶離），收集主要餾分並於減壓下蒸除溶劑 =於所得殘渣中加入醋酸（1 . 6毫升），及濃鹽酸（ 0 . 8毫升）後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（1 6 〇毫升 )，並以二氯甲烷萃取。有機層於水洗後，以無水硫酸鈉 乾燥（含有--般式B之構造化合物）。經過濾除去硫酸鈉 ，並於此加入4 Μ鹽酸一二噚烷溶液，直到令紅紫色溶液 完全變成金黃色爲止。將此溶液於減壓下濃縮，令所得之 殘渣以矽膠柱層析（以8〜1 2 %甲醇-二氯甲烷溶離） {請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂-------•線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 460464 A7 B7五、發明説明（28) 精製，取得化合物編號A— 1(X =C< )之化合物（ 29毫克，產率59%)，爲金黃色粉末。 FAB— MS (正型式）m/z : 3 1 6 ( Μ ” : 1 H NMR (200MHz ， DMS〇一de) δ : 11.44(lH-brs) -8.93( lH，d，J=9.4Hz) ，8.93( lH，m) ，8.61(lH，d，J = 9 . 2 H z ) ，8,39(lH，d，J = 9 . 2 H z )，8,29(lH，m)， 8.15(lH，d，J=9.1Hz)， 7.92〜7.82(2H，m)， 5.57(2H，brt，J=7.2Hz )，4.23(2H，brt，J = 7.6 Hz) > 4 . 1 0 ( 3 H - s ) -2.49 (2 H，m )。 實施例3 2，3—(甲二氧基）—6_ (3-羥丙基）一 7 —苄氧 基甲氧基—苯並〔c〕菲淀β合成 將2，3 —（甲二氧基）_7_苄氧基一 8 —甲氧基 -苯並〔c〕菲錠（以特開平5 - 208959記載之方 法合成，1 . 228毫克，3 . 00毫莫耳）懸浮於乙腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -31 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚 '4 604 6 4 A7 _B7_____五、發明説明（29 ) (48毫升），加入三氟醋酸（231微升，3. 00毫 莫耳）、3 —溴一 1_丙醇（271微升’3 _ 〇〇毫莫 耳），及三（三甲基甲矽烷基）矽烷（1 . 85毫升， 6.00毫莫耳），並加熱迴流。90分鐘後’將反應混 合物冷卻至室溫’並濾取析出之結晶，將原料之2 ’ 3 一 (甲二氧基）一7 —苄氧基一8 —甲氧基一苯並〔c〕菲 錠以三氟醋酸鹽（0 · 680克）回收。將濾液於減壓下 濃縮，並於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（4 0 毫升）。以二氯甲烷（50毫升）萃取°有機層以水（ 5 0毫升）洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸除 溶劑。殘渣令以矽膠柱層析（以1 0%醋酸乙酯-甲苯溶 離）精製，取得2，3 —（甲二氧基）一6 -（3 —羥丙 基）-7 -苄氧基_8-甲氧基-苯並〔c〕菲錠（ 0.210克，產率15%)，爲淡褐色粉末。 FAB— MS (正型式）m/z : 468((M + H],)>377([M + Η —苄基〕1 ); 1 H NMR (200MHz - CDC 13) 5 ： 8 - 6 5 ( 1 Η - s )，8.45(1H， d J = 9 . 3 H z ) -8.31 ( 1 H > d - J = 9 · 1 H z ) ，7.78(1H， d，卜 9.1Hz) ，7.60(1H， d * J = 9 . 3 H z ) * 7 . 5 7 ( 2 H - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本夏) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X2W公釐） -32 - 4 ^04 6 4 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) d d ，J 二 7 . 9 & 1 . 7 Η ζ )， 7 . 4 9 〜 7 · 3 7(3 Η，m )， - ' —…J 2 7 ( 1 Η ，s )， 6 · 1 1 ( 2 Η 充背旧丨)，5 · ~Η，s ) 2 1 ，3 (2 Η， .76( s ) '4-06 2 Η，t ，J = 7.0Hz )， 3.61 (2 Η，t ，J 6.1Hz )， 2.22 (2 Η ， t t ， -7 · 0 & 6 - 1 Η Z )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 氯化2，3-（甲二氧基）—7 -羥基一8 —甲氧基一 5 ，6 -亞丙基一苯並〔c〕菲錠（化合物編號A — 4 )( X = C ^ )之合成 將2，3 —（甲二氧基）一 6 -（ 3 —羥丙基）一 7 一卡氧基一 8 —甲氧基一苯並〔c〕非淀（1 9 2晕克’ 0 . 4 1毫莫耳）溶於二氯甲院（8毫升），加入甲磺醯 氯（41微升，0.52毫莫耳），及N，N -二異丙基 乙胺（9 5微升，0 · 5 3毫莫耳），並於室溫中攪拌 3 0分鐘。於反應液中加入甲醇（1毫升）、攪拌1 〇分 鐘後、減壓下濃縮、取得黃褐色之麥芽糖狀物（5 3 0毫 克）。於其中加入醋酸（4毫升）、及濃鹽酸（2毫升） 令其溶解，於油浴上6 0 °C中攪拌1 5分鐘。將反應液冷 卻至室溫後，於減壓下濃縮。令殘渣溶解於5 %甲醇-二 氯甲烷溶液（1 0 0毫升），加入飽和碳酸氫鈉水溶液（

-I 裝·-------訂--------I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 460464 A7 _______B7___五、發明説明（31 ) 8 0毫升）’並劇烈攪拌橙色有機層至完全變成紅紫色爲 止。分取有機層，水洗後，以無水硫酸鈉乾燥（含有一般 式B之構造化合物）。經過濾除去硫酸鈉，並於其中加入 4M鹽酸-二鸣烷溶液，直到令溶液完全變成橙色爲止》 將此溶液於減壓下濃縮，令所得殘渣以矽膠柱層析（以8 〜1 2%甲醇一二氯甲烷溶離）精製，取得化合物編號A 一 4 (X^ = C<-)之化合物（112毫克，產率69% )，爲金黃色粉末。 FAB—MS (正型式）m/z : 3 6 0 ( Μ ')； u V λ u, , 'χ n m ： (於 1 Μ HC1)438，342， 3 2 0-2 7 1* (於 pH9)488，347，335， 2 7 8： ^ H NMR (200MHz > DMSO-de) ¢5 ： 8.72(lH，d，J=9.2Hz)， 8-43(lH'd>J-9.2Hz)， 8 . 2 4 ( 1 H > s ) ，8.19(1H， d - J = 9 . 2 H z ) >8.03 C1H-d，J 二 9.2Hz) -7.71 ( 1 H > s ) · 6 · 3 3 ( 2 H - s ) -5-47( 2H，brt，J=7.1Hz)， 4, 16 ( 2 H 1 b r t，J = 7 . 7 H z 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210x297公釐）~~- 34- I - «^^1 ^^1 ^^1 . - il^i I HI ^^1 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 460464 A7 B7_五、發明説明（32 ) )，4.〇6(3H，s) ’ 2.44( 2 Η ’ m )。 窗施例5 2，3 - C甲二氬基）—5 —甲基一6—乙氧基一7 — 氬基—8 —甲氬某一 5，6 —二氫苯並〔c〕菲淀之合成 將2，3 —（甲二氧基）一 7—;氧基一 8-甲氧基 —苯並〔c〕菲錠（以特開平5 - 20 89 59記載之方 法合成，4 487克，10 . 96毫升）、及2 -硝苯 磺酸甲酯（4 · 30克’ 19 . 79毫莫耳）溶於甲苯（ 9 0毫升），並於1 1 〇°C中加熱攪拌2 4小時。放冷至 室溫後’濾取析出之結晶，並再以甲苯洗淨。將此結晶懸 浮於N -二甲基甲醯胺（6 2毫升），加入吡啶（ 0.62毫升），並於6 0 °C中攪拌2小時。放冷至室溫 後，濾取結晶，以依序以甲苯、己烷洗淨。令所得之金黃 色結晶懸浮於乙醇（1 2 4毫升）’加入0 . 1 N氫氧化 鈉水溶液（9 3毫升），並攪拌至金黃色完全消失爲止。 濾取淡褐色之結晶，以5 〇 %乙醇水溶液洗淨’取得2 ’ 3 —（甲二氧基）一 5 —甲基一 6 —乙氧基-7 —苄氧基 —8_甲氧基，6 — —氯苯並〔c〕菲銘（ 3.016克，產率59%)，爲淡褐色粉末。 FAB—MS(正型式）m/z: 424 ( CM-CH3CH20)'): 1 H NMR(200MHz，CDCl;)5: m ·-»^ϋ —ai In - - I ^ m 11 i .n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6046 4 A7 B7 五、發明説明（33 ) 7.78(lH，d，J = 8.6 Hz) ，7.64(lH，d，J = 8.6Hz) ，7.63 (lH，s )，7.46(lH，d，J = 8 . 6 H z ) ，7. 58 〜7. 33 (5H，m) ，7.11(lH，s )，7.06(lH，d，J = 8.6Hz) - 6,04(2H，s )，5.64(lH，s)， 5.21(lH-d'J = 10.9 Hz)，5.09(lH，d，J = 10.9Hz) > 3 . 9 4 ( 3 H ' s ) ，3.90(lH，dQ，J = 9 . 6 & 7 . 1 H z ) ，3.60( lH-dq>J = 9.6 & 7.1 Hz) ，2.61(3H，s)， 1.05(3H，t，J = 7.1 Hz)。 實施例6 2，3—(甲二氧基）一 5 —甲基一6_〔3 —（第三丁 基二甲基甲矽烷氧基）丙基〕—7_苄氧基-8 -甲氧基 一 5，6_二氫苯並〔c〕菲錠之合成 於乾燥燒瓶中放入鎂片（0 . 468克，19 · 3毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） -36- 4 60464 A7 __B7 五、發明説明（34 ) 莫耳）並加入四氫呋喃（1 5毫升）。於其中各加入少量 之3 -（第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙基溴（2 _ 36 克，9 · 63毫莫耳）之四氫呋喃溶液（1 5毫升）、碘 (數片）、及1，2 —二溴乙烷（數滴）後，於室溫中攪 拌1小時。於此溶液中，加入2，3 -（甲二氧基）一 5 一甲基一 6 —乙氧基一 7 —苄氧基一 8 —甲氧基一 5，6 一二氫苯並〔c〕菲錠（1 . 〇1克，2 . 2毫莫耳）之 四氫呋喃溶液（1 0毫升）並於室溫中攪拌2小時。加入 飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。分取有機層，以飽 和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。以過濾除去硫酸鈉 後，減壓下蒸除溶劑，令所得殘渣以矽膠柱層析（以3 3 〜6 6%二氯甲烷一己烷溶離）精製，取得2 * 3 -（甲 二氧基）—5 —甲基一6 —〔3_ (第三丁基二甲基甲砂 院氧基）丙基〕_ 7 —节氧基一 8 —甲氧基—5，6 —二 氫苯並〔c〕菲錠（1.12克，產率96%)，爲無色 泡狀物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 策. 1 H NMR (200MHz > CDC13) 5 ：

本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） -37- 46046 4 A? B7 五、發明説明（35 )

砂烷氧基）丙某1 一 7 -苄氧基_8-甲氬某_苯並d 1菲淀之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2，3 —（甲二氧基）一5 —甲基一6-〔3—（ 第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丙基〕一 7 -苄氧基-8 — 甲氧基一 5，6 —二氫苯並〔c〕菲錠（871毫克， 1 . 46毫莫耳）溶於甲苯（30毫升），加入活性二氧 化錳（4 . 36克）並於100°C中攪拌2小時。令二氧 化錳經過濾除去後，將濾液於減壓下濃縮，並令所得之殘 渣以矽膠柱層析（以3 3〜6 6%二氯甲烷一己烷溶離） 精製，取得2，3 —（甲二氧基）一6 — (3 —（第三丁 基二甲基甲矽烷氧基）丙基）一7-苄氧基—8 —甲氧基 一苯並〔c〕菲錠（457毫克，產率54%)，爲無色 粉末。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） -38- 460464 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（36 ) FAB— MS (正型式）m/z : 582(〔M + H〕*); 1 H NMR (200MHz 'CDC13) <5： 8 · 7 3 ( 1 H * s ) ，8.40(1H， d - J = 9 . 4 H z ) 8 . 2 8 ( 1 H > d，J = 9.2Hz) ，7.75(1H， d，J = 8.8Hz) ，7-60 〜 7.50(3H，m) ，7.47 〜 7.35(3H，m) ，7.22(1H， s ) ，6.11(2H，s) ，5.16( 2 H - s ) > 4 - 0 2 ( 3 H * s )， 3.75〜3.63(4H，m)， 2.32 〜2.18(2H，m)， 0 . 7 7 ( 9 H > s ) > 0 . 0 2 ( 6 H > s ) 實施例8 2，3—（甲二氧基）一6 -（3 —羥丙基）一7_苄氧 基一 8 -甲氧基-苯並〔c〕菲淀之合成 將2，3 —（甲二氧基）一 6 —〔3 —(第三丁基二 甲基甲矽烷氧基）丙基〕一 7 —苄氧基一 8_甲氧基—苯 並〔c〕菲錠（374 . 4毫克，0 . 644毫莫耳）溶 於四氫呋喃（3 . 2毫升），並加入氟化四丁基銨（1M 四氫呋喃溶液，1 · 9毫升），於室溫下攪拌一晚。加水：, -1 ........ . In - ^^1 m .^n 1 I t] ^^1 - -- - ^~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4规格（210 X 297公釐） -39- 4 6046 4 A7 _ ___B7__. 五、發明説明（37) ，並以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 下濃縮。令所得之殘渣以矽膠柱層析（以二氯甲烷溶離） 精製，取得2，3 -（甲二氧基）一 6_ (3_羥丙基 )一7 -苄氧基一 8 —甲氧基一苯並〔c〕菲錠（ 263.7毫克，產率88%)，爲無色粉末。 此物質爲與實施例3記載之方法所合成者之機器數據 一致。 實施例9 2，3 一 （甲二氧基）一 5 -甲基一 6 —〔4 - ( Μ Ξ.Τ 基二甲基甲矽院氧基）丁基]一 7 —苄氧基—8 —甲氧_1 —5，6_二氫苯並〔c ]菲錠之合成 於實施例6中，除了使用4 -(第三丁基二甲基甲矽 院氧基）丁基氯代替3 —（第三丁基二甲基甲矽烷氧基） 丙基溴以外，經由同於實施例8記載之方法，取得2，3 —(甲二氧基）一5_甲基一6 —〔4 -(第三丁基二甲 基甲矽烷氧基）丁基〕一 7_苄氧基一8_甲氧基_5， 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 ----------策— (請先閲讀背面之注意事項鼻填寫本萸) 6 -二氫苯並〔c〕菲錠（產率8 0 % )，爲無色泡狀物 〇 1 η NMR (200MHz * CDC ΙΟ <5 ：

7.70(lH，d，J=8.7 Hz) - 7 . 6 3 ( 1 Η - s )， 7.54(lH，d，J = 8.5 Hz) ，7.54 〜7.32 (6H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -40- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（38) ，m) - 7 . 0 9 ( 1 Η - s ) > 6.96(lH，d，J = 8.6 Hz) ，6.04 〜6·02(2Η -m ) ，5.17(lH，d，J = 11.3Hz) -5.09C1H- d - J = 1 1 . 3 H z ) -4.29 (lH，dd，J=7,3&6.5 Hz) ，3.96(3H，s)， 3.48(2H，dd，J = 5.9 & 5 . 4 H z ) -2.41 ( 3 H - s ) ，1.56 〜1.26(2H， m ) ，0.87 〜0.83 (9H， m ) ，0.〇4〜0.04(6H， m )。 實施例1 0 2，3—(甲二氧基）一6-〔4—(第三丁基二甲基甲 矽烷氧基）丁基〕一7 —苄氧基一 8_甲氧基一苯並〔c 〕菲錠之合成 將2，3—（甲二氧基）一5 —甲基-6-〔4 —( 第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丁基〕-7-苄氧基- 8-甲氧基一 5 ，6 —二氫苯並〔c〕菲錠（300毫克， 0 · 4 9毫莫耳）溶於甲苯（8毫升）。加入活性二氧化 錳（1 . 5克），並加熱回流1小時。放冷至室溫後，將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈 訂 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -41 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460464 A7 B7_五、發明説明（39) 反應混合物以1 0%甲醇—二氯甲烷溶液（1 2毫升）稀 釋，並過濾。將濾液於減壓下濃縮，令所得之殘渣以矽膠 柱層析（以二氯甲烷溶離）精製，取得2，3_ (甲二氧 基）_6 —〔4 一（第三丁基二甲基甲矽烷氧基）丁基〕 一 7 —苄氧基-8 —甲氧基一苯並〔c〕菲錠（205毫 克，產率7 0 % )，爲淡褐色結晶。 FAB - MS (正型式）m/z: 596 (〔M + H〕+)； 1 H NMR (200MHz > CDC 13) δ 8 . 7 4 ( 1 H · s ) ，8.44(1H， d，J=9.4Hz)，8.31(lH， d > J = 9 . 1 H z ) ，7.77(1H， d，J=8.8Hz) ，7.58(1H， d - J = 9 . 0 H z ) ，7·6 ◦〜 7 . 5 5 ( 2 Η - m ) ，7.47 〜 7 . 3 5 ( 3 Η - m ) ，7·24(1Η， s ) ，6'_ll(2H，s) -5.17( 2 Η - s ) - 4 . 0 4 ( 3 Η - s )， 3 . 6 4 ( 4 Η > m ) >2-01 ( 2 Η > m ) ，1.58(2H，m) · 0 . 8 8 ( 9H，m) ，0.04(6H，m)。 實施例1 1 2，3—(甲二氣基）-6— (4 —羥丁某）一 7 —苄氧 m I- -i —^1 I - - 1^1 ^^1 I -I n 1^1 ^^1 I - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） 42- 460464 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印掣 五 、發明説明（ 40 ) 1 I 基 一 8 一 甲 氧 基 — 苹 並 [ C ) β 淀 之 合 成 1 將 2 ， 3 一 ( 甲 二 氧 基 ) — 6 — ( 4 — ( 第 三 丁 基 二 1 1 I 甲 基 甲 矽 烷 氧 基 ) 丁 基 ] — 7 — 苄 氧 基 — 8 — 甲 氧 基 — 苯 ，·~·、 請 1 1 1 並 [ C ] 菲 錠 ( 5 3 2 毫 克 » 0 8 9 毫 莫 耳 ) 溶 於 四 氫 閱 讀 1 1 呋 喃 ( 6 毫 升 ) 加 入 醋 酸 ( 1 0 2 微 升 1 7 8 毫 莫 背 1 I 之 1 1 耳 ) 及 氟 化 四 丁 基 銨 ( 1 Μ 四 氫 呋 喃 溶 液 1 • 7 8 毫 注 意 1 1 升 ) 並於 室 溫 中 攪 拌 0 將 反 應 液 於 減 壓 下 濃 縮 所 得 之 項 再 1 a 填 殘 渣 以 二 氯 甲 烷 ( 3 0 毫 升 ) 稀 釋 並 水洗 〇 有 機 層 以無 % 本 裝 頁 1 水 硫 酸 鈉 乾 燥 後 並 於 減 壓 下 菡 除 溶 劑 〇 殘 渣 以 矽 膠 柱 層 1 I 析 ( 以 1 % 甲 醇 — 二 氯 甲 院 溶 離 ) m 製 取 得 2 > 3 一 ( 1 1 甲 二 氧 基 ) — 6 — ( 4 — 羥 丁 基 ) — 7 — 苄 氧 基 — 8 — 甲 1 1 氧 基 — 苯 並 C C ] 菲 錠 ( 3 7 2 毫 克 產 8 7 % ) > 爲 訂 I 黃 色 針狀 結 晶 〇 1 I F A Β — Μ S ( 正 型 式 ) m / Z 1 I 4 8 2 ( C Μ + Η -) ) t 1 1 1 Η Ν Μ R ( 2 0 0 Μ Η Z C D C 1 3) <5 Ί 8 7 1 ( 1 Η > S ) 8 • 4 5 ( 1 Η » 1 I d J = 9 * 3 Η Ζ ) 8 3 1 ( 1 Η 1 1 I d J = 9 • 0 Η Ζ ) 7 * 7 7 ( 1 Η > 1 1 I d J — 9 * 0 Η Ζ ) 7 5 9 ( 1 Η 1 d J = 9 3 Η Ζ ) 7 • 6 1 1 7 5 5 ( 2 Η » m ) 7 4 9 1 1 7 3 7 ( 3 Η 1 m ) 7 * 2 4 ( 1 Η t 1 I s ) > 6 參 1 1 ( 2 Η S ) » 5 1 7 (·, 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2l〇X297公釐）-43 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 60464 A7 ___B7___ 五、發明說明（41 ) 2 Η ' s ) ，4.06(3H，s)， 3.65(2H，dd，J=7.8& 7.2Hz) ，3.59(2H，t，J = 二. .—Ί ,...6 - 5 Η z ) ，2.02(2H，m) ’ j.洲先 ' f l ’、----------—^-1 1.64 〜1.50(2H，m)。 眚施例1 2 氯化2，3 —(甲二氧基）一 7 一羥基—8_甲氧基一 5 ,6 -亞T某一苯並〔c〕菲錠（化合物編號A - 7)( X = C i )之合成 將2，3 一（甲.：氧基）一6_ (3 —羥丁基）一7 一；氧基一 8 —甲氧基—苯並〔c〕菲錠（2 5 2毫克， 0 · 5 2毫莫耳）溶於二氯甲烷（1 〇毫升）’加入甲磺 醯氯（80微升，1 . 〇3毫莫耳）’及N，N -二異丙 基乙胺（1 8 6微升1 1 · 〇 4毫莫耳），並於室溫中攪 拌2 0分鐘。於反應液中加入水（3 0毫升）’並以二氯 中烷（3 0毫升）萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液’ 其次以飽和食鹽水洗淨後’並以無水硫酸鈉乾燥°於減壓 下蒸除溶劑，令所得之殘渣以矽膠柱層析（以〇〜 〇 . 5 %甲醇一二氯甲烷溶離）精製’取得甲磺酸鹽（ 2 1 ◦毫克，產率72%) ° 將此甲磺酸鹽（1 8 6毫克，0 . 3 3毫莫耳）溶於 甲苯（1 2毫升）’並加熱迴流2日°於減壓下濃縮所得 之殘渣屮，加入醋酸（3毫升）、及濃鹽酸（1 * 5毫升 ---------— II --------訂------！線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ά60464 Α7 Β7 _五、發明説明（42) )，並於30 °C中攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫後 ，減壓下濃縮。將殘渣溶於二氯甲烷溶液（50毫升）， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升），並劇烈攪拌至有 機層爲完全變成紅紫色爲止。分取有機層（含有一般式B 之構造化合物），水洗後，加入甲醇（10毫升）’及 1M鹽酸水溶液（1毫升）並攪拌（溶液爲再變成橙色） 。於減壓下濃縮，並令殘渣以矽膠柱層析（以8%甲醇-二氯甲烷溶離）精製，取得化合物編號A - 7之化合物（ (X = C ^ ) (86毫克，產率64%)，爲橙色粉末 〇 FAB-MS(正型式）m/z: 3 7 4 ( Μ + )； U V λ 111 Η X Π ΓΩ (於 1Μ HC1)446，345， 3 2 5-2 7 5' (於 pH9)495，353，335， 2 8 3； 1 H NMR C200MHz >DMSO-d6) δ ： 11.41 (ΙΗ-brs) -8.66( lH，d，J = 9.2Hz) -8.47( lH-d-J-9.2Hz) -8.19( lH，d，J=8.8Hz) > 8 · 0 5 ( lH，d，J = 9.0Hz) -7.90( lH，s) ，7.70(lH，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2lOx297公釐） 45_ ~ ^^1 n ^^^1 m^i ^^1 m ^^^1 I n^i n kn ^^^1 ^1· ^^^1 J1 .¾ 、？ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 460464 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _________B7_五、發明説明（43) 6 · 3 1 ( 2 Η - s )，5.11(2Η， m ) ，4.26(2H，m) ，4.08( 3H，s)，2.〇5 〜1·87(2Η， m )，1.85〜1.67(2H，m)。 實施例1 3 N- ( (2 / —苄氧基）一3 / —甲氣基一β < —溥苄基 )—1 —遠胺之合成 將 J.C.S. Perkin I，1221 ，（1976)及 J. Org· Chem，，53 ’1708，（1988)記載之方法所合 成之2 —苄氧基_3 —甲氧基一 6 —溴苯甲醛（8 . 32 克，23 _ 2毫莫耳）及1—胺基蒽（ALDRICH製，9 0 %，5 . 00克’ 23 . 3毫莫耳）溶於甲苯（230毫 升）。一邊劇烈攪拌一邊於12 0 °C下加熱迴流2小時。 再一邊於1 2 0°C加熱下一邊將甲苯（1 8 0毫升）歷3 小時加入’且同時蒸除溶劑。冷卻至室溫後，加入甲苯（ 7 0毫升）。水冷卻下，順次加入二甲胺一硼烷複合體（ 1. 03克’17. 5毫莫耳），醋酸（30毫升）。於 室溫中攪拌7 5分鐘後，冰冷卻下，加入1 Μ鹽酸水溶液 (130毫升）。將反應液過濾，將此濾液分液爲有機層 和水層。水層以甲苯（2 0 0毫升X 2 )萃取，與先前所 得之有機層合倂，並以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下蒸除溶 劑，令所得之殘渣以矽膠柱層析（以1 0 %醋酸乙酯-己 烷溶離）精製，取得Ν — ( (2 苄氧基）一3 < -甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈_ ,1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -46 - -460464 Α7 Β7 五、發明说明（44 ) 基 氧 6 基 苄 溴 胺 蒽 量 定 克 7 7 2 率 產 性 末 粉 色 黃 爲 Z Η Μ ο ο 2 /ίν R Μ Ν Η d S 2 > ( ( * S ， ( Η ο 5 4 ， Η 8 ο 2 ο ， Η 1 9 1 - * ). οο ( * ( 6 5 S ( c〇 7— 7— ， ， ， 00 t ο r-Ν Η 9. *mz 1~- * 8 S 7 τ Η ( 3

， ^ Η 5 7 Η ο 1—ΐ - 4 ， 15(4 ) ( · 7-4 s 00 7— L〇 TJ ， ， 3 ) H I . \ly CO t s T± o 8m，， ( s ， ， Η H 4* Μ Λν Hm^~- 2 4 D (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 τχ -nj 施 實

成 合 之 錠 菲 1J. C 3 2 V_f 並 萘 1 基 氧 甲 I 9 I 基 氧 ί卡 i 0C 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將N -（（2 / —苄氧基）一3 < —甲氧基—6 — -漠爷基）一 1 一 Μ胺（10 . 81克’ 21 . 70笔莫耳 )溶於甲苯（1公升）後，加入三辛基氫化錫（ 19. 95克，43. 43毫莫耳），並升溫至105 t 。續加入2，2 > —偶氮雙（2~甲基丁腈）（8.36 克，4 3 . 4 6毫莫耳），並於1 2 CTC中加熱迴流2小 時。冷卻至室溫後，加入活性二氧化錳（1 0 · 8 1克） ，攪拌30分鐘。加入乙醇（200毫升），並將反應液 過濾，除去二氧化錳。將濾液於減壓下蒸除，令所得之殘 渣以己烷-二氯甲烷混合溶劑予以結晶化，取得8 —苄氧 基一9 —甲氧基一萘並〔2，3 - c〕菲錠（4 · 04克·, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6046 4 A7 _B7_ 五、發明說明（45 ) ，產率4 5 % )，爲淡黃色粉末。 F A B - M S (正型式）m / z : 4 16 ( [ M + Η ] 1 )； 1 H NMR (200MHz，DMSO— de) 5 ： 9.82(lH，s) ，9.65(1H，

實施例1 5 氯化8 -羥基一 9 一甲氣基一 6，7 -亞丙基一萘並〔2 ，3 - c〕菲錠（化合物編號A — 9 ) ( X = C ^ )之 將8 —孓氧基一 9 一甲氧基一蔡並〔2 ，3 — c〕菲 淀（2 3 1毫克，0 5 6毫莫耳）懸浮於乙腈（8 0毫 升）中，加入二氟醋酸（4 3微升，0 . 5 6毫莫耳）、 3 -溴一 1 一内·醇（5 1微升，0 . 5 6毫莫耳）、及三 (三甲基甲矽烷基）矽烷（3 4 6微升，1 . 1 2毫莫耳 )1並於油浴上8 0 t中攪拌。懸浮物溶解後，加入偶氮 雙（異丁腈）（1 8 4毫克，1 · 1 2毫莫耳），並加熱 迴流。1小時後，將反應混合物放冷至室溫後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）1並以二氯甲烷萃取。有機 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂*------ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 4 60 4 6 4 A7 B7五、發明説明（46) 層於水洗後，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸除溶劑。 將殘渣通入矽膠柱（以1%甲醇一二氯甲烷溶離），收集 主要餾分並於減壓下蒸除溶劑。將所得殘渣溶於甲苯（3 毫升），加入活性二氧化錳（100毫克）並於室溫中攪 拌9 0分鐘。濾除二氧化錳，將濾液於減壓下濃縮，取得 7 -（3_羥丙基）—8 —苄氧基_9_甲氧基一萘並〔 2，3-c〕菲錠之粗產物（83毫克），爲褐色乾燥物 0 將此物質溶於二氯甲烷（3毫升），加入甲磺醯氯（ 13微升，0 . 17毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺（ 30微升，0 . 17毫莫耳）並於室溫中攪拌4 5分鐘。 於反應液中加入甲醇（1毫升），減壓下濃縮，取得黃褐 色泡狀乾燥物。於其中加入醋酸（1 . 2毫升）、及濃鹽 酸（0 . 6毫升）並溶解，於油浴上60 °C中攪拌25分 鐘。將反應液冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液（ 100毫升），並以二氯甲烷萃取。分取有機層，水洗後 ，以無水硫酸鈉乾燥（含有一般式Β之化合物）。過濾除 去硫酸鈉，並於其中加入4Μ鹽酸-二噚烷溶液，直到令 溶液完全變成橙色爲止。將此溶液於減壓下濃縮，令所得 殘渣以矽膠柱層析（以8〜1 2%甲醇-二氯甲烷溶離） ，其次以Sephadex LH-20膠過濾層析（以2 0%甲醇一 5 mM鹽酸水溶液溶離）予以精製，取得化合物編號A - 9 之化合物（X — C ^ ) (10笔克，產率4%)，爲金 黃色粉末。 ^^^1* ^^^^1 —Hi . ml nn ^^^^1 ^^^^1 ，νβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -49- 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 4^0)464 A7 B7五、發明説明（47) FAB— MS (正型式）m/z : 3 6 6 ( M f )； 1 H NMR (200MHz - D M S 0 - d e ) ¢5: 11.43(lH>brs) ，9.56( 1 H - s ) - 8 · 8 8 ( 1 H - s )， 8.81(lH-d'J=9.5Hz)， 8.61(lH，d，J = 9.2Hz)， 8.47(lH，d，J = 9.2Hz)， 8.46(lH，m) ，8.24(1H， m ) ，8.17(lH，d，J = 9.2 Hz)，7·80 〜7.72(2H，m) ，5.77(2H，brt，J=7.1 Hz) ，4.28(2H，brt，J = 7.7Hz) ，4.11(3H，s)， 2 . 5 1 ( 2 H，m )。 藥理試驗例 以下示出本發明化合物之抗腫瘤活性試驗例。一般式 (A )所示之菲錠衍生物•爲對於如下之腫瘤細胞顯示出 抑制增殖作用。 1 .對癌細胞之抑制增殖活性 將來自人類子宮癌之腫瘤細胞HeLa S3以37 °C、5 %二氧化碳氣體下培養2 4小時後，令受試藥物作 用72小時。其後，以0.05%甲基藍將細胞染色，並 ί 策 訂 (請先鬩讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -50- 4 60464 A7 B7 五、發明說明（48 ) 由經染色之細胞萃取出色素，由6 6 0 n m吸光度求出細 胞之增殖抑制度，並算出5 0 %增殖抑制濃度（I C 5。値 )。結果示於表2。 _____表 2__ 化合物編號_5 0 %增殖抑制濃度（I C 5。値）U Μ ) A-4(X - C ί ) 0.17 Α-7(Χ 二 C 之） 5.6_ 2 .對於癌細胞之生體內抗腫瘤效果 將士鼠白血病細胞P 3 8 8對6週齡C D F 1公鼠以 各1 0 5個/鼠靜脈內注射。將本發明化合物之氯化2，3 一（甲：氣基）一 7 —羥基一 8 —甲氧基—5 ’ 6 —亞丙 基一苯妝〔c〕菲錠化合物（A - 4 ) (X = C. ^ )溶 於5 %葡萄糖水溶液，並於移植腫瘤之隔日予以單次靜脈 内投予。抗腫瘤效果爲由相對於對照群〔5隻）生存日數 之中間値之各群的生存日數比率（T / C % )而判定。結 果示於表3。 (請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) 裝-----ί·訂---I-----線 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -51 - A7 46〇464 --------------- 五、發明說明（49 ) ------表 _ 化合物編號 — 用量 (毫克/公斤/ R、 生存曰數 m ) 效果 (T/C%) A-4(X =C t ) 100 >30 >357 75 >30 >357 Μ 1 50 21 >250 25 14 167 牛-埋食鹽水投予群 一 8.4 100 3 _急性毒性試驗 將本發明化合物之氯化2，3 -（甲二氧基）一 7 -經基一 8 -甲氧基一 5，6 —亞丙基一苯並〔c〕非淀衍 生物（A - 4) (X = C ί )對6週齡CDF1公鼠予 以靜脈內注射，進行急性毒性試驗，以1 0 0毫克/公斤 投予下鼠均未示出致死毒性地生存。 實施例1 6 製劑例 分別計量化合物編號Α - 4之化合物（X = C < )氯化2 ，3 - （甲二氧基）—7-羥基一 甲氧基— 5 ，6 -亞内基一苯並〔c〕菲錠1克，聚山梨酸酯1克 、聚乙二醇4 0 0 1克後，將其分散溶解於注射用蒸餾水 1 0 0克中，並以膜濾器予以過濾。分注至安瓿中’且依 常法冷凍乾燥取得每1安瓿含有5 0毫克化合物編號A - I---I--------I----訂--------* 線 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 4 60464 A7 B7五、發明説明（50) 4化合物（X — = C < )之注射用製劑 實施例1 7 化學件還原反應 將本發明化合物0 . 1毫克/毫升水溶液（〇，1毫 升）以甲醇（1 . 0毫升）稀釋，加入氤基硼氫鈉4毫克 /毫升水溶液（0 _ 0 2毫升）’並於室溫中放置。加入 1 %磷酸水溶液（1毫升）令反應停止後，以高速液體層 析測定化合物之殘存量。對照化合物爲以2，3 -（甲二 氧基）一5-甲基—7 —羥基-8-甲氧基-苯並〔c〕 菲錠硫酸氫鹽同樣地反應。結果示於表4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈- 訂 Μ_4 化合物編號 經由還原反應之化合物殘存量（％ ) Α-4(Χ = C t ) 5 0 A-7(X = C ^ ) 10 0 對照化合物 0 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 產業上之可利用性 本發明之菲錠衍生物爲具有抗腫瘤活性，且對於化學 性還原反應及生物性代謝反應顯示出抗性，爲作爲醫藥品 之極爲有用的化合物。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） -53-

Claims (1)

1. 一父原實質内容經濟部智.¾財/iAM工消費合作社印製

   公告本；4 60464 I D8 _； ' "'» - ___ 六、申請專利範圍 第86 1 1 7 1 45號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年11月修正 1 . 一種如式（A )所示之新穎的菲錠衍生物 Rl、〇 〔式中，Ri爲甲基、乙基、烯丙基、2 —羥乙基.2 —甲 氧乙基、2—乙醯氧乙基、胺甲醯甲基或三氯甲基；R爲 可具有碳數1至5之低烷基的碳數2至6之脂族烴鏈：Y 及Z爲分別表示氫原子、羥基、或碳數1至5之低烷氧基 ，或Y和z共同形成爲甲二氧基或苯環：X++爲酸殘基或含 氫酸殘基]。 2 · —種如式（B )所示之新穎的菲錠衍生物 Y Z (B) 〔式中’ R 1爲取代或未取代之碳數1至5個之低級脂族烴 本紙張尺度適用家揉準（CNS ) Α4ίι^ ( 21()>< 297公渣）-1 _ ----------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 460464 六、申請專利範圍 基；R爲可具有碳數1至5之低烷基的碳數2至6之脂族 烴鏈：Y及Z爲分別表示氫原子、羥基、或碳數1至5之 低烷氧基，或Y和Z共同形成爲甲二氧基或苯環〕。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之菲錠衍生物，其+ Ri爲甲基、乙基'烯丙基、2—羥乙基、2—甲氧乙基 2 —乙醯氧乙基、胺甲醯甲基或三氯甲基，R爲未取代之 碳數3〜4之聚亞甲基鏈，且Y及Z共同形成爲甲二氧基 或苯環。 4 .如申請專利範圍第1項之菲錠衍生物，其中，@ (A )所示菲淀衍生物爲下式所示者；

   經濟部智慧时1局員工消費合作社印製 〔式中，X 爲酸殘基或含氫酸殘基〕。 5 . 一種具有抗腫瘤活性之醫藥組成物，其含有藥學 容許載體，且以如申請專利範圍第1至4項中任一項之菲 錠衍生物作爲有效成分。 6 .如申請專利範圍第5項之醫藥組成物’係用於治 療或預防腫瘤。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公* ) -2 - 丨公告衣丨 申請曰期 86 年 11 月 17日 案 號 86117145 類 别 , H it (以上各欄由本局填註） 發明 新型 名稱 發明 創作 人 νΐ Λ7 補乂 (修正頁） Α4 C4 ||墨專利説明書 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 具有抗腫瘤活性之菲錠衍生物及其醫藥組成物 Novel phenanthridinium derivative having an anti-tumor activity and pharmaceutical composition containing the same. 人信 亮正政 田訪木 000 ⑴ 0(35 (1)日本 (2)曰本 (31日本 (1)日本國埼玉縣与野市上落合六一七一八一一〇 四 日本|群馬縣佐波郡玉村町大字下之宮三二七 (3 日本國埼玉縣大宮市三橋 Ο三 ⑴日本化藥股份有限公司 曰本化薬株式会社 裝 訂 線 ir *{. ;·!ΐ 4 X 費 \.7 作 社 印 製 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)日本 (1)日本國東京都千代田區富士見一丁目一一番 —-ΟΑ 一规 (1)中村輝夫 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） « 604 6 4 j補充五、發明說明 基一 7 -羥 水溶液中’ 地被還原’ Biophys‘ ’ 於使用由人 代謝試驗時 性還原反應 以本發 A7 B7 基一 8 —甲氧基一苯並 室溫下 並在數 2 8 2 類肝臟 察見代 所生成 於還原 分鐘消 _，1 8 所調製 謝物的 之還原 劑、氰基 失。又， 3(19 之肝均質 生成。此 物一致。 〔c〕菲錠硫酸氫鹽於 氫硼鈉存在下，則迅速 參照文獻 Arch. Biochem. 9 0 )所記載之力法， 物（S 9 )進行生體外 產物爲與經由上述化學 明化合物中之氯化2 3 -( 羥基一 8-甲氧基—5，6 —亞丙基 甲二氧 苯並〔 基）—7 c〕菲錠 ，於水溶液中，室溫下與 公知化合物2 3 (甲 一甲氧基一苯並〔c ，於使 外代謝 謝反應 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 其消失變慢 物（S 9 ) ，確認對於 輕由安定性 其次， 的代表化 1=1 。再者 之生體 還原代 之改善 於表1 物。但 而使作 示出一 是，此 氰基硼氫 一氧基） 〕菲錠硫 用來自人 試驗中， 具有抗性 爲醫藥品 般式（（ 些例示並 表 化合物編號 化合物名 A 鈉處理之情況，與前述 一 5 —甲基一 7 —羥基 酸氫鹽 類肝臟 並未察 。因此 之有用 A )所 非爲限 比較則 所調製 見代謝 ，本發 性高。 示之菲 定本發 明顯地令 之肝均質 物之生成 明化合物 錠衍生物 明化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--ill —--- 7 -羥基一 8 -甲氧基一 5 ，6 —亞丙基一 苯並 菲鉱之鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 X 297公釐） -24- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _(—-ί—_Ε_ 五、發明說明（22 ) A - 2 7 —羥基—8 —甲氧基—5，6—(2 —徑 丙基）一苯並〔c〕菲錠之鹽 A - 3 2，3—(甲二氧基）一 7 —羥基一8 —甲 氧基一 5，6 -亞乙基一苯並〔c〕菲錠之 鹽 A — 4 2 ，3 - (甲二 二氧 基 ) 一 7 — 羥 基— 8 — 甲 氧 基一 5 ，6 - -亞 丙 基 -苯 並 [ c〕 菲 錠 之 鹽 A - 5 2 * 3 - (甲： 二氧 基 ) 一 7 — 羥 基一 8 — 甲 氧 基一5 ，6 - -( 2 —— 甲基 亞 丙 基） — 苯 並 〔c〕菲錠之鹽 A - 6 2，3—（甲二氧基）一7—羥基一8 —甲 氧基一 5，6 -（ 2 -羥基亞丙基）一苯並 〔c〕菲錠之鹽 A - 7 2，3—(甲二氧基）一 7 —羥基一 8 —甲 氧基一 5，6 —亞丁基一苯並〔c〕菲錠之 臨 A - 8 2 ，7 — 二羥基一3 ，8 —二甲氧基一 5 ， 6 —亞丙基一苯並〔c〕菲錠之鹽 A - 9 8 —羥基_ 9 一甲氧基一 6 ，7 -亞丙基一 蔡並〔2，3-- c〕菲錠之鹽 A - 1 0 8 —羥基一9 —甲氧基一6，7— (2 —甲 基亞丙基）一萘並〔2，3—c 〕菲錠之 臨 ------------^--------訂------I I , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 4 6 Ο 4| % ^ I補元 ---- .-^1,五、發明說明（23 <U^u A7 B7 A — 1 8 —羥基—9 一甲氧基一 6 ，7 —（2 -經 基亞丙基） 鹽 萘並〔2 菲淀之 A - 1 2 8 —羥 9 一甲氧基 7 —亞丁基 並 2，3 - c〕菲錠之鹽 A 7 -羥基—8 -（2 —羥乙氧基）一 5 -亞丙基-苯並〔c〕菲錠之鹽 A - 1 4 3 氧基）—7 —羥基一 8 -嫌 丙氧基一 5，6 —亞丙基一苯並〔c〕菲錠 A - 1 之鹽 2 - 3 (甲二氧基）一 7 —羥基一 8 — 516—亞丙基一苯並 A - 1 A — 1 7 2 —羥乙氧基） c〕菲錠之鹽 甲二 氧基 之鹽 甲 2 —乙醯氧乙氧基）一5 ，6 —亞丙基一苯 2，3 -（ 2 —甲氧乙 〔c〕菲銳 2 ， 3 — （ 氧基）—7 —羥基一 8 -（ )一 5，6 —亞丙基一苯並 氧基）一 7 —羥基一 8 —（ ------------^--------------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A — 1 8 A — 1 並〔c〕菲錠之鹽 2，3 -（甲 胺甲醯甲氧 c〕菲錠之 2，3 -（ 氟甲氧基- 基） 鹽 甲二 5 ， 氧基）_7—羥基一 8 -（ 一 5，6 -亞丙基一苯並〔 氧基）一7—經基一8— 6 亞丙基一苯並〔c〕菲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- 460464 A7 B7 五、發呵賴口4 錠之鹽 2 ，3 — （甲二氧基）一7 —羥基一 8 —（ 2 —徑乙氧基）一5 ，6 — （. 2 —甲驻亞丙 基）一苯並〔c〕菲錠之鹽 8 —羥基一 9 一亞丙基-萘 A — 2 A - 2 —(2 —羥乙氧基）一6，7 並〔2，3 — c〕菲錠之鹽 8 -經基一 9 —稀丙氧基—6 ’ 7 —亞丙基 一萘並〔2，3-c〕菲錠之鹽 (2 —甲氧乙氧基）一 6 ， 8 —經基—9 7 -亞丙基—萘並 2 菲錠之 A — 2 4 鹽 8 —羥基—9 7 -亞丙基 (2 -乙醯氧乙氧基）—6 萘並〔2，3 - c〕菲錠之 鹽 A - 2 5 A - 2 一（胺甲醯甲氧基）—6 ，7 並〔2，3 - c〕菲錠之鹽 8 —羥基一 9 —三氯甲氧基一 6 ，7 —亞丙 3 _ c〕菲錠之鹽 8 -羥基—9 -亞丙基一萘 基-萘並〔2 -----I — — — — — — 裝-----II 訂--- ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將本發明之.·般式（A )或（B )所示之菲錠衍生物 使用作爲醫藥品時之製劑化及投予方法，可應用先前公知 的各種方法。即，投予方法可爲注射、經口、直腸投予。 製劑形態可爲注射劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、栓劑等之 形態。於製劑化時，只要對主藥無不良影響，則可視需要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- 4 ^04 6 4 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) d d ，J 二 7 . 9 & 1 . 7 Η ζ )， 7 . 4 9 〜 7 · 3 7(3 Η，m )， - ' —…J 2 7 ( 1 Η ，s )， 6 · 1 1 ( 2 Η 充背旧丨)，5 · ~Η，s ) 2 1 ，3 (2 Η， .76( s ) '4-06 2 Η，t ，J = 7.0Hz )， 3.61 (2 Η，t ，J 6.1Hz )， 2.22 (2 Η ， t t ， -7 · 0 & 6 - 1 Η Z )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 氯化2，3-（甲二氧基）—7 -羥基一8 —甲氧基一 5 ，6 -亞丙基一苯並〔c〕菲錠（化合物編號A — 4 )( X = C ^ )之合成 將2，3 —（甲二氧基）一 6 -（ 3 —羥丙基）一 7 一卡氧基一 8 —甲氧基一苯並〔c〕非淀（1 9 2晕克’ 0 . 4 1毫莫耳）溶於二氯甲院（8毫升），加入甲磺醯 氯（41微升，0.52毫莫耳），及N，N -二異丙基 乙胺（9 5微升，0 · 5 3毫莫耳），並於室溫中攪拌 3 0分鐘。於反應液中加入甲醇（1毫升）、攪拌1 〇分 鐘後、減壓下濃縮、取得黃褐色之麥芽糖狀物（5 3 0毫 克）。於其中加入醋酸（4毫升）、及濃鹽酸（2毫升） 令其溶解，於油浴上6 0 °C中攪拌1 5分鐘。將反應液冷 卻至室溫後，於減壓下濃縮。令殘渣溶解於5 %甲醇-二 氯甲烷溶液（1 0 0毫升），加入飽和碳酸氫鈉水溶液（ -I 裝·-------訂--------I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6046 4 A7 _B7_ 五、發明說明（45 ) ，產率4 5 % )，爲淡黃色粉末。 F A B - M S (正型式）m / z : 4 16 ( [ M + Η ] 1 )； 1 H NMR (200MHz，DMSO— de) 5 ： 9.82(lH，s) ，9.65(1H，

   實施例1 5 氯化8 -羥基一 9 一甲氣基一 6，7 -亞丙基一萘並〔2 ，3 - c〕菲錠（化合物編號A — 9 ) ( X = C ^ )之 將8 —孓氧基一 9 一甲氧基一蔡並〔2 ，3 — c〕菲 淀（2 3 1毫克，0 5 6毫莫耳）懸浮於乙腈（8 0毫 升）中，加入二氟醋酸（4 3微升，0 . 5 6毫莫耳）、 3 -溴一 1 一内·醇（5 1微升，0 . 5 6毫莫耳）、及三 (三甲基甲矽烷基）矽烷（3 4 6微升，1 . 1 2毫莫耳 )1並於油浴上8 0 t中攪拌。懸浮物溶解後，加入偶氮 雙（異丁腈）（1 8 4毫克，1 · 1 2毫莫耳），並加熱 迴流。1小時後，將反應混合物放冷至室溫後，加入飽和 碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）1並以二氯甲烷萃取。有機 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂*------ 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -48- A5 B5 46046 4 四、中稱:具有抗腫瘤活性歷衍生物及其醫 藥組成物 一般式（A ) 年 (!,*(% Ri

   γ z ㈧ 〔式中1 R 1爲表示取代或未取代之低級胎族烴；R爲表示 可具有選自低烷基、鹵基及羥基取代基之碳數2至6個之 脂族烴鏈；Y及Z爲分別表示氫原子、羥基、或低烷氧 基，或Y和Z爲共同表示甲二氧基或苯環爲表示酸殘 基或含氫酸殘基〕所示之新穎菲錠衍生物爲顯示出抗腫瘤 活性，且對於化學性還原反應1及生物性代謝反應具有抗 性，有利於使用作爲醫藥品。 __________ AllO _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各爛) 英文發明摘要（發明之^稱： Novel phenanthridinium derivative having an anti-tumor activity and pharmaceutical composition containing the same. Y z (A) wherein Ri represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon; R represents an aliphatic hydrocarbon chain having 2 tb 6 carbon atons which, nay have a substituent(s) selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen group and a hydroxyl group; Y and Z independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower elkoxyl group, or Y and Z raj, together there胃ith丨 forn a nethylenedioxyl group or a phenyl ring; χ- represents an acid residue or a hydroacid residue^ has an anti-tumor activity and a resistance to a chemical reductive reaction and a biological 明tabolisB reaction, and is therefore advantageous as a drug· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐-)2- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ri

   一父原實質内容經濟部智.¾財/iAM工消費合作社印製

   公告本；4 60464 I D8 _； ' "'» - ___ 六、申請專利範圍 第86 1 1 7 1 45號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國89年11月修正 1 . 一種如式（A )所示之新穎的菲錠衍生物 Rl、〇 〔式中，Ri爲甲基、乙基、烯丙基、2 —羥乙基.2 —甲 氧乙基、2—乙醯氧乙基、胺甲醯甲基或三氯甲基；R爲 可具有碳數1至5之低烷基的碳數2至6之脂族烴鏈：Y 及Z爲分別表示氫原子、羥基、或碳數1至5之低烷氧基 ，或Y和z共同形成爲甲二氧基或苯環：X++爲酸殘基或含 氫酸殘基]。 2 · —種如式（B )所示之新穎的菲錠衍生物 Y Z (B) 〔式中’ R 1爲取代或未取代之碳數1至5個之低級脂族烴 本紙張尺度適用家揉準（CNS ) Α4ίι^ ( 21()>< 297公渣）-1 _ ----------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)