CN1005974B - 新颖酸式吲哚化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

揭示可作为抗过敏剂之新颖酸式吲哚化合物，合成法，组合物，及用途。

Description

新颖酸式吲哚化合物的制备方法
本发明提供新颖的酸式吲哚化合物，该等化合物的新颖合成方法，特定的新颖中间体，药用组合物，及该等新颖化合物之用途，特别是用作抗变应性药剂。此外，该等化合物能防止介体如白三烯自嗜碱细胞和嗜中性细胞释出，提供对心脏血管疾病以及抗发炎和镇偏头痛的有效治疗活性。参见B.Samuelsson，“Leukotrienes:Mediators of Immediate Hypersensitivity Reactions and Inflammation，”Science，Vol.220，pp568（1983），P.J.Piper，“Leukotrienes，”Trends in Pharmacological Sciences，pp75 ＆77（1983），andJ.L.Romson，et al;“Reduction of the Extent of Ischemic Myocardial Injury by Neutrophil Depletion in the Dog，”Circulation，Vol.67，p1016（1983）。
欧洲专利申请案EP71，935号揭示了吲哚衍生物。然而，本发明的新颖化合物包括与EP71，935不同并且未在该文献中提出的化合物。
此外，本发明的新颖化合物现已发现的抗变应性用途并不属于EP71，935文献所揭示的吲哚衍生物的说明范围。
本发明的化合物，是式Ⅰ化合物及其可供药用的盐类：
Ⅰ
其中（1）R1及Q各自是H，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰，羟基，取用两次的R1并且二者位于相邻碳上，于是两个R1连接于一起成为亚甲二氧基，硝基，氨基，取代的氨基，或卤素;（2）R2是H，C1-C12烷基，苯基，取代的苯基，或苄基;（3）R3是H，C1-C12烷基，C1-C12烷氧基，巯基，C1-C4烷硫基，苯硫基，取代的苯硫基，C1-C4烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，取代的苯基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，苯磺酰基，取代的苯磺酰，氨基，以及取代的氨基;并且（4）R4是A或B。
本法包含处理式Ⅲ化合物而得式Ⅰ1（见图Ⅱ）化合物，其中式Ⅰ的R4如A部分所表示;该法包含于偶合剂存在下，令式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应而得。参见图Ⅱ。
式Ⅲ化合物已为众所周知，或可由文献记载的已知化合物方便制得。例如，式Ⅲ化合物的R3是氨基或取代的氨基时，可以P.C.Unangst，J.Heterocyclic Chem.，Vol.20，495（1983）所述的类似方式或由之引伸的方法制备。该文叙述的化合物取代基是氨基。取代的氨基可以用标准方法从氨基化合物制备。
制造式Ⅲ化合物其中R3是氨基或取代的氨基的另一路线，可用类似于M.A.Khan等人于Chem.Pharm.Bull.，Vol.25，3110（1977）所述的反应。
式Ⅲ化合物其中R3是巯基或烷硫基并属于本发明范围内的情况，可由K.Nagarajan等人于Indian J.of Chem.，Vol.20B，672（1981）所说明的类似化合物的方法来制造。同样，R3是烷基亚磺酰基或烷基磺酰基的式Ⅲ化合物，可借本技术领域技术人员所熟悉的方法通过氧化相应的烷硫基化合物来制备。
该种处理式Ⅲ化合物以得到其中的R4是B部分的式Ⅰ2化合物（见图Ⅲ）的方法中，是将式Ⅲ化合物进行：（1）与氨接触并将所得的酰胺脱水而得到式Ⅳ化合物，其中R1、Q、R2、R3如前定义，（2）然后将式Ⅳ化合物按后文引述文献K.Sisido所述方式处理，得到式Ⅰ2化合物。
此外，本发明包括制备其中R1、Q、R2按前述定义并且OR6中的R6是C1-C12苄基或烷基的式Ⅰ3化合物（见图Ⅳ）的方法，包括：（1）将式Ⅶ化合物进行酯化，（2）利用类似于K.Sisido等，J.Organome tallic Chem.，Vol.33，337（1971）所述的方法处理该酯化反应产物;将式Ⅵ化合物进行保护，其中Y是一个适当的保护基;然后将该被护化合物环化;用Hal R6其中R6如上定义的化合物进行烷基化;然后去除保护基，得到Ⅰ3化合物。通常是将该式Ⅵ的被护化合物于四氢呋喃中用丁醇钾处理，完成环化反应。
环化反应还可用于应用图Ⅲ中的式Ⅳ化合物为中间体，来制备前述的式Ⅰ3化合物。例如，将其中R1及R2如上述定义的式Ⅷ（见图Ⅴ）的化合物酯化，随后可环化而得到式Ⅳ化合物。
本发明的式Ⅰ化合物的抗变应活性测定可利用熟知的Schultz-Dale法，亦即N.Chand等人于Agents and Actions，Vol.8，171（1978）所述的方法，或利用Herxheimer的体内抗变应性试验，该法于H.Herxheimer，J.Physiol.（London）Vol.117，251（1952）中有所描述。
由于此种抗变应活性，式Ⅰ化合物能有效地治疗具有广泛症状的变应性过敏反应（AHR）。例如，该等症状可包括皮肤炎、流泪、流鼻水、咳嗽、喷嚏、噁心、呕吐、腹泻、呼吸困难、疼痛、发炎以及严重情况如过敏性休克，循环衰竭，甚至死亡。AHR可见于患支气管性气喘，季节性花粉〈＆＆〉草热），过敏性鼻炎、荨麻疹，过敏性结膜炎，食物过敏，及〈＆＆〉反应的人体及其它动物。
在发〈＆＆〉，一种抗体（人体之反应素）由于与一种抗原反应而影响肥大细胞的细胞膜，而于肥大细胞内引发反应，导致释放出介体（生物活性化合物），如缓激肽、慢反应物质A（SRS-A）、组胺、血清素（5HT，即5-羟色胺），也可能有某些前列腺素，或其它目前未知的物质。介体自肥大细胞释出而附着于适当受体位置（如平滑肌上），结果造成受AHR作用的症状。曾用多种方法来解除AHR症状，但尚未知是怎样的机制促成本发明的式Ⅰ化合物之抗过敏用途。
药用组合物是由本发明所述的式Ⅰ化合物及其盐类和惰性药用载体而制成。该等组合物可以是固体或液体。
一般医师或兽医能容易地判断具AHR症状的患者。不论选定的给药途径如何，本发明的化合物是按药物技术领域所知的常规方法调配成可供药用的剂型。
该等化合物可以采用口服单剂量型，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂来给药。它们亦可以采用药物技术领域已知的给药方式以栓剂或探条型式经直肠或阴道给药，亦可注射给药（如皮下，静脉，或肌内注射）。它们亦可直接引至患病部位（如眼滴剂或吸入剂型）。至于治疗AHR诱发症状如红斑，本发明的化合物亦可以软膏、乳膏、凝胶剂等型式局部给药。一般来讲，优选的给药途径是口服。
将本化合物的有效但未达毒性的量应用于治疗。普通医师或兽医将能很快地诊断并开出有效量抗AHR剂的处方以预防或阻止症状的进展。医师或兽医可以首先使用较小剂量，按序渐渐增加剂量至得到最大效应。
本发明的式Ⅰ化合物的初剂量，一般范围是每天口服10毫克-2克，最好每次口服剂量为10至500毫克，视需要每天一至四次。若使用其它剂型给药，则给予与此等效的剂量。
本发明化合物亦可以供药用的盐类来给药，该等盐类可用无机及有机碱，如NaOH、KOH、Mg（OH）2、Ca（OH）2、NH4OH、取代的铵盐、L-精氨酸、胆碱、N-甲基葡糖胺等很容易制得。
新颖的式Ⅰ化合物称之为吲哚衍生物，是因为在一个苯环上稠合上去一个含氮五元杂环。该等稠环按逆时针序决定位次，以氮原子为第一位算起，如式Ⅰ1的环系所示。
优选的是属于式Ⅰ范围内的某些化合物，因为它们具较有利的药理作用。优选化合物包括其中Q是氢的式Ⅰ化合物。更好的式Ⅰ化合物是下列化合物：（1）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，及（2）3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
以上的最优选化合物是5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺。
C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基或其异构体。
C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等，并包括C1-C6烷基的异构体。以C1-C6烷基为优选。
C1-C12烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，并包括异构的C1-C6烷氧基。C1-C6烷氧基为优选。
取代苯基为含有至少一个取代基的苯基，特别是含有一个或两个取代基，如C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氨基、取代氨基、巯基、C-C烷硫基、亚甲二氧基、卤素。
取代氨基包括一或二烷基氨基，其中烷基为C1-C4烷基。
卤素包括氟、氯、溴、碘、或三氟甲基。
本发明的各化合物是按图Ⅰ-Ⅴ所示路线来合成。
该等新颖酸式吲哚化合物制备方法的特征包括：（1），将式（Ⅲ）化合物
Figure 85109061_IMG10
Ⅲ
其中R1，Q，R2，及R3均按如上定义，与式（Ⅱ）化合物反应
Ⅱ
是通过在偶合剂，例如1，1′-羰基二咪唑存在下，于一种溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，于约100℃和氮气氛中处理化合物（Ⅲ），反应历时20分钟，然后将式（Ⅱ）化合物加入已冷的反应混合物中，然后加热至约100℃继续反应20分钟，然后用HCl酸化;
或是通过在偶合剂，例如1，1′-羰基二咪唑存在下，于一种溶剂，如乙腈中，于回流温度和氮气氛中处理化合物（Ⅲ），反应历时约90分钟，并向已冷却的反应混合物中加入5-氨基四唑，并于回流温度继续加热16小时，然后用冰乙酸酸化，得到其中R4为A的式（Ⅰ）化合物;以及：（2），
将式（Ⅳ）化合物
Ⅳ （A）
其中R1，Q，R2以及R3均定义如上，与叠氮三正丁基锡于N，N-二甲基甲酰胺中于回流温度反应约87小时，然后将残余物于溶剂，如异丙醚中酸化，得到其中R4为B的式（Ⅰ）化合物。
Figure 85109061_IMG14
（B）
一般来说，式Ⅰ化合物（如图Ⅰ所示）的制法是通过处理式Ⅲ的吲哚-2-羧酸而成，其中R1，Q，R2，及R3均按如上定义。
式Ⅸ的3-烷氧基酯，其中R1，Q，及R2按如上定义，R3是烷氧基，R是苄基或C1-C6烷基，如图Ⅵ所示，其制法可按文献上已知的相似方法，例如可参见H.Plieninger等人，Chem.Ber.，Vol.104，1863（1971），及J.Galun等人，J.Heterocyclic Chem.，Vol.16，221（1979）。若式Ⅸ化合物的R3为羟基，则必须加以保护，例如用式R6X化合物处理，其中R6是C1-C6烷基或苄基，并且X是卤素、磺酸盐等，按本技术领域已知的类似反应条件。其它R1、Q、R2或R3基的保护也是本技术领域所熟悉的。
然后将该3-烷氧基酯转化成式Ⅲ的羧酸，其中R1、Q及R2按如上定义，并且R3是烷氧基。
使用标准条件完成该转化，例如使用一种强碱NaOH、KOH等，或类似的有机碱如叔丁醇钾等，然后将之酸化。（参见前面引用的A.Galun等人之文献中吲哚化学之类似方法）。
此外，式Ⅰ化合物的一般制法（其中R4为A，R3为氨基或取代氨基，并且R1，Q，及R2均按如上定义），也可按图Ⅶ所示来完成。亦即以氰硼氢化钠处理式ⅩⅩ化合物（其中R1，Q及R2按如上定义）及C1-C4烷醛于溶剂如四氢呋喃、乙腈等之中的混合物。然后将所得到的式ⅩⅪ化合物（其中R7及R8各自为氢或自C1-C4烷基，并且R1及Q均按如上定义）与R2Cl或R2Br反应，其中R2按如上定义，而得式Ⅸ化合物。这种式Ⅸ化合物（其中R1，Q，R2及R7与R8均按如上定义）可于二异丙胺锂存在下直接与式Ⅱ化合物偶合，或按图Ⅵ所示加以处理并进一步任选按前述图Ⅰ、Ⅱ、或Ⅲ方式来处理。
式ⅩⅩ化合物，其中R1是5-甲氧基并且Q是氢是已知化合物，可以用S.V.Simakov等人于Khim-Farm.Zh.，17，p.1183（1983）所述方法制备。式ⅩⅩ化合物中R1及Q按其他定义的化合物可以用类似方法制备。
制备ⅩⅪ一般是按已知的还原性胺化作用方法，而其进一步反应，即式ⅩⅪ化合物转化成式Ⅸ1化合物，则用类似于已知的Ullmann反应的条件进行反应。
还有，式Ⅰ化合物（其中R4为A，且R3为烷硫基或烷基磺酰）可按图Ⅷ所示方法制备。式ⅩⅩⅩ化合物（其中R1及Q按如上定义）是通过已知方法或与已知方法类似的方法制备，或市购而得，并与R2Br或R2Cl反应（其中R2按如上定义），所用条件类似于Ullmann反应所述，并如图Ⅷ的步骤2所示。然后将该羧基保护，例如与CH3I反应而生成式ⅩⅩⅩⅡ的一种酯（其中R1，Q，及R2按如上定义），然后用亚硫酰氯处理，其反应类似于J.Szmszkovicz，J.Org.Chem.，29，p178（1964）所述，而得式ⅩⅩⅩⅢ的亚磺酰氯，其中R1，Q，及R2均按如上定义。
由式ⅩⅩⅩⅢ化合物与格利雅试剂或烷基铜酸酯试剂反应，而得式ⅩⅩⅩⅣ的烷基亚磺酰或苯基-或取代苯基亚磺酰吲哚，其中R9是C1-C4烷基、苯基或取代苯基。然后式ⅩⅩⅩⅣ的亚磺酰吲哚可以用三氟乙酸酐及磺化钠还原，而得式Ⅸ化合物，或进一步反应而得式Ⅸ3化合物。还有，式Ⅸ化合物可按上述各种方法与5-氨基四唑偶合而得式Ⅰ化合物（其中R3是SR9，R9是按如上定义，并且R1，Q及R2亦按如上定义）。式Ⅰ化合物（其中R3是SR9）当然可进一步以标准氧化剂，如高锰酸钾，间氯过苯甲酸等处理，所用条件类似于已知的同类反应，从而得到式Ⅰ4化合物，其中R9按如上定义。式Ⅰ化合物（其中R3是上文所述之含硫基团）是按图Ⅷ所示制备。
更具体讲，上述方法包括的其中R1为5-甲氧基、Q为氢、并且R2为苯基或苄基的化合物，是由市购化合物或由Y.Murakami等人于Synthesis p738（1984）所述的化合物作为起始物质而得。
式Ⅲ的3-烷氧基羧酸可以用常规方法纯化，或无需分离而使用于图Ⅰ所示步骤。
这一步骤是按本技术领域所知的方法完成，例如于偶合剂存在下，以式Ⅱ的5-氨基四唑与式Ⅲ的3-烷氧基羧酸偶合。该等偶合剂包括1，1′-羰基二咪唑，二环己基碳化二亚胺等，参见图Ⅱ。图Ⅱ所示步骤所用的适当溶剂例如可以是N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷。化合物Ⅰ的再结晶可于多种溶剂中完成，如N，N-二甲基甲酰胺单独或与水合用，乙腈与水合用或DMF及水合用、丙酮、乙酸、乙酯、甲醇单独或与水合用、2-甲氧基乙醇与水合用、2-丙醇与水合用或与DMF及水合用。
本发明所述方法所需的起始物质或从市面购得，或可以用有机化学技术领域已知的方法合成。例如，按式Ⅲ其中R1、Q及R2为氢、R3为甲氧基的中间产物酸于N.T.Modi等人，J.Org.Chem.，Vol.35，2228（1970）有所叙述。而按式Ⅲ其中R1及Q为氢、R2为甲基的化合物的甲酯于法国专利1，503，908号（参见Chem.Abst.，Vol.70，37，651（1969）有所叙述。同样，按式Ⅲ其中R1为甲氧基或氯、Q为氢、R2为苯基或4-甲氧苯基、R3为羟基的酸酯可以按类似P.Firiedlander等人于Chem.Ber.，Vol.55，1597（1922）所述方法制备。还有，本发明方法中用作为前体的各种吲哚化合物的酸酯，可按P.C.Unangst等人，J.Heterocyclic Chem.，Vol.21，709（1984）所述来制备。
某些情况下，上述方法的中间产物之中的N或O需用已知的适当保护基加以保护。该等适当之氧及氮保护基的引入及除去方法是有机化学领域所熟悉;参见例如，（1）“Protective Groups in Organic Chemistry，”J.F.W.McOmie ed.，（New York，1973），43ff，95ff页;（2）J.F.W.McOmie，Advances in Organic Chemistry，Vol.3，191-281（1963）;（3）R.A.Borssonas，Advances in Organic Chemistry，Vol.3，159-190（1963）;及（4）J.F.W.McOmie，Chem.＆ Ind.，603（1979））。
适当氧保护基的实例有苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙氧基乙基等。就此处所述制备本发明化合物的若干方法而言，有必要保护含N-H的部分。适当之氮保护基有苄基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基、三氯乙基氨基甲酸盐、三氯乙氧羰基、乙烯氧氨基甲酸盐等等。
某些情况下，须以不同的保护基保护两个不同的氧，这样就可以选择性地脱去其中之一而留下另一个保护基于原位。苄基及叔丁基二甲基甲硅烷基即可用于此方法;其中任一种都可在另一种存在下而脱除，苄基以催化氢解反应脱去，而叔丁基二甲基甲硅烷则可例如与四正丁基氟化铵反应而脱去。
此处所述制备本发明化合物的方法中对保护基的需求是有机化学领域技术人员所普遍熟知，因此使用适当保护基是此处各图之步骤中在未专门指明时也是意指需要各该保护基。
此处所述的反应产物是用常规方法如萃取、蒸馏、色谱等法进行分离。
上述式Ⅰ化合物的盐类是与适当的碱反应而制备，该碱用量相当于式Ⅰ酸式吲哚化合物之化学计量量，从而得到可供药用的盐类。
本发明的化合物也可以水合或溶剂化形式存在。
本发明方法更进一步以下列代表性实例详加阐述。
实例1
3-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-2-羧酸
将4.6克（0.096摩尔）50%氢化钠/矿质油于100毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在氮气氛中以冰浴冷却。向该搅拌混合物内用45分钟加入19.5克（0.089摩尔）3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯〔A.Galun，A.Markus，及A.Kampf，J.Heterocyclic Chem.，16，221（1979）〕于50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物再搅拌30分钟，并用15分钟加入11.6毫升（16.7克，0.098摩尔）苄基溴于10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。移去冰浴，将该混合物再搅拌16小时，然后加至800克冰水中。将该粗制酯中间产物用二氯甲烷萃取（4×250毫升）而提出。将合并的有机物层用食盐水逆流洗涤（3×500毫升），干燥（无水硫酸钠），并蒸发而得粗制3-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-2-羧酸乙酯残余物，以及少量N，N-二甲基甲酰胺。
将上述粗制残余物全部溶于180毫升甲醇，并以含14.2克（0.25摩尔）氢氧化钾的180毫升水溶液处理。将该混合物搅拌回流3小时，冷却，浓缩至约为其原体积的三分之一（用旋转蒸发器），并于750毫升水及300毫升二氯甲烷之间分配。分离该水层，以新鲜二氯甲烷洗涤（2×300毫升），过滤，并以冰冷却。以4.0N盐酸酸化，得粗制羧酸产物。该产物经过滤，并以水洗涤而得17.1克（收率68%）终产物。取其样品从乙酸乙酯/己烷中再结晶后具有分析级纯度，熔点115-117℃。
实例2
1-己基-3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例1所述制备方法，用27.0克（0.12摩尔）3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯〔A.Galun，A.Markus，及A.Kampf，J.Heterocyclic Chem.，16，221（1979）〕为起始物，用22.1克（0.13摩尔）1-溴己烷进行烷基化。
按实例1所述将20.7克（0.068摩尔）该粗制中间产物1-己基-3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯进行皂化，得14.1克（75%收率）粗制羧酸产物。取其样品从己烷中数次再结晶后具分析级纯度，熔点65-67℃。
实例3
3，5-二甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将10.8克（0.036摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heyerocyclic Chem.，21，709（1984）〕及5.5克（0.040摩尔）无水碳酸钾于100毫升丙酮的混合物用3.7毫升（4.9克，0.039摩尔）硫酸二甲酯处理。将该混合物搅拌并加热回流16小时，冷却并过滤。将滤饼用新鲜丙酮洗涤数次，将滤液合并后蒸发（真空）而得粗制残余物3，5-二甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将上述粗制残余物全部用6.3克（0.11摩尔）氢氧化钾按实例1所述方法皂化，得到9.8克（91%收率）粗制羧酸。从丙酮水溶液中再结晶，所得羧酸产物具分析级纯度，熔点150℃（分解）。
实例4
3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将3.9克（0.081摩尔）50%氢化钠/矿质油于85毫升N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，于氮气氛中用冰冷却，并用90分钟分次用17.1克（0.064摩尔）3-羟基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.Friedlander及K.Kunz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕进行处理。将混合物于冰中再搅拌1小时，用15分钟滴加7.9毫升（10.5克，0.083摩尔）硫酸二甲酯，移去冰浴，并继续搅拌至总共65小时为止。将该反应混合物加至600克冰/水中，用4.0N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取（4×250毫升）。将有机层合并后用水洗涤（3×500毫升），干燥（无水硫酸钠）并蒸发而得粗制残余物3-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯以及少量的N，N-二甲基甲酰胺。
将上述粗制残余物用11.4克（0.20摩尔）氢氧化钾按实例1所述方法皂化，得14.4克（84%收率）粗制羧酸产物。取其样品从乙酸乙酯/己烷中再结晶后具分析级纯度，熔点115℃（分解）。
实例5
1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将1.2克（0.025摩尔）50%氢化钠/矿质油悬浮于20毫升六甲基磷酰胺的混合物，于氮气氛中用冰冷却，并用15分钟用5.3克（0.020摩尔）3-羟基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.Friedlander及K.Kurz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕于25毫升六甲基磷酰胺中的溶液进行处理。将该混合物于冰中再搅拌1小时，以一次加入2.6毫升（2.9克，0.023摩尔）苄基氯，移去冰浴，并继续搅拌至总计18小时。将反应混合物加至200克冰/水中，搅拌1小时。滤出沉淀物并用水洗涤。从甲醇水溶液中再结晶，得3.8克（54%收率）该酯产物。如上再次再结晶，得到分析纯级的酯，熔点117-119℃。
实例6
1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲哚-2-羧酸
将11.9克（0.033摩尔）实例5所述的酯于200毫升二甲亚砜中的混合物，于氮气氛中用7.4克（0.066摩尔）叔丁醇钾处理。搅拌该混合物并加热至65℃，历时2小时，冷却，将其加至2.5千克冰/水中。过滤该水质混合液，并以冰冷却其滤液并以6.0N盐酸酸化，使该粗制羧酸产物沉淀。过滤该产物，并用水洗涤，得9.7克（89%收率）终产物。取其样品从乙酸乙酯/己烷中再结晶后具有分析级纯度，熔点140-142℃。
实例7
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲哚-2-羧酸
将155克（0.52摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1H-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕、83.0克（0.60摩尔）无水碳酸钾及68毫升（98.8克，0.57摩尔）苄基溴于2250毫升丙酮中的混合物搅拌回流20小时。冷却该混合物，过滤，并用新鲜丙酮洗涤滤饼数次。滤液合并后蒸发（真空），得粗制残余物5-甲氧基-1-苯基-3-（苯甲氧基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将上述粗制残余物全部溶于10升甲醇中。将该溶液用含83克（1.48摩尔）氢氧化钾的1.0升水溶液处理，将所成混合物搅拌回流3小时。使反应混合物冷却，过滤，并将该滤液加至7.0千克冰/水中。所得水溶液于冰中冷却并用冰乙酸酸化，从而沉淀出粗制羧酸产物。滤出产物并以水洗涤，得到174克（89%收率）终产物。取其样品从丙酮水溶液中再结晶后具分析级纯度，熔点123℃（分解）。
实例8
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将24.8克（0.22摩尔）叔丁醇钾于100毫升二甲亚砜中的混合物（于氮气氛中）置于冷水浴中并搅拌。将44.6克（0.15摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕于100毫升二甲亚砜中的溶液用30分钟加入反应混合物中。新混合物再搅拌45分钟，以一次加入25.0毫升（32.8克，0.27摩尔）2-溴丙烷。移开冷浴，将该混合物于室温搅拌45小时，然后加至2.5千克冰水中。将该粗制酯中间产物用二氯甲烷萃取（4×800毫升）而提出。合并有机物层，用水（1×2.0升）、5%碳酸氢钠水溶液（2×2.0升）、再用水（1×2.0升）洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。蒸发（真空）而得粗制残余物5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将上述粗残余物全部溶于300毫升甲醇，并将该溶液用含22.5克（0.40摩尔）氢氧化钾的300毫升水溶液处理。将该混合物搅拌回流3小时，冷却，并用旋转蒸发器浓缩至开始生成沉淀物为止。静置数小时后，过滤羧酸钾盐沉淀物，并用冷丙酮洗涤。将该固体物溶于850毫升水加140毫升丙酮中，借助微热使之溶解。新溶液于冰中冷却并用10毫升冰乙酸处理，沉淀出粗制产物。过滤该固体物并用水洗涤而得到33.4克（68%收率）羧酸产物。取其样品从甲醇水溶液中再结晶后具分析级纯度，熔点110℃（分解）。
实例9
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例8所述步骤制备，将30.0克（0.10摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用67.5毫升（79.4克，0.51摩尔）硫酸二乙酯进行烷基化。
按实例1所述将该粗制3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯中间产物进行皂化得27.5克（88%收率）该粗制羧酸产物。取其样品从甲醇水溶液中再结晶数次之后具分析级纯度，熔点130℃（分解）。
实例10
3-羟基-1-（4-甲氧基苯）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按〔P.Friedlander及K.Kunz，Chem.Ber.，55，1597（1922）〕所述制备3-羧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯所用的多步骤方法，于该合成程序中的第一步骤中用2-（4-甲氧基苯基氨基）苯甲酸取代2-（苯基氨基）苯甲酸。将该吲哚终产物从2-丙醇中再结晶而得分析级纯度产物，熔点153-155℃。
实例11
1-（4-甲氧苯基）-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按实例8所述方法将5.0克（0.017摩尔）3-羟基-1-（4-甲氧苯基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，用3.6毫升（4.7克，0.038摩尔）2-溴丙烷进行烷基化。将反应混合物全部加至水中后，滤出沉淀物并用水洗涤而得5.6克（95%收率）粗制酯产物。取其样品从甲醇中再结晶后具分析级纯度，熔点129-131℃。
实例12
1-（4-甲氧苯基）-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲哚-2-羧酸
按实例7所述皂化方法，将5.0克（0.015摩尔）1-（4-甲氧苯基）-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用12.0克（0.20摩尔）氢氧化钾皂化。将粗产物从乙醚/乙烷中再结晶，得3.8克（78%收率）具分析级纯度之羧酸产物，熔点129℃（分解）。
实例13
5-氯-3-羟基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按〔P.Friedlander及K.Kunz.Chem.Ber.，55，1597（1922）〕所述3-羟基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯制备用的多步骤方法，在合成程序中第一步骤用5-氯-2-（苯基氨基）苯甲酸取代2-（苯基氨基）苯甲酸。将该吲哚终产物从2-甲氧基乙醇水溶液中再结晶，得分析级纯度的产物，熔点170-173℃。
实例14
5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例8所述方法，将13.9克（0.046摩尔）5-氯-3-羟基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用7.7毫升（10.1克，0.082摩尔）2-溴丙烷进行烷基化。
将该粗制5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯中间产物（14.8克，0.043摩尔）用6.4克（0.11摩尔）氢氧化钾按实例1所述进行皂化，得10.2克（72%收率）该羧酸粗产物，熔点120°（分解）。此物无需再纯化即供进一步合成之用。
实例15
3-甲氧基-1-壬基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例1所述方法，将20.0克（0.091摩尔）3-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯〔A.Galun，A.Markus，及A.Kampf，J.Heterocyclic Chem.，16，221（1979）〕用19毫升（20.6克，0.099摩尔）正壬基溴进行烷基化。
按实例1所述将该粗制3-甲氧基-1-壬基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯中间产物进行皂化，得18.0克（62%收率）该羧酸粗产物。此物无需再纯化即供进一步合成之用。
实例16
3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例8所述方法，将9.5克（0.036摩尔）3-羟基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.Friedlander及K.Kunz;Chem.Ber.，55，1597（1922）〕用5.9毫升（7.7克，0.063摩尔）2-溴丙烷进行烷基化。
按实例1所述将该粗制3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯中间产物进行皂化，得8.3克（79%收率）该羧酸粗产物，熔点100°（分解）。此物无需再纯化即供进一步合成之用。
实例17
5-甲氧基-3-（正壬氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例7所述方法，将20.0克（0.067摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕用14毫升（15.2克，0.073摩尔）正壬基溴进行烷基化。
将1.0克（0.0024摩尔）该粗制5-甲氧基-3-（正壬氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯中间产物样品，按实例6所述进行皂化（不同之处是该皂化反应是在25℃进行18小时），得0.35克（36%收率）该羧酸粗产物，熔点81-84℃。此物无需再纯化即供进一步合成之用。
实例18
3-（正十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
按实例8所述方法，将10.0克（0.034摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯〔P.C.Lnangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1984）〕用12.6克（0.037摩尔）正十二烷基对甲苯磺酸酯〔C.S.Marvel及V.C.Sekera，Organic SynthesisColl.Vol.3，p.366〕进行烷基化。
将1.0克（0.0022摩尔）该粗制3-（正十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯中间产物按实例6所述进行皂化（不同之处是该反应于25℃进行21小时），得0.38克（39%收率）该羧酸粗产物，熔点85-87℃。此物无需再纯化即供进一步合成之用。
实例19
2-〔（羧甲基）甲基氨基〕-5-甲氧基苯甲酸
将244克（0.91摩尔）2-溴-5-甲氧基苯甲酸的钾盐（用过量甲醇中的氢氧化钾处理该母体羧酸的2-丙醇溶液制备而成）、196克（1.54摩尔）N-甲基甘氨酸的钾盐（如上制备）、13克（0.82摩尔）无水碳酸钾及0.66克（0.01摩尔）铜粉于200毫升水中的混合物搅拌回流5小时。冷却该混合物，将之加至4.0千克冰/水中，并用浓盐酸酸化而沉淀出粗制产物。将该固体滤出并用水洗涤，得186克（86%收率）该羧酸产物。取其样品从2-甲氧基乙醇中再结晶后具分析级纯度，熔点196℃（分解）。
实例20
2-〔（羧甲基）甲基氨基〕-5-甲氧基苯甲酸二甲酯
将186克（0.78摩尔）2-〔（羧甲基）甲基氨基〕-5-甲氧基苯甲酸于1.0升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物，于搅拌中用25%氢氧化钠水溶液（62.2克，1.56摩尔）处理。将该混合物再搅拌20分钟，然后以一次加入139毫升（316克，2.22摩尔）碘甲烷。搅拌16小时后，将该混合物加至4.0千克冰/水中，然后将该酯产物用二氯甲烷萃取（4×1.5升）而提出。合并有机物层，用水（1×2.0升）、饱和碳酸氢钠水溶液（3×2.0升）、并再次用水洗涤，干燥（无水硫酸钠）并蒸发。该粗制二酯残余物（内含一些残留N，N-二甲基甲酰胺）无需再纯化即经环化而得到对应的吲哚。
实例21
3-羟基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将实例20所述的该粗制二酯残余物全部溶于1.0升甲醇中并保持在氮气氛中。向该搅拌中的混合物中，以一次加入54.6克（1.01摩尔）甲醇钠。将该混合物搅拌回流3小时，冷却，加至4.0千克冰/水中，并用冰乙酸酸化而沉淀出该产物。将该固体物过滤分出并用水洗涤，得71.7克（39%收率）该吲哚产物。取其样品并从甲醇水溶液中再结晶后具分析级纯度，内含0.25摩尔水合水，熔点103-105℃。
实例22
5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
按实例8所述方法，将69.6克（0.30摩尔）3-羟基-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯用27.8毫升（36.3克，0.30摩尔）2-溴丙烷进行烷基化。将该反应混合物全部加至水中后，过滤分出该沉淀物并用水洗涤，得45克（55%收率）该酯粗产物。取其样品从甲醇水溶液中再结晶后具分析级纯度，熔点87-89℃。
实例23
5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲哚-2-羧酸
按实例7所述皂化方法，将41.2克（0.15摩尔）5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与16.7克（0.30摩尔）氢氧化钾进行反应。得该酸粗产物18.3克（47%收率）。取其样品从2-甲氧基乙醇水溶液中再结晶后具分析级纯度，熔点110-112℃。
实例24（方法A）
3-甲氧基-1-（苯甲基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酸胺
将3.0克（0.011摩尔）3-甲氧基-1-（苯甲基）-1H-吲哚-2-羧酸及3.7克（0.023摩尔），1，1′-羰基二咪唑于15毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物，于氮气氛中在水蒸汽浴上搅拌加热20分钟。将该混合物冷却，加入1.3克（0.013摩尔）5-氨基四唑一水合物，并继续加热20分钟。将该经冷却的反应混合物加至150克冰/水中。用4.0N盐酸酸化，得到该氨基甲酰四唑产物。将该粗产物过滤，用水洗涤，并从2-甲氧基乙醇/水中再结晶，得到分析纯级产物。得到2.3克（63%收率）产物，熔点230℃（分解）。
实例25（方法B）
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酸胺
将20.0克（0.062摩尔）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸及11.3克（0.070摩尔）1，1′-羰基二咪唑于375毫升乙腈中的混合物搅拌回流（于氮气氛中）90分钟。将该混合物冷却，并加入6.2克（0.073摩尔）无水5-氨基四唑，然后加入20.6毫升（15克，0.15摩尔）三乙胺。再搅拌回流16小时后，冷却该混合物并加至1.5千克冰/水中，用冰乙酸酸化。过滤分出沉淀物并用水洗涤。从乙腈水溶液中再结晶，得19.0克（79%收率）具分析级纯度的氨基甲酰四唑产物，熔点227℃（分解）。
此外，可以用类似上述A或B的方法制备下列式Ⅰ化合物：
3-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点235℃（分解）。
3-甲氧基-1-甲基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点240℃（分解）。
1-己基-3-甲氧基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点210℃（分解）。
3-甲氧基-1-壬基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点199-200℃。
3-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点215℃（分解）。
1-苯基-3-（苯甲氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点208℃（分解）。
3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点203-205℃。
1-（4-甲氧基苯基）-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点166℃（分解）。
5-氯-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点228℃（分解）。
5-甲氧基-1-甲基-3-（1-甲基乙氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点222-225℃。
3，5-二甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点220℃（分解）。
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点226℃（分解）。
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯基甲氧基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点212℃（分解）。
5-甲氧基-3-（正壬氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点203-204℃。
3-（正十二烷氧基）-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点185-186℃。
实例26
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺L-精氨酸盐
将2.76克（0.007摩尔）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺于40毫升甲醇中的悬浮液于水蒸汽浴上加热，并用1.22克（0.007摩尔）L-精氨酸溶于最少量热水中的溶液进行处理。将该混合物煮解至近于呈单一物相，趁热过滤。冷却至室温，于是沉淀出该精氨酸盐产物。过滤分出该固体物并用冷丙酮洗涤数次，得2.77克（70%收率）具分析级纯度的精氨酸盐，内含0.50摩尔水合水，熔点218℃（分解）。
实例27
5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺钠盐。
将7.85克（0.020摩尔）5-甲氧基-3-（1-甲基乙氧基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺于175毫升甲醇中的悬浮液于水蒸汽浴上加热，并用10.0毫升2.0N氢氧化钠水溶液处理。将该混合物煮解数分钟，趁热过滤，冷却并蒸发。将该残余物再溶解于50%丙酮/甲醇中并蒸发，如此重复数次，得7.5克（90%收率）非晶形钠盐产物，具分析级纯度，内含1.0当量的水合水，熔点205℃（分解）。
实例28
2-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺L-精氨酸盐
按实例26所述方法，用2.8克（0.0074摩尔）3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺及1.3克（0.0075摩尔）L-精氨酸制备，不同之处是溶剂用乙醇而不用甲醇。得2.6克（63%收率）该精氨酸盐产物，具分析级纯度，内含1.0当量水合水，熔点165℃（分解）。
实例29
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺钠盐
按实例27所述方法，用7.57克（0.020摩尔）3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺及10.0毫升2.0N氢氧化钠水溶液制备。得7.27克（91%收率）非晶形钠盐产物，具分析级纯度，内含0.50当量水合水，熔点195℃（分解）。
实例30
2-〔（氰甲基）苯基氨基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将7.1克（0.025摩尔）-2-〔（氰甲基）苯基氨基〕-5-甲氧基苯甲酸〔P.C.Unangst及M.E.Carethers，J.Heterocyclic Chem.，21，709（1974）〕、4.0克（0.029摩尔）无水碳酸钾及3.0毫升（4.0克，0.032摩尔）硫酸二甲酯于200毫升乙腈中的混合物搅拌回流24小时。将该混合物冷却并过滤，该滤饼用新鲜乙腈洗涤数次。合并滤液，蒸发得油状物，于室温静置时生成结晶。从甲醇中再结晶，得5.1克（68%收率）该酯产物。取其样品再次如上再结晶，达到分析级纯度，熔点107-109℃。
实例31
3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-腈
将8.4克（0.075摩尔）叔丁醇钾于200毫升四氢呋喃中的混合物（于氮气氛中）于冰浴中搅拌并冷却。将13.7克（0.046摩尔）2-〔（氰甲基）苯基氨基〕-5-甲氧基苯甲酸甲酯于150毫升四氢呋喃中的溶液用2小时加入，移去冰浴，将该新混合物再搅拌42小时。将反应产物全部加至1.1千克冰/水中并用12.0毫升冰乙酸酸化，沉淀出粗制产物。将该固体物过滤分出，用水洗涤，并从甲醇水溶液中再结晶，得10.3克（84%收率）该腈产物。取其样品再次如上再结晶后具分析级纯度，熔点182℃（分解）。
实例32
3-乙氧基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-腈
按实例8所述方法，将2.2克（0.0083摩尔）-3-羟基-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-腈用3.3毫升（3.9克，0.025摩尔）硫酸二乙酯进行烷基化。将粗制产物从丙醇水溶液中再结晶，得1.6克（67%收率）烷基化腈产物。如上取样品进行再结晶，得分析级纯度的产物，熔点97-99℃。
实例33
3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将12.0克（0.051摩尔）-3-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（S.V.Simakov等人，Khim-Farm Zh.，17，1183（1983））及11.5克（0.26摩尔）乙醛于250毫升乙腈中的溶液搅拌（于氮气氛中），小心地用14.0克（0.22摩尔）氰硼氢化钠处理。搅拌15分钟后，用两小时分批加入4.0毫升（4.2克，0.07摩尔）乙酸。将该反应混合物倒至冰及400毫升1.0N氢氧化钠溶液的混合物中，并且用乙醚萃取该新混合物。将乙醚层合并，用食盐水洗涤数次，干燥（无水硫酸镁），并蒸发得橙色油状物。用闪速色谱法纯化（硅胶，用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷（1∶6∶3）洗脱）残余油状物，得11.5克（76%收率）分析级纯度的该酯产物，熔点85-89℃。
实例34
3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺
将3.0克（0.010摩尔）3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、5.0克（0.036摩尔）碳酸钾，0.50克（0.009摩尔）氢氧化钾、0.30克（0.001摩尔）溴化铜（Ⅰ）及30.0毫升（44.7克，0.28摩尔）溴苯混合，于氩气氛中搅拌并加热回流三小时。反应混合物趁热滤经Celite辅滤剂床。将滤饼用温甲苯洗涤两次，合并滤液并蒸发。将该残余物溶于少量二氯甲烷中并用闪速色谱法纯化（硅胶，含15%乙酸乙酯的己烷洗脱），得2.4克（66%收率）中间产物3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯油状物。
将2.0毫升（1.44克，0.014摩尔）二异丙胺于20毫升四氢呋喃中的溶液于氮气氛中冷却至-10℃，并用5.4毫升（0.014摩尔）2.6M的正丁基锂在己烷中混合液处理。搅拌五分钟后，逐滴加入0.43克（0.0051摩尔）无水5-氨基四唑在20毫升1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮中的溶液。将该反应混合物于-10℃搅拌二小时，然后逐滴加入1.7克（0.0046摩尔）前述3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在20毫升四氢呋喃中的溶液。将该新混合物在-10℃搅拌三小时，然后加入氯化铵饱和水溶液停止反应。将反应混合物全部加至110毫升冰水中并用乙醚萃取两次（弃去有机物层）。将该水相用冰冷却并用稀盐酸酸化至pH＝4，于是沉淀出0.25克（13%收率）氨基甲酰四唑产物，熔点105-112℃。
实例35
5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将60.0克（0.32摩尔）5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸、35.0毫升（52.2克，0.32摩尔）溴苯、36.0克（0.64摩尔）氢氧化钾及10.0克（0.13摩尔）氧化铜（Ⅱ）于750毫升N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氮气氛中搅拌并加热回流六小时。反应混合物冷却后加至1.5千克冰/水中并滤经Celite辅滤剂床。用稀盐酸酸化该滤液而沉淀出该产物。过滤分出固体物并用水洗涤，得83.0克（95%收率）该酸粗制产物。取其样品从乙醚/己烷中再结晶后具分析级纯度，熔点197-204℃。
实例36
5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将30.0克（0.11摩尔）5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸在300毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，用9.6克（0.12摩尔）50%氢氧化钠水溶液处理。将该混合物搅拌15分钟，加入8.0毫升（18.4克，0.13摩尔）碘化甲烷，继续在室温搅拌四小时。将该反应混合物加至1.0升冷水中并用二氯甲烷萃取。将有机物层合并后用水洗涤两次，干燥（无水硫酸镁）并蒸发。将残余物在石油醚中再结晶，得25克（82%收率）具分析级纯度的该酯产物，熔点67-68℃。
实例37
5-甲氧基-3-（甲基亚磺酰）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将4.0克（0.014摩尔）5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在7.0毫升（11.4克，0.096摩尔）亚硫酰氯中的混合物（气氮氛中）在环境温度搅拌10分钟。加入50毫升含20%己烷的乙醚之后，将新混合物在冰中冷却30分钟，沉淀出粗制亚磺酰氯中间产物。过滤分出固体物并用己烷洗涤，得3.0克（63%粗产物收率）3-（氯亚磺酰）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯。
将上述粗制中间产物（3.0克，0.0087摩尔）溶解（在氮气氛中）于100毫升四氢呋喃中并冷却至-70℃。滴入15.0毫升（0.015摩尔）溴化甲基镁（于乙醚中的1.0M混合液）后，将该新混合物于-70℃搅拌15分钟，然后小心加入10.0毫升10%盐酸水溶液停止反应。将该产物用水萃取，并且将有机物层合并后用食盐水洗涤数次并将之干燥（无水硫酸镁）。蒸发乙醚溶液得到油状物，用闪速色谱法（硅胶）纯化，用50%乙酸乙酯/氯仿洗脱，得2.7克（57%收率）具分析级纯度的该甲基亚磺酰吲哚产物，熔点140-141℃。
改变上述方法中第二部分所用的格利雅试剂，制得：
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）亚磺酰〕-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，熔点103-104℃;
及
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯基亚磺酰）-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，熔点146-148℃。
实例38
5-甲氧基-3-（甲硫基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将8.0克（0.023摩尔）5-甲氧基-3-（甲基亚磺酰）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯及10.0克（0.067摩尔）碘化钠在200毫升丙酮中的混合物（氮气氛中）保持在0-5℃并逐滴用10.0毫升（14.9克，0.071摩尔）三氟乙酸酐处理。将该反应混合物搅拌10分钟，然后倒至300毫升冰/5%碳酸氢钠溶液中。用乙醚萃取该产物并将萃取液合并后用5%硫代硫酸钠水溶液洗涤，随后用食盐水洗涤。将其有机物层干燥（无水硫酸镁）并蒸发，得7.5克（100%收率）粗制中间产物5-甲氧基-3-（甲硫基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯油状物。
将上述粗制中间产物酯全部（7.5克;0.023摩尔）溶于200毫升甲醇中，用55.0毫升（0.11摩尔）2.0N氢氧化钠水溶液处理。将该混合物于60°搅拌2.5小时，然后加至500克冰/水中。用10%盐酸酸化，然后过滤并用水洗涤，得5.0克（67%收率）具分析级纯度的羧酸产物，熔点161-163℃（分解）。
同样，用上述方法自适当的亚磺酰酯制得如下产物：
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯硫基）-1H-吲哚-2-羧酸，熔点153-156℃，
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸，
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯甲基-1H-吲哚-2-羧酸;
后两种化合物是非晶体，并且无需再纯化即用于转化成氨基甲酰四唑类化合物。
实例39
5-甲氧基-3-（甲硫基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺
混合1.2克（0.0038摩尔）5-甲氧基-3-（甲硫基）-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸及0.74克（0.0046摩尔）1，1′-羰基双（1H-咪唑）在50毫升乙腈中的混合物在50℃氮气氛中搅拌一小时。将该反应混合物稍加冷却，并用0.40克（0.0047摩尔）无水5-氨基四唑及1.1毫升（0.80克，0.0079摩尔）三乙胺在25毫升温热乙腈中的混合物进行处理。然后将该新混合物于50°搅拌16小时，冷却，然后加至200克冰/水中。用乙酸酸化至pH＝4，从而沉淀出粗制产物，过滤并用水洗涤。从含30%乙腈的2-丙醇溶液中再结晶，得0.92克（64%收率）具分析级纯度的氨基甲酰四产物，熔点252-253℃。
同样，按上述方法由适当的羧酸制得如下产物：
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点247-250℃，
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）硫〕-1-苯甲基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点254-256℃（分解），
5-甲氧基-1-苯基-3-（苯硫基）-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺，熔点243-245℃（分解）。
实例40
5-甲氧基-3-（甲基磺酰）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺
将1.2克（0.0032摩尔）5-甲氧基-3-（甲硫基）-1-苯基-N-1H-四唑-5-基-1H-吲哚-2-羧酰胺在75毫升内含0.27克（0.0032摩尔）碳酸氢钠的水溶液，用含2.0克（0.013摩尔）高锰酸钾的75毫升丙酮浆液处理。于环境温度搅拌2小时后，将该混合物滤经Celite辅滤剂床。将滤液用冰冷却并用乙酸酸化至pH＝4，从而沉淀出该砜粗制产物。过滤分出固体物，用水洗涤，并从2-丙醇/乙腈/水（10/20/1）中再结晶，得0.38克（28%收率）分析级纯度的该砜产物，熔点263℃（分解）。
实例41
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）磺酰〕-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将3.0克（0.0081摩尔）5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）亚磺酰〕-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在250毫升丙酮中的溶液用含2.6克（0.016摩尔）高锰酸钾的50毫升水中浆液处理。在环境温度搅拌四小时后，加入固体碘化钾将过多的氧化剂破坏。将该反应混合物滤经Celite辅滤剂床，并加入与滤液等体积的水。过滤沉淀的固体物并用水洗涤，得1.2克（40%收率）中间产物砜，即5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）磺酰〕-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，熔点164-166℃。
将上述砜酯取1.0克（0.0026摩尔）样品按实例38所述方式用氢氧化钠皂化，得0.75克（77%收率）相应的砜羧酸，171-173℃。
实例42
5-甲氧基-3-〔（1-甲基乙基）亚磺酰〕-1-苯基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将7.0克（0.023摩尔）5-甲氧基-1-苯基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（Y.Murakami等人Synthesis，738（9184））于75毫升正庚烷中的悬浮液，于氩气氛中用冰冷却，并用15.0毫升（24.5克，0.21摩尔）亚硫酰氯处理。将该混合物搅拌30分钟，过滤分出沉淀的亚磺酰氯中间产物，用己烷洗涤数次，得7.3克（76%收率）3-（氯亚磺酰）-5-甲氧基-1-苯基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
按实例37所述类似方式，将上述粗制中间产物全部用溴化异丙基镁处理，将初得的油状产物用闪连色谱法（硅胶，含10%乙酸乙酯的己烷洗脱）纯化，得4.2克（46%收率）具分析级纯度的该（1-甲基乙基）亚磺酰吲哚酯产物，熔点97-99℃。
实例43
3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
将2.4克（0.0066摩尔）3-（二乙基氨基）-5-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（按实例34所述制备）及1.6克（0.040摩尔）氢氧化钠于50毫升乙醇和15毫升水中溶液的混合物在65°搅拌4小时。将该反应混合物冷却，加至250克冰/食盐水中，并用稀盐酸酸化至pH＝2。将该产物用乙醚萃取，有机物层合并后用食盐水洗涤两次，干燥（无水硫酸镁）。蒸发该乙醚溶液，留下固体残余物，将该残余物用乙醚/己烷研制而得1.55克（70%收率）该酸粗制产物。取其样品从乙醚/己烷中再结晶后具分析级纯度，熔点141-143℃。

Claims (18)

1、制备式（Ⅰ）所示的化合物及其可供药用的盐类的方法：
Ⅰ
其中（1）R1及Q各自可为H，含有一至十二个碳原子的烷基，含有一至十二个碳原子的烷氧基，巯基，含有一至四个碳原子的烷硫基，含有一至四个碳原子的烷基亚磺酰基，含有一至四个碳原子的烷基磺酰基，羟基、取用两次之R1各自位在相邻的碳上，而这两个R1合在一起则为亚甲二氧基，硝基，氨基取代氨基或卤素;（2）R2为H，含有一至十二个碳原子的烷基，苯基，取代苯基或苄基;（3）R3为H，含有一至十二个碳原子的烷基，含有一至十二个碳原子的烷氧基，巯基，含有一至四个碳原子的烷硫基，苯硫基，取代苯硫基，含有一至四个碳原子的烷基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，取代苯基亚磺酰基，含有一至四个碳原子的烷基磺酰基，苯磺酰基，取代苯磺酰基，氨基，取代氨基;（4）R4为
Figure 85109061_IMG2
（A）或
Figure 85109061_IMG3
（B）
该方法的特征包括：（1），
令式（Ⅲ）化合物
Figure 85109061_IMG4
Ⅲ
其中R1，Q，R2，及R3均定义如上，与式（Ⅱ）化合物反应
Figure 85109061_IMG5
Ⅱ，
是通过在偶合剂，例如1，1′-羰基二咪唑存在下，于一种溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，于约100℃和氮气氛中处理化合物（Ⅲ），反应历时20分钟，然后将式（Ⅱ）化合物加入已冷的反应混合物中，然后加热至约100℃继续反应20分钟，然后用HCl酸化;
或是通过在偶合剂，例如1，1′-羰基二咪唑存在下，于一种溶剂，如乙腈中，于回流温度和氮气氛中处理化合物（Ⅲ），反应历时约90分钟，并向已冷却的反应混合物中加入5-氨基四唑，并于回流温度继续加热16小时，然后用冰乙酸酸化，得到其中R4为A的式（Ⅰ）化合物;以及：（2），
将式（Ⅳ）化合物
Ⅳ
其中R1，Q，R2以及R3均定义如上，与叠氮三正丁基锡于N，N-二甲基甲酰胺中于回流温度反应约87小时，然后将残余物于溶剂，如异丙醚中酸化，得到其中R4为B的式（Ⅰ）化合物。
2、按权利要求1所述的方法，其特征在于将化合物（Ⅲ）与（Ⅱ）反应，制备出其中R4为A的式（Ⅰ）化合物。
A
3、按权利要求1所述的方法，其特征在于由式（Ⅳ）化合物制备出其中R4为B的式（Ⅰ）化合物。
B
4、按权利要求2所述的方法，其特征在于所用式（Ⅲ）化合物中的R3为烷氧基。
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