CN112028815A - 吲哚类衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物。本发明的式I化合物是新型FABP4/5抑制剂，可用于制备预防或治疗FABP4/5相关疾病的药物。

Description

吲哚类衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5的抑制剂，更具体涉及吲哚类新型FABP4/5抑制剂，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为FABP4/5抑制剂的医药用途。
背景技术
脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding proteins，FABPs)作为细胞内脂质伴侣蛋白，能够与脂质发生可逆结合，增加其在细胞质中的溶解性，降低脂毒性。FABP家族亚型较多，其中FABP4(adipocyte-FABP,A-FABP)和FABP5(epidermal-FABP,E-FABP)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP4主要分布在脂肪细胞和巨噬细胞中，占到脂肪组织蛋白总量的1％。FABP5分布的组织范围较广。FABP4/5与代谢性炎症疾病的发生发展密切相关，包括动脉粥样硬化、高血脂症、二型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎等。1996年，Hotamisligil等首次报道了FABP4敲除(FABP4-/-)的小鼠，其在高脂饮食等代谢应激的条件下，能够表现出良好的胰岛素敏感性，与对照组相比，FABP4-/-小鼠的脂肪组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达也显著下调，但在脂肪细胞中FABP5的表达发生代偿性增加(Science 1996,274,1377)。FABP4/5双敲除(FABP4-5-/-)小鼠改变了细胞和系统的脂质运输和组成，导致胰岛素受体信号增强，增加肌肉组织中腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激动活性，减少肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的表达，改善肝脏的脂质浸润，对饮食诱导的胰岛素抵抗、二型糖尿病和脂肪肝疾病具有很强的保护作用(Cell Metab.2005,1,107)。另外在载脂蛋白E缺失(ApoE-/-)小鼠中FABP4/5-/-比FABP4-/-保护血管病变的效果更加显著(Nat.Med.2001,7,699)。FABP4/5还能介导炎症，能够稳定白三烯A4而促进炎症反应(J Lipid Res.2004,45,2138；J LipidRes.2004,279,7420)。另外在遗传学研究中发现人类FABP4启动子的遗传变异(T-87C)使FABP4的表达降低，与FABP4野生型人群相比，携带T-87C的人群患冠心病及二型糖尿病的概率降低，其血清TG水平也降低(Proc Natl Acad Sci USA.2006,103,6970)。FABP4和FABP5还与多种肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等的发生发展以及肿瘤代谢密切相关(Gene.2018,676,171)。综上所述，FABP4/5有望成为治疗肥胖及相关代谢性疾病和肿瘤的潜在靶标。
目前针对FABP4小分子抑制剂的报道有很多，但都处于早期生物活性测试阶段，其中对百时美施贵宝公司研发的FABP4抑制剂BMS309403的研究较为深入，其能够改善动脉粥样硬化和胰岛素抵抗，治疗非酒精性脂肪肝炎等疾病(Nature.2007,447,959；Journal ofhepatology.2013,58,358)，但安全性有待进一步验证。而对于FABP4/5双重抑制剂的报道则比较少，罗氏公司研发的FABP4/5双重抑制剂RO6806051具有较强的酶抑制活性(BioorgMed Chem Lett.2016,26,5092)，但对其体内疗效尚未报道。默克公司研发的FABP4/5双重抑制剂能够降低髙脂饮食诱导的小鼠血浆中甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，改善脂质代谢异常(J Lipid Res.2011,52,646)。此外，有文献报道FABP3受到抑制可能会引起心脏毒性(FASEB J.1999,13,805)。因此，临床上亟需开发选择性强、活性高且毒副作用小的新型FABP4/5抑制剂。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种具有FABP4/5抑制活性的吲哚类化合物，及其制备方法以及医药用途。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明所述的如下式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure BDA0002082578630000021
其中，
R1选自：-COR、-CONHS(O)2R、-NHCONHS(O)2R、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1,2,3,5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋喃-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮-5硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-亚磺酰基、4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、4-环烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二环烷基-1,1-二氧代-1λ6[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2,4-二酮-5-基、噁唑烷-2,4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-氨基；
R选自：OH、OR8、NR9R10、C1-C6烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的杂环芳基；
R8选自：C1-C3烷基、W取代的C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R9和R10独立地选自：H、OH、C1-C3烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、卤代环烷基氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷氧基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)n-；
m＝0、1或2；
n＝0、1或2。
在某些优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自：-COR、-CONHS(O2)R、-NHCONHS(O2)R、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基或4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基；
R选自：OH、OR8、NR9R10或C1-C6烷基；
R8选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R9和R10独立地选自：H、OH或C1-C3烷基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)n-；
m＝0或1；
n＝0或1。
在某些更优选的实施方案中，本发明的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
R1选自：-COR或1H-四唑-5-基；
R选自：OH或OR8；
R8选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C3烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-(CH2)n-；
m＝0或1；
n＝0或1。
在某些最优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物选自如下化合物1-152：
Figure BDA0002082578630000071
Figure BDA0002082578630000081
Figure BDA0002082578630000091
Figure BDA0002082578630000101
Figure BDA0002082578630000111
Figure BDA0002082578630000121
Figure BDA0002082578630000131
Figure BDA0002082578630000141
Figure BDA0002082578630000151
Figure BDA0002082578630000161
Figure BDA0002082578630000171
Figure BDA0002082578630000181
Figure BDA0002082578630000191
Figure BDA0002082578630000201
Figure BDA0002082578630000211
Figure BDA0002082578630000221
Figure BDA0002082578630000231
Figure BDA0002082578630000241
Figure BDA0002082578630000251
Figure BDA0002082578630000261
Figure BDA0002082578630000271
Figure BDA0002082578630000281
Figure BDA0002082578630000291
Figure BDA0002082578630000301
Figure BDA0002082578630000311
Figure BDA0002082578630000321
Figure BDA0002082578630000331
Figure BDA0002082578630000341
Figure BDA0002082578630000351
本发明的化合物也可作为药用盐使用。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。另一方面，该盐也可以是本发明的化合物与金属(包括但不限于：钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括但不限于：乙二胺、氨丁三醇等)、铵离子或胆碱形成的盐。
本发明的化合物也可以按酯、前药形式、N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明的另一个目的是提供所述吲哚类化合物在制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中的用途。
本发明人发现，如上式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型FABP4/5抑制剂，因而可用于制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物。
所述FABP4/5介导的疾病，如代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变和神经病变等)、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、多囊卵巢综合征(PCOS)、中风或脑梗死等。
所述FABP4/5介导的疾病，如炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
所述FABP4/5介导的疾病，如线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作。同样，本发明的化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调。
所述FABP4/5介导的疾病，如肿瘤，包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。
本发明还提供一种预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的辅料。
在本发明的药物组合物中可任意混合的辅料根据剂型、给药形式等可以改变。辅料包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉或皮下、皮肤粘膜或静脉等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1(VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
本发明的化合物的制备可参照以下合成路线或改进的方法进行。
合成路线1.
Figure BDA0002082578630000381
首先，以取代的苯胺为原料，在亚硝酸钠和二氯化锡条件下，得到相应的苯肼盐酸盐，然后在酸性条件下与丙酮酸乙酯，经过Fisher吲哚合成法，得到单一或两个吲哚异构体的混合物，无需纯化直接投下一步，通过Chan-Evans-Lam偶联反应，与芳基硼酸室温下反应，在吲哚1位引入芳基。该反应是随着空气中的氧不断地氧化铜而进行反应的，在不活性气体的保护下反应很难进行。溶液中氧气的浓度决定反应的进程，所以往往收率随着搅拌效率而有所差异。然后，将所得化合物或一对异构体的混合物在碘苯二乙酸酯和对甲苯磺酸条件下，与叠氮化钠经铜催化形成杂芳基碘叠氮化物，再通过含水硫化铵还原得到相应的3-氨基吲哚类化合物。互为异构体的3-氨基吲哚类化合物能够通过柱层析分离得到纯品。相应的3-氨基吲哚类化合物在碱性条件下，与碘乙烷发生亲核取代，所得产物再经过氢氧化钠或氢氧化钾加热水解得到目标产物。
合成路线2.
Figure BDA0002082578630000391
通过叠氮基乙酸酯与芳香醛缩合可以得到2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2-羧酸酯衍生物。由于反应放出氮气，在环合时一定要严格控制2-叠氮基-3-芳基丙烯酸酯滴加速度同时反应瓶敞口，否则反应液很容易喷出。所得吲哚与芳基硼酸在室温下通过Chan-Evans-Lam偶联反应在吲哚1位引入芳基，再经过N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在吲哚2位引入溴。所得的芳香溴代物经过Buchwald-Hartwig反应或Suzuki反应在吲哚2位引入胺基、烷氧基或烷基。最后，在碱性条件下加热水解得到目标产物。
合成路线3.
Figure BDA0002082578630000401
采用碳酸钾作为缚酸剂，乙腈中回流的方法在吲哚1位引入R3X基团。其余步骤与路线1相似。
合成路线4.
Figure BDA0002082578630000402
以羧酸类化合物为原料，与草酰氯反应，得到的酰氯，再与氨水反应得到酰胺。酰胺经过三氯氧磷脱水得到腈基化合物，再与叠氮化钠发生Click反应得到目标产物。
合成路线5.
Figure BDA0002082578630000403
以羧酸类化合物为原料，与草酰氯反应，得到的酰氯，再与相应的醇反应得到酯类化合物。
在上述合成路线中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和m的定义与上述式I化合物中的定义一致。
在本发明的预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中，式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。当给成人(约60kg)口服给药时，式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物的给药剂量优选是1mg～500mg/次，更优选5mg～60mg/次，每天给药1～3次。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
附图说明
图1是化合物62与FABP4的复合蛋白共晶结构；
图2是化合物69与FABP4的复合蛋白共晶结构。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规试剂；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业化途径获得。
实施例1
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物1)
Figure BDA0002082578630000411
Figure BDA0002082578630000421
取化合物I-1(20g，137mmol)置于圆底烧瓶(1L)中，加入水(411mL)和浓盐酸(137mL)，冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠(10.4g,151mmol)的水溶液(82mL)，加毕，冰浴下继续搅拌45分钟后，向反应液中加入二水合氯化亚锡(61.8g，274mmol)的浓盐酸溶液(68.5mL)，有大量固体析出，加毕，缓慢升至室温，反应液抽滤，滤饼先后用饱和食盐水(50mL×2)和乙醚(50mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物I-2(红棕色固体，24.2g，产率90％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,3H),8.57(s,1H),7.43-7.21(m,2H),7.14-6.96(m,1H).
化合物I-2(24.2g，123mmol)悬浮于乙醇(250mL)中，加入丙酮酸乙酯(16.4mL，170mmol)，回流搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将多聚磷酸(50g)和磷酸(25g)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物，加毕，升温至80℃继续搅拌10分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30分钟，有大量粉红色絮状固体析出，抽滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物I-4和化合物I-5的混合物(红棕色固体，29g)。
将化合物I-4和化合物I-5的混合物(8.42g，34.84mmol)、苯硼酸(8.50g，69.69mmol)、醋酸铜(12.66g，69.69mmol)和
Figure BDA0002082578630000431
分子筛(35g)混悬于无水二氯甲烷(340mL)中，加入三乙胺(9.69mL，69.69mmol)和吡啶(5.61mL，69.69mmol)，室温搅拌24小时。TLC跟踪反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×2)洗涤，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物I-6和化合物I-7的混合物(淡黄色油状液体，6.13g)。
将碘苯二乙酸(6.84g，21.24mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(4.40g，23.17mmol)，搅拌10分钟，随后向反应液中加入化合物I-6和化合物I-7的混合物(6.13g，19.30mmol)，继续室温搅拌。TLC监测原料反应完全后，向反应液中加入叠氮化钠(1.88g，28.96mmol)的水溶液(10mL)，随后立即加入氯化亚酮(191mg，1.93mmol)，继续室温搅拌1小时。将10％的硫化铵溶液(16mL)向反应液中缓慢滴加，加毕，继续搅拌过夜。待反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷(200mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠(100mL×2)和饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物I-8(黄绿色固体，2.51g，产率39％)和化合物I-9(黄色固体，2.25g，产率35％)。化合物I-8：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝9.7Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,2H),7.04(d,J＝6.1Hz,1H),6.17(s,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).化合物I-9：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.38(m,3H),7.33-7.24(m,3H),6.86(dd,J＝9.2,3.9Hz,1H),5.85(s,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物I-8(1.0g，3.0mmol)和碳酸钾(831mg，6.0mmol)混悬于乙腈(1.5mL)，向反应液中加入碘乙烷(1.43mL，24.0mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物I-10(黄色油状液体，1.15g，产率98％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.44(m,4H),7.37-7.31(m,2H),7.15(d,J＝6.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(q,J＝7.1Hz,4H),1.20-1.01(m,9H).
将化合物I-10(1.15g，2.95mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(45mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钠水溶液(15mL，1N)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(50mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物1(白色固体，1.11g，产率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.95(s,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.62-7.48(m,3H),7.45-7.35(m,2H),7.17(d,J＝6.1Hz,1H),3.43(q,J＝6.9Hz,4H),1.04(t,J＝6.9Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na]+.
实施例2
4-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物2)
Figure BDA0002082578630000441
将化合物I-9(715mg，2.15mmol)和碳酸钾(594mg，4.30mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入碘乙烷(1.02mL，17.18mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物II-1(黄色油状液体，760mg，产率91％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52-7.39(m,3H),7.33-7.28(m,2H),7.17(dd,J＝8.8,6.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.23-3.14(m,4H),1.09-0.99(m,9H).
将化合物II-1(100mg，2.95mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(4.5mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钾水溶液(1.5mL，1.5mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物2(白色固体，77mg，产率83％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.56(s,1H),7.63-7.48(m,3H),7.47-7.32(m,3H),7.07-6.96(m,1H),3.60-3.36(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na]+.
实施例3
3-(二乙基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物3)
Figure BDA0002082578630000442
参照实施例1的方法制得化合物3：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.12(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.60-7.47(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.27-7.17(m,1H),7.14-7.06(m,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 349.1[M+Na]+.
实施例4
5-氯-3-(二乙氨基)-6-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物4)
Figure BDA0002082578630000451
参照实施例1的方法制得化合物4：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.89(s,1H),8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.44-7.32(m,2H),7.02(d,J＝9.9Hz,1H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na]+.
实施例5
5-氯-3-(二乙氨基)-4-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物5)
Figure BDA0002082578630000452
参照实施例2的方法制得化合物5：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.13(s,1H),7.61-7.49(m,3H),7.49-7.35(m,3H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),3.27(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 383.1[M+Na]+.
实施例6
6-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物6)
Figure BDA0002082578630000453
参照实施例1的方法制得化合物6：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.84(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.60-7.47(m,3H),7.43-7.35(m,2H),7.24(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.03(d,J＝1.3Hz,1H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na]+.
实施例7
4-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物7)
Figure BDA0002082578630000461
参照实施例2的方法制得化合物7：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.77(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.44-7.34(m,3H),7.31(dd,J＝8.1,7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.60-3.38(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na]+.
实施例8
5-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物8)
Figure BDA0002082578630000462
参照实施例1的方法制得化合物8：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.06(s,1H),8.07(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.42-7.36(m,2H),7.34(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na]+.
实施例9
7-氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物9)
Figure BDA0002082578630000463
参照实施例1的方法制得化合物9：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.06(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.33(m,6H),7.19(dd,J＝7.8Hz,1H),3.43(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 365.1[M+Na]+.
实施例10
5,6-二氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物10)
Figure BDA0002082578630000471
参照实施例1的方法制得化合物10：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.93(s,1H),8.33(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.46-7.37(m,2H),7.23(s,1H),3.44(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 399.1[M+Na]+.
实施例11
4,5-二氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物11)
Figure BDA0002082578630000472
参照实施例2的方法制得化合物11：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.51(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.34(m,4H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 399.1[M+Na]+.
实施例12
6-溴-5-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物12)
Figure BDA0002082578630000473
参照实施例1的方法制得化合物12：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.97(s,1H),8.31(s,1H),7.63-7.49(m,3H),7.47-7.38(m,2H),7.35(s,1H),3.43(q,J＝7.2Hz,4H),1.03(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.1[M+Na]+.
实施例13
4-溴-5-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物13)
Figure BDA0002082578630000481
参照实施例2的方法制得化合物13：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.16(s,1H),7.60-7.52(m,3H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.45(m,4H),1.06(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.1[M+Na]+.
实施例14
6-溴-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物14)
Figure BDA0002082578630000482
参照实施例1的方法制得化合物14：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.74(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.39-7.31(m,3H),7.31-7.25(m,1H),3.41(q,J＝7.2Hz,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na]+.
实施例15
4-溴-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物15)
Figure BDA0002082578630000483
参照实施例13的方法制得化合物15：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.56(s,1H),7.60-7.47(m,4H),7.43-7.32(m,2H),7.20(dd,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.55(q,J＝6.8Hz,4H),1.05(t,J＝6.8Hz,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na]+.
实施例16
5-溴-6-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物16)
Figure BDA0002082578630000491
参照实施例1的方法制得化合物16：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.59(s,1H),8.01(s,1H),7.58-7.49(m,3H),7.33-7.29(m,2H),7.28(s,1H),3.37(q,J＝7.1Hz,4H),1.15(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.0[M+Na]+.
实施例17
5-溴-4-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物17)
Figure BDA0002082578630000492
参照实施例2的方法制得化合物17：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.54(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.58-7.50(m,3H),7.43-7.34(m,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),3.58-3.39(m,4H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 443.1[M+Na]+.
实施例18
5-溴-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物18)
Figure BDA0002082578630000493
参照实施例1的方法制得化合物18：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.05(s,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.43(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na]+.
实施例19
4-氯-3-(二甲基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物19)
Figure BDA0002082578630000501
参照实施例2的方法制得化合物19：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.37(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.45-7.30(m,3H),7.06-6.94(m,1H),3.06(s,6H).ESI-MS:m/z 355.1[M+Na]+.
实施例20
4-氯-3-(二丙基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物20)
Figure BDA0002082578630000502
参照实施例2的方法制得化合物20：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.16(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.44-7.31(m,3H),6.99(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.34-3.22(m,4H),1.68-1.48(m,2H),1.48-1.30(m,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na]+.
实施例21
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物21)
Figure BDA0002082578630000503
参照实施例2的方法制得化合物21：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.59(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.44-7.30(m,3H),6.99(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.64-3.49(m,2H),3.23-3.10(m,2H),1.97-1.55(m,6H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na]+.
实施例22
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物22)
Figure BDA0002082578630000511
参照实施例2的方法制得化合物22：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.65(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.44-7.32(m,3H),7.00(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.53-3.37(m,4H),2.21-2.07(m,4H).ESI-MS:m/z 381.1[M+Na]+.
实施例23
3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物23)
Figure BDA0002082578630000512
参照实施例2的方法制得化合物23：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.39(s,1H),7.59-7.47(m,3H),7.43-7.32(m,3H),6.98(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),3.78-3.53(m,2H),3.25-3.06(m,2H),1.96-1.77(m,4H),1.78-1.63(m,4H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na]+.
实施例24
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物24)
Figure BDA0002082578630000513
参照实施例1的方法制得化合物24：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.93(s,1H),8.35(s,1H),7.45-7.28(m,4H),6.99(s,1H),3.44(q,J＝7.1Hz,4H),1.78(s,3H),0.99(d,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na]+.
实施例25
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物25)
Figure BDA0002082578630000521
参照实施例2的方法制得化合物25：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.66(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.41-7.34(m,1H),7.33-7.28(m,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),3.55-3.43(m,4H),1.78(s,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na]+.
实施例26
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物26)
Figure BDA0002082578630000522
参照实施例1的方法制得化合物26：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.96(s,1H),8.32(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,1H),3.42(q,J＝7.1Hz,4H),2.42(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na]+.
实施例27
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物27)
Figure BDA0002082578630000523
参照实施例2的方法制得化合物27：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.51(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),3.51-3.32(m,4H),2.37(s,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 413.1[M+Na]+.
实施例28
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物28)
Figure BDA0002082578630000531
参照实施例1的方法制得化合物28：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.94(s,1H),8.31(s,1H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),7.00(s,2H),3.42(q,J＝7.2Hz,4H),2.34(s,6H),1.01(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na]+.
实施例29
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物29)
Figure BDA0002082578630000532
参照实施例2的方法制得化合物29：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.50(s,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(s,2H),3.58-3.34(m,4H),2.34(s,6H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na]+.
实施例30
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2-异丙基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物30)
Figure BDA0002082578630000533
参照实施例1的方法制得化合物30：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.95(s,1H),8.36(s,1H),7.58-7.50(m,2H),7.40-7.34(m,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),3.45(q,J＝7.0Hz,4H),2.16-2.00(m,1H),1.05-0.96(m,9H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS:m/z441.1[M+Na]+.
实施例31
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2-异丙基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物31)
Figure BDA0002082578630000541
参照实施例2的方法制得化合物31：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.62(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.44-7.30(m,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),3.62-3.36(m,4H),2.12-1.94(m,1H),1.14-0.80(m,12H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na]+.
实施例32
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物32)
Figure BDA0002082578630000542
参照实施例1的方法制得化合物32：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.00(s,1H),8.36(s,1H),8.12-7.97(m,4H),7.67-7.59(m,2H),7.49(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.33(s,1H),3.47(q,J＝7.2Hz,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 449.1[M+Na]+.
实施例33
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(萘-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物33)
Figure BDA0002082578630000543
参照实施例2的方法制得化合物33：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.61(s,1H),8.12-7.97(m,4H),7.69-7.59(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),3.62-3.40(m,4H),1.09(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 449.1[M+Na]+.
实施例34
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物34)
Figure BDA0002082578630000551
参照实施例1的方法制得化合物34：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.61(s,1H),7.82(s,1H),7.26(s,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.36(q,J＝7.2Hz,4H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na]+.
实施例35
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物35)
Figure BDA0002082578630000552
参照实施例2的方法制得化合物35：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.68(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.54-3.42(m,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na]+.
实施例36
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物36)
Figure BDA0002082578630000553
参照实施例1的方法制得化合物36：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.94(s,1H),8.34(s,1H),7.47(dd,J＝8.1,7.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na]+.
实施例37
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物37)
Figure BDA0002082578630000561
参照实施例2的方法制得化合物37：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.48(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.58-3.38(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na]+.
实施例38
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物38)
Figure BDA0002082578630000562
参照实施例1的方法制得化合物38：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.95(s,1H),8.30(s,1H),7.27(s,1H),7.10-6.95(m,2H),6.86(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.45-4.29(m,4H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.04(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 457.0[M+Na]+.
实施例39
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物39)
Figure BDA0002082578630000571
参照实施例2的方法制得化合物39：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.57(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.53-4.16(m,4H),3.63-3.40(m,4H),1.07(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 457.0[M+Na]+.
实施例40
5,6-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物40)
Figure BDA0002082578630000572
参照实施例1的方法制得化合物40：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.97(s,1H),8.33(s,1H),7.53-7.44(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.28(s,1H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 417.1[M+Na]+.
实施例41
4,5-二氯-3-(二乙氨基)-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物41)
Figure BDA0002082578630000573
参照实施例2的方法制得化合物41：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.61(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.42-7.31(m,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.52-3.38(m,4H),1.05(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 417.1[M+Na]+.
实施例42
5,6-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物42)
Figure BDA0002082578630000581
参照实施例1的方法制得化合物42：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.96(s,1H),8.33(s,1H),7.66-7.53(m,3H),7.48-7.39(m,1H),7.32(s,1H),3.43(d,J＝7.0Hz,4H),1.03(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M+H]+.
实施例43
4,5-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物43)
Figure BDA0002082578630000582
参照实施例2的方法制得化合物43：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.99(s,1H),7.60-7.46(m,2H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.29-7.22(m,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.46(m,4H),1.20(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 433.1[M+Na]+.
实施例44
4,5-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物44)
Figure BDA0002082578630000583
参照实施例2的方法制得化合物44：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.42(s,1H),7.60-7.52(m,3H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.64-3.53(m,2H),3.24-3.07(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.78-1.59(m,4H).ESI-MS:m/z411.0[M+Na]+.
实施例45
4,5-二氯-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物45)
Figure BDA0002082578630000591
参照实施例2的方法制得化合物45：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.55(s,1H),7.62-7.52(m,3H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.32(m,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.36(m,4H),2.28-2.04(m,4H).ESI-MS:m/z 375.1[M+H]+.
实施例46
4,5-二氯-3-(二甲基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物46)
Figure BDA0002082578630000592
参照实施例2的方法制得化合物46：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.21(s,1H),7.61-7.51(m,3H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.05(s,6H).ESI-MS:m/z 349.1[M+H]+.
实施例47
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物47)
Figure BDA0002082578630000593
参照实施例1的方法制得化合物47：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.87(s,1H),8.11(s,1H),7.59-7.46(m,3H),7.35-7.27(m,2H),7.25(s,1H),3.52-3.18(m,4H),2.15-1.73(m,6H).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na]+.
实施例48
5-溴-4-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物48)
Figure BDA0002082578630000601
参照实施例2的方法制得化合物48：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.37(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.41-7.31(m,2H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.65-3.48(m,3H),3.20-3.05(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.75-1.53(m,4H).ESI-MS:m/z455.0[M+Na]+.
实施例49
6-溴-5-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物49)
Figure BDA0002082578630000602
参照实施例1的方法制得化合物49：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.68(s,1H),8.40(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.32(s,1H),3.34-3.14(m,4H),1.82-1.64(m,6H).ESI-MS:m/z 455.0[M+Na]+.
实施例50
4-溴-5-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物50)
Figure BDA0002082578630000603
参照实施例2的方法制得化合物50：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.64(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),3.66-3.54(m,2H),3.18-3.05(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.74-1.52(m,4H).ESI-MS:m/z455.0[M+Na]+.
实施例51
5,6-二氯-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物51)
Figure BDA0002082578630000611
参照实施例1的方法制得化合物51：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.09(s,1H),8.40(s,1H),7.23(s,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),4.37-4.28(m,4H),3.39-3.33(m,4H),1.81-1.64(m,6H).ESI-MS:m/z 469.1[M+Na]+.
实施例52
4,5-二氯-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物52)
Figure BDA0002082578630000612
参照实施例2的方法制得化合物52：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.44(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),4.38-4.25(m,4H),3.65-3.47(m,2H),3.20-3.04(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.78-1.50(m,4H).ESI-MS:m/z 469.1[M+Na]+.
实施例53
5,6-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物53)
Figure BDA0002082578630000621
参照实施例1的方法制得化合物53：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.04(s,1H),8.44(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.31(s,1H),3.49-3.14(m,4H),1.83-1.65(m,6H).ESI-MS:m/z 445.1[M+Na]+.
实施例54
4,5-二氯-1-(3-氯苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物54)
Figure BDA0002082578630000622
参照实施例2的方法制得化合物54：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.62(s,1H),7.63-7.54(m,3H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),3.68-3.53(m,2H),3.19-3.08(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.80-1.50(m,4H).ESI-MS:m/z445.1[M+Na]+.
实施例55
5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物55)
Figure BDA0002082578630000623
参照实施例1的方法制得化合物55：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.19(s,1H),8.41(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(s,1H),3.43-3.24(m,4H),2.41(s,3H),1.83-1.61(m,6H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na]+.
实施例56
4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-1-(对甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物56)
Figure BDA0002082578630000631
参照实施例2的方法制得化合物56：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.41(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.64-3.50(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.41(s,3H),1.96-1.80(m,2H),1.79-1.55(m,4H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na]+.
实施例57
5,6-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物57)
Figure BDA0002082578630000632
参照实施例1的方法制得化合物57：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.97(s,1H),8.42(s,1H),7.44(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.96(d,J＝7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.35-3.21(m,4H),1.86-1.62(m,6H).ESI-MS:m/z441.1[M+Na]+.
实施例58
4,5-二氯-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物58)
Figure BDA0002082578630000641
参照实施例2的方法制得化合物58：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.37(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.64-3.48(m,2H),3.21-3.06(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.78-1.52(m,4H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na]+.
实施例59
5,6-二氯-1-(萘-2-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物59)
Figure BDA0002082578630000642
参照实施例1的方法制得化合物59：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.07(s,1H),8.47(s,1H),8.15-7.94(m,4H),7.69-7.53(m,2H),7.54-7.42(m,1H),7.32(s,1H),3.50-3.36(m,4H),1.87-1.63(m,6H).ESI-MS:m/z 461.1[M+Na]+.
实施例60
4,5-二氯-1-(萘-2-基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物60)
Figure BDA0002082578630000643
参照实施例2的方法制得化合物60：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.48(s,1H),8.21-7.86(m,4H),7.77-7.54(m,2H),7.47(d,J＝6.3Hz,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.79-3.51(m,2H),3.25-3.00(m,2H),2.10-1.82(m,2H),1.81-1.41(m,4H).ESI-MS:m/z461.1[M+Na]+.
实施例61
4,5-二氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物61)
Figure BDA0002082578630000651
将化合物III-1(4.5g，25.7mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入叠氮乙酸乙酯(12.53g，97.0mmol)，冰浴下缓慢滴加新制乙醇钠溶液(25mL，75.0mmol)，加毕，室温搅拌3小时。待原料反应完全后，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物III-2(白色固体，1.65g，产率22％)。
将化合物III-2(1.65g，5.77mmol)溶于二甲苯(4mL)中，加热(150℃)搅拌2小时。待原料反应完全后，停止加热，缓慢冷却至室温，有白色絮状固体析出，抽滤，滤饼用正己烷(2mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物III-3(白色固体，1.03g，产率67％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.12(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物III-3(1.03g，3.99mmol)、苯硼酸(1.21g，7.98mmol)、醋酸铜(1.45g，7.98mmol)和
Figure BDA0002082578630000661
分子筛(4g)混悬于无水二氯甲烷(40mL)中，向混悬液中加入三乙胺(1.11mL，7.98mmol)和吡啶(642μL，7.98mmol)，室温搅拌24h，待原料反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)洗涤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得化合物III-4(淡黄色固体，1.38g，产率99％)。
将化合物III-4(334mg，1.00mmol)溶于四氯化碳(3mL)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(267mg，1.50mmol)，室温搅拌30分钟后，60℃加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得化合物III-5(白色固体，408mg，产率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.55(m,3H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物III-5(100mg，0.24mmol)、双(二亚芐基丙酮)钯(66mg，0.07mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(90mg，0.15mmol)和碳酸铯(110mg，0.34mmol)悬浮于无水甲苯(4mL)中，加入吗啡啉(52μL，0.49mmol)，氩气保护，100℃加热搅拌24小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物III-6(白色固体，75mg，产率74％)。
将化合物III-6(105mg，0.25mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(3mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钾水溶液(1mL，1.00mmol)逐滴加至上述混悬液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝75：1)纯化，得化合物61(白色固体，39mg，产率40％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.35(s,1H),7.60-7.48(m,3H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),3.90-3.73(m,4H),3.27(t,J＝4.3Hz,4H).
实施例62
4-氯-5-氟-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物62)
Figure BDA0002082578630000671
参照实施例61的方法制得化合物62：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.64(s,1H),7.61-7.46(m,3H),7.42-7.34(m,2H),7.30(dd,J＝9.3Hz,1H),6.98(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),3.99-3.59(m,4H),3.41-3.31(m,4H).ESI-MS:m/z 397.1[M+Na]+.
实施例63
3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物63)
Figure BDA0002082578630000672
参照实施例61的方法制得化合物63：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.18(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.29(dd,J＝9.3Hz,1H),6.96(dd,J＝9.3,4.0Hz,1H),3.70-3.52(m,2H),3.51-3.34(m,2H),3.31-3.06(m,4H),1.43(s,9H).ESI-MS:m/z496.2[M+Na]+.
实施例64
4-(2-羧基-4-氯-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-3-基)哌嗪-1,2,2,2-三氟乙酸盐(化合物64)
Figure BDA0002082578630000673
Figure BDA0002082578630000681
将化合物63(20mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向反应液中滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌过夜。待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物加入乙醚(2mL)搅拌1小时，有白色固体析出，抽滤，滤饼用乙醚(0.5mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物64(白色固体，17mg，产率81％)：1H NMR(300MHz,MeOD)δ7.63-7.40(m,3H),7.39-7.23(m,2H),7.21-7.07(m,1H),7.02-6.85(m,1H),3.77-3.58(m,2H),3.58-3.48(m,2H),3.48-3.36(m,4H).ESI-MS:m/z 374.1[M-CF3COO-]+.
实施例65
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物65)
Figure BDA0002082578630000682
参照实施例1的方法制得化合物65：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.88(s,1H),8.40(s,1H),7.58-7.48(m,3H),7.43-7.34(m,2H),7.19(s,1H),3.40-3.33(m,4H),1.83-1.64(m,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M+Na]+.
实施例66
6-氯-N，N-二乙基-5-氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物66)
Figure BDA0002082578630000683
Figure BDA0002082578630000691
将化合物1(336mg，0.93mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺(5μL)，冰浴下搅拌，向反应液中缓慢滴加草酰氯(119μL，1.40mmol)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌5小时。待反应完毕后，减压蒸除溶剂及多余的草酰氯制得化合物IV-1。无需纯化直接用于下步反应。
将化合物IV-1用少量二氯甲烷(2mL)溶解，向25％的氨水溶液(5mL)和冰(5g)的混合物中缓慢滴加，加毕室温搅拌12小时。大量白色固体析出，反应液过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，真空干燥，得化合物IV-2(白色固体，184mg，两步产率55％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.88(d,J＝9.8Hz,1H),7.56-7.38(m,4H),7.33-7.24(m,2H),7.02(d,J＝6.2Hz,1H),3.24(q,J＝7.2Hz,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H).
将化合物IV-2(184mg，0.51mmol)溶于氯仿(2.5mL)中，缓慢滴加三氯氧磷(2.5mL)，加毕，加热回流5小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温后，将反应液缓慢加入冰水(5g)中，剧烈搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物IV-3(淡黄色固体，159mg，产率91％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.57(m,2H),7.55-7.42(m,4H),7.31(d,J＝6.3Hz,1H),3.52(q,J＝7.1Hz,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).
将叠氮化钠(151mg，2.33mmol)和氯化锌(127mg，0.93mmol)混悬于正丁醇(2mL)中，室温搅拌30分钟，加入化合物IV-3(159mg，0.47mmol)，封管125℃加热48小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，向反应液中加入2N HCl(5mL)，搅拌30分钟，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得化合物66(白色固体，20mg，产率11％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.68(s,1H),7.89(d,J＝9.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.36-7.29(m,2H),7.24(d,J＝6.2Hz,1H),3.24(q,J＝7.1Hz,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z485.1[M+H]+.
实施例67
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物67)
Figure BDA0002082578630000701
参照实施例66的方法制得化合物67：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.66-7.55(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.24(s,1H),3.41-3.28(m,4H),1.98-1.87(m,4H),1.84-1.74(m,2H).ESI-MS:m/z 411.1[M-H]-.
实施例68
6,7-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物68)
Figure BDA0002082578630000702
参照实施例66的方法制得化合物68：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ17.12(s,1H),7.51-7.34(m,4H),7.29-7.18(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),3.21-3.02(m,2H),2.47-2.34(m,2H),1.74-1.38(m,6H).ESI-MS:m/z 411.1[M-H]-.
实施例69
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物69)
Figure BDA0002082578630000703
参照实施例66的方法制得化合物69：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.60(s,1H),7.49-7.34(m,3H),7.33-7.17(m,3H),7.09(dd,J＝8.9,3.9Hz,1H),3.44-2.90(m,6H),1.63-1.44(m,4H).ESI-MS:m/z 419.1[M+Na]+.
实施例70
(E)-3-(6-氯-3-(二乙基氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-基)丙烯酸(化合物70)
Figure BDA0002082578630000711
将化合物I-10(97mg，0.25mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5mL)中，氩气保护，-78℃下，向反应液中缓慢滴加二异丁基氢化铝溶液(333μL，1.5M)，加毕，继续搅拌3分钟。待原料反应完全后，向反应液中加入饱和酒石酸钾钠溶液(500μL)和甘油(100μL)，升至室温继续搅拌30分钟，停止搅拌，待反应液分层后，二氯甲烷(2mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物V-1(黄色固体，10mg，产率12％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.66-7.46(m,4H),7.37-7.30(m,2H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),3.43(q,J＝7.1Hz,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).
将化合物V-1(28mg，0.081mmol)溶于无水甲苯(2.5mL)中，加入乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(31mg，0.089mmol)，室温搅拌24小时。待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得目标产物化合物V-2(黄色油状物，18mg，产率54％)。
将化合物V-2(18mg，0.043mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(1.5mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物70(白色固体，10mg，产率60％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.81(d,J＝9.8Hz,1H),7.70-7.57(m,3H),7.50-7.40(m,3H),7.08(d,J＝6.2Hz,1H),6.05(d,J＝16.2Hz,1H),3.23(q,J＝7.1Hz,4H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 387.1[M+H]+.
实施例71
3-(6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-基)丙酸(化合物71)
Figure BDA0002082578630000721
将化合物V-2(37mg，0.088mmol)溶于甲醇(1mL)中，加入钯碳(4mg)，氢气氛围下室温搅拌过夜。待原料反应完全后，硅藻土抽滤，滤饼甲醇(2mL)洗涤，滤液浓缩，得化合物VI-1，无需纯化直接用于下步反应。
将化合物VI-1溶于甲醇和四氢呋喃(1.5mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(0.5mL，0.5mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物70(白色固体，8mg，两步产率23％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.46(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.02-6.92(m,1H),6.91-6.82(m,1H),3.37(q,J＝7.2Hz,4H),2.95(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(t,J＝6.7Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 353.2[M-Cl]-.
实施例72
1-苄基-6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物72)
Figure BDA0002082578630000731
将化合物I-4、化合物I-5的混合物(1.00g，4.14mmol)和碳酸钾(1.43g，10.35mmol)混悬于乙腈(12mL)中，加入溴苄(639μL，5.38mmol)，加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，有机相分别用水(5mL x2)和饱和食盐水(5mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物VII-1和化合物VII-2的混合物(白色固体，1.00g，产率73％)。
将碘苯二乙酸(1.02g，3.16mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(655mg，3.45mmol)，搅拌10分钟，随后向反应液中加入化合物VII-1和化合物VII-2的混合物(1.00g，2.87mmol)，继续室温搅拌。TLC监测，待原料反应完全后，向反应液中加入叠氮化钠(280mg，4.31mmol)的水(3mL)溶液，随后立即加入氯化亚酮(28mg，0.29mmol)，继续室温搅拌1小时。将10％的硫化铵溶液(5mL)向反应液中缓慢滴加，加毕，继续搅拌过夜。待反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，有机相分别用饱和碳酸氢钠(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物VII-3(黄绿色固体，665mg，产率67％)和化合物VII-4(黄色固体，391mg，产率39％)。
将化合物VII-3(665mg，2.00mmol)和碳酸钾(552mg，4.00mmol)溶于乙腈(5mL)，向反应液中加入1,5-二碘戊烷(1.2mL，8.00mmol)，100℃封管加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物VII-5(绿色油状液体，608mg，产率73％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.35-7.21(m,4H),7.06-6.97(m,2H),5.59(s,2H),4.35(q,J＝7.1Hz,2H),3.33-3.20(m,4H),1.82-1.71(m,4H),1.70-1.61(m,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物VII-5(528mg，1.27mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(18mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(6mL，6mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物72(白色固体，514mg，产率99％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.94(s,1H),8.18(d,J＝9.9Hz,1H),7.97(d,J＝6.1Hz,1H),7.33-7.17(m,3H),7.14-7.04(m,2H),5.94(s,2H),3.40-3.33(m,4H),1.90-1.60(m,6H).ESI-MS:m/z387.3[M+H]+.
实施例73
1-苄基-4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物73)
Figure BDA0002082578630000741
Figure BDA0002082578630000751
将化合物VII-4(385mg，1.16mmol)和碳酸钾(319mg，2.31mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入1,5-二碘戊烷(689μL，4.63mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物VIII-1(黄色油状液体，377mg，产率78％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.21(m,4H),7.14-7.06(m,2H),7.06-6.98(m,2H),5.58(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.30-3.06(m,4H),1.98-1.59(m,6H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物VIII-1(325mg，0.783mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(12mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钾水溶液(4mL，4mmol)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(10mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物73(白色固体，241mg，产率80％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ17.79(s,1H),7.69(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),7.48-7.37(m,1H),7.32-7.17(m,3H),7.13-7.05(m,2H),6.02(s,2H),3.71-3.55(m,2H),3.22-3.08(m,2H),2.00-1.45(m,6H).ESI-MS:m/z 387.3[M+H]+.
实施例74
1-苄基-5,6-二氯-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物74)
Figure BDA0002082578630000752
参照实施例72的方法制得化合物74：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.41(s,1H),7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.25(m,3H),7.18-7.04(m,2H),5.87(s,2H),3.39-3.19(m,4H),2.02-1.83(m,6H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na]+.
实施例75
1-苄基-4,5-二氯-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物75)
Figure BDA0002082578630000761
参照实施例73的方法制得化合物75：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ18.10(s,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.17-7.09(m,2H),6.05(s,2H),3.97-3.80(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.08-1.85(m,6H).ESI-MS:m/z 357.2[M-Cl]-.
实施例76
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物76)
Figure BDA0002082578630000762
参照实施例1的方法制得化合物76：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ15.62(s,1H),7.46(dd,J＝14.5,8.5Hz,2H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(s,1H),3.86(s,3H),3.37(q,J＝7.1Hz,4H),1.17(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z413.1[M+Na]+.
实施例77
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物77)
Figure BDA0002082578630000771
参照实施例1的方法制得化合物77：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.89(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.1Hz,1H),7.22(d,J＝6.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),3.84(s,3H),3.45-3.22(m,4H),2.10-1.42(m,6H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na]+.
实施例78
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物78)
Figure BDA0002082578630000772
参照实施例2的方法制得化合物78：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ17.40(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.19-7.10(m,1H),7.09-6.99(m,2H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(s,1H),3.83(s,3H),3.83-3.75(m,2H),3.21-3.09(m,2H),2.04-1.79(m,5H),1.67-1.48(m,1H).ESI-MS:m/z 425.1[M+Na]+.
实施例79
6-氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸(化合物79)
Figure BDA0002082578630000773
参照实施例1的方法制得化合物79：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.62(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.37(s,1H),7.33-7.25(m,1H),7.23(d,J＝6.0Hz,1H),3.40(q,J＝7.2Hz,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 417.0[M+Na]+.
实施例80
6-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物80)
Figure BDA0002082578630000781
参照实施例1的方法制得化合物80：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.84(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.36(s,1H),7.32-7.23(m,1H),7.20(d,J＝6.1Hz,1H),3.53-3.20(m,4H),2.13-1.46(m,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na]+.
实施例81
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物81)
Figure BDA0002082578630000782
参照实施例2的方法制得化合物81：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ17.43(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.34(s,1H),7.29-7.13(m,2H),7.02(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),3.94-3.76(m,2H),3.26-3.10(m,2H),2.06-1.80(m,5H),1.70-1.48(m,1H).ESI-MS:m/z 429.1[M+Na]+.
实施例82
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物82)
Figure BDA0002082578630000791
参照实施例1的方法制得化合物82：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.60(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),3.35(q,J＝7.1Hz,4H),2.43(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z397.2[M+Na]+.
实施例83
6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物83)
Figure BDA0002082578630000792
参照实施例1的方法制得化合物83：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.90(s,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),3.50(q,J＝6.9Hz,1H),3.44-3.21(m,4H),2.44(s,3H),2.04-1.51(m,6H).ESI-MS:m/z 409.1[M+Na]+.
实施例84
4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物84)
Figure BDA0002082578630000793
参照实施例2的方法制得化合物84：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ17.40(s,1H),7.47-7.39(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.20-7.10(m,3H),7.02(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.92-3.74(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.45(s,3H),2.07-1.82(m,5H),1.69-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z409.0[M+Na]+.
实施例85
3-(二乙基氨基)-5,6-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物85)
Figure BDA0002082578630000801
参照实施例1的方法制得化合物85：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.52(s,1H),7.59-7.42(m,4H),7.35-7.29(m,2H),6.94(dd,J＝10.4,6.8Hz,1H),3.35(q,J＝7.1Hz,4H),1.15(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 67.1[M+Na]+.
实施例86
5,6-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物86)
Figure BDA0002082578630000802
参照实施例1的方法制得化合物86：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.71(s,1H),7.69-7.46(m,4H),7.41-7.30(m,2H),6.95(dd,J＝10.2,6.8Hz,1H),3.57-3.16(m,4H),2.06-1.52(m,6H).ESI-MS:m/z 379.1[M+Na]+.
实施例87
3-(二乙基氨基)-4,5-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物87)
Figure BDA0002082578630000803
参照实施例2的方法制得化合物87：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.30(s,1H),7.62-7.48(m,3H),7.42-7.32(m,2H),7.24-7.11(m,1H),6.90(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),3.48-3.20(m,4H),1.17(t,J＝7.3Hz,6H).ESI-MS:m/z 367.2[M+Na]+.
实施例88
4,5-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物88)
Figure BDA0002082578630000811
参照实施例2的方法制得化合物88：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.64(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.39-7.29(m,2H),7.22-7.09(m,1H),6.86(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),3.45-3.26(m,2H),3.25-3.09(m,2H),2.05-1.77(m,5H),1.67-1.46(m,1H).ESI-MS:m/z379.1[M+Na]+.
实施例89
(S)-4,5-二氯-1-苯基-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物89)
Figure BDA0002082578630000812
参照实施例61的方法制得化合物89：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.27(s,1H),7.60-7.43(m,3H),7.42-7.30(m,3H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),5.18-5.04(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.86-3.70(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.08-1.88(m,1H).ESI-MS:m/z 390.1[M-H]-.
实施例90
4,5-二氯-3-(环己基氧基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物90)
Figure BDA0002082578630000821
参照实施例61的方法制得化合物90：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),7.58-7.45(m,3H),7.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),4.93-4.80(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.77-1.64(m,2H),1.63-1.49(m,2H).ESI-MS:m/z 388.1[M-H]-.
实施例91
4-氯-3-(1,1-二氧代硫代吗啉代)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物91)
Figure BDA0002082578630000822
参照实施例61的方法制得化合物91：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.32-7.22(m,1H),6.96(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),3.84-3.64(m,2H),3.61-3.44(m,2H),3.43-3.31(m,2H),3.24-3.08(m,2H).ESI-MS:m/z423.1[M+H]+.
实施例92
6-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物92)
Figure BDA0002082578630000823
参照实施例66的方法制得化合物92：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.66(s,1H),7.81(d,J＝9.7Hz,1H),7.52-7.37(m,3H),7.31-7.19(m,3H),3.04-2.92(m,4H),1.68-1.55(m,4H),1.54-1.38(m,2H).ESI-MS:m/z 397.2[M+H]+.
实施例93
6-氯-N,N-二乙基-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物93)
Figure BDA0002082578630000831
参照实施例66的方法制得化合物93：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.43(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),3.85(s,3H),3.51-3.32(m,4H),1.18-0.99(m,6H).ESI-MS:m/z 415.2[M+H]+.
实施例94
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物94)
Figure BDA0002082578630000832
参照实施例66的方法制得化合物94：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ14.44(s,1H),7.44(dd,J＝7.9Hz,1H),7.19-6.99(m,3H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,1H),4.01-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.28-2.95(m,2H),2.13-1.77(m,5H),1.76-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z449.2[M+Na]+.
实施例95
6-氯-1-(3-氯苯基)-N,N-二乙基-5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物95)
Figure BDA0002082578630000841
参照实施例66的方法制得化合物95：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.61-7.44(m,3H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.21(d,J＝5.9Hz,1H),3.45(d,J＝7.0Hz,4H),1.08(t,J＝7.0Hz,6H).ESI-MS:m/z 441.2[M+Na]+.
实施例96
6-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物96)
Figure BDA0002082578630000842
参照实施例66的方法制得化合物96：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.37(s,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.0Hz,1H),3.40-3.27(m,4H),2.01-1.85(m,4H),1.85-1.71(m,2H).ESI-MS:m/z 453.1[M+Na]+.
实施例97
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物97)
Figure BDA0002082578630000843
参照实施例66的方法制得化合物97：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ14.25(s,1H),7.63-7.46(m,2H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),4.07-3.71(m,2H),3.35-2.95(m,2H),2.22-1.80(m,5H),1.80-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z 431.1[M+H]+.
实施例98
6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚(化合物98)
Figure BDA0002082578630000851
参照实施例66的方法制得化合物98：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.14(m,3H),3.41-3.29(m,4H),2.46(s,3H),2.01-1.89(m,4H),1.84-1.74(m,2H).ESI-MS:m/z 409.2[M-H]-.
实施例99
4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1-(间甲苯基)-1H-吲哚(化合物99)
Figure BDA0002082578630000852
参照实施例66的方法制得化合物99：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ14.74(s,1H),7.49-7.39(m,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),4.19-3.52(m,2H),3.43-2.85(m,2H),2.42(s,3H),2.15-1.79(m,5H),1.78-1.50(m,1H).ESI-MS:m/z 409.1[M-H]-.
实施例100
N,N-二乙基-4,5-二氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物100)
Figure BDA0002082578630000861
参照实施例66的方法制得化合物100：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66-7.54(m,3H),7.48-7.37(m,2H),7.22-7.09(m,1H),6.91(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.51(q,J＝7.1Hz,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 367.2[M-H]-.
实施例101
4,5-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物101)
Figure BDA0002082578630000862
参照实施例66的方法制得化合物101：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ14.95(s,1H),7.64-7.52(m,3H),7.45-7.34(m,2H),7.19-7.06(m,1H),6.86(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),3.40-3.15(m,4H),2.09-1.90(m,4H),1.91-1.71(m,2H).ESI-MS:m/z 379.1[M-H]-.
实施例102
6-氯-3-环丙基-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物102)
Figure BDA0002082578630000863
将化合物I-6(500mg，1.57mmol)溶于四氯化碳(5mL)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(335mg，1.88mmol)，室温搅拌30分钟，再60℃加热回流6小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝150:1)纯化，得目标化合物IX-1(白色固体，581mg，产率93％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.49(m,3H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.11(d,J＝6.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物IX-1(200mg，0.50mmol)、环丙基硼酸(52mg，0.6mmol)、磷酸钾(371mg，1.75mmol)、三环己基膦(14mg，0.05mmol)和醋酸钯(5.6mg，0.3mmol)混悬于甲苯(4mL)中，氩气保护，100℃加热搅拌9小时。待原料反应完全后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝300:1)纯化，得化合物IX-2(淡绿色油状物，162mg，产率91％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.30-7.22(m,2H),7.07(d,J＝6.2Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.40-2.30(m,1H),1.12-1.01(m,5H),0.94-0.87(m,2H).
将化合物IX-2(62mg，0.17mmol)溶于甲醇和四氢呋喃(3mL，v:v＝1:2)的混合溶液，将氢氧化钠水溶液(1mL，1N)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水(5mL)稀释，用2N盐酸溶液酸化至pH<2。乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物102(白色固体，34mg，产率61％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.10(br s,1H),7.63(d,J＝10.0Hz,1H),7.58-7.43(m,3H),7.39-7.32(m,2H),7.10(d,J＝6.3Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),1.07-0.89(m,4H).ESI-MS:m/z 328.1[M-H]-.
实施例103
3-(二乙基氨基)-5,6-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物103)
Figure BDA0002082578630000871
Figure BDA0002082578630000881
化合物X-2(5.42g，30mmol)悬浮于乙醇(60mL)中，加入丙酮酸乙酯(4mL，36mmol)，回流搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物X-2直接用于下一步。
将多聚磷酸(10g)和磷酸(5g)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物X-2，加毕，升温至80℃继续搅拌10分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(50mL)中，搅拌30分钟，有大量黄色絮状固体析出，抽滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物X-3和化合物X-4的混合物(黄色固体，4.98g)。
将化合物X-3和化合物X-4的混合物(4.95g，22mmol)、苯硼酸(5.36g，44mmol)、醋酸铜(7.99g，44mmol)和
Figure BDA0002082578630000882
分子筛(22g)混悬于无水二氯甲烷(220mL)中，加入三乙胺(6.1mL，44mmol)和吡啶(3.54mL，44mmol)，室温搅拌24小时。TLC跟踪反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(10mL×2)洗涤，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物X-5和化合物X-6的混合物(淡黄色油状液体，2.3g)。
将碘苯二乙酸(2.68g，8.32mmol)溶于乙腈(22mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(1.73g，9.08mmol)，搅拌10分钟，随后向反应液中加入化合物X-5和化合物X-6的混合物(2.3g，7.57mmol)，继续室温搅拌。TLC监测原料反应完全后，向反应液中加入叠氮化钠(738mg，11.35mmol)的水溶液(9mL)，随后立即加入氯化亚酮(75mg，0.76mmol)，继续室温搅拌1小时。将10％的硫化铵溶液(12mL)向反应液中缓慢滴加，加毕，继续搅拌过夜。待反应完毕后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠(20mL×2)和饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化，得化合物X-7(淡黄色固体，1.45g，产率61％)和化合物X-8(黄色油状，612mg，产率26％)。化合物X-7：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.20(m,2H),6.89(dd,J＝11.3,6.8Hz,1H),6.16(s,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),0.96(t,J＝7.0Hz,3H).化合物X-8：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54-7.37(m,3H),7.36-7.23(m,3H),6.71(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),5.83(s,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).
将化合物X-7(725mg，2.29mmol)和碳酸钾(632mg，4.58mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入碘乙烷(1.09mL，18.3mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物103(黄色油状液体，815mg，产率96％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.37(m,4H),7.31-7.27(m,1H),6.85(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.1Hz,4H),1.07(d,J＝7.1Hz,6H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na]+.
实施例104
3-(二乙基氨基)-4,5-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物104)
Figure BDA0002082578630000891
将化合物X-8(612mg，1.93mmol)和碳酸钾(533mg，3.86mmol)混悬于乙腈(1mL)，向反应液中加入碘乙烷(918μL，15.44mmol)，封管100℃加热搅拌24小时。待原料反应完后，停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物104(黄色油状液体，534mg，产率74％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.42(m,3H),7.40-7.31(m,2H),7.15-7.02(m,1H),6.86(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.27-3.15(m,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,9H).ESI-MS:m/z 395.1[M+Na]+.
实施例105
5,6-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物105)
Figure BDA0002082578630000901
参照实施例103的方法制得化合物105：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71-7.59(m,1H),7.56-7.39(m,3H),7.35-7.24(m,2H),6.85(dd,J＝10.8,6.7Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.44-3.29(m,4H),1.87-1.75(m,4H),1.74-1.63(m,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 407.2[M+Na]+.
实施例106
4,5-二氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物106)
Figure BDA0002082578630000902
参照实施例104的方法制得化合物106：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56-7.41(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.12-7.00(m,1H),6.78(dd,J＝9.1,3.3Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.27-3.10(m,4H),1.82-1.70(m,4H),1.70-1.56(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 407.2[M+Na]+.
实施例107
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物107)
Figure BDA0002082578630000911
参照实施例103的方法制得化合物107：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.32(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,9H).ESI-MS:m/z 441.1[M+Na]+.
实施例108
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物108)
Figure BDA0002082578630000912
参照实施例103的方法制得化合物108：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝9.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝6.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.37-3.25(m,4H),1.82-1.70(m,4H),1.69-1.58(m,2H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 453.2[M+Na]+.
实施例109
4-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物109)
Figure BDA0002082578630000913
参照实施例104的方法制得化合物109：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.1Hz,1H),7.09-6.81(m,5H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.33-3.10(m,4H),1.97-1.57(m,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 431.1[M+H]+.
实施例110
6-氯-1-(3-氯苯基)-3-(二乙氨基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物110)
Figure BDA0002082578630000921
参照实施例103的方法制得化合物110：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.29(s,1H),7.24-7.17(m,1H),7.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.1Hz,4H),1.13-0.99(m,9H).ESI-MS:m/z 423.1[M+H]+.
实施例111
6-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物111)
Figure BDA0002082578630000922
参照实施例103的方法制得化合物111：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.31(s,1H),7.27-7.17(m,1H),7.10(d,J＝6.1Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),1.86-1.74(m,4H),1.74-1.62(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 435.1[M+H]+.
实施例112
4-氯-1-(3-氯苯基)-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物112)
Figure BDA0002082578630000931
参照实施例104的方法制得化合物112：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(m,2H),7.35(s,1H),7.27-7.20(m,1H),7.13-7.03(m,1H),6.90(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.31-3.11(m,4H),2.02-1.56(m,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z435.1[M+H]+.
实施例113
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(间甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物113)
Figure BDA0002082578630000932
参照实施例103的方法制得化合物113：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝9.3Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.14-7.05(m,3H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.29(q,J＝7.1Hz,4H),2.41(s,3H),1.10-0.98(m,9H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na]+.
实施例114
6-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物114)
Figure BDA0002082578630000933
参照实施例103的方法制得化合物114：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.40-7.31(m,1H),7.28-7.19(m,1H),7.14-7.02(m,3H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.36-3.24(m,4H),2.40(s,3H),1.84-1.70(m,4H),1.69-1.56(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 437.2[M+Na]+.
实施例115
4-氯-5-氟-3-(哌啶-1-基)-1-(间-甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物115)
Figure BDA0002082578630000941
参照实施例104的方法制得化合物115：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),7.08-7.00(m,1H),6.93(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.35-3.13(m,4H),2.45(s,3H),1.99-1.55(m,6H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 415.1[M+H]+.
实施例116
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物116)
Figure BDA0002082578630000942
参照实施例104的方法制得化合物116：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.41(m,3H),7.37-7.24(m,2H),7.04(dd,J＝9.1Hz,1H),6.89(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.42-2.99(m,4H),1.91-1.43(m,6H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z401.2[M+H]+.
实施例117
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物117)
Figure BDA0002082578630000951
将化合物87(50mg，0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5mL)中，加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺(1μL)，冰浴下搅拌，向反应液中缓慢滴加草酰氯(19μL，0.22mmol)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌5小时。TLC监测，待原料反应完毕后，减压蒸除溶剂及多余的草酰氯制得化合物XI-1。无需纯化直接用于下步反应。
将N-乙酰乙醇胺(18μL，0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(40μL，0.29mmol)，室温搅拌，向其中缓慢滴加上步所得化合物XI-1的二氯甲烷溶液(1mL)，加毕，继续搅拌2小时。TLC监测，待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝70:1)纯化，得化合物117(黄色油状液体，40mg，两步产率64％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63-7.46(m,3H),7.43-7.33(m,2H),7.12(dd,J＝17.2,9.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.77(s,1H),4.23(t,J＝4.8Hz,2H),3.51-3.37(m,2H),3.33-3.13(m,4H),1.98(s,3H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z452.1[M+Na]+.
实施例118
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸-2-乙酰氨基乙酯(化合物118)
Figure BDA0002082578630000952
参照实施例117的方法制得化合物118：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.63-7.47(m,3H),7.38-7.31(m,2H),7.16(s,1H),5.02(s,1H),4.18-4.06(m,2H),3.49-3.33(m,4H),3.26-3.15(m,2H),1.89(s,2H),1.86-1.75(m,4H),1.73-1.62(m,2H).ESI-MS:m/z496.1[M+Na]+.
实施例119
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸-2-乙酰氨基乙酯(化合物119)
Figure BDA0002082578630000961
参照实施例117的方法制得化合物119：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.6Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.13(d,J＝6.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.87(s,1H),5.11(s,1H),4.14(t,J＝4.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.46-3.33(m,4H),3.30-3.18(m,2H),1.89(s,3H),1.83-1.75(m,4H),1.72-1.63(m,2H).ESI-MS:m/z 510.2[M+Na]+.
实施例120
3-(二乙基氨基)-4,5-二氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物120)
Figure BDA0002082578630000962
将化合物87(50mg，0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5mL)中，加入一滴无水N,N-二甲基甲酰胺(1μL)，冰浴下搅拌，向反应液中缓慢滴加草酰氯(19μL，0.22mmol)，加毕，缓慢升至室温，继续搅拌5小时。TLC监测，待原料反应完毕后，减压蒸除溶剂及多余的草酰氯制得化合物XI-1。无需纯化直接用于下步反应。
将无水甲醇(7μL，0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(40μL，0.29mmol)，室温搅拌，向其中缓慢滴加上步所得化合物XI-1的二氯甲烷溶液(1mL)，加毕，继续搅拌2小时。TLC监测，待原料反应完全后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)纯化，得化合物120(白色固体，36mg，两步产率69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.43(m,3H),7.41-7.31(m,2H),7.18-7.02(m,1H),6.88(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.27-3.16(m,4H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 381.1[M+Na]+.
实施例121
4-氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物121)
Figure BDA0002082578630000971
参照实施例120的方法制得化合物121：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.61-7.42(m,3H),7.37-7.26(m,2H),7.11-6.99(m,1H),6.91(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.37-2.99(m,4H),2.08-1.59(m,6H).ESI-MS:m/z 387.2[M+H]+.
实施例122
5,6-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物122)
Figure BDA0002082578630000972
参照实施例120的方法制得化合物122：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.59-7.43(m,3H),7.34-7.25(m,2H),7.19(s,1H),3.70(s,3H),3.42-3.29(m,4H),1.89-1.74(m,4H),1.75-1.61(m,2H).ESI-MS:m/z 425.2[M+Na]+.
实施例123
4,5-二氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物123)
Figure BDA0002082578630000981
参照实施例120的方法制得化合物123：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59-7.43(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.33-3.03(m,4H),2.00-1.55(m,6H).ESI-MS:m/z 403.1[M+H]+.
实施例124
6-氯-3-(二乙氨基)-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物124)
Figure BDA0002082578630000982
参照实施例120的方法制得化合物124：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.21(d,J＝6.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),3.88(s,3H),3.72(s,3H),3.32(q,J＝7.1Hz,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.1[M+Na]+.
实施例125
6-氯-5-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(化合物125)
Figure BDA0002082578630000983
参照实施例120的方法制得化合物125：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝6.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(s,1H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),3.39-3.31(m,4H),1.85-1.74(m,4H),1.73-1.62(m,2H).ESI-MS:m/z 439.1[M+Na]+.
实施例126
6-溴-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物126)
Figure BDA0002082578630000991
参照实施例1的方法制得化合物126：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.02(s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.49(m,3H),7.44-7.37(m,2H),7.28(d,J＝5.7Hz,1H),3.42(q,J＝7.1Hz,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.0[M+Na]+.
实施例127
4-溴-3-(二乙氨基)-5-氟-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物127)
Figure BDA0002082578630000992
参照实施例2的方法制得化合物127：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.37(s,1H),7.55(d,J＝6.3Hz,3H),7.39(d,J＝8.9Hz,2H),7.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.04(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),3.63-3.44(m,4H),1.06(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 427.0[M+Na]+.
实施例128
6-溴-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物128)
Figure BDA0002082578630000993
参照实施例1的方法制得化合物128：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.09(s,1H),8.17(d,J＝9.3Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.43-7.34(m,2H),7.26(d,J＝5.7Hz,1H),3.38-3.30(m,4H),1.84-1.63(m,6H).ESI-MS:m/z 439.0[M+Na]+.
实施例129
4-溴-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物129)
Figure BDA0002082578630001001
参照实施例2的方法制得化合物129：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.08(s,1H),7.58-7.47(m,3H),7.40-7.26(m,3H),7.05-6.97(m,1H),3.78-3.55(m,2H),3.24-3.09(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.74-1.57(m,4H).ESI-MS:m/z 439.0[M+Na]+.
实施例130
4,5,6-三氯-3-(二乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物130)
Figure BDA0002082578630001002
参照实施例2的方法制得化合物130：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.16(s,1H),7.55(d,J＝5.0Hz,3H),7.40(dd,J＝7.2,2.1Hz,2H),7.16(s,1H),3.54-3.31(m,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,6H).ESI-MS:m/z 433.0[M+Na]+.
实施例131
4,5,6-三氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物131)
Figure BDA0002082578630001003
参照实施例2的方法制得化合物131：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.70(s,1H),7.61-7.47(m,3H),7.44-7.33(m,2H),7.14(s,1H),3.54-3.41(m,2H),3.18-3.05(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.71-1.55(m,4H).ESI-MS:m/z 445.0[M+Na]+.
实施例132
4,5,6-三氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物132)
Figure BDA0002082578630001011
参照实施例66的方法制得化合物132：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ17.05(s,1H),7.51-7.39(m,3H),7.29(s,1H),7.28-7.21(m,2H),3.21-2.97(m,2H),2.47-2.31(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.54-1.39(m,2H),1.28-1.05(m,1H).ESI-MS:m/z 445.2[M-H]-.
实施例133
6-溴-5-氯-N，N-二乙基-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物133)
Figure BDA0002082578630001012
参照实施例66的方法制得化合物133：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.77(s,1H),8.12(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.44(s,1H),7.38-7.32(m,2H),3.26(q,J＝7.0Hz,4H),0.92(t,J＝7.1Hz,6H).ESI-MS:m/z 445.1[M+H]+.
实施例134
6-溴-5-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物134)
Figure BDA0002082578630001013
参照实施例66的方法制得化合物134：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.28(s,1H),8.02(s,1H),7.49-7.38(m,4H),7.28-7.21(m,2H),3.00-2.93(m,4H),1.65-1.55(m,4H),1.53-1.44(m,2H).ESI-MS:m/z 457.1[M+H]+.
实施例135
4,6-二氯-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物135)
Figure BDA0002082578630001021
参照实施例66的方法制得化合物135：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ15.24(s,1H),7.65–7.53(m,3H),7.41–7.29(m,2H),7.06(d,J＝5.7Hz,1H),3.92–3.66(m,2H),3.13–2.94(m,2H),2.09–1.75(m,6H).ESI-MS:m/z 429.1[M-H]-.
实施例136
4-溴-5-氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物136)
Figure BDA0002082578630001022
参照实施例2的方法制得化合物136：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.89(s,1H),7.60-7.49(m,3H),7.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),3.79-3.70(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.14-3.02(m,2H).ESI-MS:m/z457.1[M+Na]+.
实施例137
4-(4-溴-5-氯-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)吗啉(化合物137)
Figure BDA0002082578630001023
参照实施例66的方法制得化合物137：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.78(s,1H),7.51-7.39(m,4H),7.29-7.21(m,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.75-3.61(m,4H),3.03-2.95(m,2H),2.69-2.57(m,2H).ESI-MS:m/z 481.0[M+Na]+.
实施例138
6-氯-5-氟-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物138)
Figure BDA0002082578630001031
参照实施例1的方法制得化合物138：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.36(s,1H),8.04(d,J＝9.8Hz,1H),7.59-7.47(m,3H),7.42-7.33(m,2H),7.14(d,J＝6.2Hz,1H),3.85-3.77(m,4H),3.37-3.32(m,4H).ESI-MS:m/z 397.2[M+Na]+.
实施例139
4-(6-氯-5-氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)吗啉(化合物139)
Figure BDA0002082578630001032
参照实施例66的方法制得化合物139：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.56(d,J＝9.8Hz,1H),7.37-7.25(m,3H),7.23-7.14(m,3H),3.63-3.56(m,4H),2.87-2.76(m,4H).ESI-MS:m/z 397.1[M-H]-.
实施例140
4-(4-氯-5-氟-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)吗啉(化合物140)
Figure BDA0002082578630001033
参照实施例66的方法制得化合物140：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.98(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.34-7.26(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.11(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.67-3.54(m,4H),3.11-2.88(m,2H),2.84-2.56(m,2H).ESI-MS:m/z 399.1[M+H]+.
实施例141
6-溴-5-氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物141)
Figure BDA0002082578630001041
参照实施例103的方法制得化合物141：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.55-7.42(m,3H),7.33(s,1H),7.30-7.25(m,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.95-3.84(m,4H),3.45-3.32(m,4H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 463.1[M+H]+.
实施例142
6-溴-5-氯-3-吗啉基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物142)
Figure BDA0002082578630001042
参照实施例1的方法制得化合物142：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.27(s,1H),8.23(s,1H),7.60-7.47(m,3H),7.41-7.35(m,2H),7.32(s,1H),3.85-3.77(m,4H),3.36-3.32(m,4H).ESI-MS:m/z 433.0[M-H]-.
实施例143
5-溴-6-氯-3-(二乙氨基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物143)
Figure BDA0002082578630001043
参照实施例103的方法制得化合物143：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.57-7.38(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.20(s,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.31(q,J＝7.1Hz,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z451.1[M+Na]+.
实施例144
6-溴-5-氟-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚(化合物144)
Figure BDA0002082578630001051
参照实施例66的方法制得化合物144：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ17.04(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.40(m,3H),7.38(d,J＝5.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),3.09-2.87(m,4H),1.75-1.56(m,4H),1.56-1.44(m,2H).ESI-MS:m/z 441.2[M+H]+.
实施例145
5-溴-6-氯-N，N-二乙基-1-苯基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-胺(化合物145)
Figure BDA0002082578630001052
参照实施例66的方法制得化合物145：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.92(s,1H),8.24(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.32(s,1H),3.25(q,J＝7.1Hz,5H),0.92(t,J＝7.1Hz,5H).ESI-MS:m/z 445.1[M+H]+.
实施例146
6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(化合物146)
Figure BDA0002082578630001053
参照实施例103的方法制得化合物146：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.37(m,3H),7.30-7.25(m,2H),7.11-7.00(m,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.55-3.29(m,4H),2.00-1.72(m,4H),1.72-1.60(m,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 405.2[M+Na]+.
实施例147
6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物147)
Figure BDA0002082578630001061
参照实施例1的方法制得化合物147：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ16.00(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.63-7.45(m,3H),7.44-7.33(m,2H),7.25(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),3.43-3.32(m,5H),1.91-1.62(m,6H).ESI-MS:m/z 377.2[M+Na]+.
实施例148
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(硫代吗啉代甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物148)
Figure BDA0002082578630001062
Figure BDA0002082578630001071
取化合物XII-1(36g，174mmol)置于圆底烧瓶(1L)中，加入水(567mL)和浓盐酸(218mL)，冰浴下缓慢滴加亚硝酸钠(13.23g,191mmol)的水溶液(135mL)，加毕，冰浴下继续搅拌45分钟后，向反应液中加入二水合氯化亚锡(78.71g，349mmol)的浓盐酸溶液(87.3mL)，有大量固体析出，加毕，缓慢升至室温，反应液抽滤，滤饼先后用饱和食盐水(50mL×2)和乙醚(50mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物XII-2(红棕色固体)，无需进一步纯化，直接用于下一步。
将上一步所得产物化合物XII-2悬浮于乙醇(350mL)中，加入丙酮酸乙酯(23.3mL，209mmol)，回流搅拌12小时，TLC检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，所得固体产物直接用于下一步。
将多聚磷酸(180mL)和磷酸(110mL)混合，加热至75℃，分批加入上步所得产物，加毕，升温至80℃继续搅拌10分钟。待反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温后，将其缓慢倒入冰水(600mL)中，搅拌30分钟，有大量粉红色絮状固体析出，抽滤，滤饼用水(30mL×2)洗涤，真空干燥，得化合物XII-4和化合物XII-5的混合物(红棕色固体，45g)。取化合物XII-4和化合物XII-5的混合物(1g)经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得化合物XII-4(棕色固体，600mg)。
将化合物XII-4(600mg，2.3mmol)、苯硼酸(483mg，4.6mmol)、醋酸铜(720mg，4.6mmol)和
Figure BDA0002082578630001072
分子筛(2.17g)混悬于无水二氯甲烷18.5mL)中，加入三乙胺(549μL，4.6mmol)和吡啶(319μL，4.6mmol)，室温搅拌24小时。TLC跟踪反应完全后，硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL×2)洗涤，合并有机相，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝200:1)纯化，得化合物XII-6(淡黄色油状液体，771.2mg，产率95％)。
三氯氧磷(49μL，0.53mmol)冰浴下缓慢滴加到无水N，N-二甲基甲酰胺(75μL,0.53mmol)中，再缓慢滴加化合物XII-6(50mg，0.13mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液，加毕，氩气保护，室温搅拌60分钟，再70℃加热48小时，待反应完成后，将反应液倒入冰水(20mL)中，加入碳酸钠溶液(20mL)调pH至8，二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到化合物XII-7(白色固体，39.1mg，产率73％)。化合物XII-7：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.85(s,1H),7.60-7.55(m,3H),7.33(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.18(s,1H),4.26(d,J＝7.1Hz,2H),1.13(s,3H).
将化合物XII-7(39mg，0.096mmol)、硫代吗啉(39μL，0.38mmol)中，溶于无水二氯甲烷(1mL)室温搅拌1小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(81mg，0.38mmol)，室温搅拌48小时。反应完成后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和氯化钠洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，制砂柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到化合物XII-8(淡黄色油状液体，55mg，产率99％)。化合物XII-8：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,3H),7.27(s,2H),7.19(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.02(s,2H),2.84-2.76(m,4H),2.74-2.65(m,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
将化合物XII-8(55mg，0.11mmol)溶于甲醇和四氢呋喃的混合溶液(1mL，v:v＝1:2)，将氢氧化钠水溶液(0.5mL，1N)逐滴加至上述溶液中，65℃加热反应7小时。反应完毕后，停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，用1N盐酸溶液酸化至pH＝7。乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝75:1)纯化，得化合物148(白色固体，47mg，产率91％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,3H),7.27(s,2H),7.19(s,1H),4.20-4.09(m,2H),4.02(s,2H),2.84-2.76(m,4H),2.74-2.65(m,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例149
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物149)
Figure BDA0002082578630001091
参照实施例148的方法制得化合物149：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ16.90(s,1H),7.83(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.35-7.29(m,2H),7.24(s,1H),4.10(s,2H),3.45-3.32(m,2H),2.64-2.50(m,2H),1.88-1.81(m,4H),1.29-1.25(m,2H).ESI-MS:m/z 447.1[M+H]+.
实施例150
5-溴-6-氯-3-(吗啉代甲基)-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物150)
Figure BDA0002082578630001092
参照实施例148的方法制得化合物150：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.57-7.43(m,3H),7.34(d,J＝6.9Hz,2H),7.14(s,1H),4.37(s,2H),3.79-3.70(m,4H),3.03-2.93(m,4H).ESI-MS:m/z 449.1[M+H]+.
实施例151
3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-5-溴-6-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸(化合物151)
Figure BDA0002082578630001093
参照实施例148的方法制得化合物151：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ15.06(s,1H),8.30(s,1H),7.48(dd,J＝14.2,7.3Hz,3H),7.30(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(s,1H),4.48(s,2H),3.22-3.08(m,4H),1.86-1.71(m,4H),1.71-1.59(m,4H).ESI-MS:m/z 461.1[M+H]+.
实施例152
5-溴-6-氯-1-苯基-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸(化合物152)
Figure BDA0002082578630001101
参照实施例148的方法制得化合物152：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.91(s,1H),8.31(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.13(s,1H),4.52(s,2H),3.20-3.11(m,4H),2.02-1.92(m,4H).ESI-MS:m/z 433.1[M+H]+.
实施例153
化合物对FABP4和FABP5的抑制活性测试
实验原理与方法：游离的非共价荧光探针ANS与FABP4或FABP5结合后，导致ANS荧光强度增加和光谱蓝移。本实验通过测定ANS荧光信号值变化，评价化合物对FABP4和FABP5的抑制作用。FABP4和FABP5抑制活性测试用ANS底物竞争的方法，本申请在Kane和Bernlohr的方法的基础上做了相应的修改。带有His标签的人源FABP4或FABP5在BL21(DE3)菌株中表达，然后用Ni-NTA Superflow亲和层析树脂进行纯化得到蛋白。检测体系中的1,8-ANS底物的浓度为10μM，FABP4和FABP5蛋白的终浓度为10μM，再加入梯度浓度的化合物孵育3min，最后激发波长(EX)370nm/发射波长(EM)470nm检测荧光信号。根据荧光信号值计算受试化合物在不同浓度下对FABP4和FABP5的抑制率(％)，并使用GraphPad Prism软件根据化合物浓度和抑制率拟合出其IC50值。采用FABP4选择性抑制剂BMS309403、内源性FABP5配体亚油酸LA以及报道的FABP4/5双重抑制剂RO6806051作为阳性对照化合物。抑制率(％)根据下式进行：
抑制率(％)＝[1-(FX-F背景)/(F0％-F背景)]*100％
上式中FX表示在化合物X存在条件下，测定的体系的荧光值(fluorescence,F)，F背景表示体系仅有荧光底物ANS时的荧光值，F0％表示抑制率为0％时，即不加化合物时体系的荧光值。
实验结果如表1所示。
表1化合物对FABP4和FABP5的抑制活性
Figure BDA0002082578630001102
Figure BDA0002082578630001111
Figure BDA0002082578630001121
Figure BDA0002082578630001131
Figure BDA0002082578630001141
注：“ND”表示未检测。
实验结果(表1)表明，本发明的化合物具有显著的FABP4/5抑制活性。例如，化合物21、50、61、62、66、67、69、90、94、97、99、101和102能够显著抑制FABP4和FABP5的活性，且均强于阳性药RO6806051，尤其对于FABP5抑制活性的提高更为显著。这表明本发明的化合物是明确的FABP4/5抑制剂。
实施例154
片剂
将实施例69中制得的化合物69(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (8)

1.如式I所示的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：
Figure FDA0002082578620000011
其中，
R1选自：-COR、-CONHS(O)2R、-NHCONHS(O)2R、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-硫酮-3-基、3H-[1,2,3,5]氧杂噻二唑-2-氧化物-4-基、4H-[1,2,4]噻二唑-5-酮-3-基、异噁唑-3-醇-5-基、5-烷基异噁唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噁唑-3-醇-4-基、呋喃-3-醇-4-基、5-烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-环烷基磺酰氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基、5-烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-环烷基磺酰氨基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、5-烷基异噻唑-3-醇-4-基、5-环烷基异噻唑-3-醇-4-基、[1,2,5]噻二唑-3-醇-4-基、1,4-二氢-四唑-5-酮-1-基、2H-四唑-5-基氨基甲酰基、2H-四唑-5-羰基、[1,2,4]噁二唑烷-3,5-二酮-2-基、4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基、2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮-5硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-硫基、4H-[1,2,4]三唑-3-亚磺酰基、4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基、4-烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-环烷基-吡唑-1-醇-5-基、4-烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、4-环烷基-[1,2,3]三唑-1-醇-5-基、5-烷基-咪唑-1-醇-2-基、5-环烷基-咪唑-1-醇-2-基、4-烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-环烷基-咪唑-1-醇-5-基、4-烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4-环烷基-1,1-二氧代-1λ6-[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、4,4-二环烷基-1,1-二氧代-1λ6[1,2,5]噻二唑烷-3-酮-5-基、噻唑烷-2,4-二酮-5-基、噁唑烷-2,4-二酮-5-基、3-[1-羟基-甲-(E)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、3-[1-羟基-甲-(Z)亚基]-吡咯烷-2,4-二酮-1-基、5-甲基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5-环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、5,5-二环烷基-4-羟基-5H-呋喃-2-酮-3-基、3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-基或3-羟基-环丁-3-烯-1,2-二酮-4-氨基；
其中，R选自：OH、OR8、NR9R10、C1-C6烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的杂环芳基；
R8选自：C1-C3烷基、W取代的C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R9和R10独立地选自：H、OH、C1-C3烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基、羧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、卤代环烷基氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基或取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基或烷氧基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)n-；其中，n＝0、1或2；
m＝0、1或2。
2.根据权利要求1所述的吲哚类化合物，其特征在于，
R1选自：-COR、-CONHS(O2)R、-NHCONHS(O2)R、-S(O)2NH2、-S(O)2NHCOCH3、1H-四唑-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮-5-基、3H-[1,3,4]噁二唑-2-硫酮-5-基或4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮-3-基；
R选自：OH、OR8、NR9R10或C1-C6烷基；
R8选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R9和R10独立地选自：H、OH或C1-C3烷基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基烷基、取代的环烷氧基烷基、羟基烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、烯基、环烯基或取代的环烯基，其中取代的环烷基、取代的环烷氧基烷基、取代的杂环烷基或取代的环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基或烷基磺酰基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烯基、环烯基或杂环烯基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环或取代或非取代的含N杂环烯烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环烯基或取代的杂环烯基，其中取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烯基或取代的杂环烯基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、OH、C1-C6烷基、羟基烷基、卤代烷基、C3-C8环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基或卤代环烷基烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：环烷基、杂环烷基或取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-S(O)2-、-C(O)-或-(CH2)n-；n＝0或1；
m＝0或1。
3.根据权利要求1所述的吲哚类化合物，其特征在于，
R1选自：-COR或1H-四唑-5-基；
R选自：OH或OR8；
R8选自：C1-C3烷基或W取代的C1-C3烷基，其中，W选自：OH、乙酰氨基、C1-C3烷氧羰基氧基或C1-C4烷基羰基氧基；
R2选自：H、NR11R12、OR13、C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R11和R12独立地选自：H、C1-C6烷基；或者，R11和R12与它们所连接到的原子或基团一起形成取代或非取代的含N杂环烷烃环，其中所连接到的原子或基团选自：-CR14R15-、-O-、-S-、-NR16-、-C(O)-或-S(O)2-；
R14和R15独立地选自：H、OH、COOH、C1-C6烷基或环烷基；
R16选自：H、C1-C6烷基或环烷基；
R13选自：C1-C6烷基、环烷基或杂环烷基；
R3选自：苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，其中，所述取代的苯基、取代的杂芳基或取代的稠环芳基可独自地被1至3个如下取代基所取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、OR17、C1-C3烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基或取代的氨基，所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；若取代的苯基或取代的杂芳基被2至3个取代基所取代，其中每两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R17选自：取代或非取代的C1-C4烷基，所述取代的C1-C4烷基是被一个或两个或三个独立地各自选自下列的取代基所取代：OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、取代的氨基、C(O)NH2、烷基磺酰氨基、氨磺酰基、NHC(O)NH2、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-1,1-二氧代-4-基或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH；所述取代的氨基被独立地选自以下各项的1至2个取代基所取代：烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4,R5,R6,R7独立地选自：H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C3烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、烷基磺酰基、取代的氨基、氨基烷基、取代的氨基烷基，所述取代的氨基或取代的氨基烷基在氮上可独自地被以下1至2个取代基所取代：C1-C3烷基、卤代烷基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基；或者，R4,R5,R6,R7之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
X是-(CH2)n-；n＝0或1；
m＝0或1。
4.根据权利要求1～3中任一所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物，其特征在于，选自如下化合物1-152：
Figure FDA0002082578620000061
Figure FDA0002082578620000071
Figure FDA0002082578620000081
Figure FDA0002082578620000091
Figure FDA0002082578620000101
Figure FDA0002082578620000111
Figure FDA0002082578620000121
Figure FDA0002082578620000131
Figure FDA0002082578620000141
Figure FDA0002082578620000151
Figure FDA0002082578620000161
Figure FDA0002082578620000171
Figure FDA0002082578620000181
Figure FDA0002082578620000191
Figure FDA0002082578620000201
Figure FDA0002082578620000211
Figure FDA0002082578620000221
Figure FDA0002082578620000231
Figure FDA0002082578620000241
Figure FDA0002082578620000251
Figure FDA0002082578620000261
Figure FDA0002082578620000271
Figure FDA0002082578620000281
Figure FDA0002082578620000291
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5.权利要求1所述的吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物在制备预防或治疗FABP4/5介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在在于，所述FABP4/5介导的疾病是代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤。
7.一种预防和治疗FABP4/5介导的疾病的药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1～4中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成分，和药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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