CN1004133B - 烷基亚磺酰氨基苯基烷基胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于制备具有抗心律失常性能及好的口服生物利用性能的一类新型烷基亚磺酰氨基苯基烷基胺的方法。

Description

烧基亚磺酰胺基苯基烷基胺的制备方法
本发明是关于制备一类新型具有抗心律失常性能的亚磺酰氨基衍生物的方法。
美国专利第4，289，787号叙述了可用做抗心律失常药剂并能有效的延长心肌组织动作期限的苯基烷基季胺盐类。这类化合物之一是4-氯-N，N-二乙基-N-庚基苯基丁基胺的磷酸盐，对它已进行了深入的生物评价，并通常称之为氯非铵（Clofilium）。这个化合物的效果总结刊登在亚历山大·司克利亚拜因（Alexander Scriabine）编辑的新药年鉴，心血管药物（New Drugs Annual，Cardiovascular Drugs）卷2，103中（Raven出版社，纽约1984）。
氯非铵和结构上与氯非铵相似的季胺盐类已证明是很有效的抗心律失常药剂，但它们的临床应用却受到限制。部分原因是由于这类药剂的口服生物利用率不理想。现在认为口服生物利用率较低的原因是这类分子中季胺部分有荷电特性。
美国专利第4，289，787号提出的季胺类化合物通常比由其衍生的仲胺和叔胺是更有效的抗心律失常剂。已报导过，仲胺及叔胺的一个独特的基团比氯非铵有异常好的抗心律失常活性。见美国专利第4，336，269。该专利权利要求指明这类化合物的独特基团是苯基烷基胺，而苯基在对位上应有一个硝基取代基团。
对硝基苯基烷基胺是非常有效的抗心律失常剂，能够延长心肌组织的动作期限，但现在已经知道这类硝基化合物在动物系统中（用未麻醉过的狗做过实验）会很快发生代谢变化，使药效显著降低。代谢的产物之一可能是相应的氨基取代的苯基烷基胺，已知它对心律失常无任何疗效。
我们发现了一种苯基烷基胺是有效的抗心律失常剂，并有好的口服生物利用率。它与以前叙述的药剂不同之处是不会迅速失活。本发明的目的是提供一类新的苯基烷基胺类，可用于临床治疗再入性（re-enfrant）心律失常。
本发明提供新的化学化合物，即烷基亚磺酰氨基取代的苯基烷基胺。本发明特别提出结构式如下的一种化合物：
在上式中：
R是C1-C6烷基;
R1是氢，甲基或乙基;
R2是氢或C1-C3烷基;
R3是氢或C1-C8烷基;
R4是C1-C10烷基;
n是2，3，4或5;
以及该化合物可做药用的酸加成盐类。
本发明也提出了含有上述结构式化合物的药剂配方和可供药用的载体，稀释剂或赋形剂。
本发明的进一步实例是治疗哺乳动物心律失常的方法，包括向患心律失常或认为会发展成心律失常的哺乳动物给以含上述结构式化合物的药剂。
在上述结构式中，C1-C6烷基代表一个直链或支链含1-6个碳原子的烷基。典型的C1-C6烷基有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异戊基，正己基和异己基。
C1-C3代表甲基，乙基，丙基和异丙基。
C1-C8代表直链和支链的烷基如：甲基，乙基，异丙基，正己基，1，1-二甲基乙基，1，2-二甲基戊基和正辛基。
C1-C10代表甲基，乙基，正戊基，异己基，2-乙基庚基，正庚基，3-甲基庚基，1，2-二甲基庚基，1，2-二甲基辛基，1，1-二甲基庚基，正壬基，正癸基和有关的烷基。
在一个较好的实例中，R是甲基，n是3，R1是氢或甲基，R2是氢，R3是C2-C4烷基，R4是C2-C10烷基，R3理想的是乙基或丁基和R4最好是庚基。亚磺酰胺最好是在苯环的第4位置上。
如上所述，本发明含有可供药用的上述结构式化合物的酸的加成盐。本发明的化合物是仲胺和叔胺，它们是碱性的可以与无机和有机酸反应生成可供药用的酸的加成盐。常用来生成这种盐的酸，在无机酸中有盐酸，溴氢酸，硫酸和磷酸，在有机酸中有对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸和乙酸以及有关的无机和有机酸。
较好的可供药用的酸的加成盐含有用无机酸如盐酸和溴氢酸，有机酸如草酸和柠檬酸加成的盐。
较好的本发明的化合物的合成方法是把硝基苯衍生物还原成相应的氨基苯衍生物，再将后者用烷基磺酰酰化剂酰化。
反应可用下式表示：
式中：R，R1，R2，R3，R4和n与以前规定的相同，X是离去基团如卤素中的氯或溴。
上述反应的第一步是将硝基苯衍生物转化成相应的氨基苯衍生物。硝基化物在氢气和足够数量合适的催化剂如阮内镍，铂，特别是披钯碳的作用下，通过典型的加氢反应生成氨基化物。足够催化量的催化剂大约在每0.1-100分重量的硝基苯衍生物对1分重量的催化剂范围内。值得提出的是，催化剂用量的多少与规定的反应条件有关。
反应在氢气存在下进行，氢气压力约在常压至100磅/平方吋范围内。反应在15°-100℃，较理想的温度是20-50℃，经过1-24小时即完成。
反应结束后，产品用通常的步骤分离。典型的步骤是：将反应混合物通过硅藻土过滤除去残留的催化剂。滤液在减压下浓缩以得到氨基苯衍生物。如果需要，产品可进一步采用通常的方法提纯，如在普通溶剂中再结晶，溶剂可以是乙酸乙酯或氯仿，也可以用固体载体为硅胶或氧化铝的柱色谱法精制。
在本发明中，将氨基苯衍生物转化为相应的烷基亚磺酰氨基取代的苯基烷基胺，采用的是熟知的技术。较好的方法是：氨基苯衍生物在有机溶剂和能够作为酸清除剂的碱存在下与烷基磺酰卤素反应。有代表性的有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯和其它非质子传递溶剂。适用的碱中，有机碱如三乙基胺，无机碱如碳酸氢钠或碳酸钾。较好的方法是用吡啶做溶剂，这时可不必加入酸清除剂。反应在0°-150℃下约在1-72小时完成。
反应产物可用通常的方法分离。在减压下除去挥发物，残液在水中搅拌成于浆状，通过加入任一种碱如氢氧化铵，使其呈碱性，PH值约8-10。产物可用合适的与水不溶混的溶剂如乙酸乙酯或氯仿自碱性水溶液中萃取出来。这样得到的产品可进一步用标准的方法如高压液体色谱或再结晶提纯。
本发明提出的烷基亚磺酰氨基取代的苯基烷基胺也可以用其它通常的化学方法制得。例如，一个有代表性的方法是首先酰化伯或仲烷基亚磺酰氨基取代的苯基烷基胺生成相应的酰胺化合物，然后用还原剂如乙硼烷，氢硼化钠，氢化铝锂等将酰胺还原。举例：一种胺如N-〔4-〔4-（甲氨基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺可用酰化剂如乙酰胺，酰化成相应的乙酰胺衍生物。将酰胺还原即得到本发明的相应胺-N-〔4-〔4-甲基乙氨基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺。另外，一种胺如正庚烷可以用苯基链烷酰卤化物如3-（4-乙基亚磺酰胺苯）丙酰氯酰化得相应的丙酰胺衍生物。将此酰胺还原可得本发明的相应胺。进一步用合适的酰化剂如乙酰溴，再还原可生成本发明的叔胺，如N-〔4-〔3-（乙基庚氨基）丙基〕苯基〕甲磺酰胺。
本发明可用做药剂的酸的加成盐可由本发明的仲胺或叔胺用等分子或过量的酸制得。反应物料通常与溶剂如乙醚或苯共混，加成盐则由溶液中在约1小时至10天内沉淀出来，再用过滤法分离。
硝基苯衍生物做为本发明较好实例的起始原料，可按已知的技术用美国专利第4，289，787号叙述的任一种方法制备。其它的起始原料或是市售商品或可用已知的技术制得。
以下实例进一步说明合成本发明化合物的过程，但这些实例并不在任何意义上解释为对本发明的限制。
实例1
N-〔4-〔4-（乙基庚胺基）丁基〕苯基〕-甲磺酰胺乙二酸盐
A.N-乙基-N-庚基-4硝基苯丁胺
向装有加料漏斗和硫酸钙干燥管的500毫升园底烧瓶中，加入8.0克（0.03分子）溶于180毫升四氯化碳的4-（4-硝基苯基）丁酸。在搅拌中逐滴加入16.5毫升（0.19分子）乙二酰氯。除去加料漏斗，装上回流冷凝器。反应物回流3小时，冷却，在减压下蒸掉过量的乙二酰氯。向溶液中加入约100毫升干燥的乙醚，然后在冰中冷却。向已冷却的溶液加入16.3克（0.115分子）溶于约60毫升乙醚中的乙基庚胺。反应混合物在室温下搅拌过夜，用水和乙醚稀释。水相分开后再用乙醚萃取三次。有机相集合后，用水，盐酸，水（2X），10%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相分开后，在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸发，得到12.847克油状N-乙基-N-庚基-4-硝基苯丁胺。
B.N-乙基-N-庚基-4-硝基-苯丁胺乙二酸盐
在装有玻璃毛干燥管，温度计和加料漏斗的500毫升三颈园底烧瓶中加入114毫升（0.114分子）溶于四氢呋喃的乙硼烷（阿德里希化学公司）。向该溶液加入12.847克（0.038分子）溶于50毫升四氢呋喃的N-乙基-N-庚基-4-硝基苯丁胺，同时用外水浴使反应物温度低于30℃。反应混合物在室温下搅拌过液后，在冰中冷却。向用冰冷却的溶液加入足够量的2N盐酸，将过量的乙硼烷分解，反应物在减压下浓缩。残余物加入150毫升2N盐酸，迴流约30分钟。将混合物冷却，并用5N氢氧化钠溶液调整至碱性。碱性溶液用乙醚萃取三次，有机萃取物混合后，用水洗两次，2N硫酸洗两次，水洗四次，5N氢氧化钠洗一次，再用饱和氯化钠溶液洗一次。有机相在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸发，得到2.33克物体，将它弃掉。硫酸萃取相加5N氢氧化钠至碱性，用乙醚萃取三次。得到的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，减压下蒸发后，得到10.547克物料。该物料的薄层色谱显示两个色谱斑。将该物料溶解在60毫升乙酸酐中，并加入10滴乙酸。反应物迴流1.5小时，冷却并缓慢倾入500毫升冰水中。混合物在真空中蒸发，残余物溶解在水中，并用5N氢氧化钠调整至碱性。混合物用乙醚萃取三次，有机相合在一起，用水及饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩后得10.334克油状N-乙基-N-庚基-4-硝基苯丁胺。将该化合物溶解在乙酸乙酯，加入2.92克溶于乙酸乙酯的乙二酸。固体沉淀物过滤收集，在约300毫升乙酸乙酯中再结晶，得到8.963克N-乙基-N-庚基-4-硝基-苯丁铵乙二酸盐。熔点＝115°-117℃
元素分析C21H34N2O6
计算值：C，61.44;H，8.35;N，6.82
分析值：C，61.67;H，8.48;N，6.98
C.4-氨基-N-乙基-N-庚基苯丁胺
将4.4克以上制得的N-乙基-N-庚基-4硝基-苯丁铵乙二酸盐用氢氧化铵转化成游离碱。将游离碱溶解在95毫升乙醇中，并在1克5%披钯碳上，在室温下加氢30分钟。计量表明氢的摄取量为100%。反应混合物经硅藻土过滤，滤液在减压下蒸发，得到3.114克4-氨基-N-乙基-N庚基苯丁胺。按此法制备了更多的该化合物。
D.将4.292克（0.015分子）4-氨基-N-乙基-N-庚基苯丁胺和50毫升吡啶加入装有温度计，加料漏斗和硫酸钙干燥管的250毫升，三颈园底烧瓶中。反应混合物约冷至10℃，逐滴加入1.5毫升（0.019分子）甲磺酰氯。反应物在室温下搅拌过夜，在减压下蒸发。残余物与水混合，将悬浮液的PH值用浓氢氧化铵由约5.5调节至约9.5。碱性混合物用氯仿萃取四次，将有机萃取物合在一起，用饱和氯化钠水溶液洗涤，在减压下蒸发，得到5.916克含有N-〔4-〔4-（乙基庚胺基）丁基〕苯基〕-甲烷亚磺酰胺的油状物。产物的薄层色谱表明不含有起始物料。
5.916克上述方法制得的产物用高压液体色谱提纯。溶剂梯度洗涤为：二氯甲烷至2.5%甲醇/二氯甲烷/1%氢氧化铵。将馏份26-32合起来，蒸掉溶剂，得到4.069克分离产物。将该产物溶于乙酸乙酯，并加入1克（0.012分子）溶于乙酸乙酯的乙二酸。沉淀出来的固体过滤后，在乙酸乙酯中再结晶，得到3.845克产品。熔点＝118°-122℃。产品在乙酸乙酯/甲醇中再结晶，得到3.667克N-〔4-〔4-（乙基庚胺基）丁基〕苯基〕-甲磺酰胺乙二酸盐。熔点＝120°-122℃
元素分析C22H38N2O6S
计算值：C，57.62;H，8.35;N，6.11;S，6.99
分析值：C，57.71;H，8.22;N，5.92;S，6.92
实例2
2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸N-〔4-〔4-（乙基庚胺基）戊基〕苯基〕甲磺酰胺
A.4-硝基苯乙烯
500毫升三颈园底烧瓶装上温度计和水蒸汽蒸馏仪器。向烧瓶中加入12.5克（0.054分子）4-硝基溴代乙苯，75毫升（0.565分子）三乙醇胺和50毫升水。反应物加热至回流，并缓慢地用水汽蒸出。向蒸出物加入约100毫克氢醌，阻止发生聚合反应。馏出物用乙醚萃取三次，将萃取液合在一起，按顺序用水，1N盐酸，水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到7.193克油状4-硝基苯乙烯。产品冷却后凝固。按上述方法制备了更多的该化合物。
B.α-乙酰基-4硝基苯丁酸乙酯
500毫升四颈园底烧瓶装上温度计，冷凝器和硫酸钙干燥管。向烧瓶加入65毫升无水乙醇，在氮气保护和搅拌下加入0.7克金属钠。反应物约加热至70℃使金属钠完全溶解，然后冷至室温。向混合物加入19.5克（0.091分子）乙酰乙酸乙酯和14.1克（0.095分子）4-硝基苯乙烯。反应物约迴流6小时并在室温下搅拌过夜。混合物倾入1立升含4毫升浓盐酸的水中。水溶液用乙醚萃取三次，把有机萃取物合起来，水洗二次，饱和氯化钠溶液洗一次。有机相在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸发，得到26.101克油状产物。将油状物溶于100毫升乙醚中，在0℃左右冷却约40小时。出现少量固体物，过滤后，滤液在真空中浓缩，得到22.3克纯净的α-乙酰基-4-硝基苯丁酸乙酯。
C.5-（4-硝基苯基）-2-戊酮
向溶于500毫升四氢呋喃的22.3克（0.08分子）α-乙酰基-4-硝基苯丁酸乙酯中加入250毫升6N盐酸，回流过夜。将反应混合物冷却并在减压下蒸发。残余物用水稀释，用乙醚萃取三次。将有机萃取液分开，用1N氢氧化钠洗两次，水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次。有机溶液在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发。残余物蒸馏除去4-氯丁醇。再将未蒸出物在6吋套管式维格罗分馏柱分馏，第2个馏份是5-（4-硝基苯基）-2-戊酮，重6.681克。
D.N-乙基-α-甲基-4-硝基苯丁胺
向装有硫酸钙干燥管的300毫升园底烧瓶中加入6.681（0.0322分子）5-（4-硝基苯基）-2-戊酮和100毫升甲醇。再加入13.2克（0.161分子）乙胺盐酸化物和2.03克（0.0322分子）氰基硼氢化物。将得到的悬浮液在室温下搅拌一周（约72小时），用浓盐酸酸化。在减压下除去挥发物，向残余物中加入300毫升水。混合物用乙醚萃取两次，有机相用水及饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，并蒸发后弃掉。水相用5N氢氧化钠碱化，用乙醚萃取三次。将有机萃取液合起来，用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。将溶剂蒸出后得到6.838克N-乙基-α甲基-4-硝基苯丁胺。
E.N-乙基-N-〔1-甲基-4-（4-硝基苯基）-丁基〕庚酰胺
向装有温度计及加料漏斗的三颈园底烧瓶中加入7.65克碳酸钠和70毫升水。向混合物中加入6.8克（0.029分子）N-乙基-α-甲基-4硝基苯丁胺和70毫升丙酮。将得到的混合物冷却至略低于25℃，加入4.5毫升（0.029分子）庚酰氯和70毫升丙酮，同时使混合物的温度保持在20-25℃的范围内。悬浮液在室温下搅拌过夜，在减压下蒸发。残余物在水中混成于浆状，用乙醚萃取三次，把有机萃取液合起来。用水，2N盐酸，再两次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸发，得到7.723克油状N-乙基-N-〔1-甲基-4-（4-硝基苯基）丁基〕庚酰胺。
F.N-乙基-N-庚基-α-甲基-4-硝基苯丁胺
将500毫升三颈烧瓶装上冷凝器及玻璃毛干燥管。烧瓶中加入溶于四氢呋喃的1分子乙硼烷60毫升，逐滴加入溶于50毫升四氢呋喃的7.7克（0.022分子）N-乙基-N-〔1-甲基-4-（4-硝基苯基）丁基）庚酰胺。反应混合物加热回流过夜后冷却。逐滴加入25毫升2N盐酸分解过量的乙硼烷。混合物在减压下蒸发，并再加入150毫升2N盐酸。将该混合物加热回流一小时，冷却，用5N氢氧化钠处置成碱性。混合物用乙醚萃取三次，有机相用水及饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，蒸发，得到7.389克油状-N-乙基-N-庚基-α-甲基-4-硝基苯丁胺。
G.N-乙基-N-庚基-α-甲基-4-胺基苯丁胺
7.389克（0.022分子）N-乙基-N-庚基-α-甲基-4-硝基苯丁胺和92毫升乙醇的混合物在0.74克5%的披钯碳催化剂和室温下过夜进行加氢反应。氢的总消耗为理论量的87%。反应物经硅藻土过滤，滤液在减压下蒸发，得到6.312克油状N-乙基-N-庚基-α-甲基-4-胺基苯丁胺。
H.向装有温度计，加料漏斗和硫酸钙干燥管的250毫升三颈瓶中加入6.3克（0.021分子）N-乙基-N-庚基-α-甲基-4-胺基苯丁胺和90毫升干燥的吡啶。反应混合物用外冰浴冷却至15℃，加入2.2毫升（0.026分子）甲磺酰氯。同时保持反应温度低于约15℃。撤掉外冷浴，反应物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸掉挥发物，残余物中加水。混合物的PH值用浓氢氧化铵由约5.7调整至约9。水相用氯仿萃取三次，集合有机萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在无水硫酸钠上干燥，浓缩后得到9.045克黑色油状物。
得到的产物用高压液体色谱提纯。第31-35号馏份共重3.289克与1.98克含1克分子水的柠檬酸和乙酸乙酯相混合。沉淀出的固体物经过滤收集，在乙醇/丙酮（95∶5体积∶体积）中再结晶，得到4.516克N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）戊基〕-苯基〕甲磺酰胺2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐。熔点＝73°-76℃。
元素分析C27H38N2O9S
计算值：C，56.43;H，8.07;N，4.87;S，5.58
分析值：C，56.70;H，7.86;N，4.76;S，5.34
实例3
N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）丁基〕苯基〕磺酰胺乙二酸盐
A.N-丁基-N-庚基-4-胺基苯丁胺
N-丁基-N-庚基-4-硝基苯丁胺乙二酸盐（12.01克，0.027分子）在乙醚和氢氧化氨中分散成干浆。分出有机相并在减压下蒸发，得到9.519克游离碱。产物与139毫升甲醇混合，在室温和1克5%披钯碳上进行加氢反应过夜。氢耗量为理论值的88%。反应物经硅藻土过滤，在真空下浓缩。残余物溶解在乙醚中，在减压下蒸发，得到8.584克N-丁基-N-庚基-4-胺基苯丁胺。
B.向装有温度计，加料漏斗，和硫酸钙干燥管的三颈园底烧瓶中加入8.5克（0.027分子）N-丁基-N-庚基-4-胺基苯丁胺及90毫升干燥的吡啶。反应物冷却至约10-15℃，加入2.6毫升（0.034分子）甲磺酰氯，同时保持温度约低于15℃。撤掉外冰浴，反应物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸掉挥发物，加水和浓氢氧化铵调整反应物的PH值约至9。水相溶液用氯仿萃取四次，有机萃取液合起来，用饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥。有机相浓缩后得到12.246克油状N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）丁基〕丙基〕甲磺酰胺。
按上述方法制得的产物用高压液体色谱提纯。第26-32馏份集合后，蒸掉溶剂，得到6.01克化合物。将该化合物溶于乙酸乙酯，加入溶于乙酸乙酯的1.43克乙二酸。沉淀出的固体物过滤后收集，在乙酸乙酯中再结晶二次，得到2.934克乙二酸N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺。熔点＝49°-52℃
元素分析C24H42N2O6
计算值：C，59.23;H，8.70;N，5.76;S，6.59
分析值：C，59.47;H，8.48;N，5.74;S，6.58
实例4
N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）戊基〕苯基〕甲磺酰胺
A.4-胺基-N-丁基-N-庚基-α-甲基苯丁胺
16.2克（0.045分子）N-丁基-N-庚基-α-甲基-4-硝基苯丁胺溶于182毫升乙醇中，在室温和1.6克5%披钯碳存在下，加氢反应过夜。氢消耗是理论值的74%。反应物经硅藻土过滤，滤液在减压下蒸发。得到的物料的薄层色谱显示一个色谱斑，得到13.56克油状4-胺基-N-丁基-N-庚基-α甲基苯丁胺。
B.向装有温度计，硫酸钙干燥管及加料漏斗的250毫升三颈烧瓶中加入13.56克（0.041分子）溶于175毫升干吡啶的4-胺基-N-丁基-N-庚基-α-甲基苯丁胺。反应混合物冷却至约15℃，加入4.15毫升（0.052分子）甲磺酰氯，同时保持反应物温度约低于15℃。反应物在室温下搅拌过夜，在减压下将挥发物蒸出。残余物和水混成于浆状，用浓氢氧化铵将PH值自约5.4调节至约10。水溶液用氯仿萃取三次，把有机萃取液集合起来，水洗两次，饱和氯化钠溶液洗一次。有机相在无水硫酸钠上干燥，在减压下蒸发，得到23.159克油状物。
将得到的油状物用高压液体色谱提纯。含主要成分的馏份合起来并蒸去溶剂。残余物在0.02毫米汞柱下蒸馏，沸点约225°-约240℃的馏份为4.619克。该馏份是N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）戊基〕苯基〕甲磺酰胺。
元素分析C23H42N2O2S
计算值：C，67.27;H，10.31;N，6.82;S，7.81;
分析值：C，67.09;H，10.08;N，6.93;S，7.61。
实例5
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺-氢溴化物
将按实例1叙述的方法制得的5.56克（0.015分子）N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲氨磺酰溶于乙醚中。溶液用干冰/丙酮浴冷却，加入用溴化氢气体饱和的乙醚。在减压下蒸掉挥发物，向残余物中加入100毫升乙酸乙酯。研制该溶液，约得到6克结晶物。固体物在异丙醇中再结晶，得到2.5克N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺-氢溴化物。熔点＝98-100℃。收率37%
元素分析C20H37BrN2O2S
计算值：C，53.44;H，8.30;N，6.23;S，7.13;Br，17.78
分析值：C，53.66;H，8.57;N，6.23;S，7.00;Br，17.59
以下的化合物是按照上述一般的方法制备的。
实例6
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲胺磺酰4-甲基苯磺酸酯，熔点＝101-103℃。
元素分析C27H44N2O5S2
计算值：C，59.97;H，8.20;N，5.18;S，11.86;
分析值：C，60.18;H，8.03;N，5.10;S，11.85。
实例7
N-〔3-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺，沸点＝215℃/0.03mmHg。
元素分析C20H36O2S
计算值：C，65.17;H，9.85;N，7.60;S，8.70;
分析值：C，64.92;H，9.58;N，7.73;S，8.96。
实例8
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕-乙磺酰胺，沸点＝205°-220℃/0.03mmHg。
元素分析C21H38N2O2S
计算值：C，65.92;H，10.01;N，7.32;
分析值：C，65.86;H，9.82;N，7.03。
实例9
N-〔4-〔3-（二甲基胺基）丙基〕苯基〕甲磺酰胺，沸点＝108-111℃
元素分析C12H28N2O2S
计算值：C，56.22;H，7.86;N，10.93;
分析值：C，56.30;H，7.86;N，10.86。
实例10
N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）戊基〕苯基〕甲磺酰胺-氢溴化物，熔点＝99°-101℃
元素分析C23H43BrN2O2S
计算值：C，56.20;H，8.82;N，5.70;Br，16.25;S，6.52;
分析值：C，56.39;H，8.64;N，5.60;Br，16.48;S，6.46。
实例11
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺-氢氯化物，熔点＝99°-101℃
元素分析C20H37ClN2O2S
计算值：C，59.31;H，9.21;N，6.92;Cl，8.75;S，7.92;
分析值：C，59.55;H，9.07;N，7.01;Cl，8.95;S，8.02。
前面已谈到，本发明的化合物在治疗和防止再入性（re-entr-ant）心律不齐方面是有用的。所以，本发明的另一部份实例是治疗哺乳动物心律不齐的方法：向患心律不齐需要治疗或认为将发展成心律不齐的哺乳动物给以本发明有疗效剂量的化合物。
词组“有疗效剂量”代表本发明的化合物的能治疗或防止再入性心律不齐的数量。本发明化合物的特殊剂量要由一定情况下的特殊条件所决定，包括所给的化合物结构，给药的途径，要治疗的心律不齐的特殊性等类似的考虑。化合物的给剂方法是多样的，包括口服，直肠栓，皮下，静脉，肌肉或鼻内等。这些化合物的特性是它们有好的口服生物利用率而不失去抗心律不齐的基本效力。用于予防性的有代表性的口服单剂量含有约0.2mg/kg至约20mg/kg本发明的活性化合物。较好的口服剂量约为0.5-10mg/kg，理想的约为1-5mg/kg。口服本化合物时，可能每天要给药数次，例如，每8小时1次。以胶块形式给药时，剂量约为1.0μg/kg至约3000μg/kg，最好约自50μg/kg至500μg/kg。
本发明的化合物具有延长心脏组织动作电位期限的能力和选择性是特别重要的。本发明的化合物可以延长电心脏收缩时间，降低心脏受再入性心房和心室律动和心房心室纤维性颤动对心脏的损害，因此在治疗心律失常方面是有用的。由于这些化合物能加强心脏的电稳定性，所以它们和外部电设备共同使用可以制止心律过速，如心室心动过速和心室纤维性颤动。
本发明提供的化合物能延长心房和心室组织的不应性，可以将心房颤振（flutter），纤维性颤动或心动过速转变为正常的窦性心律。这些化合物对异常快的心室心律，特别是心室予刺激心律过速等情况是有效的。这些化合物适用于控制人类再入性心律不齐，阻止由于心室纤维性颤动导致的突然死亡。可以予期这类化合物最好用于予防性疗法。
众所周知，再极化越均匀，越不易患周期性心律不齐。Qtc间隔的过度加长通常表明心脏内心细胞的非均匀性极化。本化合物用于静脉时，与其它已知的抗心律不齐药剂如美国专利第4，289，787报导的氯非铵和美国专利第4，277，501号专利报导的药剂相比，有一个未予料的优点：能减少Qtc间隔的加长，增加了不应性。
本发明的化合物在给药前最好配成药剂。因此本发明的实例还包括用本发明的化合物与可作药用的载体，稀释剂或赋形剂等配成药用的配方。
药用配方是用已知的方法和熟知并易得的组分配成。在配制本发明的药剂中，活性组分通常与载体混合，或用稀释剂稀释或被容器状的载体包覆成胶囊，小袋或纸状物。当载体是稀释剂时，可以是固体，半固体或液体，做为活性组分的赋形剂或介质。所以组成的药剂可以是片状，丸状，粉状，锭剂，小袋状，标记物，酒剂，悬浮液，乳化液，溶液，糖浆，气溶胶（固体，或在液体介质中），例如含活性物10%（重量）的软膏，软或硬的凝胶胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉剂。
某些适宜的载体，赋形剂和稀释剂例如有：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄著胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，甲基和丙基羟基苯甲酸盐，滑石，硬脂酸镁和矿油。配方中还可以含有：润滑剂，湿润剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜化剂和香味剂。本发明的化合物可以按照已知的方法配成病人给药后，能快速、持久或延迟释放出活性组分的不同药剂。
药剂最好按单元剂量配成，每1剂量约含5-500mg，通常约含25-300mg的活性组分。词组“单元剂量”指适用于人和其它哺乳动物的单一剂量的物理个别单元，每单元含有予定数量予计会产生所希望的疗效的活性物质，同时含有可药用的载体。
以下的配制实例仅是说明性的，而不是对本发明范围的任何限制。
配制1
用下列组分制成硬凝胶胶囊：
数量（mg/胶囊）
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）-
丁基〕苯基〕甲磺酰胺-乙二酸盐 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
总计 460mg
以上组分混合后，装入硬凝胶胶囊，每个胶囊含以上组分460mg。
配制2
用下列组分配成片剂：
数量（mg/片）
N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）-
丁基〕苯基〕甲磺酰胺乙二酸盐 250
微晶纤维素 400
粉末二氧化硅 10
硬脂酸 5
总计 665mg
以上组分掺合后，压成每片重665mg的片剂。
配制3
一种含悬浮微粒溶液由下列组分配成：
重量%
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）-
戊基〕苯基〕甲磺酰胺2-羟基
-1，2，3-丙烷-三羧酸盐 0.25
乙醇 29.75
推进剂22（二氟-氯甲烷） 70.00
总计 100.00
活性组分与乙醇混合后加入至部分推进剂22中，冷却至-30℃，加入装填设备。需要量再装入一个不锈钢容器，并用剩余的推进剂稀释。然后把阀门装在不锈钢容器上。
配制4
每个含活性组分60mg的片剂由以下组分制得：
N-〔4-〔4-（丁基庚基胺基）-
戊基〕苯基〕甲磺酰胺 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮（10%的水溶液） 4mg
羧甲基钠淀粉 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石 1mg
总计 150mg
活性组分，淀粉及纤维素通过美国45号筛后，充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合后，再通过美国14号筛。制得的颗粒在50-60℃干燥，通过美国18号筛。羧甲基钠淀粉，硬脂酸镁及滑石予先通过美国60号筛，再加到颗粒中，搅拌混合后，在制片机上压成每片重150mg的片剂。
配制5
每个含药剂80mg的胶囊的制法如下：
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）-
丁基〕苯基〕甲磺酰胺 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计 200mg
活性组分，纤维素，淀粉及硬脂酸镁掺合，通过美国45号筛，装入硬凝胶胶囊中，每个装量为200mg。这种口服配方很适用于接受电疗法治疗纤维性颤动的病人。
配制6
每个含225mg活性组分的栓剂的制法如下：
N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）-
丁基〕苯基〕乙磺酰胺 225mg
饱和脂肪酸甘油脂 2，000mg
总计 2，225mg
活性组分通过美国60号筛，悬浮在用最少热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。混合物倾入容量为2克的栓剂模中并使之冷却。
配制7
5毫升剂量的悬浮液，每个含50mg的活性组分，其制法如下：
N-〔4-〔3-（二甲基胺基）丙基〕-
苯基〕甲磺酰胺 50mg
羧甲基钠纤维素 50mg
糖浆 1.25毫升
苯甲酸溶液 0.10毫升
Figure 85107020_IMG5
加提纯水至 5毫升
活性剂通过美国45号筛，与羧甲基纤维素和糖浆混合成均匀的膏状物。苯甲酸溶液，香料和染料用水稀释搅拌。加入足够量的水至所需的体积。
配制8
静脉用配方制法如下：
N-〔3-〔4-（乙基庚基胺基）-
丁基〕苯基〕甲磺酰胺 100mg
等渗（压）盐水 1000毫升
上述组分的溶液以每分钟1毫升的速度，向心室纤维性颤动的患者静脉给药。
本发明的化合物抗心律不齐活性可用标准电生理技术测量。用正常狗的Purkinje纤维在试管内和35℃下，用林格氏溶液超融合，并用固定频率1HZ推动，然后测量静止电位，动作电位振幅，时间，升高速度和有效不应期。表1列出了本发明的一系列化合物在上述测试中的结果。数据表示在10-7M下，95%完全再极化时动作电位时间增加的百分率。
表1
化合物的实例号 动作电位时间增加的百分率
1 31±6
3 26±4
7 20±9
8 19±4
与美国专利第4，277，501号公布的化合物相反，本发明的化合物对神志清醒的狗也是有活性的。
本发明的某些化合物曾用卤代烷麻醉的狗做实验，来评价这些化合物对增加心室有效不应期的效果。表2列出了某些化合物增加上述不应期达30毫秒的必要量（毫克/公斤）。为了对比，把上述化合物同时与氯非铵和N-乙基-N-庚基-4-硝基苯丁胺做了测试。
表2
化合物 十二指肠内 静脉内
mg/kg mg/kg I.D/I.V
实例1 2.2 0.29 8
实例2 8.0 0.27 30
实例3 2.4 0.10 24
实例4 4.0 0.25 16
氯非铵 7.0 0.18 39
N-乙基-N-庚基- 1.1 0.06 18
4-硝基苯丁胺
乙二酸盐

Claims (18)

1、制备具有结构式（Ⅰ）的化合物的或其可做药用的酸加成盐的方法，
Figure 85107020_IMG1
（Ⅰ）
式中：
R是C1-C6烷基，
R1是氢，甲基或乙基，
R2是氢或C1-C3烷基，
R3是氢或C1-C8烷基，
R4是C1-C10烷基，
n是2，3，4或5，
该方法包括将下式的胺与通式为RSO2X的烷基磺酰试剂反应，
上两式中R，R1，R2，R3，R4及n如同上述定义，X是一个好的离去基团;如果需要，也可以经成盐作用，制成可做药用的酸加成盐。
2、按照权利要求1的方法，其中R是甲基。
3、按照权利要求1或2的方法，其中R1及R2都是氢。
4、按照权利要求1-2中任何一个方法，其中n是3。
5、按照权利要求1-2中任何一个方法，其中RSO2NH-基团是对位取代基。
6、按照权利要求1制备N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺或其可做药用的酸加成盐的方法。
7、按照权利要求1制备N-〔4-〔4-（乙基庚基胺基）丁基〕苯基〕甲磺酰胺-氢氯化物的方法。
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