CN85109061A - 新颖酸式吲哚化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

揭示可作为抗过敏剂之新颖酸式吲哚化合物，合成法，组合物，及用途。

Description

本發明提供新頴之酸式吲
Figure 85109061_IMG8
化合物，其新穎之合成法，特定之新穎中間産物，藥用組合物，及該等新穎化合物之用途，特别是用作抗過敏劑。此外，該等化合物阻止介體如白三烯自嗜
Figure 85109061_IMG9
細胞和嗜中性細胞釋出，提供對心臓血管疾病以及抗發炎和鎮偏頭痛治療有效之活性。参見B.Samuelsson，“Leukotrienes：Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and Inflammation，”Science，Vol.220，pp568（1983），P.J.Piper，“Leukotrienes，”Trends in Pharmacological Sciences，pp 75 & 77（1983），and J.L.Romson，et al;“Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion in the Dog，”Circulation，Vol.67，p 1016（1983）。
歐洲專利申請案第71，935號揭示吲 衍生物。然而，本發明之新頴化合物包括不同於EP71，935且未被其揭示文提出之化合物。
再者，今所發現之本發明新頴化合物之抗過敏用途並不屬於EP71，935文獻所揭示之吲
Figure 85109061_IMG11
衍生物之敎旨。
本發明之化合物，卽式Ⅰ
Figure 85109061_IMG12
其中（1）R1及Q不為H，自一至十二個碳之烷基（包括一與十二），自一至十二個碳之烷氧基（包括一與十二），氫硫基，自一至四個碳之烷基硫（包括一與四），自一至四個碳之烷基亞磺醯（包括一與四），自一至四個碳之烷基磺醯（包括一與四），羥基，取用兩次之R1二者位於相隣碳上，至於兩個R1連接一起則為亞甲二氧基，硝基，氨基，取代氨基，或鹵素;（2）R2為H，自一至十二個碳之烷基（包括一與十二），苯基，取代苯基，或苄基;（3）R3為H，自一至十二個碳之烷基（包括一與十二），自一至十二個碳之烷氧基（包括一與十二），氫硫基，自一至四個碳之烷基硫（包括一與四），苯基硫，取代苯基硫，自一至四個碳之烷基亞磺醯（包括一與四），苯亞磺醯，取代苯亞磺醯，自一至四個碳之烷基磺醯（包括一與四），苯磺醯，取代苯磺醯，氨基，及取代氨基;且（4）R4為A或B;及其製藥上合格之塩類。
又，本發明包括式Ⅰ化合物之製法，其中R1，Q，R2，R3，及R4均定義如上;其中包含處理具式Ⅲ之化合幾，其中R1，Q，R2，及R3之定義如上，而得式Ⅰ化合物;如圖Ⅰ所示。
本法包含處理式Ⅲ化合物而得式Ⅰ1化合物，其中式Ⅰ之R4表示為A部份;其中包含於偶合劑存在下，令式Ⅲ化合物及式Ⅱ化合物接觸。參見圖Ⅱ。
式Ⅲ化合物已為
Figure 85109061_IMG13
所周知，或可由文獻上已知之化合物方便製得。例如，式Ⅲ化合物之R3為氨基或取代氨基時，可以類似方式或衍生自P.C.Unangst，J.Heterocyclic    Chem.，Vol.20，495（1983）所述之方法製備。Unangst叙述之化合物取代基為氨基。取代氨基可以標準法自氨基化合物製備。
另一製造式Ⅲ化合物之途徑，其R3為氨基或取代氨基，可類似M.A.Khan等人於Chem.Pharm.Bull.，Vol.25，3110（1977）.所述之反應。
式Ⅲ化合物，其中R3為氫硫基或烷基硫屬本發明範圉内者，可由K.Nagarajan等人於Indian J.of Chem.，Vol.20B，672（1981）所説明之類似化合物之方法説明或製造。同樣地，其R3為烷基亞磺醯或烷基磺醯之式Ⅲ化合物，可藉技藝界熟練者所熟悉之方法氧化對應之烷基硫化合物而製備。
該法，包含處理式Ⅲ化合物而得式Ⅰ2化合物，其中式Ⅰ之R4部份以B表示者，其R之式Ⅲ化合物係（1）與氨接觸且所得之
Figure 85109061_IMG14
胺脱水而得式Ⅳ化合物，其中R1，Q，R2，及R3均定義如上，且（2）式Ⅳ化合物接著以下文引述文獻中K.Sisido所述之類似方式處理，而得式Ⅰ2化合物。參見圖Ⅲ。
此外，本發明包括式Ⅰ3化合物之製法，其中R1，Q，及R2均如上定義，及OR6，其中R6為苄基或自一至十二個碳之烷基（包括一與十二）;該製法包含（1）酯化式Ⅶ化合物，（2）處理酯化産物而得式Ⅵ化合物，此反應類似K.Sisido等人於J.Organometallic Chem.，Vol.33，337（1971）所述者，保護式Ⅵ化合物，其中Y為適當之保護基，並環化該保護化合物，且最後以化合物HalR6烷基化，其中R6定義如上，並接著去保護而得化合物Ⅰ3。一般係以丁醇鉀之四氫呋喃液處理已保護之式Ⅵ化合物，而完成環化。參見圖Ⅳ。
環化亦可用以製備圖Ⅲ之式Ⅳ化合物，俾用作中間産物以製備上述之式Ⅰ3化合物。例如，酯化式Ⅷ化合物，其中R1及R2均定義如上，可接著環化而得化合物Ⅳ。參見圖Ⅴ。
本發明之式Ⅰ化合物之抗過敏活性之測定可利用熟知之Schultz-Dale法，亦卽N.Chand等人於Agents    and    Ac-tions，Vol.8，171（1978）所述，或利用Herxheimer體内抗過敏試驗，述於H.Herxheimer，J.Physiol.（London）Vol.117，251（1952）。
由於此抗過敏活性，式Ⅰ化合物能有效地治療具廣泛症狀之
Figure 85109061_IMG15
應性過敏反應（AHR）。例如，該等症狀可包括皮膚炎、流淚、流鼻水、咳嗽、噴嚏、噁心、嘔吐、腹瀉、呼吸困難、疼痛、發炎、及嚴重情况如過敏性休克，循環瓦解，甚至死亡。此AHR可見於患支氣管性氣喘，季節性花粉病（如乾草熱），過敏性鼻炎，蕁麻疹，過敏性結膜炎，食道過敏，及類過敏反應之人體及其它動物。
AHR時，抗體（人體之反應素）改變肥胖細胞之細胞膜，卽與抗原反應，而於肥胖細胞内引發反應，終致介體（生物活性化合物）釋出，如慢動素（bradykinin），慢反應物A（SRS-A），組織胺（histamine），血清緊素（serotonin）（5HT），或某些前列腺素，或其它目前未知之物質。介體自肥胖細胞釋出而連接於適當受體位置（如平滑肌上），結果造成AHR發作徵候。曾用多種方法以解除AHR徵候，然尚未知係何種機轉促成本發明之式Ⅰ化合物之抗過敏用途。
藥用組合物係製自本發明所述之式Ⅰ化合物及其塩類，含惰性藥用載劑。該等組合物可為固體或液體。
一般技藝醫師或獸醫能輕易地判斷具AHR徵候之患者。不論特定之投藥途徑如何，本發明之化合物係依製藥界所知之習用方法調配成製藥上合格之劑型。
該等化合物可以口服單劑量型如錠劑，膠束，丸劑、粉末，或颗粒投予。彼等亦可以栓劑或探條型式經 腸或陰道投予;彼等亦可注射投藥（如皮下，靜脈，或肌肉注射），利用製藥界所知之型式。彼等亦可
Figure 85109061_IMG17
接投至罹患區（如眼滴劑或吸入劑型）。至於治療AHR誘發狀況如紅斑，本發明之化合物亦可以軟膏、乳劑、凝膠劑等型式局部投藥。大致上，較佳之投藥途徑為口服。
有效但無毒性量之化合物用於治療上。普通熟練之醫師或獸醫將很快地診斷並處方有效量之抗AHR劑以預防或阻止情况之進展。依此程序，醫師或獸醫可能首先使用較小劑量，漸次增加劑量至得最大反應。
本發明之式Ⅰ化合物之初劑量，一般範圍係每天口服10mg高逹2g，最好每次口服劑量為10mg至500mg，視需要每天一至四次。若使用其它劑型投藥，則投予相當之劑量。
本發明化合物亦可以製藥上合格之塩類投予，該等塩類可以無機及有機
Figure 85109061_IMG18
，如NaOH，KOH，Mg（OH）2，Ca（OH）2，NH4OH，取代銨塩，L-精氨酸，胆
Figure 85109061_IMG19
，N-甲基葡萄糖胺等很快地製得。
新頴之式Ⅰ化合物名為吲 之衍生物，乃因有一含氮五元雜環稠合於一苯環上。該等稠環依逆時針決定位次，以氮原子為第一位算起，如式Ⅰ1之環系所示。
屬於式Ⅰ範疇内之某些化合物較佳，因彼等具較有利之藥理作用。較佳化合物包括其中Q為氫之式Ⅰ化合物。更佳之式Ⅰ化合物為下列化合物：（1）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG21
-2-羧醯胺，及（2）3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG22
-2-羧醯胺。
以上之最佳化合物係5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG23
-2-羧醯胺。
自一至四個碳之烷基（包括一與四）為甲基，乙基，丙基，丁基，或其異構型。
自一至十二個碳之烷基（包括一與十二）為甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等，並包括自一至六個碳之烷基（包括一與六）之異構型。自一至六個碳之烷基（包括一與六）為較佳。
自一至十二個碳之烷氧基（包括一與十二）為甲氧基，乙氧基、丙氧基、丁氧基等，並包括自一至六個碳之烷氧基（包括一與六）之異構型。自一至六個碳之烷氧基（包括一與六）為較佳。
取代苯基為含至少一個取代基之苯基而特别是含一個或兩個取代基如自一至四個碳之烷基（包括一與四），自一至四個碳之烷氧基（包括一與四）、羥基、硝基、氨基、取代氨基、氫硫基，自一至四個碳之烷基硫，亞甲二氧基，或鹵素。
取代氨基為一或二烷基氨基，其中烷基含一至四個碳（包括一與四）。
鹵素為氟、氯、溴、碘、或三氟甲基。
本發明之化合物如圖Ⅰ-Ⅴ所述合成之。
大致上，式Ⅰ化合物（如圖Ⅰ所説明）之製法係藉處理式Ⅲ之吲
Figure 85109061_IMG24
-2-羧酸，其中R1，Q，R2，及R3均定義如上。
式Ⅸ之3-烷氧基酯，其中R1，Q，及R3均定義如上，R3為烷氧基，且R5為苄基或自一至六個碳之烷基（包括一與六），如圖Ⅵ所示，其製法可類似文獻上所熟知者，參見例如，H.Plieninger等人，Chem.Ber.，Vol.104，1863（1971），及J.Galun，等人，J.Heterocyclic Chem.，Vol.16，221（1979）。若式Ⅸ化合物之R3為羥基，則須保護之，例如以式R6X化合物處理之，其中R6為自一至六個碳之烷基（包括一與六），或
Figure 85109061_IMG25
基，且X為鹵素，磺酸塩等，使用之條件類似技藝界所知者。其它R1，Q，R2，或R3基之保護亦易為技藝界熟練者所明瞭。
該3-烷氧基酯接著轉化成式Ⅲ羧酸，其中R1，Q，及R2均定義如上，且R3為烷氧基。
該轉化之完成係使用標準條件，如使用强
Figure 85109061_IMG26
NaOH、KOH等，或類似之有機
Figure 85109061_IMG27
如第三丁醇鉀等，接著酸化之。（參見吲
Figure 85109061_IMG28
化學之相似法，前面引用之A.Galun等人之文獻）。
此外，式Ⅰ化合物之一般製法，其中R4為A，R3為氨基或取代氨基，且R1，Q，及R2均定義如上，亦可如圖Ⅶ所示完成之。亦卽，以氰硼氫化鈉處理含式ⅩⅩ化合物（其中R1，Q，及R2定義如上），及自一至四個碳之烷基醛（含一與四）於溶劑如四氫呋喃，乙腈等中之混合物。所得之式ⅩⅪ化合物，其R7及R8均不為氫或自一至四個碳之烷基（包含一與四），且R1及Q均定義如上;接著與R2Cl或R2Br反應，其R2定義如上，而得式Ⅸ化合物。此式Ⅸ化合物，其R1，Q，R2及R7與R8均定義如上，可於二異丙胺鋰存在下
Figure 85109061_IMG29
接與式Ⅱ化合物偶合，或如圖Ⅵ所示處理之並進一步選擇性地如前所述圖Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ處理之。
式ⅩⅩ化合物，其中R1為5-甲氧基且Q為氫，已為
Figure 85109061_IMG30
所知，並以S.V.Simakov等人於Khim-Farm.Zh.，17，p.1183（1983）所述方法製備。式ⅩⅩ化合物之如其它定義之R1及Q可以類似方法製備。
製備ⅩⅪ，一般係依已知為還原性氨基化之方法進行，而其進一步反應，轉化式ⅩⅪ化合物成式Ⅸ1化合物，則類似具已知為Ullmann反應條件之反應。
又，式Ⅰ化合物，其中R4為A，且R3為烷基硫或烷基磺醯，可依圖Ⅷ所示方法製備。式ⅩⅩⅩ化合物，其中R1及Q定義如上，係藉已知方法，與已知方法類似之方法製備，或市購而得，並與R2Br或R2Cl反應（其中R2定義如上）所用條件类似Ullmann反應所述者，並如圖Ⅷ之步驟2所示。接著保護該羧酸基，例如與CH3I反應而生成式ⅩⅩⅫ之酯，其中R1，Q，及R2定義如上;並接著以亞硫醯氯處理，其反應如同J.Szmuszkovicz，J.Org.Chem.，29，p178（1964）所述，而得式ⅩⅩⅩⅢ之亞磺醯氯，其中R1，Q，及R2均定義如上。
式ⅩⅩⅩⅢ化合物，與葛利
Figure 85109061_IMG31
亞試藥或烷基酮酸塩試藥反應，而得式ⅩⅩⅩⅣ之烷基亞磺醯或苯基-或取代取代苯基一亞磺醯吲
Figure 85109061_IMG32
，其中R9為自一至四個碳之烷基（包括一與四），苯基或取代苯基。式ⅩⅩⅩⅣ之亞磺醯吲
Figure 85109061_IMG33
可接著以三氟乙酐及碘化鈉還原，而得式Ⅸ化合物，或進一步反應而得式Ⅸ3化合物。又，式Ⅸ可依上述各種方法與5-氨基四氮二烯伍圜偶合而得式Ⅰ化合物（其中R3為SR9，而其R9定義如上，且R1，Q，及R2亦定義如上）。式Ⅰ化合物（其中R3為SR9）自然可進一步以標準氧化劑處理，如過錳酸鉀，間氯過苯甲酸等，所用條件類似已知之同類反應者，而得式Ⅰ4化合物，其中R9定義如上。式Ⅰ化合物，其中R3為如上文所述之含硫基，係依圖Ⅷ所示製備。
特别地，上述方法包括之化合物，其R1為5-甲氧基，Q為氫，且R2為苯基或
Figure 85109061_IMG34
基，係始自市購化合物或由Y，Murakami等人於Synthesis p 738（1984）所述之化合物。
式Ⅲ之3-烷氧基羧酸可以習用法純化，或無需如圖Ⅰ所示步驟分離而使用之。
此步驟係依技藝界所知方法完成，例如於偶合劑存在下，以式Ⅱ之5-氨基四氮二烯伍圜偶合式Ⅲ之3-烷氧基羧酸。該等試劑包括1，1′-羰基二咪唑，二環己基碳二亞醯胺等。參見圖Ⅱ。圖Ⅱ所示步驟用之適當溶劑可為，例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF）、乙腈、四氫呋喃、氯仿、或二氯甲烷。化合物Ⅰ之再結晶可於多種溶劑中完成，如N，N-二甲基甲醯胺（DMF）單獨或結合以水，乙腈結合以水或以DMF及水、丙酮、乙酸乙酯、甲醇單獨或結合以水、2-甲氧基乙醇結合以水、2-丙醇結合以水或結合以DMF及水。
本發明所述方法所需之起始物質或市面購得，或彼等可以有機化學界所知之方法合成。例如，式Ⅲ之酸中間産物，其中R1，Q，及R2為氫，R3為甲氧基者係述於N.T.Modi等人，J.Org.Chem.，Vol.35，2228（1970）;而式Ⅲ化合物之甲酯，其中R1及Q為氫，R2為甲基者係述於法國尃利案第1，503，908號（參見Chem.Abst.，Vol.70，37，651（1969）。同樣地，式Ⅲ酸之酯，其中R1為甲氧基或購，Q為氫，R2為苯基或4-甲氧基苯，R3為氫者可以類似P.Firiedlander等人於Chem.Ber.，Vol.55，1597（1922）所述方法製備。又，本發明方法中用作先質之各種吲
Figure 85109061_IMG35
化合物之酸酯，可依據P.C.Unangst等人，J.Heterocyclic Chem.，Vol.21，709（1984）之指導來製備。
若干情况下，上述方法之中間産物之N或O需以已知之適當保護基保護之。引入及脱去該等適當之氧及氮保護基係為有機化學界所知悉;參見例如，（1）“Protective    Groups    in    Organic    Chemisty，”J.F.W.McOmie    ed.，（New    York，1973），43ff，95ff頁;（2）J.F.W.McOmie，Advances    in    Organic    Chemistry，Vol.3，191～281（1963）;（3）R.A.Borssonas，Advances    in    Organic    Chemistry，Vol.3，159～190（1963）;及J.F.W.McOmie，Chem.&    Ind.，603（1979）。
適當之氧保護基實例為苯基，第三丁基二甲矽烷基，乙氧基乙基等。就此處所述製備本發明化合物之若干方法而言，有必要保護含N-H部份。適當之氮保護基為苄基，三苯甲基，三烷基矽烷，三氯乙基氨基甲酸塩，三氯乙氧羰基，乙烯氧氬基甲酸塩等等。
若干情况下，須以不同保護基保護兩個不同之氧，俾可選擇性脱去其一而留下另一保護基於原位。
Figure 85109061_IMG36
基及第三丁基二甲基矽烷基卽用於此方法;任一者均可於另一者存在下脱除，苄基以催化性氫化脱去，而第三丁基二甲基矽烷則與例如，四正丁基銨氟化物反應而脱去。
此處所述製備本發明化合物之方法中保護基之所需係有機化學界之熟練者所普遍熟知，也因此使用適當保護基係此處各圖之步驟所寓意者唯不特别説明。
此處所述之反應産物係以習用方法如萃取、蒸餾、層析法等分離。
上述式Ⅰ化合物之塩類係與適當 反應而製備，該
Figure 85109061_IMG38
含相當於式Ⅰ酸吲
Figure 85109061_IMG39
化合物之化學量，遂得其製藥上合格之塩類。
本發明之化合物亦可以水合或溶合型式存在。
本發明法更進一步以下列代表性實例詳述之。
實例1
3-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG40
-2-羧酸
含4.6g（0.096莫耳）50%氫化鈉/石油於100mlN，N-二甲基甲醯胺之混合物，在氮大氣下以冰浴冷却。該撹拌混合物内於45分鐘期間加入含19.5g（0.089莫耳）3-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG41
-2-羧酸乙酯〔A.Galun，A.Markus，及A.Kampf，J.Heterocyclic Chem.，16，221（1979）〕之50mlN，N-二甲基甲醯胺液。該混合物再搅拌30分鐘，並於15分鐘期間加入含11.6ml（16.7g;0.098莫耳）苄基溴於10mlN，N-二甲基甲醯胺之溶液。移去冰浴，該混合物再搅拌16小時，並接著加至800g冰水中。該粗製酯中間産物以二氯甲烷萃取（4×250ml）而移出。合倂之有機層以食塩水逆洗（3×500ml），乾燥（無水硫酸钠），並蒸發而得粗製殘渣3-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG42
-2-羧酸乙酯，加上少量之N，N-二甲基甲醯胺。
上述總粗製殘渣溶於180ml甲醇，並以含14.2g（0.25莫耳）氫氧化鉀之180ml水液處理。該混合物搅拌廻流3小時，冷却，濃縮至約其原體積之三分之一（旋轉蒸發器），並分配於750ml水及300ml二氯甲烷之間。分離該水層，以新鮮二氯甲烷洗滌（2×300ml），過濾，並以冰冷却。以4.0N氫氯酸酸化，得粗製羧酸産物。該産物經過濾，並以水洗滌而得17.1g（68%）終産物。自乙酸乙酯/己烷中再結晶之檢品具分析級純度，mp115～117℃。
實例2
1-己基-3-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG43
-2-羧酸
以實例1所述方法製備，始于27.0g（0.12莫耳）3-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG44
-2-羧酸乙酯〔A.Galun，A.Markus，及A.Kampf，J.Heterocyclic Chem.，16，221（1979）〕，以22.1g（0.13莫耳）1-溴己烷烷基化之。
如實例1所述皀化20.7g（0.068莫耳）該粗製中間産物1-己基-3-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG45
-2-羧酸乙酯，得14.1g（75%産率）粗製羧酸産物。自己烷中数次再結晶之檢品具分析級純度，mp65～67℃。
實例3
3，5-二甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG46
-2-羧酸
含10.8g（0.036莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG47
-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕及5.5g（0.040莫耳）無水碳酸鉀於1.00ml丙酮之混合物，以3.7ml（4.9g;0.039莫耳）硫酸二甲酯處理。該混合物搅拌並加熱廻流16小時，冷却，並過濾。該濾塊以新鮮丙酮洗滌数次，且合倂之濾液蒸發（真空）而得粗殘渣3，5-二甲氧基-1-苯基-1H-吲 -2-羧酸甲酯。
上述總粗殘渣以6.3g（0.11莫耳）氫氧化鉀皀化，方法如實例1所述。遂得9.8g（91%産率）粗製羧酸。自丙酮水液中再結晶，得羧酸産物具分析級純度，mp150℃-分解。
實例4
3-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG49
-2-羧酸
含3.9g（0.081莫耳）50%氫化鈉/石油於85mlN，N-二甲基甲醯胺之懸浮液，於氮大氣下以冰冷却，並於90分鐘期間分次以17.1g（0.064莫耳）3-羥基-1H-吲
Figure 85109061_IMG50
-2-羧酸甲酯〔P.Friedlander及K.Kunz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕處理。該混合物於冰中再搅拌1小時，在15分鐘期間滴入7.9ml（10.5g;0.083莫耳）硫酸二甲酯，移去冰浴，並繼續搅拌至總共65小時。該反應混合物加至600g冰/水中，以4.0N氫氯酸酸化，並以二氯甲烷萃取（4×250ml）。合倂之有機層以水洗滌（3×500ml），乾燥（無水硫酸鈉），並蒸發而得粗殘渣3-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG51
-2-羧酸甲酯，加入少量之N，N-二甲基甲醯胺。
上述總粗殘渣以11.4g（0.20莫耳）氫氧化鉀皀化，方法如實例1所述。遂得14.4g（84%産率）粗製羧酸産物。自乙酸乙酯/己烷中再結晶之檢品具分析級純度，mP115℃-分解。
實例5
1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG52
-2-羧酸甲酯
含1.2g（0.025莫耳）50%氫化鈉礦油懸浮液於20ml六甲基磷醯胺之混合物，於氮大氣下以冰冷却，並在15分鐘期間以含5.3g（0.020莫耳）3-羥基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG53
-2-羧酸甲酯〔P.Friedlander及K.Kurz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕之25ml六甲基磷醯胺液處理。該混合物於冰中再搅拌1小時，作一次加入2.6ml（2.9g，0.023莫耳）苄基氯，移去冰浴，並繼續搅拌至合計18小時。該反應混合物加至200g冰/水中，搅拌1小時，且濾出沈澱物並以水洗滌。自甲醇水液中再結晶，得3.8g（54%産率）該酯産物。如上再次再結晶，得分析級純度之酯，mp117～119℃。
實例6
1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG54
-2-羧酸
含11.9g（0.033莫耳）實例5所述之酯於200ml二甲亞碸之混合物，於氮大氣下以7.4g（0.066莫耳）第三丁醇鉀處理。搅拌該混合物並加熱至65℃2小時，冷却，並加至2.5Kg冰/水中。過濾該混合水液，且其濾液以冰冷却並以6.0N氫氯酸酸化，以沉澱該粗製羧酸産物。過濾該産物，並以水洗滌，而得9.7g（89%産率）終産物自乙酸乙酯/己烷中再結晶之檢品具分析級純度，mp140～142℃。
實例7
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG55
-2-羧酸
含155g（0.52莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG56
-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Ca-rethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕，83.0g（0.60莫耳）無水碳酸鉀，及68ml（98.8g;0.57莫耳）苄基溴於2250ml丙酮之混合物，搅拌廻流20小時。冷却該混合物，過濾，且該濾塊以新鮮丙酮洗滌數次。蒸發（真空）合倂之濾液，得粗殘渣5-甲氧基-1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG57
-2-羧酸甲酯。
上述總粗殘渣溶於1.0l甲醇中。該液以含83g（1.48莫耳）氫氧化鉀之1.0l水液處理，且該新混合物搅拌廻流3小時。該反應混合物冷却，過濾，且其濾液加至7.0kg冰/水中。該水液於冰中冷却並以冰醋酸酸化，而沈澱出粗製羧酸産物。濾出産物並以水洗滌，遂得174g（89%産率）終産物。自丙酮水液中再結晶之檢品具分析級純度，mp123℃-分解。
實例8
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG58
-2-羧酸
含24.8g（0.22莫耳）第三丁醇鉀於100ml二甲亞碸之搅拌混合物（於氮大氣下），置於冰水浴時。含44.6g（0.15莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG59
-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕於100ml二甲亞碸之溶液以30分鐘其間加入。新混合物再搅拌45分鐘，並一次加入25.0ml（32.8g，0.27莫耳）2-溴丙烷。移開冷浴，而該混合物於室温下搅拌45小時，接著加至2.5kg冰水中。該粗製酯中間産物藉二氯甲烷萃取（4×800ml）而移出。合倂有機層，以水（1×2.0l）、5%重碳酸鈉水液（2×2.0l）、再以水（1×2.0l），洗滌，隨後以無水硫酸鈉乾燥。蒸發（真空）而得粗殘渣5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG60
-2-羧酸甲酯。
上述總粗殘渣溶於300ml甲醇，且該液以含22.5g（0.40莫耳）氫氧化鉀之300ml水液處理。該混合物搅拌廻流3小時，冷却，並於旋轉蒸發器上濃縮至開始生成沈澱為止。靜置數小時後，過濾沈澱之羧酸鉀塩，並以冰丙酮洗滌。該固體溶於850ml水加140ml丙酮中，微熱之。新溶液於冰中冷却並以10ml冰醋酸處理，遂沈澱出粗産物。過濾該固體並以水洗滌而得33.4g（68%産率）羧酸産物。自甲醇水液中再結晶之檢品具分析級純度，mp110℃-分解。
實例9
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG61
-2-羧酸
以實例8所述方法製備，始于30.0g（0.10莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG62
-2-羧酸甲酯，以67.5ml（79.4g;0.51莫耳）硫酸乙酯烷基化之。
該粗製3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲 -2-羧酸甲酯中間産物，如實例1所述皀化得27.5g（88%産率）該粗製羧酸産物。自甲醇水液中數次再結晶之檢品具分析級純度，mp130℃-分解。
實例10
3-羥基-1-（4-甲氧基苯）-1H-吲
Figure 85109061_IMG64
-2-羧酸甲酯
以類似〔P.Friedlander及K.Kunz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕所述供3-羥基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG65
-2-羧酸甲酯製備用之多步驟法製備，於合成程序之第一步驟中以2-（4-甲氧基苯氨基）苯甲酸取代2-（苯氨基）苯甲酸。該吲
Figure 85109061_IMG66
終産物自2-丙醇中再結晶而得分析級純度産物，mp153～155℃。
實例11
1-（4-甲氧基苯）-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG67
-2-羧酸甲酯
以實例8所述方法製備，始于5.0g（0.017莫耳）3-羥基-1-（4-甲氧基苯）-1H-吲
Figure 85109061_IMG68
-2-羧酸甲酯，以3.6ml（4.7g;0.038莫耳）2-溴丙烷烷基化。總反應混合物加至水中後，濾出沈澱並以水洗滌而得5.6g（95%産率）粗製酯産物。自甲醇中再結晶之檢品具分析級純度，mp129～131℃。
實例12
1-（4-甲氧基苯）-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲 -2-羧酸
依實例7所述皀化法製備，始于5.0g（0.015莫耳）1-（4-甲氧基苯）-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG70
-2-羧酸甲酯及12.0g（0.20莫耳）氫氧化鉀。粗産物自乙醚/己烷中再結晶而得3.8g（78%産率）具分析級純度之羧酸産物，mp129℃-分解。
實例13
5-氯-3-羥基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG71
-2-羧酸甲酯
以類似〔P.Friedlander及K.Kunz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕所述供3-羥基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG72
-2-羧酸甲酯製備用之多步驟法製備，以5-氯-2-（苯氨基）苯甲酸取代合成程序中第一步驟之2-（苯氨基）苯甲酸。該吲
Figure 85109061_IMG73
終産物自2-甲氧基乙醇水液中再結晶而得分析級純度之産物，mp170～173℃。
實例14
5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG74
-2-羧酸
依實例8所述方法製備，始于13.9g（0.046莫耳）5-氯-3-羥基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG75
-2-羧酸甲酯，以7.7ml（10.1g;0.082莫耳）2-溴丙烷烷基化。
該粗製5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG76
-2-羧酸甲酯中間産物（14.8g;0.043莫耳），以6.4g（0.11莫耳）氫氧化鉀皀化，如實例1所述，而得10.2g（72%産率）羧酸粗産物，mp120°-分解。此物供進一步合成之用，無需再純化。
實例15
3-甲氧基-1-壬基-1H-吲
Figure 85109061_IMG77
-2-羧酸
依實例1所述方法製備，始于20.0g（0.091莫耳）3-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG78
-2-羧酸乙酯〔A.Galun，A.Markus，及A.Kampf，J.Heterocyclic Chem.，16，221（1979）〕，以19ml（20.6g;0.099莫耳）n-壬基溴化物烷基化。
該粗製3-甲氧基-1-壬基-1H-吲 -2-羧酸乙酯中間産物，如實例1所述皀化，而得18.0g（62%産率）羧酸粗産物。此物供進一步合成之用，無需再純化。
實例16
3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG80
-2-羧酸
依實例8所述方法製備，始于9.5g（0.036莫耳）3-羥基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG81
-2-羧酸甲酯〔P.Fried-lander及K.Kunz;Chem.Ber.，55，1597（1922）〕，以5.9ml（7.7g，0.063莫耳）2-溴丙烷烷基化。
該粗製3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG82
-2-羧酸甲酯中間産物，如實例1所述皀化，得8.3g（79%産率）羧酸粗産物，mp100°-分解。此物供進一步合成之用，無需再純化。
實例17
5-甲氧基-3-（n-壬氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG83
-2-羧酸
依實例7所述方法製備，始于20.0g（0.067莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG84
-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕，以14ml（15.2g;0.073莫耳）n-壬基溴化物烷基化。
1.0g（0.0024莫耳）檢品量之粗製5-甲氧基-3-（n-壬氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG85
-2-羧酸甲酯中間産物，如實例6所述皀化（但該皀化反應係於25℃下進行18小時），而得0.35g（36%産率）羧酸粗産物，mp81～84℃。此物供進一步合成之用，無需再純化。
實例18
1-（n-十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG86
-2-羧酸
依實例8所述方法製備，始于10.0g（0.034莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG87
-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕，以12.6g（0.037莫耳）n-十二烷基p-甲苯-磺酸酯〔C.S.Marvel及V.C.Sekera，Orga-nic Synthesis Coll.Vol.3，p.366〕。
1.0g（0.0022莫耳）檢品量之粗製3-（n-十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG88
-2-羧酸甲酯中間産物，如實例6所述皀化（但該反應於25℃下進行21小時），得0.38g（39%産率）羧酸粗産物，mp85～87℃。此物供進一步合成之用，無需再純化。
實例19
2-〔（羧甲基）甲基氨〕-5-甲氧基苯甲酸
含244g（0.91莫耳）2-溴-5-甲氧基苯甲酸之鉀塩（以過量甲醇性氫氧化鉀處理含母羧酸之2-丙醇溶液而製備），196g（1.54莫耳）N-甲基氨基乙酸之鉀塩（如上製備），13g（0.82莫耳）無水碳酸鉀及0.66g（0.01莫耳）銅粉於200ml水之混合物，搅拌廻流5小時。冷却該混合物，加至4.0kg冰/水中，並以濃氫氯酸酸化而沈澱出粗産物。該固體濾出並以水洗滌而得186g（86%産率）羧酸産物。自2-甲氧基乙醇中再結晶之檢品具分析級純度，mp196℃-分解。
實例20
2-〔（羧甲基）甲基氨〕-5-甲氧基苯甲酸二甲酯
含186g（0.78莫耳）2-〔（羧甲基）甲基氨〕-5-甲氧基苯甲酸於1.0lN，N-二甲基甲醯胺之混合物，搅拌並以25%氫氧化鈉水液（62.2g;1.56莫耳）處理。該混合物再搅拌20分鐘，並一次加入139ml（316g;2.22莫耳）碘化甲烷。搅拌16小時後，該混合物加至4.0kg冰/水中，且該酯産物以二氯甲烷萃取（4×1.5l）而移出。合倂有機層，以水（1×2.0l）、飽和重碳酸鈉水液（3×2.0l）、並再以水洗滌，乾燥（無水硫酸鈉），並蒸發。該粗製二酯殘渣（内含若干殘留N，N-二甲基甲醯胺）環化而得對應吲
Figure 85109061_IMG89
，無需再純化。
實例21
3-羥基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲
Figure 85109061_IMG90
-2-羧酸甲酯
實例20所述之總粗製二酯殘渣，溶於1.0l甲醇中，處在氮大氣下。於該搅拌混合物中，一次加入54.6g（1.01莫耳）甲醇鈉。該混合物搅拌廻流3小時，冷却，加至4.0kg冰/水中，並以冰醋酸酸化而沈澱出産物。該固體過濾並以水洗滌而得71.7g（39%産率）吲 産物。自甲醇水液中再結晶之檢品具分析級純度，内含0.25莫耳水合之水，mp103～105℃。
實例22
5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG92
-2-羧酸甲酯
依實例8所述方法製備，始于69.6g（0.30莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲
Figure 85109061_IMG93
-2-羧酸甲酯，以27.8ml（36.3g;0.30莫耳）2-溴丙烷烷基化。總反應混合物加至水中後，過濾該沈澱並以水洗滌，而得45g（55%産率）酯粗産物。自甲醇水液中再結晶之檢品具分析級純度，mp87～89℃。
實例23
5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG94
-2-羧酸
依實例7所述皀化法製備，始于41.2g（0.15莫耳）5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG95
-2-羧酸甲酯及16.7g（0.30莫耳）氫氧化鉀。酸粗産物為18.3g（47%産率）。自2-甲氧基乙醇水液中再結晶之檢品具分析級純度，mp110～112℃。
實例24（方法A）
3-甲氧基-1-（苯甲基）-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲 -2-羧醯胺
含3.0g（0.011莫耳）3-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG97
-2-羧酸及3.7g（0.023莫耳）1，1′-羰基二咪唑於15mlN，N-二甲基甲醯胺之混合物，於氮大氣下蒸氣浴上搅拌加熱20分鐘。該混合物冷却，加入1.3g（0.013莫耳）5-氨基四氮二烯伍圜-水合物，並繼續再加熱20分鐘。該冷却反應混合物加至150g冰/水中。以4.0N氫氯酸酸化，得氨基甲醯四氮二烯伍圜産物。該粗産物過濾，以水洗滌，並自2-甲氧基乙醇/水中再結晶而得分析級産物。遂得2.3g（63%産率）産物，mp230℃-分解。
實例25（方法B）
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG98
-2-羧醯胺
含20.0g（0.062莫耳）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG99
-2-羧酸及11.3g（0.070莫耳）1，1′-羰基二咪唑於375ml乙腈之混合物，搅拌廻流（於氮大氣下）90分鐘。該混合物冷却，並加入6.2g（0.073莫耳）無水5-氨基四氮二烯伍圜，接著加入20.6ml（15g;0.15莫耳）三乙胺。再搅拌廻流16小時後，冷却該混合物，加至1.5kg冰/水中並以冰醋酸酸化。過濾沈澱物並以水洗滌。自乙腈水液中再結晶，得19.0g（79%産率）具分析級純度之氨基甲醯四氮二烯伍圜産物，mp227℃-分解。
此外，下列式Ⅰ化合物可以類似上述A法或B法之方法製備：
3-甲氧基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG100
-2-羧醯胺：mp235℃-分解。
3-甲氧基-1-甲基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG101
-2-羧醯胺，mp240℃-分解。
1-己基-3-甲氧基-N-1N-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG102
-2-羧醯胺，mp210℃-分解。
3-甲氧基-1-壬基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG103
-2-羧醯胺，mp199～200℃。
3-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG104
-2-羧醯胺，mp215℃-分解。
1-苯基-3-（苯甲氧基）-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG105
-2-羧醯胺，mp208℃-分解。
3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG106
-2-羧醯胺，mp203～205℃。
1-（4-甲氧基苯基）-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG107
-2-羧醯胺，mp166℃-分解。
5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG108
-2-羧醯胺，mp228℃-分解。
5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG109
-2-羧醯胺，mp222～225℃。
3，5-二甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG110
-2-羧醯胺，mp220℃-分解。
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG111
-2-羧醯胺，mp226℃-分解。
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯基甲氧基）-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG112
-2-羧醯胺，mp212℃-分解。
5-甲氧基-3-（n-壬氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG113
-2-羧醯胺，mp203～204℃。
3-（n-十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG114
-2-羧醯胺，mp185～186℃。
實例26
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG115
-2-羧醯胺L-精氨酸塩
含2.76g（0.007莫耳）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG116
-2-羧醯胺於40ml甲醇之懸浮液，於蒸氣浴上加熱並以含1.22g（0.007莫耳）L-精氨酸溶於最少量熱水之溶液處理。該混合物熱解至幾近 一相並趁熱過濾。冷却至室温，結果沈澱出精氨酸塩産物。過濾該固體並數次以冰丙酮洗滌，得2.77g（70%産率）具分析級純度之精氨酸塩，内含0.50莫耳水合水，mp218℃-分解。
實例27
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG118
-2-羧醯胺鈉塩
含7.85g（0.020莫耳）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG119
-2-羧醯胺於175ml甲醇之懸浮液，於蒸氣浴上加熱，並以10.0ml2.0N氫氧化鈉水液處理。該混合物熱解數分鐘，趁熱過濾，冷却，並蒸發。該殘渣一再溶解於50%丙酮/甲醇中並重覆蒸發數次。遂得7.5g（90%産率）不定形鈉塩産物，分析級純度，内含1.0當量之水合水，mp205℃-分解。
實例28
2-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG120
-2-羧醯胺L-精氨酸塩
依實例26所述方法製備，始于2.8g（0.0074莫耳）3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG121
-2-羧醯胺及1.3g（0.0075莫耳）L-精氨酸，但溶劑為乙醇而非甲醇。遂得2.6g（63%産率）精氨酸塩産物具分析級純度，内含1.0當量水合之水，mp165℃-分解。
實例29
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG122
-2-羧醯胺鈉塩
依實例27所述方法製備，起自7.57g（0.020莫耳）3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-吲
Figure 85109061_IMG123
-2-羧醯胺，及10.0ml2.0N氫氧化鈉水液。遂得7.27g（91%産率）不定形鈉塩産物，分析級純度，内含0.50當量水合水，mp195℃-分解。
實例30
2-〔（氰甲基）苯氨基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯
含7.1g（0.025莫耳）-2-〔（氰甲基）苯氨基〕-5-甲氧基苯甲酸〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic    Chem.，21，709（1974）〕，4.0g（0.029莫耳）無水碳酸鉀，及3.0ml（4.0g;0.032莫耳）硫酸二甲酯於200ml乙腈之混合物，搅拌廻流24小時。該混合物冷却並過濾，且該濾塊以新鮮乙腈洗滌數次。合倂濾液，蒸發成油體，於室温靜置時結晶出。自甲醇中再結晶，得5.1g（68%産率）酯産物。檢品再如上再結晶，具分析級純度，mp107～109℃。
實例31
3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG124
-2-腈
含8.4g（0.075莫耳）第三丁醇鉀於200ml四氫呋喃之混合物（於氮大氣下），於冰浴中搅拌並冷却。含13.7g（0.046莫耳）2-〔（氰甲基）苯氨基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯於150ml四氫呋喃之溶液於2小時期間加入，移去冰浴，而該新混合物再搅拌42小時。總反應産物加至1.1kg冰/水中並以12.0ml冰醋酸酸化而沈澱出粗産物。該固體過濾，以水洗滌，並自甲醇水液中再結晶而得10.3g（84%産率）腈産物。再次如上再結晶之檢品具分析級純度，mp182℃-分解。
實例32
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG125
-2-碳腈
依實例8所述方法製備，起自2.2g（0.0083莫耳）3-羥基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG126
-2-碳腈，以3.3ml（3.9g;0.025莫耳）硫酸二乙酯烷基化。粗産物自丙醇水液中再結晶而得1.6g（67%産率）烷基化腈産物。再一次如上再結晶，得分析級純度之檢品，mp97～99℃。
實例33
3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG127
-2-羧酸乙酯
含12.0g（0.051莫耳）3-氨基-5-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG128
-2-羧酸乙酯（S.V.Simakov等人，Khim-Farm Zh.，17，1183（1983））及11.5g（0.26莫耳）乙醛於250ml乙腈之搅拌液（於氮大氣下），小心地以14.0g（0.22莫耳）氰硼氫化鈉處理。搅拌15分鐘，於兩小時期間分次加入4.0ml（4.2g;0.07莫耳）醋酸。該反應混合物倒至混合之冰及400ml1.0N氫氧化鈉液中，且新混合物以乙醚萃取。合倂之乙醚層以食塩水洗滌數次，乾燥（無水硫酸鎂），並蒸發成橙色油體。急驟層析純化（矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷（1∶6∶3）沖提）殘留油，得11.5g（76%産率）分析級純度酯産物，mp85～89℃。
實例34
3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG129
-2-羧醯胺
混合之3.0g（0.010莫耳）3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG130
-2-羧酸乙酯，5.0g（0.036莫耳）碳酸鉀，0.50g（0.009莫耳）氫氧化鉀，0.30g（0.001莫耳）溴化銅（Ⅰ），及30.0ml（44.7g;0.28莫耳）溴苯，於氬大氣下搅拌並加熱迴流三小時。反應混合物趁熱濾經Celite濾器輔床。其濾塊以温甲苯洗滌兩次，並蒸發合倂之濾液。該殘渣溶於少量二氯甲烷中並以急驟層析法純化（矽膠，15%乙酸乙酯之己烷液），得2.4g（66%産率）中間産物，3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG131
-2-羧酸乙酯，為油體。
含2.0ml（1.44g;0.014莫耳）二異丙胺之20ml四氫呋喃液，於氮大氣下冷却至-10℃，並以5.4ml（0.014莫耳）含2.6Mn-丁基鋰之己烷液處理。搅拌五分鐘後，逐滴加入含0.43g（0.0051莫耳）無水5-氨基四氮二烯伍圜於20ml1，3-二甲基-2-咪唑二酮之溶液。該反應混合物於-10℃搅拌二小時，並接著逐滴加入含1.7g（0.0046莫耳）前述3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG132
-2-羧酸乙酯之20ml四氫呋喃液。新混合物於-10℃搅拌三小時，接著加入氯化銨飽和水液淬熄之。總反應混合物加至100ml冰水中並以乙醚萃取兩次（丢棄有機層）。水相以冰冷却並以稀氫氯酸酸化至pH4，遂沈澱出0.25g（13%産率）氨基甲醯四氮二烯伍圜産物，mp105～112℃。
實例35
5-甲氧基-1-苯基-1H-吲 -2-羧酸
混合之60.0g（0.32莫耳）5-甲氧基-1H-吲
Figure 85109061_IMG134
-2-羧酸，35.0ml（52.2g;0.32莫耳）溴苯，36.0g（0.64莫耳）氫氧化鉀，及10.0g（0.13莫耳）氧化銅（Ⅱ）於750mlN，N-二甲基甲醯胺中，氮大氣下搅拌並加熱迴流六小時。冷却之反應混合物加至1.5kg冰/水中並濾經Celite濾器輔床。以稀氫氯酸酸化濾液而沈澱出産物。過濾該固體並以水洗滌，得83.0g（95%産率）酸粗産物。自乙醚/己烷中再結晶之檢品具分析級純度，mp197～204℃。
實例36
5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG135
-2-羧酸甲酯
含30.0g（0.11莫耳）5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG136
-2-羧酸之300mlN，N-二甲基甲醯胺液，以9.6g（0.12莫耳）50%氫氧化鈉水液處理。新混合物搅拌15分鐘，加入8.0ml（18.4g;0.13莫耳）碘化甲烷，並繼續於室温搅拌四小時。該反應混合物加至1.0l冷水中並以二氯甲烷萃取。合倂之有機層以水洗滌兩次，乾燥（無水硫酸鎂）並蒸發。殘渣至石油醚中再結晶，得25g（82%産率）具分析級純度之酯産物，mp67～68℃。
實例37
5-甲氧基-3-（甲基亞磺醯）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG137
-2-羧酸甲酯
混合4.0g（0.014莫耳）5-甲氧基-1-苯基-1H-吲 -2-羧酸甲酯於7.0ml（11.4g;0.096莫耳）亞硫醯氯中（氮大氣下），環境温度下搅拌十分鐘。加入50ml含20%己烷之乙醚液後，新混合物於冰中冷却30分鐘，而沈澱出粗製中間産物亞磺醯氯。過濾該固體並以己烷洗滌，得3.0g（63%粗産率）3-（氯亞磺醯基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG139
-2-羧酸甲酯。
上述總粗製中間産物（3.0g;0.0087莫耳），溶解（氮大氣下）於100ml四氫呋喃中並冷却至-70℃。滴入15.0ml（0.015莫耳）溴化甲基鎂（1.0M於乙醚中）後，該新混合物於-70℃搅拌15分鐘，接著小心加入10.0ml 10%氫氯酸水液淬熄之。該産物以水萃取，且合倂之有機層以食塩水洗滌數次並乾燥之（無水硫酸鎂）。蒸發乙醚液得一油體，接受急驟層析法（矽膠），50%乙酸乙酯/氯仿沖提）而得2.7g（57%産率）具分析級純度之甲基亞磺醯吲
Figure 85109061_IMG140
産物，mp140～144℃。
改變上述方法之第二部份所用之葛利尼亞試劑亦製得：5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）亞磺醯基〕-1-苯基-1H-吲 -2-羧酸甲酯，mp103～104℃;及
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯亞磺醯基）-1H-吲
Figure 85109061_IMG142
-2-羧酸甲酯，mp146～148℃。
實例38
5-甲氧基-3-（甲基硫）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG143
-2-羧酸
混合8.0g（0.023莫耳）5-甲氧基-3-（甲基亞磺醯）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG144
-2-羧酸甲酯及10.0g（0.067莫耳）碘化鈉於200ml丙酮中（氮大氣下），維持在0～5℃並逐滴以10.0ml（14.9g;0.071莫耳）三氟醋酐處理。該反應混合物搅拌十分鐘，接著倒至300ml冰/5%重碳酸鈉液中。該産物以乙醚萃取，且合倂之萃出液以5%硫代硫酸鈉水液，隨後以食塩水洗滌。其有機層乾燥（無水硫酸鎂）並蒸發而得7.5g（100%産率）粗製中間産物5-甲氧機-3-（甲基硫）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG145
-2-羧酸甲酯，為油體。
上述總粗製中間産物酯（7.5g;0.023莫耳）溶於200ml甲醇中，並以55.0ml（0.11莫耳）2.0N氫氧化鈉水液處理。該混合物於60°搅拌2.5小時，並加至500g冰/水中。以10%氫氯酸酸化，接著過濾並以水洗滌，得5.0g（67%産率）具分析級純度之羧酸産物，mp161～163℃（分解）。
同樣地，以上述方法自適當之亞磺醯酯製得：
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯基硫）-1H-吲 -2-羧酸，mp153～156℃及
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG147
-2-羧酸，及
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯甲基-1H-吲 -2-羧酸;後二個化合物非結晶體，且無需再純化卽轉化成氨基甲醯四氮二烯伍圜類。
實例39
5-甲氧基-3-（甲基硫）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG149
-2-羧醯胺
混合1.2g（0.0038莫耳）5-甲氧基-3-（甲基硫）-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG150
-2-羧酸及0.74g（0.0046莫耳）1，1′-羰基＝（1H-咪唑）於50ml乙腈中，50℃氮大氣下搅拌一小時。該反應混合物稍事冷却，並以含0.40（0.0047莫耳）無水5-氨基四氮二烯伍圜及1.1ml（0.80g;0.0079莫耳）三乙胺於25ml温乙腈之混合物處理。新混合物接著於50°搅拌16小時，冷却，並加至200g冰/水中。以醋酸酸化至pH4而沈澱出粗産物，過濾並以水洗滌。自30%乙腈之2-丙醇液中再結晶，得0.92g（64%産率）具分析級純度之氨基甲醯四氮二烯伍圜産物，mp252～253℃。
同樣地依上述方法自適當羧酸製得：
5-甲氧基-3-〔（1′-甲基乙基）硫〕-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG151
-2-羧醯胺，mp247～250℃（分解）;
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯甲基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲 -2-羧醯胺mp254～256℃，及
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯基硫）-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲 -2-羧醯胺，mp243～245℃（分解）。
實例40
5-甲氧基-3-（甲基磺醯基）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG154
-2-羧醯胺
含1.2g（0.0032莫耳）5-甲氧基-3-（甲基硫）-1-苯基-N-1H-四氮二烯伍圜-5-基-1H-吲
Figure 85109061_IMG155
-2-羧醯胺之75ml水液，内含0.27g（0.0032莫耳）重碳酸鈉，以含2.0g（0.013莫耳）過錳酸鉀之75ml丙酮泥液處理。於環境温度下搅拌二小時後，該混合物濾經Celite濾器輔床。濾液以冰冷却並以醋酸酸化至pH4，遂沈澱出碸粗産物。過濾該固體，以水洗滌，並自2-丙醇/乙腈/水（10/20/1）再結晶而得0.38g（28%産率）分析級純度之亞碸産物，mp263℃分解。
實例41
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）碘醯〕-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG156
-2-羧酸
含3.0g（0.0081莫耳）5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）亞磺醯〕-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG157
-2-羧酸甲酯於250ml丙酮液，以含2.6g（0.016莫耳）過錳酸鉀50ml漿液處理。於環境温度搅拌四小時後，過多之氧化劑加入固體碘化鉀破壞之。該反應混合物濾經Celite濾器輔床，並加入與濾液等體積之水。過濾沈澱之固體並以水洗滌，得1.2g（40%産率）中間産物碸5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）磺醯〕-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG158
-2-羧酸甲酯，mp164～166℃。
1.0g（0.0026莫耳）檢品量之上述亞碸酯以氫氧化鈉皀化，如實例38所述，遂得0.75g（77%産率）對應亞碸羧酸，mp171～173℃。
實例42
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）亞磺醯〕-1-苯甲基-1H-吲 -2-羧酸甲酯
含7.0（0.023莫耳）5-甲氧基-1-苯甲基-1H-吲 -2-羧酸甲酯（Y.Murakami等人Synthesis，738（1984））於75mln-庚烷之懸浮液，於氮大氣下以冰冷却，並以15.0ml（24.5g;0.21莫耳）亞硫醯氯處理。該混合物搅拌30分鐘，並過濾沈澱之亞磺醯氯中間産物，並以己烷洗滌數次，得7.3g（76%産率）3-（氯亞磺醯）-5-甲氧基-1-苯甲基-1H-吲
Figure 85109061_IMG161
-2-羧酸乙酯。
上述總粗製中間産物以溴化異丙基鎂處理，方法類似實例37所述。急驟層析純化（矽膠，10%乙酸乙酯之己烷液沖提粗油産物，得4.2g（46%産率）分析級純度之（1-甲基乙基）亞磺醯吲
Figure 85109061_IMG162
酯産物，mp97～99℃。
實例43
3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG163
-2-羧酸
混合2.4g（0.0066莫耳）3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲
Figure 85109061_IMG164
-2-羧酸乙酯（如實例34所述製備），及1.6g（0.040莫耳）氫氧化鈉於50ml乙醇加15ml水中，65°下搅拌四小時。該反應混合物冷却，加至250g冰/食塩水中，並以稀氫氯酸酸化至pH2。其産物以乙醚萃取，且合倂之有機層以食塩水洗滌兩次並乾燥之（無水硫酸鎂）。蒸發乙醚液而留下固體殘渣，該物以乙醚/己烷研磨而得1.55g（70%産率）酸粗産物。自乙醚/己烷中再結晶之檢品具分析級純度，mp141～143℃。
六、圖式之簡單説明：
（無）
勘误表
Figure 85109061_IMG165

Claims (26)

1、制备式(Ⅰ)所示的化合物及其可供药用的盐类的方法：
Figure 85109061_IMG1
其中(1)R1及Q各自可为H，含有一至十二个碳原子的烷基，含有一至十二个碳原子的烷氧基氢硫基，含有一至四个碳原子的烷硫基，含有一至四个碳原子的烷基亚酰基，含有一至四个碳原子的烷基磺酰基，羟基、取用两次之R1各自位在相邻的碳上，而这两个R1合在一起则为亚甲二氧基，硝基，氨基取代氨基或囟素；(2)R2为H，含有一至十二个碳原子的烷基，苯基，取代苯基或苄基；(3)R3为H，含有一至十二个碳原子的烷基，含有一至十二个碳原子的烷氧基，氢硫基，含有一至四个碳原子的烷硫基，苯硫基，取代苯硫基，含有一至四个碳原子的烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，取代苯基亚磺酰基，含有一至四个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，取代苯磺酰基，氨基，取代氨基；(4)R4为
Figure 85109061_IMG2
该方法的特征包括(1)在偶合剂存在下，令式(Ⅲ)化合物
(其中R1，Q，R2，及R3均定义如上)与式(Ⅱ)化合物反应
而得式Ⅰ化合物，(其中R4为A)；或(2)处理式(Ⅳ)化合物
Figure 85109061_IMG5
(其中R1，Q，R2，及R3均定义如上)，而得式Ⅰ化合物，(其中R4为B)。
2、按权利要求1所述的方法，其中R4为
Figure 85109061_IMG6
3、按权利要求1所述的方法，其中R4为
Figure 85109061_IMG7
4、按权利要求2所述的方法，其中R3为烷氧基。
5、按权利要求4所述的方法，其中特定体实施例为3-甲氧基-1-甲基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
6、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为1-己基-3-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
7、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3-甲氧基-1-壬基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
8、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3-甲氧基-1-（苯甲基）-1N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
9、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
10、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为1-苯基-3-（苯甲氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
11、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
12、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为1-（4-甲氧基苯基）-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
13、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
14、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施为5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
15、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3，5-二甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
16、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
17、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-1-苯基-3-（苯甲氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
18、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
19、按权利要求4所述的方法，其中特定具体实施例为3-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，3-甲氧基-1-壬基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，5-甲氧基-3-（正-壬氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺或3-（正一十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
20、按权利要求2所述的方法，其中特定具体实施例为3-（二乙氨基）-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
21、按权利要求2所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-3-（甲硫基）-1-苯基-N--1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
22、按权利要求2所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
23、按权利要求2所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-1-苯基-3-（苯硫基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
24、按权利要求2所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-3-（甲基磺酰基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
25、按权利要求2所述的方法，其中特定具体实施例为5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯甲基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
26、按上述任何一项权利要求所述的方法制备的式（Ⅰ）的化合物用于制备可治疗哺乳动物的过敏性病症的药物的用途。
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