CN108689936B - 含氮取代基的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Abstract
本发明公开了一种式(Ⅰ)所示的含氮取代基的吲唑类化合物,还公开了所述化合物的制备方法和作为IDO抑制剂的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病,如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
Description
技术领域
本发明涉及含氮取代基的吲唑类化合物,还涉及其制备方法和作为IDO抑制剂的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解,使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下,IDO在体内呈低水平表达,而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO,将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸,降低了细胞微环境中的色氨酸浓度,使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期,T细胞增殖受到抑制,从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时,IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性,可对T细胞产生直接溶解作用。
因此,抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解,促进T细胞的增殖,从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且,IDO抑制剂还可以与化疗药物合用,降低肿瘤细胞的耐药性,从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用,IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时,抑制IDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症,阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此,IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物,所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示:
其中,
R1选自氢、C1~C6烷基或羟基取代的C1~C6烷基;
R2选自氢或-NH2;
R3选自氢、卤素、C1~C6烷基或C1~C6卤代烷基;
R4选自氢或卤素;
R5选自氢、-NO2或-NH-R6;
R6选自氢、C1~C6烷基或-CH2COR7;
R7选自C1~C6烷基、-NH-O-R8、NH(OH)-R9或-O-R10;
R8、R9、R10分别独立地选自C1~C6烷基;
其中,仅当R2选自-NH2时,R5选自氢。
进一步地,R1、R2、R4均为氢。
进一步地,所述羟基取代的C1~C6烷基为-CH2OH。
进一步地,所述C1~C6卤代烷基为-CHX2、-CH2X或-CX3,其中X表示卤素。
进一步地,所述C1~C6卤代烷基为三氟甲基。
进一步地,所述卤素选自氟、氯或溴;所述-NH-R6选自-NHCH(CH3)2、-NHCH2COCH3、-NH-CH2CONHOCH3、-NHCH2CON(OH)CH3或-NHCH2COOCH2CH3。
进一步地,所述化合物选自如下化合物之一:
本发明还提供了前述化合物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
进一步地,所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
本发明还提供了一种药物组合物,它是前述化合物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
所述C1~C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基,即具有1~6个碳原子的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
所述前药是前述化合物的衍生物,它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性,但是在给药后,在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化,所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用,也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用,用于制备IDO抑制剂。如果使用的是一组化合物,则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
经试验证明,本发明提供的吲唑类化合物对IDO具有优异的抑制作用,可以用于预防和/或治疗多种疾病,如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明中,英文缩写的涵义如下所示:
DMF:Dimethylformamide,二甲基甲酰胺。
DCM:Dichloromethane,二氯甲烷。
MeOH:Methyl alcohol,甲醇。
EA:Ethyl acetate,乙酸乙酯。
PE:Petroleum ether,石油醚。
TCCA:Trichloroisocyanuric acid,三氯异氰脲酸。
具体实施方式
本发明所用的试剂和初始原料均价廉易得,购于成都科龙化学试剂公司。
实施例1化合物LWQ-121、LWQ-122、LQW-145、LQW-146、LQW-149、LQW-150、LQW-151和LQW-152的合成
合成路线如下所示:
(1)化合物LWQ-145的合成
1化合物2a的合成:
冰浴下,将KNO3(1.146g,11.34mmol)缓慢加入到化合物1a(500mg,4.53mmol)中,加毕,移至室温搅拌12h,TLC显示原料反应完全,最后拿到白色固体50mg,收率:5.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.36(d,J=7.9Hz,2H,),2.41(s,3H).
2化合物3a的合成:
将原料2a(200mg,1mmol)用甲醇(5mL)1,4二氧六环(2.5mL)溶解,冰浴下加入10NHCl(1mL)Fe(41.9mg,3mmol),加毕,80℃搅拌3h,TLC显示原料反应完全。最后收到淡黄色粉末42mg,收率:60.4%。
3化合物LWQ-145的合成:
将原料3a(50mg,0.294mmol)用AcOH(10mL)溶解,0℃下加入亚硝酸钠(44.6mg,0.588mmol)的水溶液(3mL),加毕,rt搅拌6h;TLC显示原料反应完全,最后收到橘黄色粉末18.3mg,收率:43.5%。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.89(s,1H,),8.55(s,1H,),8.06(dd,J=9.1,1.6Hz,1H,),7.99(d,J=8.4Hz,1H,);13C NMR(300MHz,d6-DMSO)δ160.92,158.49,142.0,134.8,113.25,108.73,104.44;HRMS(AP-ESI)Calcd.For C7H4FN3O2:204.0186(M+Na)+.Found:203.9987.
(2)化合物LWQ-149、化合物LWQ-150、化合物LWQ-151的合成
化合物LWQ-149、化合物LWQ-150、化合物LWQ-151的合成分别以相应原料参照化合物LWQ-145的合成方法制得。
LWQ-149:收率:75%;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ14.38(s,1H,),8.67(s,1H,),8.51(s,1H,),8.31(s,1H,);13C NMR(300MHz,d6-DMSO)δ141.37,140.71,133.46,125.23,117.54,116.34,114.50;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C8H4F3N3O2:254.0154(M+Na)+.Found:254.1027.
LWQ-150:收率:68%;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.46(s,1H),7.70(s,1H),7.16(s,1H),6.85(s,1H),2.36(s,3H,CH3);13C NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ143.6,141.1,135.9,132.2,116.8,115.9,112.2,20.3;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C8H7N3O2:200.0436(M+Na)+.Found:199.9896.
LWQ-151:收率:55%;白色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.4(s,1H,),8.71(s,1H),8.20-7.88(m,3H);13C NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ140.2,138.5,130.2,126.3,117.1,116.1,113.2;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H5N3O2:185.9681(M+Na)+.Found:185.5832.
(3)化合物LWQ-146的合成
将原料LWQ-145(46mg,0.253mmol)用乙醇(5mL)和水(2.5mL)溶解,rt下加入氯化铵(7mg,0.126mmol)和Fe(371mg,1.265mmol),加毕,80℃搅拌4h;TLC显示原料反应完全,最后收到橘黄色粉末11mg,收率:44.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ12.67(s,1H),8.07(s,1H),6.32(ddd,J=9.7,1.9,0.9Hz,1H),6.13(s,2H),5.93(dd,J=12.3,2.0Hz,1H).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ160.2,145.2,143.8,127.8,109.5,93.7,87.0;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H6FN3:174.0444(M+Na)+.Found:173.9799.
(4)化合物LWQ-152、化合物LWQ-121、化合物LWQ-122的合成
化合物LWQ-152、化合物LWQ-121、化合物LWQ-122分别以LWQ-151、LWQ-149、LWQ-150为原料,参照化合物LWQ-146的合成方法制得。
LWQ-122:收率80%;褐色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ10.42(s,1H),8.10(s,1H),7.20(s,1H),6.58(s,1H),4.37(s,2H);13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.9,142.5,129.1,127.8,124.1,117.2,103.5,96.8;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C8H6F3N3:224.0412(M+Na)+.Found:224.0018.
LWQ-121:收率:80%;褐色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.45(s,1H),7.70(s,1H),7.15(s,1H),6.84(s,1H),4.59(s,2H),2.21(s,3H);13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.5,142.1,135.8,127.8,110.9,107.4,100.7,21.3;HRMS(AP-ESI)Calcd.forC7H9N3:174.0694(M+Na)+.Found:173.0655.
LWQ-152:收率:90%;褐色固体;1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.40(s,1H),8.20(s,1H),7.78-6.60(m,3H),5.79(s,2H);13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.6,142.2,127.8,127.2,113.9,105.5,100.9;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H7N3:156.0538(M+Na)+.Found:156.0356.
实施例2 LQW-123、LQW-147、LQW-148、LWQ-221和LWQ-222的合成
合成路线如下所示:
(1)化合物LWQ-145的合成
1化合物4a的合成:
室温下,将原料TCCA(640mg,2.74mmol)缓慢加入到2d(1g,5.49mmol)的浓硫酸(25mL)溶液中,加毕,开至130℃搅拌4h;TLC显示原料反应完全,最后得到白色粉末872.6mg,收率:73.6%。
2化合物5a的合成:
将原料4a(5.9g,23.60mmol)用甲醇(10mL)1,4二氧六环(5mL)溶解,冰浴下加入10N HCl(12mL)Fe(3.96g,70.80mmol),加毕,80℃搅拌3h,TLC显示原料反应完全。最后收到淡黄色粉末3.55g,收率:68.4%。
3化合物LWQ-147的合成:
将原料5a(3.55g,16.13mmol)用AcOH(15mL)溶解,0℃下加入亚硝酸钠(2.23g,32.26mmol)的水溶液(5mL),加毕,rt搅拌6h;TLC显示原料反应完全,最后收到橘黄色粉末2.7g,收率:72.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ14.04(s,1H),8.56(s,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H,);13C NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ140.3,133.3,133.1,130.4,118.9,118.0,114.8;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H4ClN3O2:219.9890(M+Na)+.Found:219.0458.
(2)化合物LWQ-221的合成
化合物LWQ-221以化合物4b为原料,参照化合物LWQ-147的合成方法制得。
收率:62%;黄色固体;1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ14.55(s,1H),8.62(s,1H,),8.30(s,1H),8.16(d,J=3.2Hz,1H);13C NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ140.9,139.4,130.2,119.8,114.4,113.5,113.2.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H4BrN3O2:263.9385(M+Na)+.Found:263.0024.
(3)化合物LWQ-148和LWQ-123的合成
将原料LWQ-147(3.4g,14.05mmol)用乙醇(20mL)和水(10mL)溶解,rt下加入氯化铵(376mg,7.02mmol)和Fe(3.9g,70.25mmol),加毕,80℃搅拌4h;TLC显示原料反应完全,最后收到橘黄色粉末2.73g,收率:70.2%。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ12.75(s,1H),8.10(s,1H),6.62(s,1H),6.13(s,1H).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ145.0,143.6,131.9,127.8,112.0,107.1,100.4;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H6ClN3:190.0148(M+Na)+.Found:190.0677.
LWQ-123的合成参照化合物LWQ-148。
收率:75%;褐色固体;1H NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.75(s,1H),8.10(s,1H),6.77(s,1H),6.27(d,J=1.3Hz,1H),6.12(s,2H);13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ143.8,142.4,132.7,121.4,112.6,104.2,99.4;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H6BrN3:233.9643(M+Na)+.Found:233.5367.
(4)化合物LWQ-222的合成
将化合物LWQ-221(100mg,1.45mmol),多聚甲醛(43.5mg,1.45mmol),三乙胺(20μL,0.145mmol)置于反应器中,加热至70℃至熔融状态,保持温度反应0.5h。TLC检测反应完全。冷却至室温,柱层析纯化,最后收到橘黄色粉末102mg,收率:70.2%。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.26(d,J=1.4Hz,1H),7.00(t,J=7.6Hz,1H),5.85(d,J=7.3Hz,2H);13C NMR(300MHz,d6-DMSO)δ141.55,140.3,132.96,121.70,121.19,118.41,116.34,72.03;HRMS(AP-ESI)Calcd.for C8H6BrN3O3:293.9491(M+Na)+.Found:293.0421.
实施例3化合物LQW-161的合成
合成路线如下所示:
1中间体8的合成
将化合物7(50mg,0.24mmol)、化合物丙酮(85μL,1.18mmol)溶于1.5mL二氯乙烷中,加入分子筛,置于微波反应器中。设置功率为650W,时间为540min。待反应器停止,滤去分子筛,分子筛用二氯甲烷洗涤多次。合并滤液,浓缩,粗品经柱层析纯化得白色固体化合物8(38mg,0.16mmol),收率67%。
2化合物LWQ-161的合成
将化合物8(30mg,0.16mmol)和DMF(3μL,0.03mmol)溶于二氯甲烷中,置于0℃。Ar气保护下,加入稀释的HSiCl3(20μL,0.19mmol)的二氯甲烷溶液。加毕,同温搅拌1h。向反应液中加入0.1mL无水甲醇淬灭剩余的三氯氢硅,升至室温。旋干反应液,残余物用EA溶解,加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次,饱和食盐水洗涤2次,干燥,浓缩。粗品经柱层析(PE:EA=1:1)纯化得白色固体化合物LWQ-161(23mg,0.1mmol),收率60%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.78(s,1H),8.21(s,1H),6.80(s,1H),6.30(d,J=7.8Hz,1H),6.12(s,1H),3.76-3.68(m,1H),1.23(s,3H),1.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.57,142.22,132.82,121.98,112.54,100.73,99.44,43.63,22.60.ESI-MS:254.0215[M+H].
实施例4化合物LWQ-188的合成
将化合物7(300mg,1.42mmol)、碘化钾(20mg,0.12mmol)、碳酸钾(586mg,4.25mmol)加入反应瓶中,用10mL丙酮溶解,将溴丙酮(357μL,4.26mmol)缓慢滴入混合液中,室温下反应2h,TLC显示完全反应。旋尽丙酮,加水,用乙酸乙酯提取3次,用饱和食盐水洗涤,干燥、浓缩,粗品经柱层析(PE:EA=5:1)纯化得化合物LWQ-188为黄色固体(290mg,收率76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),7.97(s,1H),6.82(s,1H),6.51(s,1H),5.03(s,2H),2.09(s,3H).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C10H10BrN3O:290.0007(M+Na)+.Found:290.0208.
实施例5化合物LWQ-189、LWQ-190和LWQ-194的合成
(1)化合物LWQ-194的合成
将化合物7(300mg,1.42mmol)、碘化钾(20mg,0.12mmol)、碳酸钾(586mg,4.25mmol)加入反应瓶中,用10mL丙酮溶解,将溴乙酸乙酯(315μL,2.83mmol)缓慢滴入混合液中,室温下反应2h,TLC显示完全反应。旋尽丙酮,加水,用乙酸乙酯提取3次,用饱和食盐水洗涤,干燥、浓缩,粗品经柱层析(PE:EA=5:1)纯化得LWQ-194为黄色固体(220mg,收率52%)。
HRMS(AP-ESI)Calcd.for C11H12BrN3O2:320.0113(M+Na)+.Found:320.0421.
(2)化合物LWQ-190和化合物LWQ-189的合成
1中间体9的合成
将化合物LWQ-194(100mg,0.33mmol)加入反应瓶中,然后加入2mL乙醇和2mL水,室温搅拌下加入氢氧化钠(24mg,0.66mmol),100℃回流30min,TLC检测反应完全,加入50μL浓盐酸,旋去乙醇和水,得到化合物9粗品,直接用于下一步反应。
2化合物LWQ-190的合成
将中间体9(51mg,0.19mmol)用3mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(43mg,0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg,0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(124μL,0.76mmol)分别加入反应瓶中,最后将中间体9a(32mg,0.38mmol)加入混合液中,室温反应3h,TLC检测反应完全,加入大量水,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,干燥、浓缩后得粗品,粗品经柱层析(DCM:MeOH=80:1→40:1)纯化得白色固体LWQ-190 27mg,收率48%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),8.08(s,1H),6.79(s,1H),6.30(d,J=1.6Hz,1H),6.16(s,2H),5.22(s,2H),3.13(s,3H).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C10H11BrN4O2:321.0065(M+Na)+.Found:321.0311.
3化合物LWQ-189的合成
将中间体9(50mg,0.18mmol)用3mL N,N-二甲基甲酰胺溶解,将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(43mg,0.22mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(85mg,0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(124μL,0.7 6mmol)分别加入反应瓶中,最后将中间体9b(32mg,0.36mmol)加入混合液中,室温反应3h,TLC检测反应完全,加入大量水,用乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,干燥、浓缩后得粗品,粗品经柱层析(DCM:MeOH=80:1→40:1)纯化得白色固体LWQ-189 31mg,收率56%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),8.10(s,1H),6.94(s,1H),6.31(s,1H),6.18(s,2H),4.84(s,2H),3.62(s,3H),3.36(s,9H).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C10H11BrN4O2:321.0065(M+Na)+.Found:321.0125.
实施例6化合物LQW-193的合成
1化合物11的合成:
将原料10(1.00g,4.32mmol)用15mL AcOH溶解,0℃下加入亚硝酸钠(0.66mg,9.52mmol)的水溶液(2mL)。加毕,rt搅拌6h。TLC监测原料反应完全,旋干反应液,萃取,粗品经柱层析纯化,得到橘黄色粉末化合物2(0.5mg,2.07mmol),收率:47.7%。2化合物LQW-193的合成:
将化合物11(0.34g,1.40mmol)用乙醇(10mL)水(5mL)溶解,室温搅拌下加入氯化铵(38mg,0.70mmol)和Fe(0.39g,7.02mmol),加毕,升温至80℃搅拌4h;TLC显示原料反应完全,滤去反应液中的固体,滤饼用EA洗涤多次,滤液旋干,残余物加水稀释,EA萃取3次,饱和食盐水洗涤3次,干燥浓缩。粗品经柱层析(PE:EA=1:1)得淡黄色粉末化合物LQW-193(0.15mg,0.71mmol),收率:50.5%。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),7.90(s,1H),7.11(d,J=1.1Hz,1H),6.58(d,J=0.9Hz,1H),5.67(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ139.9,133.4,125.8,122.8,120.4,120.1,110.0.ESI-MS:211.9745[M+H].
实施例7本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达,镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10%DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5%DMSO,40nmol/L IDO,900μmol/L L-色氨酸,以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶,亚甲基蓝)。反应混合物于37度下培育180分钟,再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度,从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照,验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设立三复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中,吸光度(At)定义为100%活性。在不含IDO的反应液中,吸光度(Ab)定义为0%活性。对于待测化合物,活性的计算公式为:%activity=[(A-Ab)/(At-Ab)]×100,其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为:%inhibition=100-%activity.
通过以上实验方法,测试了本发明中的部分化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在10μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于60%、B表示抑制率为40-59%,C表示抑制率为10-39%;D表示抑制率小于10%;阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46%。
表1本发明化合物对IDO的抑制活性
经试验证明,本发明提供的吲唑类化合物对IDO具有优异的抑制作用,可以用于预防和/或治疗多种疾病,如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
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