WO1998023614A1 - Nouveaux derives du phenanthridinium - Google Patents

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WO1998023614A1
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compound
general formula
methylenedioxy
methoxy
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Inventor
Akira Masuda
Masato Suwa
Masanobu Suzuki
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates to a novel fungidinium derivative having antitumor activity and expected as a pharmaceutical, and a pharmaceutical use thereof.
  • chemotherapeutic agents applied to cancer patients include alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, and plant alkaloids.
  • the present inventors have proposed that a novel phenylidene derivative having a structure in which the nitrogen atom at the 5-position and the carbon atom at the 6-position are linked by an aliphatic hydrocarbon chain has an antitumor activity,
  • the present inventors have found that the compound exhibits resistance to a selective reduction reaction and a biological metabolic reaction, and is therefore extremely advantageous for use as a medicament, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (A)
  • R represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon group; R represents a carbon number which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Y and Z each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group; or Y and Z together represent a methylenedioxy group or a phenyl ring.
  • the present invention relates to a novel finzidinium derivative represented by the formula:
  • R represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon group
  • R represents a carbon number which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group.
  • Y and Z each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group; or Y and Z together form a methylenedioxy group or a fuiryl ring.
  • the present invention relates to a novel phenomenological derivative represented by the formula:
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (A) or (B) together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention relates to an antitumor agent containing, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (A) or (B) together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (A) for use as an active ingredient of a pharmaceutical composition: Relates to the compound represented by (B).
  • the present invention provides a general formula for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing tumors.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing a tumor, which comprises administering to a human an effective amount of the compound represented by the general formula (A) or (B).
  • the lower aliphatic hydrocarbon group in the general formulas (A) and (B) of the present invention is, for example, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkenylmethyl group having 3 to 5 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 5 carbon atoms include methyl, ethyl, propyl, isopyl, n-butyl, t-butyl and the like.
  • alkenylmethyl group having 3 to 5 carbon atoms include aryl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • These lower aliphatic hydrocarbon groups may be substituted, and the substituents include a hydroxyl group, a C 1 to C 5 alkoxy group, a C 1 to C 5 alkoxycarbonyl group, acetyl, halogen, Examples include a rubamoyl group and a phenyl group which may be substituted with methoxy.
  • Specific substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon groups of the present invention include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxethyl, 2-acetoxethyl, 2-hydroxypropyl, aryl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, methoxycarbonylmethyl, isopropoxycarbonylmethyl, rubamoylmethyl, benzyl, 4-methoxyphenylmethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl and the like.
  • methyl, ethyl, acryl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxethyl, 2-acetoxityl, carbamoylmethyl and trifluoromethyl are preferred.
  • an aliphatic hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms may have a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, halogen atom and hydroxyl group.
  • a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, halogen atom and hydroxyl group.
  • the lower alkyl group as the substituent include an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, and pentyl groups.
  • a methyl or ethyl group is preferred.
  • halogen The atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Specific substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon chains having 2 to 6 carbon atoms include, for example, one CH 2 CH 2- , --CH 2 CH 2 CH 2- , one CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 one, -CH 2 C (CH 3) 2 CH 2 one, -CH 2 CH (OH) CH 2 one, one CH 2 CHFCH 2 one, -CH 2 CF 2 CH 2 one, one CH 2 CHC 1 CH 2 one ,
  • the lower alkoxy group in the general formulas (A) and (B) of the present invention includes, for example, carbon atoms such as methoxy, ethoxyquin, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, t-butoxy and pentoxy. Examples thereof include an alkoxy group having a number of 1 to 5, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms of methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoquine is preferable.
  • the acid residue of X— in the general formula (A) of the present invention is an acid residue that forms a normal salt, for example, X—force, a halogeno ion such as a chloride ion, a bromine ion, an iodine ion, and a fluorine ion; It means sulfate ion, nitrate ion, p-toluenesulfonic acid ion, etc.
  • the hydrogen acid residue is an acid residue that forms a hydrogen salt and has one or two hydrogen atoms, and examples thereof include a hydrogen sulfate ion and a dihydrogen phosphate ion. Particularly, chloride ion and hydrogen sulfate ion are preferable.
  • a preferred compound of the present invention is a compound represented by the above general formulas (A) and (B), wherein R ′ is methyl, ethyl, aryl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxyxethyl, 2-acexixyl, carbamoylmethyl, or Compounds which are trifluoromethyl, R is an unsubstituted polymethylene chain having 3 to 4 carbon atoms, and Y and Z together form a methylenedioxy group or form a phenyl ring are preferred.
  • the compound represented by the general formula (A) can be obtained by the following production method. The following is a description of the two types.
  • Y and Z are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkoxy group, or a starting compound of the general formula (1) in which Y and Z are each a methylenedioxy group, that is, 7-benzyloxy-18-methoxy-benzo [ c]
  • the phenanthridine derivative can be synthesized by the method described in JP-A-5-209589.
  • the raw material compound in the case where Y and Z together form a phenyl ring that is, the 8_benzyloxy-19-methoxynaphtho [2,3-c] phenanthridine derivative is represented by the reaction scheme shown below. It can be synthesized by 3.
  • M corresponds to R in the general formulas (A) and (B), and has a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group. In addition, it shows an aliphatic hydrocarbon chain having 2 carbon atoms and 6 carbon atoms. W represents iodine or bromine.
  • the alkyl halide compound of the general formula (D) can be synthesized by a method known per se.
  • a compound represented by the general formula (1) is converted to a radical initiator such as an organic tin hydride or an organic silane; a radical initiator such as 2,2, -azobis (isobutyronitrile); a trifluoroacetic acid or the like.
  • the compound represented by the general formula (C) can be obtained by heating and stirring with an acid and the halogenated alkyl compound represented by the general formula (D) in a solvent such as acetonitrile.
  • An acid chloride such as methyl sulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride or an acid anhydride such as trifluoroacetic anhydride in the presence of a base such as triethylamine in an organic solvent in the presence of a compound represented by the general formula (C)
  • the reaction is carried out at room temperature to 110 ° C under ice cooling to room temperature to effect cyclization.
  • deprotection is then performed, preferably without isolation and purification of the product.
  • deprotection refers to elimination of the benzyl group at the 7-position in the general formula (C).
  • the benzyl group at the 7-position is removed by treatment at room temperature to 100 ° C. under acidic conditions such as concentrated hydrochloric acid.
  • a compound obtained by deprotection is dissolved in a solvent, and an acid, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or the like is added thereto.
  • an acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or the like is added thereto.
  • the amount of acid is usually about 1 to 3 moles per mole of compound.
  • W represents an organic metal or inorganic metal salt
  • L represents a lower alkyl group
  • M ′ has a substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, a halogen atom and a hydroxyl group protected by a protecting group.
  • it represents an aliphatic hydrocarbon chain having 2 to 6 carbon atoms
  • Q represents a protecting group.
  • the reaction of the compound represented by the general formula (1) with the methylating agent is carried out without solvent or dissolved in a hydrocarbon solvent having 6 to 10 carbon atoms, such as toluene or xylene, and heated.
  • the reaction temperature is usually 50 to 180 ° C, preferably 100 to 150, and is usually carried out for 1 to 24 hours, preferably 2 to 10 hours.
  • the methylating agent may be any one usually used for N-methylation of a pyridine ring, but is preferably methyl sulfonate or methyl trihalogenomethanesulfonate used for methylation such as substituted methyl benzenesulfonate. Specific examples include methyl p-toluenesulfonate, methyl 2-nitrobenzenesulfonate, and methyl trifluoromethanesulfonate.
  • the compound obtained by N-methylation is mixed with a lower alcohol (L-OH) such as ethanol, preferably methanol, ethanol, or n-propanol in the presence of a base, usually at 0 ° C. to room temperature, to give a compound of the general formula
  • L-OH lower alcohol
  • ethanol preferably methanol, ethanol, or n-propanol
  • a base usually at 0 ° C. to room temperature
  • An aprotic solvent such as a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, and xylene; an ether solvent such as dimethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran; Is dissolved in a halogenated solvent such as 1,2-dichloroethane, etc., and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the organometallic compound represented by the general formula (G) is added.
  • a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, and xylene
  • an ether solvent such as dimethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran
  • Is dissolved in a halogenated solvent such as 1,2-dichloroethane, etc., and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the organometallic compound represented by the
  • reaction accelerator such as trifluoroboron ether complex or tetraisopropoxide titanium is added, and the reaction is carried out at 178 to 50 ° C, preferably at 120 ° C to room temperature for 5 minutes to 24 hours.
  • the mixture is preferably stirred for 10 minutes to 10 hours.
  • the organometallic compound represented by the general formula (G) may be any of those used in ordinary nucleophilic substitution reactions. Examples thereof include organolithium compounds, organomagnesium compounds, organic zinc compounds, organoaluminum compounds, and organocopper compounds. No. Particularly, an organic magnesium compound is preferable. Specifically, 3- (t-butyldimethylsiloxane) propylmagnesium bromide, 2-methyl-3- (t-butyldimethylsiloxane) Mouth xyl) propylmagnesium bromide, 4- (t-butyldimethylsiloxy) butylmagnesium chloride and the like.
  • the product of the nucleophilic substitution reaction is oxidatively aromatized with an oxidizing agent to obtain a compound represented by the general formula (F).
  • oxidizing agents can be used in this reaction, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, dichlorodisianobenzoquinone (DDQ), preferably manganese dioxide.
  • the reaction is carried out at 0 to 120 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C, for 1 to 120 minutes, preferably for 5 to 60 minutes.
  • a compound represented by the general formula (C) is obtained.
  • the protecting group a substituent generally used for protecting a hydroxyl group, for example, a substituted methyl group such as methoxymethyl, benzyloxymethyl, tetrahydrofuryl, t-butynole, p-methoxybenzyl, triphenylmethyl, and the like; Examples thereof include trialkylsilyl groups such as t-butyldimethylsilyl and trimethylsilyl, and acyl groups such as acetyl, chloroacetyl, benzoyl, and isoptyryl. Deprotection is carried out by a method suitable for each protecting group.
  • reaction is carried out at 0 to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature, by adding a fluoride salt such as tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride or cesium fluoride in a solvent such as Then, in the same manner as in Reaction Scheme 1, the compound of general formula (C) is cyclized, deprotected, and then treated with an acid to synthesize the desired type 1 compound of general formula (A). Can be.
  • a fluoride salt such as tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride or cesium fluoride
  • Any reducing agent may be used as long as it reduces the carbon-nitrogen double bond.
  • any reducing agent may be used as long as it reduces the carbon-nitrogen double bond.
  • A represents a halogen atom.
  • the compound represented by the general formula (H) is converted to an organic tin hydride compound, preferably a trihydrocarbon (C 1 -C 8) hydride compound in an organic solvent, for example, tributyltin hydride, trioctinole tin hydride, Alternatively, ring closure (condensation reaction by elimination reaction of hydrogen halide) is performed using a dihydrocarbon (C1 to C8) hydride tin compound such as diphenyltin hydride.
  • a preferred organic tin hydride compound commonly used in this reaction is tributyl tin hydride.
  • the oxidative aromatization of the ring closure by the oxidizing agent is preferably carried out at 0 to 120 ° C, preferably at room temperature to 100 ° C, for 1 to 120 ° C without separating the condensed substance from the reaction mixture. And preferably for 5 to 60 minutes to obtain an 8-benzyloxy-14-methoxy-1-naphtho [2,3-c] phenanthridine derivative represented by the general formula (2).
  • a variety of oxidizing agents can be used in this reaction, for example, manganese dioxide, lead tetraacetate, dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ), preferably manganese dioxide.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon group other than a methyl group
  • R, Y, ⁇ , and X— are the same as defined in the general formula ( ⁇ ).
  • the compound of type 2 of the general formula (II) represented by the formula (II) can be synthesized as follows.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon group other than a methyl group; Y and Z are the same as defined in the general formula (A). ]
  • the compound represented by as the starting material in the same manner as in Reaction Scheme 1 or 2, Done. That is, the compound can be synthesized in the same manner as in Reaction Scheme 1 or 2, except that the compound of the general formula (3) is used instead of the compound of the general formula (1).
  • the compound represented by the general formula (3) In the compound represented by, R 2 is a compound having a hydroxyl group protected by a protecting group, and the protecting group can be easily deprotected in the same manner as in the production process of Reaction Scheme 1 or 2.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon other than a methyl group.
  • the starting compound of the general formula (4) can be obtained, for example, by the method described in JCS Perkin I, 1221, (1976) and J. Org. Chem., _5J_, 1708, (1988). After brominating 2-benzyloxy-3-hydroxybenzaldehyde, the general formula (5)
  • R 2 is the same as defined in the formula (4), and A, represents a leaving group such as a halogen atom or an alkylsulfonyl group.
  • A represents a leaving group such as a halogen atom or an alkylsulfonyl group.
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted lower aliphatic hydrocarbon other than a methyl group.
  • the compound represented by the general formula (4) is used as a raw material, Can be obtained in the same manner as in the production of 8-benzyloxy-1 9-methoxy-naphtho [2,3-c] pentanlysine derivative.
  • the compound of the general formula (B) is more liposoluble than the compound of the general formula (A), it is considered that the compound of the general formula (A) is expressed in vivo as a compound of the general formula (B). And has antitumor activity. Further, the compound of the general formula (B) also has a role as an intermediate in synthesizing the general formula (A). That is, in the above-mentioned reaction scheme 1 or 2, the compound of the general formula (B) is formed after deprotection, and after the deprotection, the formed compound of the general formula (B) is treated with an acid, In reaction schemes 1 and 2, compounds of general formula (A) are obtained. Similarly, in the synthesis of the type 2 compound of the general formula (A), the corresponding compound of the general formula (B) is formed after deprotection, and the corresponding compound of the general formula (A) is obtained by acid treatment. .
  • the compounds of the present invention have chemical and biological characteristics as shown below.
  • the phenylidene derivatives represented by the general formulas (A) and (B) have a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon chain represented by R as a partial skeleton.
  • R a substituted or unsubstituted aliphatic hydrocarbon chain represented by R as a partial skeleton.
  • a known benzo [c] phenylidene derivative for example, 2,3- (methylenedioxy) -15-methyl-17-hydroxy-18-methoxy-1-benzo [c]
  • JP-A-5-208959 it is possible to sterically protect sites that are expected to be chemically and biologically reactive. It has been found that this contributes to the improvement of stability against chemical reduction reactions and biological metabolic reactions.
  • the known compound 2,3- (methylenedioxy) -1,5-methyl-7-hydroxy-18-methoxy-benzo [c] phenanthridinium hydrogensulfate is a reducing agent, borohydride in aqueous solution at room temperature. In the presence of cyano sodium, it is rapidly reduced and disappears in minutes.
  • the liver homogenate (S9) prepared from human liver was prepared by referring to the method described in the document Arc. Biochem. Biopsys, 282, 183 (1990). A metabolite formation was observed in the in vitro metabolism test used. This product is consistent with the reduced product generated by the above-mentioned chemical reduction reaction.
  • Table 1 shows typical compounds of the phenyl lizinium derivative represented by the general formula (A).
  • the compounds of the present invention are not limited by these examples.
  • A-268-Hydroxy-19-trifluoromethoxy-16,71-propano-naphtho [2,3-c] phenanthridinium salt A compound represented by the general formula (A) or (B) of the present invention.
  • the administration method can be injection, oral, rectal administration and the like.
  • Formulations can be in the form of injections, powders, granules, tablets, suppositories and the like.
  • auxiliaries used in pharmaceuticals i.e., carriers and other auxiliaries, such as stabilizers, preservatives, soothing agents, emulsifiers, etc., as needed, as long as they do not adversely affect the main drug during formulation Can be used.
  • the content of the phenotype of the derivative of the formula (A) or (B) can vary widely depending on the form of the preparation, and is generally from 0.01 to 100% (weight). , Preferably 0.1 to 50% (by weight), with the balance consisting of carriers and other auxiliaries normally used for pharmaceuticals.
  • the dosage of the phenylidene derivative represented by the general formula (A) or (B) varies depending on symptoms, but is about 50 to 50 Omg per day per adult. From the above, the phenodium lysinium derivatives represented by the general formulas (A) and (B) of the present invention have antitumor activity at invitro and invivo, and are expected as therapeutic agents for cancer.
  • phenanthridine (192 mg, 0.41 mmo 1) is converted to methylene chloride ( 8 mL), add methanesulfonyl chloride (41 L, 0.5 31111110 1) and 1 ⁇ , N-diisopropylethylamine (95 jL, 0.53 mm 01) and add room temperature. For 30 minutes. Methanol (1 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow-brown syrup (53 Omg).
  • the crystals were suspended in N, N-dimethylformamide (62 mL), pyridine (0.62 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. After allowing to cool to room temperature, the crystals were collected by filtration and washed with toluene and hexane in that order. The resulting yellowish crystals were suspended in ethanol (124 mL), a 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution (93 mL) was added, and the mixture was stirred until the yellowish color disappeared completely.
  • a magnesium piece (0.468 g, 19.3 mmo 1) was taken from the dried Kolben, and tetrahydrofuran (15 mL) was added. To this was added a solution of 3- (t-butyldimethylsiloxy) propyl bromide (2.36 g, 9.63 mmo 1) in tetrahydrofuran (15 mL), iodine (several pieces), and 1,2-dibromoethane (number ) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 6 a method similar to that of Example 8 was used except that 4- (t-butyldimethylcyclopropyl) butyl chloride was used instead of 3- (t-butyldimethylcyclopropyl) propyl bromide. According to the method, 2,3- (methylenedioxy) —5—methyl-6— [4- (t-butyldimethylsiloxy) butyl] —7-benzyloxy-8-methoxy-5,6-dihydrobenzo [c The phenanthridine (80% yield) was obtained as a colorless foam.
  • a dimethylamine-borane complex (1.03 g, 17.5 mmo 1) and acetic acid (30 mL) were sequentially added.
  • a 1M aqueous hydrochloric acid solution 13 OmL was added under water cooling.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was separated into an organic layer and an aqueous layer.
  • the aqueous layer was extracted with toluene (20 OmL X 2), combined with the organic layer obtained above, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the test examples of the antitumor activity of the compound of the present invention are shown below.
  • the phenomenidin derivative represented by the general formula (A) has a growth inhibitory effect on tumor cells as described below. 1. Growth inhibitory activity against cancer cells
  • the compound of the present invention 0.1 mgZmL aqueous solution (0.1 mL) was diluted with methanol (1.0 mL), 4 mgZmL aqueous sodium cyanoborohydride solution (0.02 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature. . After the reaction was stopped by adding a 1% aqueous phosphoric acid solution (ImL), the remaining amount of the compound was measured by high performance liquid chromatography. As a control compound, 2,3- (methylenedioxy) -15-methyl-7-hydroxy-18-methoxy-benzo [c] phenanthridinium hydrogensulfate was similarly reacted. Table 4 shows the results.
  • the phenylidene derivative of the present invention has an antitumor activity, is resistant to chemical reduction reactions and biological metabolic reactions, and is an extremely useful compound as a pharmaceutical.

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Description

明 細 書 新規なフヱナンスリジニゥム誘導体 技術分野
本発明は、 抗腫瘍活性を有し、 医薬品として期待される新規なフ ナンスリジ ニゥム誘導体、 及びその薬学的用途に関する。
背景技術
今日、 癌患者に適用する化学療法剤には、 アルキル化剤、 代謝拮抗剤、 抗生物 質、 及び植物アルカロイド等が用いられている。
2， 3 — （メチレンジォキシ） 一 5—メチルー 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ —ベンゾ [ c ] フエナンスリジニゥム クロリ ド又はョ一ジドは、 C h e m. P h a r m. B u i 1 . ， _3_3_, 1 7 6 3に記載された公知化合物であり抗腫瘍 活性作用があることが知られている （特開平 2— 2 4 3 6 2 8号公報、 特開平 3 - 1 8 4 9 1 6号公報） 。 又、 ベンゾ [ c ] フヱナンスリジニゥム誘導体、 及び その抗腫瘍活性作用についても報告されている （特開平 5— 2 0 8 9 5 9号公 報） 。
悪性腫瘍の性質は千差万別であり、 また、 上記抗腫瘍剤の使用によりそれに対 する耐性も出現するため、 新規な抗腫瘍剤の開発が望まれる。
発明の開示
本発明者らは、 その 5位の窒素原子と 6位の炭素原子が脂肪族炭化水素鎖で連 結した構造を有する新規なフヱナンスリジニゥム誘導体が抗腫瘍活性を有しかつ、 化学的還元反応、 及び生物学的代謝反応に対し抵抗性を発揮し、 従って医薬品と して用レ、る上で極めて有利であることを見出し本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 （A)
Figure imgf000004_0001
[式中、 R , は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し； Rは、 低級ァ ルキル基、 ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してもよ い炭素数 2から 6の脂肪族炭化水素鎖を示し； Y及び Zは、 それぞれ水素原子、 水酸基、 または低級アルコキシ基を示し、 あるいは、 Yと Zが一緒になつてメチ レンジォキシ基を示すかまたはフヱニル環を形成し X - は酸残基または水素酸 残基を示す。 ]
で表される新規なフヱナンスリジニゥム誘導体に関する。
更に本発明は、 一般式 （B )
Figure imgf000004_0002
[式中、 R , は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し； Rは、 低級ァ ルキル基、 ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる置換基を有してもよ い炭素数 2から 6の脂肪族炭化水素鎖を示し； Y及び Zは、 それぞれ水素原子、 水酸基、 または低級アルコキシ基を示し、 あるいは Yと Zが一緒になつてメチレ ンジォキシ基を示すかまたはフユ二ル環を形成する。 ]
で表わされる新規なフヱナンスリジニゥム誘導体に関する。
更に本発明は、 薬学的に許容しうる担体とともに、 一般式 （A) または （B ) で表わされる化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
更に本発明は、 薬学的に許容しうる担体とともに、 一般式 （A) または （B ) で表わされる化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
更に本発明は、 医薬組成物の有効成分として使用するための一般式 （A) また は ( B ) で表わされる化合物に関する。
更に本発明は、 腫瘍の治療または予防用医薬組成物を製造するための一般式
(A) または （B ) の化合物の使用に関する。
更に本発明は、 一般式 （A) または （B ) で表わされる化合物の有効量をヒト に投与することを含む、 腫瘍の治療または予防法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （A) 及び （B ) における低級脂肪族炭化水素基とは、 例えば 炭素数 1〜 5のアルキル基または炭素数 3〜 5のァルケニルメチル基を示す。 炭 素数 1〜5のアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 n—ブチル、 t —ブチル等が挙げられる。 炭素数 3〜5のァルケニルメ チル基としては、 例えば、 ァリル、 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル等 が挙げられる。 これら低級脂肪族炭化水素基は置換されても良く、 その置換基と しては、 水酸基、 C , 〜C 5 のアルコキシ基、 C , 〜C 5 のアルコキシカルボ二 ル基、 ァセチル、 ハロゲン、 力ルバモイル基、 あるいはメ トキシで置換されても 良いフヱニル基が挙げられる。
本発明の具体的な置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 2—ヒドロキシェチル、 2—メ トキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 2—ヒドロキシプロピル、 ァリル、 2—ブテニル、 3— メチルー 2—ブテニル、 メ トキシカルボニルメチル、 イソプロポキシカルボニル メチル、 力ルバモイルメチル、 ベンジル、 4ーメ トキシフヱニルメチル、 フロロ メチル、 トリフロロメチル等が挙げられる。 特に、 メチル、 ェチル、 ァリル、 2 ーヒドロキシェチル、 2—メ トキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 力ルバモイ ルメチル、 トリフロロメチルが好ましい。
本発明の一般式 （A) 及び （B ) における、 低級アルキル、 ハロゲン原子及び 水酸基からなる群より選ばれる置換基を有してもよ 、炭素数 2から 6の脂肪族炭 化水素鎖とは、 例えば置換または非置換の炭素数 2〜 6のポリメチレン鎖を示す。 その置換基である低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 5のアルキル基が挙げら れ、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 i—プロピル、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル基等を示す。 好ましくは、 メチル、 ェチル基が好ましい。 またハロゲン 原子としてはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。
具体的な置換または非置換の炭素数 2から 6の脂肪族炭化水素鎖としては、 例 えば一 CH2 CH2 ―、 -CH2 CH2 CH2 ―、 一 CH2 CH (CH3 ) CH2 一、 -CH2 C (CH3 ) 2 CH2 一、 -CH2 CH (OH) CH2 一、 一 CH2 CHFCH2 一、 -CH2 CF2 CH2 一、 一 CH2 CHC 1 CH2 一、
— C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 一、 —し ΓΪ 2 ^ rl 2 C H 2 ^ H 2 H 2 ―、
-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 一などが挙げられる。 特に、 ― CH2 CH2 CH2 一、 -CH2 CH2 CH2 CH2 —などの非置換の炭素数 3〜 4の ポリメチレン鎖が好ましい。
本発明の一般式 （A) 及び （B) における低級アルコキシ基としては、 例えば メ トキシ、 エトキン、 n—プロボキシ、 i一プロボキシ、 n—ブトキシ、 iーブ トキシ、 t—ブトキシ、 ペントキシ等の炭素数 1〜 5のアルコキシ基が挙げられ、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i—プロボキンの炭素数 1〜3のアルコ キシ基が好ましい。
本発明の一般式 （A) における X— の酸残基とは、 正塩をつくる酸残基、 例え ば X— 力く、 塩素イオン、 臭素イオン、 ヨウ素イオン、 フッ素イオン等のハロゲノ イオンや、 硫酸イオン、 硝酸イオン、 p— トルエンスルホン酸イオン、 等を意味 する。 また水素酸残基とは水素塩をつくる酸残基であり、 1又は 2個の水素原子 をもち、 例えば、 硫酸水素イオン、 リン酸二水素イオン等が挙げられる。 特に塩 素イオン、 硫酸水素イオンが好ましい。
本発明で好ましい化合物は、 上記一般式 （A) 及び （B) において、 R' がメ チル、 ェチル、 ァリル、 2—ヒドロキシェチル、 2—メ トキシェチル、 2—ァセ トキシェチル、 力ルバモイルメチル、 またはトリフロロメチルであり、 Rが非置 換の炭素数 3〜4のポリメチレン鎖であり、 Y及び Zが一緒になつてメチレンジ ォキシ基を示すかあるいはフヱニル環を形成する、 化合物が好ましい。
一般式 （A) で示される化合物は以下の製造方法により得ることができる。 以 下、 2つのタイプに分けて説明する。
1. 一般式 （A) において、 R, がメチル基を示す化合物の合成 （以下、 一般式 (A) のタイプ 1の合成と略す） ； (a) —般式 （A) において、 がメチル基である化合物は以下に示す反応ス キ一ム 1によって合成することができる。
反応スキーム 1
Figure imgf000007_0001
環 化
脱保 酸処理
( A ) のタイプ 1
Figure imgf000008_0001
一般式 （1 ) の原料化合物において、 Y及び Zの定義は一般式 （A) 及び （B ) と同じである。 Y及び Zが、 それぞれ水素原子、 水酸基、 または低級アルコキシ 基、 あるいは Y及び Zがー緖になってメチレンジォキシ基である一般式 （1 ) の 原料化合物、 即ち、 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシーベンゾ [ c ] フヱナン スリジン誘導体は、 特開平 5— 2 0 8 9 5 9号公報に記載された方法によって合 成することができる。
一般式 （1 ) において、 Y及び Zが一緒になつてフヱニル環を形成する場合の 原料化合物、 即ち、 8 _ベンジルォキシ一 9ーメ トキシーナフト [ 2， 3— c ] フエナンスリジン誘導体は、 後に示す反応スキーム 3によって合成することがで さる。
一般式 （D) において、 Mの定義は、 一般式 （A) 及び （B ) における Rに対 応するものであり、 低級アルキル基、 ハロゲン原子及び水酸基からなる群より選 ばれる置換基を有してもよ 、炭素数 2力、ら 6の脂肪族炭化水素鎖を示す。 Wは、 ヨウ素または臭素を示す。
一般式 （D) のハロゲン化アルキル化合物は、 それ自体公知の方法によって合 成できる。
一般式 （1 ) で表される化合物を、 有機水素化スズ、 有機水素化シラン等のラ ジカルプ口モータ一； 2， 2， ーァゾビス （イソブチロニトリル） 等のラジカル イニシエータ一； トリフロロ酢酸などの酸、 及び一般式 （D) で表されるハロゲ ン化アルキル化合物と共にァセトニトリル等の溶媒中加熱撹拌することにより一 般式 （C ) で示される化合物が得られる。 一般式 （C ) で示される化合物を有機溶媒中トリエチルァミン等の塩基存在下、 塩化メ夕ンスルホニル、 塩ィヒ p—トルエンスルホニル等の酸塩化物または無水ト リフロロ酢酸等の酸無水物と氷冷下〜室温にて反応させた後、 室温〜 1 1 0 °Cに て処理することにより環化を行う。
その後、 好ましくは生成物を単離精製することなしに、 脱保護を行う。 ここで 脱保護とは、 一般式 （C ) の 7位のベンジル基を脱離することを指す。
7位のベンジル基の脱離は、 濃塩酸等の酸性下室温〜 1 0 0 °Cにて処理するこ とにより行われる。
酸処理は、 脱保護して得られる化合物を溶媒に溶解し、 これに酸、 例えば塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸等を加える。 酸の量は通常、 化合物 1モルに対し 約 1〜3モルである。
以上の方法により一般式 （A) のタイプ 1で示される化合物が得られる。
(b) 一般式 （A) のタイプ 1の化合物は、 以下に示す反応スキーム 2によって も合成することができる。
反応スキーム 2
-0H)
Figure imgf000010_0001
酸化的芳香化
Figure imgf000011_0001
脱 { v
CH 3
Figure imgf000011_0002
環 化 脱 ί¾ ϊ . 酸処理
一般式 （A) のタイプ 1 の化合物 ここで、 Wは有機金属又は無機金属塩を示し、 Lは低級アルキル基を示し、 M' は低級アルキル基、 ハロゲン原子及び保護基で保護された水酸基からなる群 より選ばれる置換基を有してもょ 、炭素数 2〜 6の脂肪族炭化水素鎖を示し、 Q は保護基を示す。
一般式 （1 ) で表される化合物とメチル化剤との反応は、 両者を無溶媒又は炭 素数 6〜1 0の炭化水素溶媒、 例えばトルエン、 キシレン等に溶解し、 加熱して 行われる。 反応温度は通常 5 0〜 1 8 0 °C、 好ましくは 1 0 0〜 1 5 0でで、 通 常 1〜 2 4時間、 好ましくは 2〜 1 0時間かけて行われる。
メチル化剤は、 通常ピリジン環の N—メチル化に用いられるものならどれでも よいが、 例えば置換ベンゼンスルホン酸メチルのようなメチル化に用いるスルホ ン酸メチル又はトリハロゲノメタンスルホン酸メチルが望ましい。 具体的には、 p—トルエンスルホン酸メチル、 2—二トロベンゼンスルホン酸メチル、 トリフ ロロメタンスルホン酸メチルが挙げられる。
N—メチル化して得られる化合物を塩基存在下、 エタノール等の低級アルコ一 ノレ （L— O H) 、 好ましくはメタノール、 エタノール、 n—プロパノールと通常 0 °C〜室温にて混合することにより一般式 （E ) で示される化合物が得られる。 一般式 （E ) で示される化合物を非プロトン性溶媒、 例えばベンゼン、 トルェ ン、 キシレン等の炭化水素溶媒； ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒；塩化メチレ ン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒等に溶解し、 一般式 （G) で表 される有機金属化合物を 1〜 1 0等量、 好ましくは 1〜 3等量を加え、 場合によ つては、 トリフロロホウ素エーテル錯体、 テトライソプロボキシドチタン等の反 応促進剤を加えて、 一 7 8〜 5 0 °C、 好ましくは一 2 0 °C〜室温にて 5分〜 2 4 時間、 好ましくは 1 0分〜 1 0時間撹拌する。
一般式 （G) の有機金属化合物は、 通常の求核置換反応に用いられるものなら いずれでもよいが、 例えば、 有機リチウム化合物、 有機マグネシウム化合物、 有 機亜鉛化合物、 有機アルミニウム化合物、 有機銅化合物が挙げられる。 特に有機 マグネシウム化合物が好ましい。 具体的には、 3— （t一プチルジメチルシロキ シ） プロピルマグネシウムブロミ ド、 2—メチルー 3— （tーブチルジメチルシ 口キシ） プロピルマグネシウムブロミ ド、 4一 （ t ブチルジメチルシロキシ） ブチルマグネシウムクロリ ド等が挙げられる。
上記の求核置換反応による生成物を酸化剤により酸化的芳香化して、 一般式 ( F ) で示される化合物を得る。 この反応には種々の酸化剤を使うことが出来、 例えば、 二酸化マンガン、 四酢酸鉛、 ジクロロジシァノベンゾキノン （D D Q) 、 好ましくは二酸化マンガンが使用される。 反応は 0〜 1 2 0 °C、 好ましくは室温 〜 1 0 0 °Cにて 1〜 1 2 0分、 好ましくは 5〜 6 0分間行う。
一般式 （F ) で表される化合物の脱保護を行うことにより、 一般式 （C ) の化 合物が得られる。 保護基としては一般的に水酸基の保護に用いられる置換基、 例 えば、 メ トキシメチル、 ベンジルォキシメチル、 テトラヒドロフリル、 tーブチ ノレ、 p—メ トキシベンジル、 トリフヱニルメチル等の置換メチル基； t ブチル ジメチルシリル、 トリメチルシリル等のトリァルキルシリル基、 ァセチル、 クロ ロアセチル、 ベンゾィル、 イソプチリル等のァシル基等が挙げられる。 脱保護は 各々の保護基に合った方法で成されるが、 例えば、 保護基 Q及び M' における水 酸基の保護基として用いたトリアルキルシリル系保護基の脱離は、 テトラヒドロ フラン、 ァセトニトリル等の溶媒中フッ化テトラブチルアンモニゥム、 フッ化力 リウム、 フッ化セシゥム等のフッ化物塩を加えて 0〜 8 0 °C、 好ましくは 0 °C〜 室温にて行われる。 次いで、 反応スキーム 1と同様にして、 一般式 （C ) の化合 物を環化し、 脱保護し、 次いで酸処理することにより、 目的とする一般式 （A) のタイプ 1の化合物を合成することができる。
(c) 反応スキーム 1及び 2において、 原料化合物として用いた一般式 （1 ) の 化合物のうちで、 Y及び Zが一緒になつてフエ二ル環を形成する場合の原料化合 物である 8 _ベンジルォキシー 9 メ トキシ一ナフト [ 2， 3— c ] フヱナンス リジン誘導体は、 以下に示す反応スキーム 3によって合成することができる。 反応スキーム 3 K)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
閉 環 酸化的芳香化
CH:
Figure imgf000014_0003
式 （J) で表わされる 1ーァミノアントラセンと、 例えば、 J. C. S.
P e r k i n l, 1 22 1, ( 1 976 ) 及び J. Or . Ch em. ， 53_, 1 708， ( 1 988 ) 記載の方法で入手できる式 （K) で表わされる 2—ベン ジルォキシ一 3—メ トキシー 6—ハロゲノベンズアルデヒドをトルエンまたはべ ンゼン中 80〜 1 1 0 °Cにて 1〜 3時間加熱後濃縮し、 副生する水をトルエンま たはベンゼンとの共沸により系外に除く。 望ましくは、 濃縮残留物に新たにトル ェンまたはべンゼンを加えて、 加熱後濃縮という上記操作を 2〜 4回繰り返し、 脱水縮合生成物 （シッフ塩基） をほぼ定量的に得る。 脱水縮合生成物の縮合部位 を還元して、 一般式 （H) で表される化合物を得る。
還元剤は炭素一窒素二重結合を還元するものならばどれでもよいが、 特に、 水 素化ホウ素シァノナトリウム、 またはジメチルァミノホウ素を使い、 反応温度を 一 1 0〜40°Cで行うのが望ましい。
式 （K) 及び （H) において、 Aはハロゲン原子を示す。
一般式 （H) で示される化合物を、 有機溶媒中で有機水素化スズ化合物、 好ま しくはトリ炭化水素 （炭素数 1〜 8 ) 水素化スズ化合物、 例えばトリブチル水素 化スズ、 トリオクチノレ水素化スズ、 またはジ炭化水素 （炭素数 1〜8) 水素化ス ズ化合物、 例えばジフヱニル水素化スズを用い閉環 （ハロゲン化水素の脱離反応 による縮合反応） を行う。 この反応で通常用いられる好ましい有機水素化スズ化 合物はトリブチル水素化スズである。 この反応を行うには一般式 （H) で示され る化合物と、 1〜6等量、 好ましくは 2〜 3等量の有機水素化スズ化合物を有機 溶媒、 好ましくは炭素数 6〜 1 0の炭化水素溶媒、 例えばトルェン、 キシレン、 ベンゼン等に溶解し、 好ましくはラジカル反応開始剤、 例えば 2， 2' ーァゾビ ス （イソブチロニトリル） 、 2， 2， 一ァゾビス （2—メチルブチロニトリル） 、 または過酸化ベンゾィル等を加えて、 60〜1 50°C、 好ましくは 80〜1 30 °Cにて 2分〜 4時間、 好ましくは 5分〜 1時間加熱し、 閉環を完結する。
その後、 好ましくは反応混合液から縮合物質を分離することなしに、 酸化剤に よる閉環部の酸化的芳香化を 0〜 1 20 °C、 好ましくは室温〜 1 00 °Cにて 1〜 1 20分、 好ましくは 5〜60分間行い、 一般式 （2) で示される 8—ベンジル ォキシ一 4—メ トキシ一ナフト [2， 3— c] フエナンスリジン誘導体を得る。 この反応には種々の酸化剤を使うことが出来、 例えば、 二酸化マンガン、 四酢酸 鉛、 ジクロロジシァノベンゾキノン （D D Q) 、 好ましくは二酸化マンガンが使 用される。
2 . 一般式 （A) において、 がメチル基以外の置換または非置換の低級脂肪 族炭化水素基を示す化合物の合成 （以下、 一般式 （A) のタイプ 2の合成と略 す） ；
一般式 （A) において、 力メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族 炭化水素を示す、
下目 d式
(A) のタイプ 2
Figure imgf000016_0001
[式中、 R 2 は、 メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示 し、 R、 Y、 Ζ及び X— は、 一般式 （Α) の定義と同じである。 ] で表わされる、 一般式 （Α) のタイプ 2の化合物は以下のようにして合成できる。
即ち、 一般式 （3 )
Figure imgf000016_0002
[式中、 R 2 は、 メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示 し； Y及び Zは、 一般式 （A) の定義と同じである。 ]
で表される化合物を原料に用い、 反応スキーム 1または 2と同様の方法によって 行われる。 即ち、 一般式 （1) で表される化合物に変えて一般式 （3) の化合物 を用いる以外は、 反応スキーム 1または 2と同様の方法で合成することが出来る。 尚、 一般式 （A) のタイプ 2で示される化合物において R2 の低級脂肪族炭化水 素上に置換基として例えば水酸基を有する化合物を合成する場合、 原料化合物と して、 一般式 （3) で示される化合物において R2 は保護基によって保護された 水酸基を有する化合物を用い、 その保護基は反応スキーム 1または 2の製造過程 の場合と同様に容易に脱保護できるものである。
一般式 （3) で示される化合物の中で、 Y及び Zがそれぞれ水素原子、 水酸基、 または低級アルコキシ基、 あるいは Yと Zが一緒になつてメチレンジォキシ基を 示す場合の化合物は、 一般式 （ 4 )
ヽ CCトHO (4)
Figure imgf000017_0001
[式中、 R2 は、 メチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素を示 す。 ]
で表される化合物を原料に用い、 反応スキーム 1及び 2に示した一般式 （1) で 表される、 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ 〔c〕 フヱナンスリジン 誘導体の製造法と同様に、 特開平 5— 208959号公報に記載された方法で得 られる。
一般式 （4) の原料化合物は、 例えば、 J. C. S. P e r k i n I, 1 22 1， ( 1 976 ) 及び J. Or g. C h em. ， _5J_, 1 708, ( 1 988 ) 記載の方法で入手できる 2—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシベンズアルデヒド を臭素化した後、 一般式 （5)
R2 -At (5)
[式中、 R2 は、 式 （4) の定義と同じであり、 A, はハロゲン原子、 アルキル スルホニル基等の脱離基を示す。 ] で表される化合物と塩基存在下、 または非存在下有機溶媒中反応させることによ る、 それ自体公知の方法で得られる。
一般式 （3 ) の化合物の中で、 Y及び Yが一緒になつてフエ二ル環を形成する 場合の化合物、 即ち、 一般式 （6 )
Figure imgf000018_0001
[式中、 R 2 はメチル基以外の置換または非置換の低級脂肪族炭化水素を示す] で表わされる化合物は、 一般式 （4 ) で表される化合物を原料に用い、 前記した 反応スキーム 3の 8—ベンジルォキシ一 9—メ トキシ一ナフト [ 2 , 3— c ] フ ヱナンスリジン誘導体の製造法と同様の方法で得られる。
かくして得られる本発明化合物である一般式 （A) で示されるフエナンスリジ ニゥム誘導体は、 塩基処理により容易に分子内から酸 1等量を放出し、 下記一般 式 （B )
Figure imgf000018_0002
[式中、 R , 、 R、 Y及び Zは、 一般式 （A) と同じである。 ]
で表される新規なフヱナンスリジニゥム誘導体の構造をとることが可能である。 あるいは、 逆に、 この一般式 （B ) の化合物を酸処理することにより、 容易に一 般式 （A) の化合物とすることが可能である。
一般式 （B) の化合物は一般式 （A) の化合物より脂溶性であるが、 生体内では 一般式 （A) の化合物が一般式 （B ) の化合物として薬効発現されていると考え られ、 抗腫瘍活性を有する。 また、 一般式 （B) の化合物は一般式 （A) を合成 する上での中間体としての役割も有する。 即ち、 前記した反応スキーム 1又は 2 において、 脱保護の後に一般式 （B) の化合物が形成されており、 脱保護の後に、 形成された一般式 （B) の化合物を酸処理することにより、 反応スキーム 1及び 2において一般式 （A) の化合物が得られる。 一般式 （A) のタイプ 2の化合物 の合成においても、 同様に、 脱保護の後に対応する一般式 （B) の化合物が形成 され、 酸処理により対応する一般式 （A) の化合物が得られる。
本発明化合物は、 以下に示す通り、 化学的及び生物学的特徴を有する。
一般式 （A) 及び （B) で表されるフヱナンスリジニゥム誘導体は、 Rで示さ れる置換又は非置換脂肪族炭化水素鎖を部分骨格として持つ。 この環状構造を有 することにより、 公知のベンゾ [c] フヱナンスリジニゥム誘導体、 例えば 2， 3― (メチレンジォキシ） 一 5—メチル一 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一ベン ゾ [c] フヱナンスリジニゥム硫酸水素塩 （特開平 5— 20895 9号公報） に おいて化学的、 及び生物学的に反応性に富んでいると予想される部位を立体的に 保護することになり、 これが化学的還元反応、 及び生物学的代謝反応に対する安 定性の向上に寄与することを見いだした。
例えば、 公知化合物である 2， 3— (メチレンジォキシ） 一5—メチルー 7— ヒドロキシ一 8—メ トキシーベンゾ [c] フエナンスリジニゥム硫酸水素塩は、 水溶液中、 室温にて還元剤、 水素化ホウ素シァノナトリウムの存在下では、 速や かに還元され、 数分で消失してしまう。 また、 文献 A r c h. B i o c h em. B i op hy s. ， 282, 1 83 ( 1 990 ) に記載された方法を参照して、 ヒト肝臓から調製した肝ホモジネ一ト （S 9) を用いた i n V i t r o代謝試 験を行ったところ代謝物の生成が見られた。 この生成物は、 上記の化学的還元反 応により生成する還元物と一致する。
本発明化合物のうちで、 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ— 8 ーメ トキシー 5， 6—プロパノーベンゾ [c] フヱナンスリジニゥム クロリ ド、 を水溶液中、 室温にて水素化ホウ素シァノナトリウムと処理した場合、 前述の公 知化合物 2， 3— (メチレンジォキシ） 一 5—メチルー 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一べンゾ [c] フヱナンスリジニゥム硫酸水素塩と比較して明らかにその 消失が遅い。 更に、 ヒト肝臓から調製した肝ホモジネート （S 9) を用いた i n V i t r o代謝試験においては代謝物の生成が見られず、 還元代謝反応に対す る抵抗性を有すること力認められている。 従って、 本発明化合物は、 安定性の向 上により医薬品としての有用性が高い。
次に、 一般式 （A) で示されるフヱナンスリジニゥム誘導体の代表化合物を表 1に示す。 し力、しな力 ら、 この例示によって本発明化合物が限定されるものでは ない。
表 1 化合物番号 化合物名
A— 1 7—ヒドロキシー 8—メ トキシ一 5， 6—プロパノ一ベンゾ
[c] フヱナンスリジ二ゥムの塩
A— 2 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 5， 6— (2—ヒドロキシプ 口パノ） 一ベンゾ [c] フヱナンスリジ二ゥムの塩
A- 3 2， 3 _ (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシー 8—メ トキ シ一 5， 6—エタノーベンゾ [c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 4 2, 3 - (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—メ トキ シ一 5， 6—プロパノ一ベンゾ [c] フエナンスリジ二ゥムの
A— 5 2， 3— (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシー 8—メ トキ シ一 5， 6— （2—メチルプロパノ） 一べンゾ [c] フエナン スリジニゥムの塩
A- 6 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—メ トキ シー 5， 6 - (2—ヒドロキシプロパノ） 一ベンゾ [c] フエ ナンスリジニゥムの塩
(続く） A— 7 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシー 8—メ トキ シー 5， 6—ブタノ一ベンゾ [c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 8 2， 7—ジヒドロキシ一 3， 8—ジメ トキシ一 5， 6—プロパ ノーベンゾ [c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 9 8—ヒドロキシー 9ーメ トキシ一 6， 7—プロパノ一ナフト
[2， 3— c] フヱナンスリジ二ゥムの塩
A— 1 0 8—ヒドロキシ一 9—メ トキシ一 6， 7 - (2—メチルプロパ ノ） 一ナフト [2， 3 - c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 1 1 8—ヒドロキシ一 9—メ トキシ一 6， 7— （2—ヒドロキシプ 口パノ） 一ナフト [2， 3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 1 2 8—ヒドロキシー 9—メ トキシ一 6， 7—ブタノ一ナフト [2，
3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A- 1 3 7—ヒドロキシー 8— （2—ヒドロキンエトキシ） 一 5， 6— プロパノーベンゾ [c] フヱナンスリジ二ゥムの塩
A— 1 4 2， 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—ァリル ォキシー 5， 6—プロパノーベンゾ [c] フエナンスリジニゥ ムの塩
A— 1 5 2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8— （2— ヒドロキシエトキシ） 一 5， 6—プロパノーベンゾ [c] フエ ナンスリジニゥムの塩
A— 1 6 2， 3— (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8— (2— メ トキシエトキン） 一 5， 6—プロパノーベンゾ [c] フヱナ ンスリジニゥムの塩
A— 1 7 2， 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8— (2— ァセトキシェトキシ） 一 5， 6—プロパノーベンゾ [c] フエ ナンスリジニゥムの塩
(続く） A— 1 8 2, 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8— (カル バモイルメ トキシ） _ 5， 6—プロパノ一ベンゾ [c] フエナ ンスリジニゥムの塩
A— 1 9 2, 3— (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—トリフ 口ロメ トキシー 5， 6—プロパノ一ベンゾ [c] フヱナンスリ ジニゥムの塩
A- 2 0 2， 3— (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8— (2 - ヒドロキシエトキン） 一 5， 6— (2—メチルプロパノ） 一ベ ンゾ [c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 2 1 8—ヒドロキシ一 9— (2—ヒドロキシエトキシ） 一 6， 7 - プロパノ一ナフト [2， 3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 2 2 8—ヒドロキシ一 9ーァリルォキシ一 6， 7—プロパノ一ナフ ト [2， 3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩 A- 2 3 8—ヒドロキシ一 9一 （2—メ トキシェトキシ） 一 6， 7—プ 口パノ一ナフト [2， 3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A— 2 4 8—ヒドロキシ一 9一 （2—ァセトキシエトキン） 一 6, 7— プロパノーナフト [2， 3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A- 2 5 8—ヒドロキシ一 9一 （力ルバモイルメ トキシ） 一 6， 7—プ ロパノーナフ卜 [2, 3— c] フエナンスリジ二ゥムの塩
A- 2 6 8—ヒドロキシ一 9一トリフロロメ トキシ一 6， 7一プロパノ —ナフト [2， 3 - c] フエナンスリジ二ゥムの塩 本発明の一般式 （A) または （B) で示されるフヱナンスリジニゥム誘導体を 医薬品として使用する場合の製剤化及び投与方法は、 従来公知の種々の方法が適 用できる。 即ち、 投与方法は注射、 経口、 直腸投与等が可能である。 製剤形態と しては注射剤、 粉末剤、 顆粒剤、 錠剤、 座剤等の形態がとりえる。 製剤化に際し ては主薬に悪影響を与えない限り、 医薬品に用いられる種々の補助剤、 即ち、 担 体やその他の助剤、 例えば安定化剤、 防腐剤、 無痛化剤、 乳化剤等が必要に応じ て使用されうる。
製剤において一般式 （A) または （B) で示されるフヱナンスリジニゥム誘導 体の含量は製剤形態により広範囲に変えることが可能であり、 一般には 0. 0 1 から 1 00% (重量） 、 好ましくは 0. 1から 50% (重量） 含有し、 残りは通 常の医薬用に使用される担体やその他の補助剤からなる。
一般式 （A) または （B) で示されるフヱナンスリジニゥム誘導体の投与量は 症状などにより異なるが成人一人一日当たり 50から 50 Omg程度である。 以上から、 本発明の一般式 （A) 及び （B) で示されるフヱナンスリジニゥム 誘導体は、 i n v i t r o. 及び i n v i v oにおいて抗腫瘍活性を有し、 癌の治療剤として期待される。
次に、 実施例、 薬理試験例を挙げて一般式 （A) 並びに （B) で示されるフエ ナンスリジニゥム誘導体の製造、 薬理作用、 製剤化について具体的に説明するが、 本発明がこれらの例のみに限定されるものではない。
実施例 1
6 - (3—ヒドロキシプロピル) — 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベン ゾ [c] フヱナンスリジンの合成
7—ベンジルォキシ _ 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フヱナンスリジン （特開平 5— 20 89 59記載の方法にて合成， 284 mg, 0. 78mmo l) をァセ トニトリル （l OmL) に懸濁し、 トリフロロ酢酸 （60〃L， 0. 78 mmo l) 、 3—ブロモー 1—プロパノール （ 7 1〃 L， 0. 79mmo l) 、 及びトリス （トリメチルシリル） シラン （ 48 1〃 L， 1. 56 mm 01 ) を加 え、 油浴上 80°Cにて撹拌した。 懸濁物が溶解してから、 ァゾビス （イソプチ口 二トリル） （ 256 m g， 1. 56 mm o 1 ) を加え、 加熱還流した。 1時間後、 反応混合物を室温まで放冷した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (60 mL) を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム （1 %メ タノ一ルー塩化メチレンにて溶出） に通し、 主要画分を集めて減圧下濃縮し、 6 一 （3—ヒドロキシプロピル） 一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [ c ] フヱナンスリジンの粗生成物 （純度 50%， 1 42 m g， 収率 2 1 を 黄土色乾固物として得た。
FAB-MS (positive mode)m/z:
424 (画 + )，366([M+H- CH3CH2CH20H] + ),
333([M+H- benzyl] + );
Ή-NMR (200MHz, CDC13)(5:
9.3K1H, m), 8.51 (1H, d, J=9.3Hz), 8.46(1H, d， J=9.3Hz),
7.95(1H， d， J=9.5Hz)， 7.94(1H， m), 7.77(1H, m), 7.66(1H， m)， 7.65(1H， d， J=9.3Hz), 7.62 ~7.36 (5H, m)， 5.23(2H, s)， 4.07 (3H, s)，
3.82(2H, t， J=6.9Hz)， 3.64 (2H, t， J=6.1Hz),
2.24 (2H, tt, J=6.9 & 6.1Hz).
実施例 2
7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 5， 6—プロパノ一ベンゾ [c] フエナンス リジニゥム クロリ ド （化合物番号 A— 1) (X— =C 1 _ ) の合成
実施例 1の方法で合成した 6 _ (3—ヒドロキシプロピル） 一 7—ベンジルォ キシ一8—メ トキシ一ベンゾ [c] フエナンスリジンの粗生成物 （純度 5 0 %, 1 2 Omg, 0. 1 4mmo 1) を塩ィ匕メチレン （4mL) に溶解し、 塩化メタ ンスルホニル （2 2〃 L， 0. 2 81111110 1) 、 及び N—ジイソプロピルェ チルァミン （5 0 zL， 0. 2 8mmo 1) を加え、 室温にて 2 0分間撹拌した。 反応液にメタノール （l mL) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル カラム （8%メタノール一塩化メチレンにて溶出） に通し、 主要画分を集めて減 圧下溶媒留去した。 得られた残渣に酢酸 （1. 6mL) 、 及び濃塩酸 （0. 8 mL) を加えて溶解し、 油浴上 6 0°Cにて 2 0分間撹拌した。 反応液を室温まで 冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 6 OmL) を加え、 塩化メチレ ンにて抽出した。 有機層を水洗した後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した （一般 式 Bの構造化合物が含まれている） 。 濾過により硫酸ナトリウムを除き、 ここへ 4 M塩酸ージォキサン溶液を赤紫色の溶液が完全にやまぶき色になるまで加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (8〜1 2%メタノール一塩化メチレンにて溶出） にて精製し、 化合物番号 A— 1 (X— =C 1— ) の化合物 （2 9mg， 収率 5 9%) をやまぶき色粉末として 得た。
FAB-MS(positive mode)m/z:
316(M + );
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6)5:
11.44(1H, brs), 8.93(1H, d， J=9.4Hz), 8.93(1H， m)，
8.61(1H， d， J-9.2Hz), 8.39(1H, d， J=9.2Hz), 8.29(1H, m),
8.15(1H， d， J二 9.1Hz), 7.92〜7.82(2H， m), 5.57 (2H, brt， J=7.2
Hz),
4.23 (2H, brt, J=7.6Hz)， 4.10 (3H, s)， 2.49 (2H, m).
実施例 3
2， 3— (メチレンジォキシ） 一6— (3—ヒドロキシプロピル） 一 7—ベン ジルォキシ一 8—メ トキシーベンゾ 「cl フヱナンスリジンの合成
2， 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [ c ] フヱナンスリジン （特開平 5— 2 0 8 9 5 9記載の方法にて合成， 1. 2 2 8 g, 3. 0 Ommo 1) をァセトニトリノレ （4 8mL) に懸濁し、 トリフロ 口酢酸 （2 3 1〃L， 3. 0 0mmo l) 、 3—ブロモー 1一プロパノール （ 2 7 1〃L， 3. 0 0mmo l) 、 及びトリス （トリメチルシリル） シラン （ 1. 8 5mL， 6. 0 Ommo 1) を加え、 油浴上 8 0°Cにて撹拌した。 懸濁物が溶 解してから、 ァゾビス （イソブチロニトリノレ） (0. 9 8 5 g, 6. 0 0 mmo 1 ) を加え、 加熱還流した。 9 0分後、 反応混合物を室温まで放冷し、 析 出した結晶を濾取して原料の 2， 3 - (メチレンジォキシ） 一7—ベンジルォキ シ一 8—メ トキシ一べンゾ [c] フヱナンスリジンをトリフロロ酢酸塩 （0. 6 8 0 g) として回収した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （4 OmL) を加えた。 塩ィ匕メチレン （5 OmL) にて抽出した。 有機層を水 （5 OmL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0%酢酸ェチルート ルェンにて溶出） にて精製し、 2， 3— （メチレンジォキシ） 一 6— （3—ヒド ロキシプロピル） 一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシーベンゾ [c] フヱナン スリジン （0. 2 1 0 g， 収率 1 5 %) を淡褐色粉末として得た。
FAB-MS positive mode)m/z:
468 ([M+H] 十 )，377([M+H- benzyl] + );
Ή-NMR (200MHz, CDC13)(5:
8.65(1H, s)， 8.45(1H, d， J=9.3Hz)， 8.31 (1H, d， J=9.1Hz),
7.78(1H， d， J=9.1Hz), 7.60(1H， d, J二 9.3Hz),
7.57 (2H, dd， J=7.9&1.7Hz), 7.49〜7.37 (3H, m)， 7.24(1H, s)， 6.11(2H, s)， 5.21 (2H, s)， 4.06 (3H, s)， 3.76 (2H, t, J=7.0Hz), 3.61 (2H, t， J=6.1Hz), 2.22 (2H, tt， J=7.0&6.1Hz),
実施例 4
2, 3 - (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 5. 6—プ ロパノーベンゾ [c] フヱナンスリジニゥム クロリ ド （化合物番号 A— 4) (X- =C I ' ) の合成
2, 3— (メチレンジォキシ） 一 6— （3—ヒドロキシプロピル） 一 7—ベン ジルォキシ一 8—メ トキシ一べンゾ [c] フエナンスリジン （1 9 2mg， 0. 4 1 mmo 1 ) を塩化メチレン （8mL) に溶解し、 塩化メタンスルホニル （4 1 L, 0. 5 31111110 1) 、 及び1^， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 9 5 j L, 0. 5 3 mm 0 1 ) を加え、 室温にて 3 0分間撹拌した。 反応液にメタノ ール （l mL) を加え、 1 0分間撹拌した後、 減圧下濃縮して、 黄褐色のあめ状 物 （5 3 Omg) を得た。 これに酢酸 (4mL) 、 及び濃塩酸 (2mL) を加え て溶解し、 油浴上 6 0°Cにて 1 5分間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下濃縮した。 残渣を 5 %メタノル一塩化メチレン溶液 （1 0 OmL) に溶解 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （8 OmL) を加え、 橙色の有機層が完全に 赤紫色になるまで激しく撹拌した。 有機層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥した （一般式 Bの構造化合物が含まれている） 。 濾過により硫酸 ナトリウムを除き、 ここへ 4 M塩酸—ジォキサン溶液を溶液が完全に橙色になる まで加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （8〜1 2 %メタノール一塩ィ匕メチレンにて溶出） にて精製し、 ィ匕 合物番号 A— 4 (X =C 1 — ) の化合物 （1 1 2mg, 収率 6 9 %) をやまぶ き色粉末として得た。
FAB-MS (positive raode)m/z:
360 (M + );
UVAmax nm:
(in 1 HC1) 438, 342, 320, 271,
(in pH9) 488, 347, 335, 278;
'H-NMR(200MHz, DMS0-d6)(5:
8.72(1H, d， J=9.2Hz)， 8.43(1H, d， J=9.2Hz), 8.24(1H, s)，
8.19(1H， d， J=9.2Hz)， 8.03(1H， d， J=9.2Hz), 7.71(1H, s)，
6.33 (2H, s)， 5.47 (2H, brt， J 7.1Hz), 4.16(2H, brt, J=7.7Hz)，
4.06 (3H, s)，2.44 (2H, m).
実施例 5
2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 5—メチル一 6—エトキシ一 7—ベンジルォ キシ一 8—メ トキシー 5， 6—ジヒドロべンゾ [c] フヱナンスリジンの合成
2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フヱナンスリジン （特開平 5— 20 8 9 5 9記載の方法にて合成， 4. 4 8 7 g, 1 0. 9 6 mmo 1 ) 、 及び 2—二トロベンゼンスルホン酸メチル （4. 3 0 g, 1 9. 7 9mmo 1 ) をトルエン （9 OmL) に溶解し、 1 1 0°Cにて 2 4時間加熱撹拌した。 室温まで放冷後、 析出した結晶を濾取し、 さらにトルェ ンにて洗浄した。 この結晶を N， N—ジメチルホルムアミ ド （6 2 mL) に懸濁 し、 ピリジン （0. 6 2mL) を加え、 6 0 °Cにて 2時間撹拌した。 室温まで放 冷後、 結晶を濾取し、 トルエン、 へキサンの順に洗浄した。 得られたやまぶき色 の結晶をエタノール （1 2 4mL) に懸濁し、 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (9 3mL) を加えて、 やまぶき色が完全に消えるまで撹拌した。 淡褐色の結晶 を濾取し、 5 0 %ェタノノレ水にて洗浄し、 2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 5— メチル一 6—エトキシ一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一 5， 6—ジヒドロ ベンゾ [c] フヱナンスリジン （3. 0 1 6 g， 収率 5 9%) を淡褐色粉末とし て得た。
FAB- MS (positive modeゾ m/z: 424([M-CH3CH20] + );
'H-NMR(200MHz, CDC13)S:
7.78(1H, d， J=8.6Hz)， 7.64(1H， d， J=8.6Hz), 7.63(1H， s)， 7.46(1H, d， J二 8.6Hz)， 7.58〜7.33 (5H, m), 7.11(1H， s)，
7.06(1H， d, J=8.6Hz)， 6.04 (2H, s)， 5.64(1H， s)， 5.21(1H, d， J二 10.9Hz), 5.09(1H， d， J=10.9Hz)， 3.94 (3H, s)， 3.90(1H， dq, J二 9.6 & 7.1Ηζ)， 3.60(1H， dq， J=9.6 & 7.1Ηζ)，
2.6K3H, s)，l.05 (3H, t， J=7.1Hz).
実施例 6
2, 3 - (メチレンジォキシ） 一 5—メチル一 6— [3— (t—ブチルジメチ ルシロキシ） プロピル] — 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一 5， 6—ジヒド 口べンゾ 「cl フヱナンスリジンの合成
乾燥したコルベンに、 マグネシウム片 （0. 4 6 8 g， 1 9. 3 mmo 1) を とりテトラヒドロフラン （1 5mL) を加えた。 これに 3— （t—ブチルジメチ ルシロキシ） プロピルブロミ ド （2. 3 6 g, 9. 6 3 mmo 1 ) のテトラヒド 口フラン溶液 （1 5mL) 、 ヨウ素 （数片） 、 及び 1， 2—ジブロモェタン （数 滴） を少量ずつ加えた後、 室温にて 1時間撹拌した。 この溶液に、 2， 3— （メ チレンジォキン） 一 5—メチル一 6—エトキン一 7—ベンジルォキシ一 8—メ ト キシ一 5， 6—ジヒドロべンゾ [c] フエナンスリジン （1. 0 1 g， 2. 2 mmo 1) のテトラヒドロフラン溶液 （1 OmL) を加え室温にて 2時間撹拌し た。 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を分 取し、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 濾過によ り硫酸ナトリウムを除いた後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （3 3〜6 6 %塩化メチレン一へキサンにて溶出） に て精製し、 2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 5—メチルー 6— [3 - (t一プチ ルジメチルシ口キシ） プロピル] — 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一 5， 6 ージヒドロべンゾ [c] フヱナンスリジン （1. 1 2 g， 収率 9 6%) を無色あ わ状物として得た。
Ή-NMR (200MHz, CDC13)5: 7.69(1H， d， J=8.6Hz)， 7.64(1H, s)， 7.57〜7.35 (7H, m), 7.09(1H, s)，
6.96(1H， d， J=8.6Hz)， 6.05〜6.02 (2H, m), 5.17(1H， d， J=ll.4Hz) 5.09(1H， d， J=ll.4Hz), 4.29(1H， dd， J=9.5 & 5.1Ηζ)， 3.96(3H， s)， 3.45 (2H, t， J=6.8Hz)， 2.41 (3H, s)， 1.80〜1.53 (2H, m),
1.40〜1.20 (2H, m), 0.77 (9H, s)， -0.07 (3H, s)， -0.09(3H， s). 実施例 7
2， 3— (メチレンジォキシ) — 6— [3 - ( tーブチル^メチルシロキシ） プロピノレ] — 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ 「c] フヱナンスリジ ンの合成
2， 3— (メチレンジォキシ） 一 5—メチルー 6— [3 - (t—ブチルジメチ ルシロキシ） プロピル] _ 7—ベンジルォキシー 8—メ トキシ一 5， 6—ジヒド 口べンゾ [c] フヱナンスリジン （8 7 1 mg， 1. 4 6mmo l) をトルエン (3 OmL) に溶解し、 活性二酸化マンガン （4. 3 6 g) を加えて 1 0 0°Cに て 2時間撹拌した。 二酸化マンガンを濾過により除去した後、 濾液を減圧下濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3 3〜6 6%塩化メ チレン一へキサンにて溶出） にて精製し、 2， 3— (メチレンジォキシ） 一6— [3 - (t—ブチルジメチルシロキシ） プロピル] — 7 _ベンジルォキシ一 8— メ トキシ一ベンゾ [c] フヱナンスリジン （4 5 7 mg, 収率 5 4 %) を無色粉 末として得た。
FAB-MS (positive modeリ m/z:
582 ([M+H] + );
*H-NMR(200MHz, CDC13)5:
8.73(1H, s)， 8.40(1H, d， J=9.4Hz), 8.28(1H, d， J=9.2Hz)， 7.75(1H, d， J=8.8Hz)， 7.60〜7.50 (3H, m), 7.47〜7.35 (3H, m)，
7.22(1H, s)， 6.1K2H, s)， 5.16(2H, s)， 4.02(3H, s)，
3.75〜3.63 (4H, m), 2.32〜2.18 (2H, m), 0.77 (9H, s)， 0, 02 (6H, s) 実施例 8
2， 3— （メチレンジォキシ） 一 6— (3—ヒドロキシプロピル） 一 7—ベン ジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フエナンスリジンの合成
2， 3— （メチレンジォキシ） 一6— [3— (t—ブチルジメチルシロキシ） プロピル] 一 7—ベンジルォキシー 8—メ トキシ一べンゾ [c] フエナンスリジ ン （ 3 7 4. 4 mg， 0. 6 4 4 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （ 3. 2mL) に溶解し、 フッ化テトラブチルアンモニゥム （1Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 9mL) を加え、 室温にて一晩撹拌した。 水を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレンにて溶出） にて精製し、 2， 3 ― (メチレンジォキシ） 一 6— （3—ヒドロキシプロピル） 一 7—ベンジルォキ シ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フヱナンスリジン （2 6 3. 7111 ， 収率8 8 %) を無色粉末として得た。
このものは、 実施例 3に記載の方法で合成したものと機器データが一致した。 実施例 9
2， 3— （メチレンジォキシ） 一5—メチル一6— [4— （t—ブチルジメチ ルシロキシ） ブチル ] 一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシー 5， 6—ジヒドロ ベンゾ [c] フヱナンスリジンの合成
実施例 6において、 3— （ tーブチルジメチルシ口キン） プロピルブロミ ドの 代わりに 4一 （t一プチルジメチルシ口キシ） ブチルクロリ ドを用いた以外は、 実施例 8に記載の方法と同様な方法により、 2， 3— （メチレンジォキシ） — 5 —メチルー 6— [4 - (t一ブチルジメチルシロキシ） ブチル] — 7—べンジル ォキシ一 8—メ トキシ一 5， 6—ジヒドロべンゾ [c] フエナンスリジン （収率 8 0%) を無色あわ状物として得た。
'H-N R(200MHz, CDC13)5:
7.70(1H， d， J二 8.7Hz)， 7.63(1H, s)， 7.54(1H, d， J=8.5Hz),
7.54〜7.32(6H, m), 7.09(1H, s)， 6.96(1H， d， J=8.6Hz)，
6.04〜6.02 (2H, m), 5.17(1H, d， J=ll.3Hz)， 5.09(1H， d， J=ll.3Hz) 4.29(1H， dd， J=7.3 & 6.5Hz)， 3.96 (3H, s)，
3.48 (2H, dd， J-5.9 & 5.4Hz)， 2.41 (3H, s)， 1.56 〜1.26 (2H, m)， 0.87〜0.83 (9H, m)， 0.04〜- 0.04(6H, m). 実施例 1 0
2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 6— [4 - ( t -ブチルジメチルシロキシ） ブチル] — 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシーベンゾ [c] フエナンスリジン の合成
2, 3— (メチレンジォキシ） 一 5—メチルー 6— [4— (t—ブチルジメチ ルシロキシ） ブチル] — 7—ベンジルォキシ _ 8—メ トキシ一 5， 6—ジヒドロ ベンゾ [c] フヱナンスリジン （3 0 Omg， 0. 4 9mmo l) をトルエン
(8mL) に溶解した。 活性二酸化マンガン （1. 5 g) を加え、 1時間加熱還 流した。 室温まで放冷した後、 反応混合物を 1 0%メタノール一塩化メチレン溶 液 （1 2mL) で希釈し、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレンにて溶出） にて精製し、 2， 3 ― (メチレンジォキシ） 一 6— [4— (t—ブチルジメチルシロキシ） ブチル] ― 7一ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フエナンスリジン （20 5 mg， 収率 7 0%) を淡褐色結晶として得た。
FAB - MS (positive modeリ m/z:
596 ([M+H] 十 );
Ή-NMR (200MHz, CDC13)5:
8.74 (1H, s)， 8.44(1H, d， J=9.4Hz), 8.31(1H， d, J=9. lHz)， 7.77(1H, d， J=8.8Hz), 7.58(1H， d， J=9.0Hz), 7.60〜7.55 (2H, m), 7.47〜7.35 (3H, m), 7.24(1H, s)， 6.11 (2H, s)， 5.17(2H, s)，
4.04 (3H, s)， 3.64 (4H, m)， 2.01 (2H, m)， 1.58 (2H, m), 0.88 (9H, m), 0.04 (6H, m).
実施例 1 1
2， 3— (メチレンジォキシ） 一 6— (4ーヒドロキシブチル） 一 7—ベンジ ルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c， フエナンスリジンの合成
2， 3 - (メチレンジォキシ） 一 6— [4 - (t—ブチルジメチルシロキシ） ブチル] 一 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシーベンゾ [c] フヱナンスリジン (5 3 2 mg, 0. 8 9mmo 1) をテトラヒドロフラン （6mL) に溶解し、 酢酸 （1 0 2〃L， 1. 7 8 mmo 1 ) 、 及びフッ化テトラプチルアンモニゥム (1Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 7 8 mL) を加え、 室温にて撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン （3 OmL) にて希釈し、 水 洗した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （1 %メタノール一塩化メチレンにて溶 出） にて精製し、 2， 3— (メチレンジォキシ） 一6— （4—ヒドロキシブチル） - 7—ベンジルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フエナンスリジン （3 7 2 mg, 収率 8 7%) を淡黄色針状晶として得た。
FAB— MS positive mode;m/z:
482 ([M+H] + );
'H-NMR(200MHz, CDC13)<5:
8.71 (1H, s)， 8.45(1H, d， J=9.3Hz), 8.31(1H, d， J=9.0Hz),
7.77(1H, d, J=9.0Hz), 7.59(1H， d， J=9.3Hz), 7.61〜7.55 (2H, m)， 7.49〜7.37 (3H, m)， 7.24(1H, s)， 6.11 (2H, s)， 5.17(2H, s)， 4.06(3H， s), 3.65 (2H, dd， J=7.8 & 7.2Hz)， 3.59 (2H, t， J=6.5Hz), 2.02(2H, m)， 1.64〜1.50(2H， m).
実施例 1 2
2, 3— (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 5， 6—ブ タノ一ベンゾ [c] フヱナンスリジニゥム クロリ ド （化合物番号 A— 7) (X— =C 1— ) の合成
2， 3— (メチレンジォキシ） 一 6— (3—ヒドロキシブチル） 一 7—ベンジ ルォキシ一 8—メ トキシ一ベンゾ [c] フヱナンスリジン （2 5 2 mg， 0. 5 2 mmo 1) を塩ィヒメチレン （1 OmL) に溶解し、 塩化メタンスルホニル （8 0 / L, 1. 0 31111110 1 ) 、 及び N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1 8 6〃 L， 1. 0 4 mmo 1 ) を加え、 室温にて 2 0分間撹拌した。 反応液に水 (3 OmL) を加え、 塩化メチレン （3 OmL) にて抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （0〜 5 %メタノール一塩化メチレンにて溶出） にて精製し、 メタ ンスルホナ一ト （2 1 Omg, 収率 7 2 %) を得た。 このメタンスルホナート （ 1 8 6 mg， 0. 3 3 mmo 1 ) をトルエン （ 1 2 mL) に溶解し、 2日間加熱還流した。 減圧下濃縮して得られた残渣に、 酢酸 (3mL) 、 及び濃塩酸 （1. 5mL) を加え、 6 0°Cにて 3 0分間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下濃縮した。 残渣を塩化メチレン溶液 （5 0 mL) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 O mL) を加え、 橙色の有 機層が完全に赤紫色になるまで激しく撹拌した。 有機層を分取し （一般式 Bの構 造化合物が含まれている） 、 水洗した後、 メタノール （1 OmL) 、 及び 1 M塩 酸水溶液 （l mL) を加えて撹拌した （溶液は再び橙色になった） 。 減圧下濃縮 し、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （8 %メタノール一塩ィヒメチレ ンにて溶出） にて精製し、 化合物番号 A— 7の化合物 （X— =C 1 _ ) (8 6 mg， 収率 6 4 %) を橙色粉末として得た。
FAB-MS(positive mode)m/z:
374 (M + );
UV λ m a x nm:
(in 1M HC1) 446, 345, 325, 275,
(in pH9) 495, 353, 335, 283;
Ή-NMR (200MHz, DMS0-d6) δ：
11.4K1H, brs), 8.66(1H， d， J:9.2Hz), 8.47(1H, d， J=9.2Hz), 8.19(1H, d， J=8.8Hz)， 8.05(1H, d， J=9.0Hz)， 7.90(1H， s)， 7.70(1H， s)， 6.31(2H， s)， 5.11(2H， m), 4.26 (2H, m)， 4.08 (3H, s)， 2.05〜1.87 (2H, m), 1.85〜1.67(2H， m).
実施例 1 3
N- ( (2' 一 3' —メ トキシ一 6' —ブ口'
一 1—アントリルアミンの合成
J. C. S. P e r k i n l , 1 2 2 1， （ 1 9 7 6 ) 及び J. O r g.
Ch em. ， 5 3， 1 7 0 8， ( 1 9 8 8 ) 記載の方法で合成した 2—ベンジル ォキシ一 3—メ トキシー 6—ブロモベンズアルデヒド （8. 3 2 g, 2 3. 2 mmo 1 ) 及び 1—アミノアントラセン （ALDR I CH製， 9 0 %， 5. 0 0 g, 2 3. 3 mmo 1 ) をトルエン （2 3 OmL) に溶解した。 激しく撹拌しな がら 1 2 0°Cで 2時間加熱還流させた。 さらに 1 2 0°Cで加熱しながらトルエン (1 8 OmL) を 3時間かけて徐々に加え、 同時に溶媒を留去した。 室温まで冷 却の後、 トルエン （7 OmL) を加えた。 水冷下、 ジメチルアミン ·ボラン錯体 ( 1. 0 3 g, 1 7. 5 mmo 1 ) 、 酢酸 （ 3 0 mL) を順次加えた。 室温にて 7 5分間撹拌後、 水冷下、 1M塩酸水溶液 (1 3 OmL) を加えた。 反応液を濾 過し、 その濾液を有機層と水層とに分液した。 水層をトルエン （2 0 OmL X 2) にて抽出して、 先に得られた有機層と合わせ、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 0 %酢酸ェチルーへキサンにて溶出） にて精製し、 N— ( (2， —ベンジルォキ シ） 一 3' —メ トキシー 6， 一ブロモベンジル） 一 1 _アントリルァミン （ 1 2. 7 7 g, 定量的収量） を黄色粉末として得た。
Ή-NMR (200MHz, D S0-d6) δ：
8.86(1H， s)， 8.38(1H, s)， 7.98 (2H, m), 7.50〜7.07(画， m)， 6.57(1H， m), 6.20(1H, t， J=4.5Hz), 5.05(2H, s)， 4.47(1H， s)， 4.44(1H, s)， 3.90 (3H, s).
実施例 1 4
8一ベンジルォキシー 9—メ トキシーナフト [2， 3— c] フヱナンスリジン の合成
N— ( (2， 一ベンジルォキシ） 一 3' —メ トキシ一 6， 一ブロモベンジル） — 1 _アントリルァミン （ 1 0. 8 1 g， 2 1. 7 Ommo 1 ) をトルエン （1 L) に溶解した後、 トリオクチル水素化スズ （1 9. 9 5 g, 4 3. 4 3 mmo 1) を加え、 1 0 5°Cに昇温した。 続いて 2， 2' —ァゾビス （2—メチ ルブチロニトリル） （8. 3 6 g, 4 3. 4 6 mmo 1) を加え、 1 2 0°Cにて 2時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 活性二酸化マンガン （1 0. 8 1 g) を 加え、 3 0分間撹拌した。 エタノール （2 0 OmL) を加え、 反応液を濾過し、 二酸化マンガンを除いた。 濾液を減圧下留去し、 得られた残渣をへキサン一塩化 メチレン混合溶媒より結晶化して、 8—ベンジルォキシ一 9ーメ トキシーナフト [2， 3— c] フヱナンスリジン （4. 0 4 g， 収率 4 5 %) を淡黄色粉末とし て得た。 FAB-MS(positive mode) m/z:
416 ([MIH] + );
Ή-NMR (200MHz, DMSO- d6)(5:
9.82(1H， s)， 9.65(1H, s)， 8.67 (3H, m), 8.37〜8.15(3H, m), 7.94(1H, d， J=9.3Hz), 7.60 (4H, m), 7.40 (3H, m)， 5.35 (2H, s)，
4.10 (3H, s).
実施例 1 5
8—ヒドロキシ一 9—メ トキシ _6， 7—プロパノ一ナフト [2， 3— c] フ ヱナンスリジニゥム クロリ ド （化合物番号 A— 9) (X— =C 1— ) の合成 8—ベンジルォキシ一 9—メ トキシ一ナフト [2， 3— c] フエナンスリジン (2 3 1 mg, 0. 5 6mmo 1 ) をァセトニトリル （8 OmL) に懸濁し、 ト リフロロ酢酸 （4 3〃 L， 0. 5 6mmo l) 、 3—ブロモ一 1一プロパノール (5 1 / L, 0. 5 6mmo l) 、 及びトリス （トリメチルシリル） シラン （3 4 6〃L， 1. 1 2mmo 1) を加え、 油浴上 8 0°Cにて撹拌した。 懸濁物が溶 解してから、 ァゾビス （イソプチロニトリル） （1 8 4mg， 1. 1 2mmo 1 ) を加え、 加熱還流した。 1時間後、 反応混合物を室温まで放冷した後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層 を水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラム （1 %メタノール一塩化メチレンにて溶出） に通し、 主要画分を集め て減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をトルエン （3mL) に溶解し、 活性二酸 化マンガン （1 0 Omg) を加えて室温にて 9 0分間撹拌した。 二酸化マンガン を濾去し、 濾液を減圧下濃縮して、 7— (3—ヒドロキシプロピル） —8—ベン ジルォキシ一 9—メ トキシ一ナフト [2， 3— c] フエナンスリジンの粗生成物 (8 3mg) を褐色乾固物として得た。
このものを塩ィヒメチレン （3mL) に溶解し、 塩化メタンスルホニル （1 3 〃L， 0. 1 7mmo l) 及びN, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 3 0〃 L， 0. 1 7mmo 1 ) を加えて室温にて、 4 5分間撹拌した。 反応液にメタノ一ル (l mL) を加え、 減圧下濃縮し、 黄褐色あめ状乾固物を得た。 これに酢酸 (1. 2mL) 、 及び濃塩酸 (0. 6 mL) を加えて溶解し、 油浴上 6 0°Cにて 2 5分 間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1
0 OmL) を加え、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を分取し、 水洗した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した （一般式 Bの化合物が含まれている） 。 濾過に より硫酸ナトリウムを除き、 ここへ 4 M塩酸 ジォキサン溶液を溶液が完全に橙 色になるまで加えた。 この溶液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （8〜1 2 %メタノール一塩化メチレンにて溶出） 、 次い で S e p h a d e x LH- 2 0ゲル濾過ク口マトグラフィー （2 0%メタノー ルー 5 mM塩酸水溶液にて溶出） にて精製し、 化合物番号 A— 9の化合物 （X— = C 1— ) (1 Omg， 収率 4%) をやまぶき色粉末として得た。
議- MS positive modeリ m/z:
366(M + );
'H-NMR(200MHz, DMSO - d6)5:
11.43(1H, brs), 9.56(1H， s)， 8.88(1H， s)， 8.81(1H, d， J=9.5Hz), 8.61(1H， d， J=9.2Hz), 8.47(1H, d， J=9.2Hz), 8.46 (1H, m)， 8.24(1H， m), 8.17(1H, d， J=9.2Hz)， 7.80〜7.7 (2H, m)，
5.77(2H, brt， J=7. lHz)， 4.28(2H, brt, J=7.7Hz), 4.11 (3H, s)， 2.51(2H, m).
薬理試験例
以下に本発明化合物の抗腫瘍活性試験例を示す。 一般式 （A) で示されるフエ ナンスリジニゥム誘導体は、 下記の如く腫瘍細胞に対して増殖抑制作用を示す。 1. 癌細胞に対する増殖抑制活性
ヒト子宮癌由来の腫瘍細胞 He L a S 3を 2 4時間、 3 7 °C、 5 %炭酸ガス 下で培養した後、 被験薬を 7 2時間作用させる。 その後、 0. 0 5%メチレンブ ルーで細胞を染色し、 染色された細胞から色素を抽出し、 6 6 0 nm吸光度から 細胞の増殖阻害度を求め、 5 0%増殖阻害濃度 （I C5。値） を算出する。 結果を 表 2に示す。 表 2 化合物番号 5 0 %増殖阻害濃度 （ I C 5。値） （ M) A - 4 (X- =C 1一 ） 0. 1 7
A— 7 (X- =C 1 ) 5. 6
2. 癌細胞に対する i n V i v o抗腫瘍効果
マウス白血病細胞 P 3 8 8を 6週令雌性 CDF 1マウスに各 1 05 個ノ で静脈内注射した。 本発明化合物の、 2， 3— （メチレンジォキシ） 一 7—ヒド ロキシ _ 8—メ トキシー 5， 6—プロパノ一ベンゾ [c] フエナンスリジニゥム クロリ ド、 化合物 （A— 4) (X- =C 1 - ) を 5%グルコース水溶液にて溶 解し、 腫瘍移植の翌日に単回静脈内投与した。 抗腫瘍効果は対照群 （5匹） の生 存日数の中央値に対する各群の生存日数の比率 （TZC%) 力、ら判定した。 結果 を表 3に示す。
表 3 化合物番号 用量 生存日数 効果
(mg/k gZ日） (曰） (T/C )
A- 4 (X- =C 1 - ) 1 0 0 > 3 0 > 3 5 7
7 5 > 3 0 > 3 5 7
5 0 2 1 2 5 0
2 5 1 4 1 6 7 生食投与群 8. 4 1 0 0
3. 急性毒性試験
本発明化合物の、 2， 3— (メチレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—メ ト キシ一 5， 6—プロパノ一ベンゾ [C] フヱナンスリジニゥム クロリ ド、 化合 物 （A— 4) (X— =C 1 ) を 6週令雌性 CDF 1マウスに静脈内注射するこ とで急性毒性試験を行ったが、 1 0 Omg/kg投与でマウスはいずれも致死毒 性を示さず生存した。
実施例 1 6
製剤例
化合物番号 A— 4の化合物 （X— =C 1— ) 、 2， 3— (メチレンジォキシ） — 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 5， 6一プロパノノ一ベンゾ [c] フエナン スリジニゥム クロリ ドを 1 g、 ポリソルベートを 1 g、 マクロゴール 400を 1 g、 それぞれ計量後、 注射用蒸留水 1 00 gに分散溶解し、 メンブランフィル ターにて濾過した。 アンプルに分注し、 常法により凍結乾燥して 1アンプル当た り 5 Omgの化合物番号 A— 4の化合物 （X— =C 1— ) を含有する注射用製剤 を得た。
実施例 1 7
化学的還元反応
本発明化合物 0. lmgZmL水溶液 （0. 1 mL) をメタノール （ 1. 0 mL) にて希釈し、 水素化シァノホウ素ナトリウム 4 m gZmL水溶液 （0. 0 2mL) を加えて、 室温にて放置した。 1%リン酸水溶液 （ImL) を加えて反 応を停止した後、 高速液体ク口マトグラフィ一にて化合物の残存量を測定した。 対照化合物として、 2， 3— （メチレンジォキシ） 一 5—メチルー 7—ヒドロキ シ一 8—メ トキシーベンゾ [c] フヱナンスリジニゥム硫酸水素塩、 を同様に反 応させた。 結果を表 4に示した。
表 4 化合物番号 還元反応による化合物の残存量 （％)
A— 4 (X- =C 1 - ） 50
A - 7 (X- 二 C 1 - ) 1 00
対照化合物 0 産業上の利用可能性
本発明のフヱナンスリジニゥム誘導体は抗腫瘍活性を有し、 かつ、 化学的還元 反応及び生物学的代謝反応に対し抵抗性を示し、 医薬品として極めて有用な化合 物である。

Claims

請求の範囲
-般式 （A)
Figure imgf000040_0001
[式中、 R , は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し； Rは、 低級ァ ルキル基、 ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる置換基を有してもよ 、炭素数 2力、ら 6の脂肪族炭化水素鎖を示し； Y及び Zは、 それぞれ水素原子、 水酸基、 または低級アルコキシ基を示し、 あるいは、 Yと Zが一緒になつてメチ レンジォキシ基を示すかまたはフエ二ル環を形成し； X - は酸残基または水素酸 残基を示す。 ]
で表される新規なフエナンスリジニゥム誘導体。
2. —般式 （Β )
Figure imgf000040_0002
[式中、 R , は置換または非置換の低級脂肪族炭化水素基を示し； Rは、 低級ァ ルキル基、 ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選ばれる置換基を有してもよ い炭素数 2から 6の脂肪族炭化水素鎖を示し； Υ及び Ζは、 それぞれ水素原子、 水酸基、 または低級アルコキシ基を示し、 あるいは、 Υと Ζが一緒になつてメチ レンジォキシ基を示すかまたはフヱニル環を形成する。 ]
で表される新規なフヱナンスリジニゥム誘導体。
3. R , がメチル、 ェチル、 ァリル、 2—ヒドロキシェチル、 2—メ トキシェ チル、 2—ァセトキシェチル、 力ルバモイルメチルまたはトリフロロメチルを示 し、 Rが非置換の炭素数 3〜4のポリメチレン鎖を示し、 Y及び Zが一緒になつ てメチレンジォキシ基を示すかまたはフヱニル環を形成する請求の範囲 1又は 2 の化合物。
4. 2， 3— （メレレンジォキシ） 一 7—ヒドロキシ一 8—メ トキシ一 5， 6 一プロパノ一ベンゾ [ c ] フヱナンスリジニゥム '塩。
5. 薬学的に許容しうる担体とともに、 請求の範囲 1から 4のいずれかの化合 物を有効成分として含有する医薬組成物。
6. 腫瘍の治療または予防のための請求の範囲 5の医薬組成物。
7. 医薬組成物の有効成分として使用するための請求の範囲 1力、ら 4のいずれ かの化合物。
8. 腫瘍の治療または予防用医薬組成物を製造するため請求の範囲 1から 4の いずれかの化合物の使用。
9. 請求の範囲 1から 4のいずれかの化合物の有効量をヒ卜に投与することを 含む腫瘍の治療または予防法。
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