CN85108388B - 一种祛痰剂的制备过程 - Google Patents

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Abstract

一种能影响痰的流变学性质和能直接促进纤毛运动的祛痰药。这种祛痰药合ｎ－乙酰神经氨酸或其可供药用的盐。

Description

一种祛痰剂的制备过程
本发明涉及一种祛痰药和使用这种祛痰药排痰的方法。更具体地说，本发明涉及一种由N-乙酰神经氨酸及其可供药用的盐组成的祛痰药（这种祛痰药具有直接增强纤毛运动的作用并能影响痰的流变学性质）以及使用这种祛痰药排痰的方法
在人体的气管中有粘性分泌物，这些分泌物对赋于吸入空气以适当的温度和湿度方面起着重要作用。这种称之为“痰”的东西主要是由这些分泌物组成的。
当气管分泌物的数量适中时，它总是随着呼吸被无意识地吞入和排出，但从不被咳出。因此，任何咳痰动作都意味着呼吸系统中存在异常情况。另一方面，在气管内积存有待咳出的痰就有可能通过气管引起感染。根据这一观点，对于患呼吸道疾病的病人来说，祛痰无疑地在他们的治疗中有重要意义。
痰通常是极粘稠的所以咳痰常常使病人感到痛苦。因此，为了便于排痰常使用称之为“祛痰药”的药物，一般这类药是口服或注射给药。这种祛痰药通过增加气管粘膜分泌使痰稀释促进它与粘膜的分离和增强纤毛摆动来使痰易于排出。然而，全身性给药常涉及到各种各样有关机制和作用的临床问题。
因此本发明经过深入研究后发现，唾液酸可以作为有效的祛痰药，并且可以局部给药。在研究了唾液酸中N-乙酰神经氨酸及其盐的作用的基础上提出了本发明。
所以，本发明的目的是提供一个祛痰药（它主要是由N-乙酰神经氨酸或其盐组成），以及局部给予此祛痰药直接增强纤毛摆动和影响痰的流变学性质从而使痰易于排出的方法。
图1和图2表示N-乙酰神经氨酸对纤毛细胞交替运动的作用。
图3和图4表示间羟叔丁肾上腺素和乙酰胆碱对纤毛细胞交替运动的作用。
A有效成分
本发明的祛痰药含有效成分N-乙酰神经氨酸或其盐，其通式如下所示：
Figure 85108388_IMG2
当n＝1时，Z表示氢、锂、钾、钠、铵、有机胺或有机铵;当n＝2时，Z表示钙、钡或镁。N-乙酰神经氨酸本身是已知化合物（见J.Am.Chem.Soc./99∶25/p8273-8279（1977）），它的盐可通过碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐中和酸后，将生成的碱金属或碱土金属盐分离而得。
根据本发明，此化合物可用已知的局部给药方法如通过气雾剂吸入粉末的给药形式。
（B）机制
N-乙酰神经氨酸及其盐可以作为祛痰药是基于它的下述两种功能即通过影响痰的流变学性质如流动性、塑变值、拉丝性、粘性、张力松弛时间等和直接增强纤毛的摆动加快痰的移动，这两种作用产生使痰容易排出的生理学改变。这些功能可通过给予N-乙酰神经氨酸或其盐前后，纯毛族交替运动情况的对比试验，用人气管纤毛细胞的试验以及给予N-乙酰神经氨酸前后蛙腭粘膜纤毛的痰输送性能的对比试验等加以确证。
（C）剂型
临床应用时，本发明祛痰药采用下述制剂剂型。
制备实施例
首先，将N-乙酰神经氨酸或其盐在玛脑研磨内研磨混合，使其粒度在1～20毫米之间，然后慢慢加入乳糖与粉末混合，稀释至10～20倍，将20～40毫克混合物用已知的方法装入胶囊或滴丸内，如为粉末气雾剂则最好用胶囊，如为液体气雾剂则用滴丸。
（D）给药方法
祛痰药是用粉末溶胶还是液体溶胶剂型取决于病人的症状。剂量一般为0.5～5毫克/次，每天至少应给药2次，但如需要可以改变。
药效学试验和急性毒性试验结果表明，每天的给药次数不需要加以限制。
如用粉末气雾剂型给药时，可用粉末喷雾器如吸入器或喷雾器。如用液体气雾剂型给药时，可用液体雾化器，如喷雾器。
下面将叙述本发明化合物的合成并通过推荐实施例介绍作用
实施例1
N-乙酰神经氨酸铵盐的合成
将12克N-乙酰神经氨酸溶于150毫升水中，然后于搅拌下将饱和氨水溶液加入所得的溶液中，直至溶液呈中性（PH6.7），将反应液自然过滤，滤渣经冷冻干燥（一日）后，得13.2克白色结晶。
熔点：约150℃（分解），
铵盐的定性反应：
根据日本药典第十版所述的一般试验方法将过量的氢氧化钠试剂加入铵盐中，混合物加热，此时混合物应产生氨味，并且生成之烟雾能使红石蕊试纸变兰。
（元素分析）
N-乙酰神经氨酸铵盐-水合物
C11H22O9N2·H2O
计算值 测定值
C：38.48% C：38.11%
H：7.05% H：6.92%
N：8.16% N：8.17%
O：46.60% （O：46.80%）
实施例2：
N-乙酰神经氨酸钙盐的合成方法
于10.1克（0.0323克分子）N-乙酰神经氨酸和1.162克（0.0162克分子）碳酸钙的混合物中加入200毫升蒸馏水，混合物于室温下搅拌2小时，直至碳酸钙完全溶解（PH6.55），溶液过滤，沉淀物经冷冻和减压干燥，得11.0克无色针状结晶。
熔点：140℃以上（分解）
钙盐的定性试验
根据日本药典第十版的一般试验方法
（1）钙盐的火焰反应试验应呈淡黄红色
（2）当于钙盐内加入碳酸铵试剂时，可观察到有白色沉淀生成
（IRUKBrmaxcm-1）3600～3000，1620，1560
（NMR（D2O）ppm）1.59～2.42（m），2.05（s），3.71（s），3.99（s）
按上述方法还制备了N-乙酰神经氨酸的锂、钾、钠、有机铵、钡和镁盐，即用这些元素的氢氧化物或碳酸盐中和N-乙酰神经氨酸，随后经冷冻干燥，即得N-乙酰神经氨酸的盐。
实施例3：
N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸盐对蛙腭粘膜纤毛的作用
（1）试验动物
用量300～450可的牛蛙（Saitama试验动物公司提供），不分雌雄。
（2）试验材料
试验材料为N-乙酰神经氨酸和N-乙酰神经氨酸钙盐（Kanto Ishiseiyaku Kabushiki Kaisha公司提供）以及氯化乙酰胆碱（Sigma Kabushiki Kaisha公司提供）。
（3）试验方法
用测定颗粒输送的方法来测定粘膜纤毛的输送运动。将牛蛙断头处死，然后将腭粘膜分离出（注意要尽可能不把它损坏）并将它固定在陪替（petri）氏培养皿内的软木板上，然后注入20毫升林格氏溶液（tris-盐酸）。在开始测量前让腭粘膜在上述条件下放置30分钟。测量时将林格氏溶液排放干净，将可通过5号药筛（但不能通过6号筛）的细软木片放在腭粘膜表面上，然后测定软木片移动1厘米所需的时间（按秒针计算）。移动时间即移动速度也在排放干净林格氏溶液或药物溶液后立即测量。
（4）结果
试验证明，N-乙酰神经氨酸及其钙盐能加速腭粘膜纤毛的运动，其作用与剂量有关。见表1和表3所示。
这个结果与乙酰胆碱（对照组）在浓度为10和10克/分子下所产生的结果基本上相同，见表2所示。
（5）评价
试验证明，N-乙酰神经氨酸及其钙盐和N-乙酰神经氨酸胆碱（一种已知能促进纤毛运动的物质）一样能产生同样明显的促进纤毛运动的作用。因此，预期N-乙酰神经氨酸及其钙盐会有助于排痰。虽然乙酰胆碱能促进纤毛运动，然而因为它能引起不良反应如支气管收缩和促分泌作用等，所以不能被用作为一种祛痰药。相反，N-乙酰神经氨酸及其钙盐可用作祛痰药，因为它能有效地促进纤毛运动，又不会引起如乙酰胆碱样的有害作用。
表1 N-乙酰神经氨酸对纤毛运动的影响
药物克/毫升 移动（秒/厘米） 加速（%）＊
蛙号 蛙号
1 2 3 4 1 2 3 4
对照 - 32.0 32.7 40.3 36.0 0 0 0 0
N-乙酰-10-5 21.3 27.3 28.7 24.7 33.4 16.5 28.2 31.4
神经氨酸10-4 17.3 22.0 20.7 22.0 45.9 32.7 48.2 38.9
加速（%）＝（1-时间（给药组）/时间（对照组））×100
表2 乙酰胆碱对纤毛运动的影响
药物克/毫升 移动（秒/厘米） 加速（%）＊
蛙号 蛙号
1 2 3 1 2 3
对照 - 45.0 37.0 39.3 0 0 0
乙酰胆碱 10-5 27.0 29.7 26.3 40.0 19.7 33.1
10-4 21.0 21.7 20.7 53.3 41.4 47.3
加速（%）＝（1-时间（给药组）/时间（对照组））×100
表3 N-乙酰神经氨酸钙盐对纤毛运动的影响
药物克/毫升 移动（秒/厘米） 加速（%）＊
蛙数 蛙数
1 2 3 1 2 3
对照 - 37.7 40.0 37.0 0 0 0
N-乙酰 10-5 25.0 29.3 24.3 33.7 28.0 34.2
神经氨酸钙10-4 23.0 29.0 19.7 39.0 28.7 46.8
加速（%）＝（1-时间（给药组）/时间（对照组））×100
实施例4：
N-乙酰神经氨酸及其钙盐对纤毛细胞交替运动的影响
（目的）
用人气管和蛙腭纤毛细胞观察给予N-乙酰神经氨酸及其钙盐前后，因纤毛摆动而引起的细胞族交替运动变化，以确定这些物质对纤毛细胞的影响。
（方法）
用支气管窥镜观察时摩擦支气管将纤毛细胞分离从正常人气管中取出纤毛细胞，然而收集。用摩擦蛙腭粘膜收集纤毛细胞时，不需特别小心。将收集到的纤毛细胞悬浮于Medium199（Gibco公司配制）介质中，然后将细胞簇（每族含若干细胞，在纤毛摆动时能产生交替运动）用微量注射器吸取（操作时用位相显微镜观察，注意要避免损伤这些细胞），再转移到盖玻片上，并加入一滴鸡血浆（Difco公司制备）和一滴50%的鸡胚提取物，此时即生成凝块。用显象记录器记录凝块的交替运动，并测出每分钟交替运动的次数。将药物溶于Medium199介质中，然后通过一根接有莲蓬头的管子将药物注入。用量象记录器记录注入5分钟、10分钟和15分钟后的运动情况，并测定交替运动次数。
（结果）
当加入N-乙酰神经氨酸（10-1～10-4毫克/毫升）时，在加入药物后立即使纤毛的摆动运动逐渐加速，在加入5、10和15分钟后（10-3～10-2毫克/毫升）出现一个平顶，在此阶段每分钟的摆动运动速度比在Medium199介质中时要高25%，如图1和2所示。同时也观察到加入10-3～3×10-2毫克/毫升间羟叔丁肾上腺素（5-〔2-〔（1，1-二甲基乙基）氨基〕-1-羟乙基〕-1，3-二羟基苯）也能使纤毛细胞的交替运动加速，其作用与剂量有关，在加入5分钟后作用尤为显著，见图3。
此外，实验也证明在加入10-3毫克/毫升和3×10-3毫克/毫升乙酰胆碱后，纤毛细胞的交替运动也增加了。观察到加入药物10分钟和5分钟左右交替运动速度达到峰值，此时的药物数量分别为10-3毫克/毫升和3×10毫克/毫升。在两种场合下，交替运动在加药后13分钟即停止。
（评价）
实验证明，间羟叔丁肾上腺素和乙酰胆碱（已知能促进纤毛摆动）也能促进纤毛细胞的交替运动。据认为纤毛细胞的交替运动会形成纤毛摆动从而有利于排痰。这清楚地表明N-乙酰神经氨酸将会是有效的祛痰药。
实施例5：
N-乙酰神经氨酸对痰的影响
（目的）
用蛙腭粘膜测定粘膜纤毛的输送速率（以下称为MTR）即纤毛输送痰的速率。同时，比较给予N-乙酰神经氨酸前后痰的生理化学性质。
（方法）
从慢性梗塞性肺病患者中采集12个样品标本。将N-乙酰神经氨酸加到痰标本内，其比例为5毫克/毫升痰和1毫克/毫升痰。测定前标本于4℃下放置1小时。未加N-乙酰神经氨酸的痰作为对照样品。将蛙断头处死后，取出蛙头腭粘膜，置于恒温、恒湿条件下，直至它本身的粘液排干。将痰标本置于干燥的腭粘膜上，通过实体显微镜观察痰的运动速度，从而侧出其MTR。痰的PH值用电子HM-SAP PH计测定，而拉丝性是用Nagaoka和Yamanaka研制的装置测量的（发表于1979年7月20日出版的第二次咳嗽和痰会议论文集中）。用Dulfano的双管法测定塑变值（见Am.Rev.of Resp.Diseases.Vol，104，p88，1971）。
（结果）
如表4所示，6个用1毫克/毫升的N-乙酰神经氨酸处理的样品中有5个的PH值下降了，而剩下的一个样品其PH稍有升高。观察到有3个样品的塑变值增大，而其它三个则减少。至于拉丝性，5个样品减弱，有1个稍微增强。拉丝性减弱的样品。其MTR有增大的趋势。
表4 N-乙酰神经氨酸对痰的影响
No 处理 表现 数量 PH 塑变值 拉丝性 MTR
情况 毫升 毫米H2O 毫米 毫米分
1 B＊ M 2 7.72 3.7 55 19
A＊＊ 7.35 11.5 19 38
2 B M 2 7.52 0.1 10 8
A 7.62 0.1 3 19
3 B P 2 7.98 2.7 5 20
A 7.20 0.7 2 27
4 B M 2 6.98 1.9 22 25
A 6.84 3.2 12 29
5 B M 2 7.24 2.2 18 18
A 6.94 3.1 16 30
6 B M 2 8.16 14.3 22 15
A 7.88 7.5 26 18
B＊：用N-乙酰神经氨酸（2毫克）处理前
A＊＊：用N-乙酰神经氨酸（2毫克）处理后
P：脓痰
M：粘痰
实施例6：
N-乙酰神经氨酸的急性毒性实验
经静脉、皮下注射和经口吸入的方法实验N-乙酰神经氨酸对大鼠和小鼠的急性毒性。
（1）实验动物
ICR 小鼠 6周龄
SD 大鼠 6周龄（在吸入实验中用7周龄大鼠）
（2）药物浓度13～15%（W/V）溶于蒸馏水中
（3）每个剂量水平的实验动物数10
（4）观察时间14日
（5）LD50的计算方法
用Litchfield-Wilcoxon法
实验结果列于表5
表5 LD50（毫克/公斤）
给药途径 小鼠 大鼠
M F M F
静脉注射 1700 2500 1870 1880
（1441-2008） （2137-2925） （1748-2001） （1741-2030）
皮下注射 ＞5000 ＞5000 ＞5000 ＞5000
口服 ＞5000 ＞5000 ＞5000 ＞5000
吸入 - - ＞4.33克/米3＞4.33克/米3
吸入给药是将实验动物暴露于雾沫中1小时。
括号内的数值为95%可信限。
实施例7：
N-乙酰神经氨酸钠盐的合成
于N-乙酰神经氨酸的水溶液中加入小量活性炭，于通氮下，加入1N的氢氧化钠，调节其PH在7.3～7.8之间。然后用孔经0.2微米的过滤器将反应液过滤，滤液经冷冻干燥，得N-乙酰神经氨酸钠盐（为无色粉末）。
IRcm-13400，2937，1660～1620，1560。
分解点：约140～185℃（分解时成泡沫状）
NMR 1H-400MH2（D2O）
1.807（dd，Hax），2.205（dd，H3eg），4.022（m，H4），
3.901（t，H5），3973（d，H6），3.501（d，H7），3，747（m，H8），3.831（dd，H9），3，598（dd，H9′），2，041（s，Ac-5）。
实施例8：
N-乙酰神经氨酸钠盐对蛙腭粘膜纤毛运动的影响
用例7得到的N-乙酰神经氨酸钠盐进行上述实验，实验方法和例1的相同。结果如表6所示。
从表6可见，N-乙酰神经氨酸能加速蛙腭粘膜的MTR，作用强和剂量有关。此结果与用乙酰胆碱（浓度为10-4，对照药）所得的基本同。这表明N-乙酰神经氨酸钠盐产生与上述N-乙酰神经氨酸及其钙相同的作用。
表6
N-乙酰神经氨酸钠盐对粘膜纤毛输送性能的影响
加速：平均值±标准偏差（%＊）
加速（%）＝（输送速率（给药组）/输送速率（对照组）-1）×100
超过20.0%判定为显著。
药物 加入数目 N 给药后的时间，间隔（分）
（毫克/毫升） 5 10 15
对照 - 8 -1.6±6.3 -11.9±10.8 -7.4±9.8
N-乙酰 10-4 8 2.6±22.2 8.5±21.9 7.1±27.2
神经氨酸 10-3 16.2±19.5 18.9±22.1 17.7±34.0
钠盐 10-2 20.8±25.5 18.0±29.7 5.7±24.9
10-1 10.7±19.2 8.5±23.4 7.4±24.7
乙酰胆碱 10-4 8 3.0±7.6 3.8±15.5 -5.5±10.0
10-3 12.3±8.5 19.9±16.8 13.9±20.5
10-2 17.5±14.3 18.8±21.1 24.9±25.6
10-1 22.8±26.1 31.0±24.9 30.5±19.5
实施例9：
N-乙酰神经氨酸钠盐对纤毛细胞交替运动的影响
按例2所述的实验方法，用N-乙酰神经氨酸钠盐独上述影响进行实验。结果列于表7。它说明了下述事实。
当用10-3毫克/毫升N-乙酰神经氨酸钠盐时，运动数目显著增加。
间羟叔丁肾上腺素在10-3～10-2毫克/毫升之间交替运动有增强的趋势。
乙酰胆碱在浓度为10-3～10-2毫克/毫升之间能使交替运动增强，其作用与剂量有关。
上述事实表明N-乙酰神经氨酸钠盐可用作祛痰药，其效果和N-乙酰神经氨酸钙盐一样有效。
表7
N-乙酰神经氨酸钠盐对交替运动的纤毛输送性能的影响
药物 剂量 N 灌注药物后的时间间隔（分）
（毫克/毫升） 5 10 15
对照 - 8 1.0±5.8 -0.9±6.8 -1.9±6.8
间羟叔丁 10-4 3 -5.2±12.2 1.6±4.6 6.7±3.0
肾上腺素 10-3 51.2±36.0 37.2±35.5 42.1±32.8
10-2 18.6±0.3 24.8±3.5 2.7±7.4
乙酰胆碱 10-4 2 -1.7±13.4 0.8±12.8 14.6±6.8
10-3 27.8±12.2 10.6±15.0 20.8±26.4
10-2 58.1±38.1 52.0±32.6 44.5±22.0
N-乙酰 10-4 7 -3.4±9.7 0.6±10.6 -5.0±8.2
神经氨酸 10-3 11.6±29.8 20.7±27.5 16.2±32.2
钠盐 10-2 1.5±11.6 2.1±18.2 3.7±29.3
10-1 0.0±5.8 4.7±6.6 15.4±9.3
加速（%）＝（周数（给药组）/周数（对照组）-1）×100
A＞20.0为显著。
实施例10：
N-乙酰神经氨酸钠盐对痰的影响
按实施例5所述的实验方法，实验了N-乙酰神经氨酸钠盐对痰的影响。结果如表8所示。
从表8可见，用N-乙酰神经氨酸钠盐（1毫克/毫升痰）处理的样品，其PH值和MTR明显升高。虽然拉丝性总的有增强的现象，但塑变值却减少了。
这些结果表明，N-乙酰神经氨酸钠盐可用作祛痰药，它能增大低粘性痰如脓性痰的粘度（这种痰不易排出），使它适于被纤毛输送而便于排出。
表8
N-乙酰神经氨酸给予前后对弥散性全细支气管炎病人脓性痰流变学性质的影响
处理 标本数 平均值±标准偏差
MTR（毫米/分） 前 15 9±5
后 15 12±5a
PH 前 15 7.48±0.41
后 15 7.91±0.43b
塑变值 毫米H2O 前 15 0.8±1.5
后 15 0.3±0.6
拉丝性，毫米 前 15 13±14
后 15 21±28
a：P＜0.01 b：P＜0.001
实施例11：
N-乙酰神经氨酸的急性毒性试验
经皮下、静脉注射、腹腔注射和吸入等给药途径测定对小鼠、大鼠和豚鼠的急性毒性。
（1）实验动物
ICR 小鼠 6周龄
SD 大鼠 6周龄
Hartley豚鼠 6周龄
（2）每个剂量水平下的试验动物数10
（3）药物浓度20%（W/V），溶于蒸馏水中。
（4）观察时间14天
（5）LD50的计算方法
用Probit法
结果列于表9
表9 N-乙酰神经氨酸钠盐的急性毒性
种属 LD50（毫克/公斤）
径口给予 皮下注射 腹腔注射 静脉注射 吸入
＞5000 ＞5000 ＞5000 6.286 -
（5.679～
小鼠 7.084）
＞5000 ＞5000 ＞5000 7.951 -
（7.214～
9.073）
＞5000 ＞5000 ＞5000 ＞5000 ＞4.000毫克/米3
大鼠 2.966
＞5000 ＞5000 ＞5000 （2.638 ＞4.000毫克/米3
～3.342）
2.856
豚鼠 （2.355～ -
4.087）
吸入给药是将实验动物暴露于雾沫中1小时。
括号内的数值表示95%可信限。

Claims (5)

1、一种祛痰剂的制备方法，该祛痰剂主要由一种能直接作用于气管纤毛细胞和影响痰的流变学性质的N-乙酰神经氨酸或其具有药物活性的盐组成，上述酸及盐可用通式（Ⅰ）表示：
Figure 85108388_IMG1
（Ⅰ）
其中，当n＝1时，Z表示氢、锂、钾、钠、铵、有机胺或有机铵，当n＝2时，Z表示钙、钡或镁，该方法的特征在于，将上述N-乙酰神经氨酸或其具有药物活性的盐与生理上合适的通常用于该类制剂的固体或液体载体相混合。
2、根据权利要求1所述的祛痰剂的制备方法，其特征在于把该祛痰剂制成气溶胶喷雾形式。
3、将N-乙酰神经氨酸或其具有药物活性的盐用于制备祛痰剂的方法，其特征在于，将上述酸或盐与生理上合适的通常用于该类制剂的固体或液体载体相混合。
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