DK164450B

DK164450B - Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne

Info

Publication number: DK164450B
Application number: DK468185A
Authority: DK
Inventors: Bryan Barnet Molloy; Mitchell Irvin Steinberg
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1984-10-15
Filing date: 1985-10-14
Publication date: 1992-06-29
Also published as: GR852496B; EP0178874A1; IL76707A0; PT81299A; AU586644B2; KR880001008B1; ES547840A0; EP0178874B1; NZ213812A; HUT38610A; CA1291165C; ATE41922T1; KR860003210A; CN85107020A; ES8609229A1; US4569801A; DK468185D0; DK468185A; CN1004133B; SU1424730A3

Description

i

DK 164450 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte alkyl-sulfonamidophenylalkylaminer med den nedenfor og i krav 1' s kendetegnende del angivne almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Forbin-5 delserne ifølge opfindelsen har antiarrhytmiske egenskaber. Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske formuleringer indeholdende forbindelser med formlen (I) eller salte deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved 10 det i krav 9's kendetegnende del anførte.

US patentskrift nr. 4 289 787 beskriver en gruppe af kva-ternære phenylalkylammoniumsalte, som er nyttige som an-tiarrhythmiske midler, og som er effektive til at forlæn-15 ge varigheden af hjertevævets aktionspotential. En af forbindelserne, der hører til denne gruppe, nemlig 4-chlor-N, N-diethyl-N-heptylbenzenbutanaminiumphosphat, har været underkastet ekstensive biologiske undersøgelser, og forbindelsen kendes nu generisk som clofilium. En opsum-20 mering af denne forbindelses effektivitet er angivet i New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Vol. 2, 103, redigeret af Alexander Scriabine, Raven Press, New York (1984).

25 Selv om clofilium og kvaternære ammoniumsalte, hvis struktur minder om strukturen af clofilium, har vist sig at være overordentligt kraftigt virkende antiarrhythmiske midler, er deres kliniske anvendelighed til dels begrænset på grund af deres marginale orale biotilgængelighed.

30 Det må formodes, at den relativt ringe orale biotilgængelighed til en vis grad kan tilskrives den kendsgerning, at den kvaternære ammonium-del af molekylet er ladet.

De kvaternære ammoniumforbindelser, som er omtalt i det 35 ovennævnte US patentskrift nr. 4 289 787, er generelt væsentligt stærkere antiarrhythmiske midler end de tilsvarende sekundære og tertiære aminer, hvoraf de er afledt,

DK 164450 B

2 men én bestemt gruppe af sekundære og tertiære aminer er blevet fremhævet som værende i besiddelse af uventet gode antiarrhythmiske egenskaber i sammenligning med sådanne midler som clof ilium; se US patent skrifterne nr.

5 4 336 269 og nr. 4 277 501. Den specifikke gruppe af for bindelser, som er omhandlet i disse patentskrifter, er phenylalkylaminer, hvori phenylgruppen obligatorisk bærer en p-nitro-substituent.

10 Selv om p-nitrophenylalkylaminerne, som kendes fra de ovennævnte US patentskrifter, er særdeles stærke antiarrhythmiske midler, som forlænger varigheden af hjertevævets aktionspotential, har det vist sig, at sådanne ni-tro-forbindelser også hurtigt metaboliseres af visse 15 biologiske systemer (eksempelvis eftervist på vågne hunde) til forbindelser, som har en signifikant nedsat effektivitet. Et af de mulige produkter ved metabolismen kan være den tilsvarende amino-substituerede phenylalkyl-amin, som vides at være i det væsentlige uden virkning 20 som antiarrhythmisk middel.

Metabolisme-problemet har vist sig at blive maskeret, når hundene anæstetiseres med 2-brom-2-chlor-l,1,1-trifluor-ethan, i hvilket tilfælde eksempelvis oxalatet af N-25 ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzen-butanamin er 100 % effektivt i en dosis på 0,06 mg/kg. Hos vågne hunde er den samme forbindelse fuldstændig uden virkning, selv i dobbelt så stor dosis. 1 2 3 4 5 6

Man har nu fundet en gruppe af phenylalkylaminer, som er 2 kraftigt virkende antiarrhythmiske midler, som synes at 3 have gode egenskaber med hensyn til oral biotilgængelig 4 hed, og som ikke er behæftet med det metabolisme-problem, 5 som kendetegner de tidligere beskrevne midler. Den fore- 6 liggende opfindelse tilvejebringer således en hidtil ukendt klasse af alkylsulfonamidophenylalkylaminer, som kan anvendes ved klinisk behandling af tilbagevendende

DK 164450 B

3 h j ertearrhythmi.

Nærmere bestemt angår opfindelsen en gruppe af forbindelser, som kan karakteriseres som alkylsulfonamido-substi-5 tuerede phenylalkylaminer, og som har den almene formel .=. R1 10 / \ 2 β* (I)

/ RS

RSOsH.'f 15 hvori R er C^-Cg-alkyl; R1 er hydrogen eller methyl; 2 R er hydrogen eller C^-Cg-alkyl; R^ er C.-CQ-alkyl; 4 lo R er C^-C^Q-alkyl og 20 n er 2, 3 eller 4, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

De farmaceutiske formuleringer ifølge opfindelsen består 25 af en forbindelse med den ovenfor viste formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i kombination med et eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.

30 Med den foreliggende opfindelse bliver det muligt at behandle hjertearrhythmi hos pattedyr, idet man indgiver dyret, som lider af arrhythmi, eller som mistænkes for at kunne udvikle arrhythmi, en forbindelse med den ovenfor viste formel (I).

35 den ovenfor viste formel (I) repræsenterer "C^-Cg- 2 alkyl" en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6

DK 164450 B

4 carbonatomer. Typiske eksempler på sådanne alkylgrupper omfatter methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isopentyl, n-hexyl og isohexyl.

5 Betegnelsen "C^-Cg-alkyl" omfatter methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl.

Ved "C.^-Cg-alkyl" forstås ligekædede og forgrenede alkylgrupper såsom methyl, ethyl, isopropyl, n-hexyl, 1,1-di-10 methylhexyl, 1,2-dimethylpentyl og n-octyl.

Betegnelsen "C^-C^Q-alkyl" omfatter methyl, ethyl, n-pen-tyl, isohexyl, 2-ethylheptyl, n-heptyl, 3-methylheptyl, 1,2-dimethylheptyl, 1,2-dimethyloctyl, 1,1-dimethylhep- 15 tyl, n-nonyl, n-decyl og lignende alkylgrupper.

I en foretrukken udførelsesform betegner R methyl, n er 1 2 3 3, R er hydrogen eller methyl, R er hydrogen, R er C.- 4 3 Δ C4~alkyl og R er C2-C1g-alkyl. R betegner især ethyl 20 eller butyl, og R^ er fortrinsvis heptyl. Sulfonamid-gruppen befinder sig fortrinsvis i phenyl-ringens 4-stil-ling.

Som anført ovenfor omfatter opfindelsen også farmaceu-25 tiske acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med den ovenfor viste formel (I). Eftersom forbindelserne ifølge opfindelsen er sekundære og tertiære aminer, er de basiske af natur, og de reagerer derfor med vilkårlige uorganiske og organiske syrer under dannelse af farmaceu-30 tisk acceptable syreadditionssalte. De syrer, som sædvanligvis anvendes til dannelse af sådanne salte, omfatter mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phosphorsyre, såvel som organiske syrer, såsom p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, oxalsyre, p-bromphe-35 nylsulfonsyre, kulsyre, ravsyre, citronsyre, benzoesyre og eddikesyre, samt lignende uorganiske og organiske syrer. De foretrukne farmaceutisk acceptable syreadditions-

DK 164450 B

5 salte omfatter salte af mineralsyrer, såsom saltsyre og hydrogenbromidsyre, såvel som salte af organiske syrer, såsom oxalsyre og citronsyre.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen syntetiseres fortrinsvis ved, at man reducerer et nitrophenyl-derivat til det tilsvarende aminophenyl-derivat og acylerer den sidstnævnte forbindelse med en alkylsulfonylforbindelse. Denne reaktion kan angives ved det følgende reaktionsskema: 10 R1 / \ ' / • .·—(CH2) ------C-

^ / n I V

/°·-· R2 HOz \ 15 \ Ha \, R1

/*~\ < X

< V-(CHa) —C—NT

/ Π I V

20 Haf/ * * R2

RSOaX

u R1 /° \ ‘

" L V

RSOaHrc R

12 3 4 hvori R, R , R , R , R og n har de ovenfor angivne betydninger, og hvori X er en fraspaltelig gruppe såsom ha-30 logen, f.eks. chlor eller brom.

Det første trin i den ovenfor beskrevne reaktionsprocedure består i at omdanne et nitrophenyl-derivat til det tilsvarende aminophenyl-derivat, og dette trin gennemfø-35 res ved i sig selv velkendte metoder. Nitro-forbindelsen bliver typisk hydrogeneret til amino-forbindelsen i nærværelse af gasformigt hydrogen og en katalytisk tilstræk-

DK 164450 B

6 kelig mængde af en egnet katalysator, såsom Raney-nikkel, platin eller især palladium på carbon. Den katalytisk tilstrækkelige mængde af katalysatoren ligger i området fra omkring en tiendedel til omkring 100 vægtdele af ni-5 trophenyl-derivatet til 1 vægtdel katalysator. Det skal bemærkes, at man om ønsket kan anvende større eller mindre mængder katalysator i afhængighed af de specificerede betingelser.

10 Reduktionen gennemføres i nærværelse af gasformigt hydrogen, generelt ved et tryk på mellem ca. standardtryk og 2 ca. 100 psi (ca. 7 kg/cm ). Reaktionen er i det væsentlige fuldstændig efter mellem ca. 1 og ca. 24 timers forløb, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca.

15 15 og ca. 100 °C, især ved en temperatur på mellem ca. 20 og ca. 50 °C.

Når processen er forløbet til ende, kan produktet isoleres ved standardprocedurer. Typisk filtreres reaktions-20 blandingen igennem infusoriejord med henblik på at fjerne den overskydende katalysator. Derefter bliver filtratet normalt koncentreret under reduceret tryk til opnåelse af det pågældende aminophenyl-derivat. Det således isolerede produkt kan om ønsket underkastes en yderligere rensning 25 ved anvendelse af velkendt teknik, såsom krystallisation fra sædvanlige opløsningsmidler, eksempelvis ethylacetat eller chloroform, eller kolonnechromatografi over en fast bærer, eksempelvis silicagel eller aluminiumoxid. 1 2 3 4 5 6

Omdannelsen af aminophenyl-mellemproduktet til den til 2 svarende alkylsulfonamido-substituerede phenylalkylamin 3 ifølge opfindelsen gennemføres på i sig selv kendt måde.

4

Fortrinsvis omsættes aminophenyl-derivatet med et alkyl- 5 sulfonylhalogenid i nærværelse af et organisk opløsnings- 6 middel og en egnet base, der kan virke som syrebindende middel. Typiske organiske opløsningsmidler omfatter chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen

DK 164450 B

7 og andre aprotiske opløsningsmidler. Blandt de egnede baser kan nævnes organiske baser, såsom triethylamin, og uorganiske baser, såsom natriumbicarbonat eller kalium-carbonat. Når man anvender et opløsningsmiddel såsom py-5 ridin, hvilket er at foretrække, er det ikke nødvendigt at tilsætte noget yderligere syrebindende middel. Typisk er reaktionen i det væsentlige forløbet til ende efter ca. 1 til 72 timers forløb, når den gennemføres ved en temperatur på mellem ca. 0 og ca. 150 °C.

10

Det således fremstillede produkt kan isoleres ved standardteknikker. Sædvanligvis afdampes de flygtige bestanddele under reduceret tryk, og inddampningsresten udrøres med vand. Den resulterende opslæmning gøres basisk, for 15 eksempel ved tilsætning af en base, såsom ammoniumhydroxid, til en pH-værdi på ca. 8 til 10. Man kan bekvemt isolere produktet ved at ekstrahere den vandige basiske opløsning med et passende organisk opløsningsmiddel, der ikke er blandbart med vand, såsom ethylacetat eller chlo-20 roform, og afdampe opløsningsmidlet fra ekstrakten. Det således isolerede produkt kan renses yderligere, f.eks. ved høj tryksvæskechromatografi eller krystallisation i overensstemmelse med standardprocedurer. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

De alkylsulfonamido-substituerede phenylalkylaminer iføl 2 ge opfindelsen kan alternativt fremstilles ved en række 3 andre kemiske processer. F.eks. består en typisk proces 4 i, at man først acylerer en primær eller sekundær alkyl- 5 sulfonamido-substitueret phenylalkylamin til dannelse af 6 det tilsvarende amid, som man derefter reducerer ved om 7 sætning med et reduktionsmiddel, såsom diboran, natrium- 8 borhydrid, lithiumaluminiumhydrid eller lignende. Eksem 9 pelvis kan man acylere en amin såsom N-[4-[4-(methyl- 10 amino)butyl]phenyl]methansulfonamid ved omsætning med et 11 acyleringsmiddel såsom acetylchlorid, hvorved man opnår det tilsvarende acetamid-derivat. Ved at reducere dette amid opnår man den tilsvarende amin ifølge opfindelsen,

DK 164450 B

8 nærmere bestemt N-[4-[4-(methylethylamino)butyl]phenyl]-methansulfonamid. Alternativt kan man acylere en amin, såsom n-heptylamin, med et phenylalkanoylhalogenid, såsom 3-(4-ethylsulfonamidophenyl)propanoylchlorid, til opnåel-5 se af det tilsvarende propionamid-derivat. Ved at reducere dette amid opnår man den tilsvarende amin ifølge opfindelsen. En yderligere acylering med et passende acyleringsmiddel, f.eks. acetylbromid, efterfulgt af en reduktion giver en tertiær amin ifølge opfindelsen, f.eks. N-10 [4—[3—(ethylheptylamino)propyl]phenyl]-methansulfonamid.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ifølge opfindelsen dannes typisk ved at omsætte en sekundær eller tertiær amin ifølge opfindelsen med en ækvimolær mængde 15 eller et overskud af syre. Generelt bringes reaktanterne sammen i et fælles opløsningsmiddel, såsom diethylether eller benzen, hvorved saltet normalt vil fælde ud fra opløsningen i løbet af mellem ca. 1 time og ca. 10 dage, hvorefter det kan isoleres ved filtrering.

20

Nitrophenyl-derivaterne, som anvendes som udgangsmaterialer ved den foretrukne proces ifølge opfindelsen, er i sig selv kendte og kan fremstilles ved en hvilken som helst af de processer, som er beskrevet i US patentskrif-25 terne nr. 4 289 787 og nr. 4 277 501. De øvrige udgangsmaterialer, som anvendes ved fremstillingen af de omhandlede forbindelser, er enten kommercielt tilgængelige forbindelser eller kendte forbindelser, som let lader sig fremstille ved i sig selv kendte processer.

30

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

35

DK 164450 B

EKSEMPEL 1 9 N- [4-[4-(Ethylheptylamino)butyl]phenyl]-methansulfonamid-ethandioat 5 - A. N-Ethyl-N-hepty1-4-nitrobenzenbutanamid

En 500 ml rundbundet kolbe forsynet med en skilletragt og 10 et tørrerør indeholdende calciumsulfat blev fyldt med 8,0 g (0,03 mol) 4-(4-nitrophenyl)smørsyre i 180 ml car-bontetrachlorid. Til opløsningen sattes dråbevist 16,5 ml (0,19 mol) oxalylchlorid under omrøring. Derefter blev skilletragten fjernet, og reaktionskolben blev forsynet 15 med en svaler. Reaktionsblandingen blev underkastet tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter den blev afkølet, og det overskydende oxalylchlorid blev afdampet under reduceret tryk. Omkring 100 ml tør diethylether sattes til opløsningen, som derefter blev afkølet med is. Til den afkøle-20 de opløsning sattes 16,3 g (0,115 mol) ethylheptylamin opløst i omkring 60 ml diethylether. Den resulterende reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over og derefter fortyndet med en blanding af vand og diethylether. Den vandige fase blev frasepareret og ekstra-25 heret yderligere tre gange med diethylether. De organiske ekstrakter blev kombineret og vasket med vand, saltsyre, vand (2 gange), en 10 % vandig natriumcarbonatopløsning og en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev frasepareret, tørret over vandfrit natriumsulfat og 30 inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 12,847 g N-ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutanamid som en olie.

B. N-Ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutylaminiumoxalat 35

En 500 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med et tørrerør indeholdende glasuld, et termometer og en skil-

DK 164450 B

10 letragt blev fyldt med 114 ml (0,114 mol) diboran i te-trahydrofuran (Aldrich Chemical). Til opløsningen sattes en opløsning af 12,847 g (0,038 mol) N-ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutanamid i 50 ml tetrahydrofuran, mens reak-5 tionsblandingens temperatur blev holdt på under 30 °C ved hjælp af et eksternt vandbad. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur og afkølet med is.

Til den isafkølede opløsning sattes en tilstrækkelig mængde 2 N saltsyre til at dekomponere et eventuelt over-10 skud af diboran, hvorefter reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende rest blev kombineret med 150 ml 2 N saltsyre og opvarmet under tilbagesvaling i omkring 30 minutter. Den resulterende blanding blev afkølet og gjort basisk med 5 N natriumhy-15 droxid. Den basiske opløsning blev ekstraheret tre gange med diethylether, hvorefter de organiske ekstrakter blev kombineret og vasket to gange med vand, to gange med 2 N svovlsyre, fire gange med vand, én gang med 5 N natriumhydroxid og én gang med en mættet natriumchloridopløs-20 ning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvorved der opnåedes 2,33 g af et materiale, som blev kasseret. Svovlsyreekstrakten blev gjort basisk med 5 N natriumhydroxid og ekstraheret tre gange med diethylet-25 her. Den resulterende organiske fase blev vasket med en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorved der efter inddampning under reduceret tryk opnåedes 10,547 g af et materiale, som viste to pletter ved tyndtlagschromatografi. Dette materiale 30 blev opløst i 60 ml eddikesyreanhydrid, og der tilsattes 10 dråber eddikesyre. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 timer, hvorefter den blev afkølet og udhældt langsomt i 500 ml isvand. Blandingen blev inddampet i vakuum, og inddampningsresten 35 blev opløst i vand og gjort basisk med 5 N natriumhydroxid. Den resulterende blanding blev ekstraheret tre gange med diethylether, hvorefter de organiske ekstrakter

DK 164450 B

11 blev kombineret, vasket med vand og med en mættet natriumchloridopløsning, tørret og koncentreret til opnåelse af 10,334 g N-ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutan-amin som en olie. Dette materiale blev opløst i ethyl-5 acetat og kombineret med 2,92 g oxalsyre opløst i ethylacetat. Det herved udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra omkring 300 ml ethylacetat, hvilket gav 8,963 g N-ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutylaminiumoxalat. Smp.: 115 - 117 °C.

10

Analyse beregnet for C2iH34N2°6:

Teoretisk: C 61,44; H 8,35; N 6,82;

Fundet: C 61,67; H 8,48; N 6,98.

15 C. 4-Amino-N-ethyl-N-heptylbenzenbutanamin 4,4 g af det ovenfor fremstillede N-ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutylaminiumoxalat blev omdannet til den frie 20 base med ammoniumhydroxid. Den vandige opløsning blev ekstraheret med diethylether, hvorefter den organiske fase blev koncentreret i vakuum til opnåelse af 3,466 g af den frie base. Denne frie base blev opløst i 95 ml ethanol og hydrogeneret ved stuetemperatur i 30 minutter 25 i nærværelse af 1 g 5 % palladium på carbon. Herved observeredes en optagelse af hydrogen på 100 %. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem Celite, og filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 3,114 g 4-amino-N-ethyl-N-heptylbenzenbutanamin. Der 30 opnåedes yderligere mængder af dette materiale ved den ovenfor beskrevne generelle procedure.

D. En 250 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med et termometer, en skilletragt og et tørrerør med calciumsul-35 fat blev fyldt med 4,292 g (0,015 mol) 4-amino-N-ethyl-N-heptylbenzenbutanamin og 50 ml pyridin. Reaktionsblandingen afkøledes til omkring 10 °C, hvorefter der dråbevist

DK 164450 B

12 tilsattes 1,5 ml (0,019 mol) methansulfonylchlorid. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, hvorefter den blev inddampet under reduceret tryk. Inddamp-ningsresten blev udrørt med vand, og pH i den resulte-5 rende suspension blev justeret fra omkring 5,5 til omkring 9,5 med koncentreret ammoniumhydroxid. Den basiske blanding blev ekstraheret fire gange med chloroform, og de organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med en mættet vandig natriumchloridopløsning og inddampet til 10 tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 5,916 g af et materiale, som indeholdt N-[4-[4-(ethylheptylamino)butyl] phenyl ] -methansul fonamid som en olie. Tyndtlagschro-matografi af materialet viste, at der ikke var noget udgangsmateriale til stede.

15

Det ovenfor fremstillede materiale (5,916 g) blev renset ved højtryksvæskechromatografi. Opløsningsmiddelgradienten gik fra rent methylenchlorid til 2,5 % metha- nol/methylenchlorid/1% ammoniumhydroxid. Fraktionerne 26 20 - 32 blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra, hvilket gav 4,06 g materiale. Dette materiale blev opløst i ethylacetat, og der tilsatte 1 g (0,12 mol) oxalsyre opløst i ethylacetat. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret fra 25 ethylacetat, hvilket gav 3,845 g produkt. Smp.: 118 - 122 eC. Produktet blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og methanol til opnåelse af 3,667 g N-[4-[4-(ethylheptylamino)butyl]-phenyl]methansulfonamid-ethandioat. Smp.: 120 - 122 e C.

30

Analyse beregnet for C22H38N2°6S:

Teoretisk: C 57,62? H 8,35; N 6,11; S 6,99?

Fundet: C 57,71; H 8,22; N 5,92? S 6,92.

35

DK 164450 B

EKSEMPEL 2 13 N- [ 4- [ 4- (Ethylheptylami.no )pentyl ] phenyl ] methansulfonamid- 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat 5 - A. 4-Nitrostyren

En 500 ml tre-halset rundbundet kolbe blev forsynet med 10 et termometer og et apparat til dampdestillation. Kolben blev fyldt med 12,5 g (0,054 mol) 4-nitrophenethylbromid, 75 ml (0,565 mol) triethanolamin og 50 ml vand. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling, og blandingen undergik en langsom dampdestillation. Til det 15 opsamlede destillat sattes omkring 100 mg hydroquinon for at undgå polymerisation. Destillatet blev ekstraheret tre gange med diethylether, og de kombinerede organiske faser blev vasket med vand, 1 N saltsyre, vand og en mættet na-triumchloridopløsning i den nævnte rækkefølge. Den orga-20 niske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 7,193 g 4-nitrostyren som en olie, der størknede ved afkøling. Der fremstilledes yderligere mængder af dette materiale ved den ovenfor beskrevne generelle procedure.

25 B. a-Acetyl-4-nitrobenzen-smørsyreethylester 700 mg metallisk natrium sattes til 65 ml absolut ethanol under en nitrogenatmosfære og under omrøring i en 500 ml 30 fire-halset rundbundet kolbe forsynet med et termometer, en svaler og et tørrerør med calciumsulfat. Blandingen blev opvarmet til omkring 70 °C for at få det metalliske natrium til at gå fuldstændigt i opløsning, hvorefter blandingen blev afkølet til stuetemperatur. Til blandin-35 gen sattes 19,5 g (0,091 mol) ethylacetoacetat og 14,1 g (0,095 mol) 4-nitrostyren. Den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet under tilbagesvaling i omkring 6

DK 164450 B

14 timer og derefter omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev udhældt i 1 liter vand indeholdende 4 ml koncentreret saltsyre. Den vandige opløsning blev ekstraheret tre gange med diethylether, og de organiske eks-5 trakter blev kombineret og vasket to gange med vand og én gang med en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 26,101 g af produktet som en olie. Denne olie blev opløst i 100 ml 10 diethylether og afkølet til omkring 0 °C i ca. 60 timer.

En lille mængde fast stof blev opsamlet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret i vakuum, hvilket gav 22,3 g a-acetyl-4-nitrobenzen-smørsyreethylester som en olie i renset tilstand.

15 C. 5-(4-Nitrophenyl)-2-pentanon

En blanding af 22,3 g (0,080 mol) e-acetyl-4-nitrobenzen-smørsyreethylester i 500 ml tetrahydrofuran blev blandet 20 med 250 ml 6 N saltsyre og opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev fortyndet med vand og ekstraheret tre gange med diethylether. De organiske ekstrakter blev frasepareret og 25 vasket to gange med 1 N natriumhydroxid, tre gange med vand og én gang med en mættet natriumchloridopløsning.

Den organiske opløsning blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk. Inddampningsresten blev destilleret til fjernelse af 4-chlorbutanol.

30 Resten fra dette destillat blev derefter destilleret yderligere igennem en 15 cm Vigreaux-kolonne forsynet med kappe, og fraktion 2 derfra gav 6,681 g 5-(4-nitrophe-nyl)-2-pentanon.

35 D. N-Ethyl-a-methyl-4-nitrobenzenbutanamin

En 300 ml rundbundet kolbe forsynet med et tørrerør med

DK 164450 B

15 calciumsulfat blev fyldt med 6,681 g (0,0322 mol) 5-(4-ni-trophenyl)-2-pentanon i 100 ml methanol. Til denne blanding sattes 13,2 g (0,161 mol) ethylamin-hydrochlorid og 2,03 g (0,0322 mol) natriumcyanoborhydrid. Den resulterende sus-5 pension blev omrørt ved stuetemperatur i en weekend (omkring 72 timer) og derefter gjort sur med koncentreret saltsyre. De flygtige bestanddele blev afdampet under reduceret tryk, og til resten sattes 300 ml vand. Blandingen blev ekstraheret to gange med diethylether, og den organis-10 ke fase blev vasket med vand og en mættet natriumchloridop-løsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed. Det inddampede materiale blev kasseret. Den vandige fase blev gjort basisk med 5 N natriumhydroxid og ekstraheret tre gange med diethyl-15 ether. De organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med en mættet natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnåedes 6,838 g N-ethyl-a-methyl-4-nitrobenzenbutanamin.

20 E. N-Ethyl-N-[l-methyl-4-(4-nitrophenyl)-butyl]heptanamid

En 500 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med et termometer og en skilletragt anbragtes 7,65 g natriumcarbonat og 70 ml vand. Til denne blanding sattes 6,8 g (0,029 mol) 25 N-ethyl-a-methyl-4-nitrobenzenbutanamin og 70 ml acetone.

Den resulterende blanding blev afkølet til lige under 25 °C, og der tilsattes 4,5 ml (0,029 mol) heptanoylchlorid og 70 ml acetone, mens blandingens temperatur blev holdt i området fra omkring 20 til omkring 25 °C. Suspensionen blev 30 omrørt ved stuetemperatur natten over og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev udrørt med vand og ekstraheret tre gange med diethylether. De organiske ekstrakter blev kombineret og vasket med vand, med 2 N saltsyre, 2 gange med vand og endelig med en mættet na-35 triumchloridopløsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk, hvilket gav 7,723 g N-ethyl-N-[l-methyl-4-(4-

DK 164450 B

16 nitrophenyl)butyl]heptanamid som en olie.

F. N-Ethyl-N-heptyl-a-methyl-4-nitrobenzenbutanamin 5 En 500 ml tre-halset rundbundet kolbe blev forsynet med en svaler og et tørrerør indeholdende glasuld. I kolben anbragtes 60 ml 1 M diboran i tetrahydrofuran, og der tilsattes dråbevist 7,7 g (0,022 mol) N-ethyl-N-[l-me-thyl-4-(4-nitrophenyl)-butyl]heptanamid i 50 ml tetra-10 hydrofuran. Den resulterende reaktionsblanding blev opvarmet under tilbagesvaling natten over, hvorefter den blev afkølet. Der tilsattes dråbevist en opløsning af 25 ml 2 N saltsyre med henblik på at nedbryde et eventuelt overskud af diboran. Blandingen blev inddampet under 15 reduceret tryk, og der tilsattes yderligere 150 ml 2 N saltsyre. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derefter afkølet, hvorpå den blev gjort basisk med 5 N natriumhydroxid. Blandingen blev ekstraheret tre gange med diethylether, og den orga-20 niske fase blev vasket med vand og med en mættet natrium-chloridopløsning. Derefter blev den organiske fase tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav 7,389 g N-ethyl-N-heptyl-a-methyl-4-nitrobenzenbutanamin som en olie.

25 G. N-Ethyl-N-heptyl-g-methyl-4-aminobenzen-butanamin

En blanding af 7,389 g (0,022 mol) N-ethyl-N-heptyl-a-methyl-4-nitrobenzenbutanamin i 92 ml ethanol blev hydro-30 generet ved stuetemperatur natten over i nærværelse af 0,74 g 5 % palladium på carbon. Der observeredes en total optagelse af hydrogen på 87 % af den teoretiske værdi. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem Celite, og filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk 35 til opnåelse af 6,312 g N-ethyl-N-heptyl-a-methyl-4-ami-nobenzenbutanamin som en olie.

DK 164450B

17 H. En 250 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med et termometer, en skilletragt og et tørrerør med calciumsulfat blev fyldt med 6,3 g (0,021 mol) N-ethyl-N-heptyl-a-methyl-4-aminobenzenbutanamin og 90 ml tør pyridin. Den 5 resulterende blanding blev afkølet til 15 °C ved hjælp af et eksternt isbad, og der tilsattes 2,2 ml (0,026 mol) methansulfonylchlorid, mens blandingen blev holdt på under ca. 15 °C. Den eksterne afkøling blev fjernet, og reaktionsblandingen blev filtreret natten over ved stue-10 temperatur. De flygtige bestanddele blev afdampet under reduceret tryk, og der sattes vand til inddampningsres-ten. Blandingens pH blev indstillet fra omkring 5,7 til omkring 9 med koncentreret ammoniumhydroxid. Den vandig fase blev ekstraheret tre gange med chloroform, og de or-15 ganiske ekstrakter blev kombineret og vasket med en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret til opnåelse af 9,045 g af en sort olie.

20 Det resulterende materiale blev renset ved højtryks-væskechromatografi. Fraktionerne 31 - 35, som indeholdt 3,289 g materiale, blev kombineret med 1,98 g citronsyre-monohydrat i ethylacetat. Det faste stof, som herved udfældede, blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret 25 fra ethanol/acetone (95:5 v/v) til opnåelse af 4,516 g N-[ 4- [ 4- (ethylheptylamino) pentyl ] -phenyl ] methansul f onamid-2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat. Smp.: 73 - 76 °C.

Analyse beregnet for C27H38N2°9Si 30

Teoretisk: C 56,43; H 8,07; N 4,87; S 5,58;

Fundet: C 56,70; H 7,89; N 4,76; S 5,34.

35 N- [ 4- [ 4- (Butylheptylami.no) butyl ] phenyl ] methansul f onamid- ethandioat 5 -

DK 164450 B

EKSEMPEL 3 18 A. N-Butyl-N-heptyl-4-aminobenzenbutanamin 12,01 g (0,027 mol) N-Butyl - N-hep ty 1 - 4 - ni troben zenbu ty 1 -10 aminiumoxalat blev omdannet til den frie base ved opslæmning i diethylether og ammoniumhydroxid. Den organiske fase blev frasepareret og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav 9,519 g (0,027 mol) af den frie base. Denne forbindelse blev kombineret med 139 ml methanol og hydro-15 generet ved stuetemperatur natten over i nærværelse af 1 g 5 % palladium på carbon. Den observerede optagelse af hydrogen var 88 % af den teoretiske optagelse. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem Celite og koncentreret under vakuum. Resten blev opløst i ether og inddampet til 20 tørhed under reduceret tryk, hvilket førte til 8,584 g N-butyl-N-heptyl-4-aminobenzenbutanamin.

B. En 250 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med et termometer, en skilletragt og et tørrerør med calciumsul- 25 fat blev fyldt med 8,5 g (0,027 mol) N-butyl-N-heptyl-4-aminobenzenbutanamin og 90 ml tør pyridin. Reaktionsblandingen blev afkølet til en temperatur på omkring 10-15 °C, og der tilsattes 2,6 ml (0,034 mol) methansulfonyl-chlorid, mens temperaturen blev holdt under ca. 15 eC.

30 Det eksterne isbad blev fjernet, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. De flygtige bestanddele blev fjernet under reduceret tryk, og reaktionsblandingens pH blev hævet til omkring 9 ved tilsætning af vand og koncentreret ammoniumhydroxid. Den van-35 dige opløsning blev ekstraheret fire gange med chloroform, hvorefter de organiske ekstrakter blev kombineret, vasket med en mættet natriumchloridopløsning og tørret

DK 164450 B

19 over vandfrit natriumsulfat. Den organiske fase blev koncentreret til opnåelse af 12,246 g N-[4-[4-(butyl-heptyl-amino)butyl]phenyl]methansulfonamid som en olie.

5 Det resulterende produkt blev renset ved høj tryksvæske-chromatografi. Fraktionerne 26 - 32 blev kombineret, og opløsningsmidlet blev fjernet derfra til opnåelse af 6,01 g materiale. Dette materiale blev opløst i ethylace-tat, og der tilsattes 1,43 g oxalsyre opløst i ethylace-10 tat. Det udfældede faste stof blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret to gange fra ethylacetat, hvilket gav 2,934 g N-[4-[4-(butylheptylamino)butyl]phenyl]-methansulfonamid-ethandioat. Smp.: 49 - 52 eC.

15 Analyse beregnet for 6:

Teoretisk: C 59,23; H 8,70; N 5,76; S 6,59?

Fundet: C 59,47; H 8,48; N 5,74; S 6,58.

20 EKSEMPEL 4 N- [4- [4- (Butylheptylamino) pentyl] phenyl] -methansulfonamid 1 A. 4-Amino-N-butyl-N-heptyl-a-methylbenzen-butanamin

En opløsning af 16,2 g (0,045 mol) N-butyl-N-heptyl-e-methyl-4-nitrobenzenbutanamin i 182 ml ethanol blev hydrogeneret ved stuetemperatur natten over i nærværelse af 30 1,6 g 5 % palladium på carbon. Den observerede optagelse af hydrogen var 74 % af den teoretiske værdi. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem Celite, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk. Det resulterende materiale viste tilstedeværelse af en enkelt plet ved 35 tyndtlagschromatografi og gav 13,56 g 4-amino-N-butyl-N- heptyl-a-methylbenzenbutanamin som en olie.

DK 164450 B

20 B. En 250 ml tre-halset rundbundet kolbe forsynet med et termometer, et tørrerør med calciumsulfat og en skilletragt blev fyldt med 13,55 g (0,041 mol) 4-amino-N-butyl-N-heptyl-a-methylbenzenbutanamin i 175 ml tør pyridin.

5 Reaktionsblandingen blev afkølet til omkring 15 °C, og der tilsattes 4,15 ml (0,052 mol) methansulfonylchlorid, mens reaktionsblandingens temperatur blev holdt under ca.

15 eC. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over, og de flygtige bestanddele blev derefter af-10 dampet under reduceret tryk. Inddampningsresten blev udrørt i vand, og pH blev ændret fra omkring 5,4 til omkring 10 med koncentreret ammoniumhydroxid. Den vandige opløsning blev ekstraheret tre gange med chloroform, og de organiske ekstrakter blev kombineret og vasket to gan-15 ge med vand og én gang med en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav 23,159 g af en olie. 1 2 3 4 5 6 35

Den således opnåede olie blev renset ved højtryksvæske- 2 chromatografi. De fraktioner, der indeholdt hovedbestand- 3 delen, blev kombineret, hvorefter opløsningsmidlet blev 4 afdampet derfra. Resten blev destilleret ved et tryk på 5 0,02 mm, og den fraktion, som kogte ved mellem ca. 225 og 6 ca. 240 °C, blev opsamlet og førte til 4,619 g N-[4-[4-(butylheptylamino)pentyl]phenyl]-methansulfonamid.

Analyse beregnet for C23H42N2°2S: 30 Teoretisk: C 67,27; H 10,31; N 6,82; S 7,81;

Fundet: C 67,09; H 10,08; N 6,93; S 7,61.

DK 164450 B

EKSEMPEL 5 21 N- [ 4- [ 4- (ethylheptylamino) butyl ] phenyl ] methansulf onamid-monohydrobromid 5 - 5,56 g (0,015 mol) N-[4-[4-(ethylheptylamino)butyl]phenyl] methansulfonamid, fremstillet ved den generelle procedure beskrevet i eksempel 1, blev opløst i diethyl-10 ether. Opløsningen blev afkølet ved hjælp af et tøris/-acetone-bad, og til opløsningen sattes diethylether mætte med gasformigt hydrogenbromid. De flygtige bestanddele blev afdampet under reduceret tryk, og til resten sattes 100 ml ethylacetatt. Opløsningen blev tritureret, og der 15 opsamledes omkring 6 g krystaller. Disse blev omkrystalliseret fra isopropylalkohol, hvorved der opnåedes 2,5 g N- [ 4- [ 4- (ethylheptylamino) butyl] phenyl ] methansulfonamid-monohydrobromid. Smp.: 98 - 100 °C. Udbytte: 37 %.

20 Analyse beregnet for 020837^^028:

Teoretisk: C 53,44; H 8,30; N 6,23; S 7,13; Br 17,78;

Fundet: C 53,66; H 8,57; N 6,23; S 7,00; Br 17,59.

25 De følgende forbindelser fremstilledes ved de i det foregående beskrevne generelle procedurer.

EKSEMPEL 6 30 N- [4- [4- (Ethylheptylamino )butyl]phenyl]methansulfonamid- 4-methylbenzensulfonat; smp.: 101 - 103 eC.

Analyse beregnet for C27H44N2°5S2:

Teoretisk: C 59,97; H 8,20; N 5,18; S 11,86;

Fundet: C 60,18; H 8,03; N 5,10; S 11,85.

35

DK 164450 B

EKSEMPEL 7 22 N-[3-[4-(Ethylheptylamino)butyl]phenyl]-methansulfonamid; kogepunkt: 215 °C/0,03 mm 5 --

Analyse beregnet for C20H36N2°2S:

Teoretisk: C 65,17; H 9,85; N 7,60; S 8,70; 10 Fundet: C 64,92; H 9,58; N 7,73; S 8,96.

EKSEMPEL 8 N-[4-[4-(Ethylheptylamino)butyl]phenyl]-ethansulfonamid; 15 kogepunkt: 205 - 220 eC/0,03 mm

Analyse beregnet for C2iH38N2°2S: 20 Teoretisk: C 65,92; H 10,01; N 7,32;

Fundet: C 65,86; H 9,82; N 7,03.

EKSEMPEL 9 I....... ' 25 N-[4-[3-(Dimethylamino)propyl]phenyl]-methansulfonamid; smp.: 108 - 111 °C.

Analyse beregnet for ci2H28N2°2^: 30

Teoretisk: C 56,22; H 7,86; N 10,93;

Fundet: C 56,30; H 7,86; N 10,86.

35 EKSEMPEL 10

DK 164450 B

23 N-[4-[4-(Butylheptylamino)pentyl]phenyl]-methansulf on-amid-monohydrobromid; smp.: 99 - 101 °C.

5 -

Analyse beregnet for C23H43BrN2°2®:

Teoretisk: C 56,20; H 8,82; N 5,70; Br 16,25 S 6,52; 10 Fundet: C 56,39; H 8,64; N 5,60; Br 16,48; S 6,46.

EKSEMPEL 11 N- [4- [4-( Ethylheptyl amino )butyl] phenyl] -methansulf onamid-15 monohydrochlorid; smp.: 99 - 101 °C.

Analyse beregnet for C20H37C1N2°2S: 20 Teoretisk: C 59,31; H 9,21; N 6,92; Cl 8,75; S 7,92;

Fundet: C 59,55; H 9,07; N 7,011; Cl 8,95; S 8,02.

Som tidligere anført er de omhandlede forbindelser nyttige til at behandle og forebygge tilbagevendende ar-25 rhythmi. Man kan således behandle arrhythmi hos pattedyr ved at indgive dyret, som lider af arrhythmi, eller som mistænkes for at kunne udvikle arrhythmi, en farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen. 1 2 3 4 5 6

Ved udtrykket "farmaceutisk effektiv mængde" forstås en 2 mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen, som er i 3 stand til at behandle eller forebygge tilbagevendende ar 4 rhythmi. Den bestemte dosis af forbindelsen, som indgi 5 ves, vil naturligvis blive fastlagt af de bestemte om- 6 stændigheder, herunder den indgivne forbindelse, den valgte indgivelsesvej, den bestemte form for arrhythmi, som skal behandles, og lignende overvejelser. Forbindel-

DK 164450 B

24 sen kan indgives ad en række indgivelsesveje, herunder ad oral, rectal, transdermal, subcutan, intravenøs, intra-muskulær og intranasal vej. Det er et særligt træk ved de omhandlede forbindelser, at de har en god oral biotilgæn-5 gelighed, uden at de mister deres betydelige og kraftige antiarrhythmiske virkning. En typisk enkelt-dosis til profylaktisk behandling indeholder fra omkring 0,2 til omkring 20 mg/kg af den aktive forbindelse ved oral indgivelse. De foretrukne doseringer til oral indgivelse er 10 fra omkring 0,5 til omkring 10 mg/kg, især fra omkring 1 til omkring 5 mg/kg. Når en forbindelse ifølge opfindelsen indgives oralt, kan det være nødvendigt at indgive forbindelsen mere end én gang pr. dag, f.eks. hver ottende time. Til intravenøs indgivelse ved bolus ligger den 15 anvendte dosis på mellem ca. 1,0 og ca. 3000 ug/kg, idet den foretrukne dosis er mellem ca. 50 og ca. 500 ag/kg.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er særlig vigtige på grund af deres kraftige og selektive virkning med hensyn 20 til at forlænge varigheden af hjertevævets aktionspotential. Forbindelserne ifølge opfindelsen er således nyttige ved behandling af arrhythmi, idet de nedsætter hjertets sårbarhed over for tilbagevendende forkammer- og ventrikelrytmer og tilbagevendende forkammer- og ventri-25 kelfibrillering ved at forlænge tidsrummet for den elektriske systole. Eftersom forbindelserne forøger hjertets elektriske stabilitet, er de nyttige i kombination med eksterne elektriske anordninger, som er beregnet til at standse tachyarrhythmier, f.eks. ventrikeltachycardi og 30 ventrikelfibrillering.

De omhandlede forbindelser er effektive til at omdanne forkammer- og ventrikeluro, fibrillering eller hurtig tachycardi til en normal sinusrytme som et resultat af en 35 forlængelse af såvel forkammervævets som ventrikelvævets upåvirkelighed. Forbindelserne er nyttige i situationer, hvor der forekommer uhensigtsmæssigt høje ventrikelhas-

DK 164450 B

25 tigheder, især i tilfælde med præ-stimuleret ventrikel-tachyarrhythmi. Forbindelserne udnyttes fortrinsvis til kontrol af tilbagevendende arrhythmi hos mennesker og til forebyggelse af pludselige dødsfald, som skyldes ventri-5 kelfibrillering. Forbindelserne udnyttes således bedst ved profylaktiske behandlinger.

Det er velkendt, at jo mere homogen repolarisationen er, jo mindre risiko har man for at udsætte sig for periodisk 10 tilbagevendende arrhythmi. En unødigt stor forlængelse af Qtc-intervallet er generelt en indikation af en ikke-ho-mogen repolarisation af hjertecellerne. En uventet fordel ved de omhandlede forbindelser er, at når de indgives intravenøst, har de en evne til at formindske forlængelsen 15 af Qtc-intervallet for en given stigning i upåvirkeligheden sammenlignet med andre kendte antiarrhythmiske midler såsom clofilium (beskrevet i US patentskrift nr.

4 289 787) og de forbindelser, der er omtalt i US patentskrifterne nr. 4 277 501 og 4 336 269.

20

Forbindelserne ifølge opfindelsen bliver fortrinsvis formuleret forud for indgivelsen. Opfindelsen angår således også en farmaceutisk formulering, som består af en forbindelse ifølge opfindelsen kombineret med et eller flere 25 farmaceutisk acceptable bærestoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.

De farmaceutiske formuleringer ifølge opfindelsen fremstilles på i sig selv kendt måde under anvendelse af vel-30 kendte og let tilgængelige ingredienser. Når man fremstiller midlerne ifølge opfindelsen, blander man sædvanligvis den aktive bestanddel med et bærestof, fortynder den med et bærestof eller indeslutter den i et bærestof, som kan have form af en kapsel, en papirpose eller en an-35 den beholder. Når bærestoffet tjener som fortyndingsmiddel, kan det være et fast, halvfast eller flydende materiale, som tjener som transporterende middel, excipiens

DK 164450 B

26 eller medium for den aktive bestanddel. Midlerne kan således have form af tabletter, piller, pulvere, pastiller, pulverbreve, oblatkapsler, eliksirer, suspensioner, emulsioner, opløsninger, sirupper, aerosoler (som fast stof 5 eller i et flydende medium), salver, der eksempelvis indeholder op til 10 vægt-% af den aktive forbindelse, bløde og hårde gelatinekapsler, suppositorier, sterile injicerbare opløsninger og sterilt pakkede pulvere.

10 Eksempler på egnede bærestoffer, excipienser og fortyndingsmidler omfatter lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelse, acaciegummi, calciumsilicat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vand, sirup, methylcellulose, methyl- og propyl-15 hydroxybenzoater, talkum, magnesiumstearat og mineral olie. Formuleringerne kan desuden indeholde smørende midler, befugtningsmidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, konserveringsmidler, sødemidler eller aromastoffer. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan formuleres på en 20 sådan måde, at man opnår en hurtig, en vedvarende eller en forsinket frigivelse af den aktive bestanddel efter indgivelse til patienten, idet man ved formuleringen anvender velkendte teknikker.

25 Midlerne formuleres fortrinsvis i enhedsdosisform, idet hver dosis indeholder fra omkring 5 til omkring 500 mg, sædvanligvis mellem ca. 25 og ca. 300 mg, af den aktive forbindelse. Betegnelsen "enhedsdosisform" refererer til fysisk adskilte enheder, som egner sig som enhedsdoser 30 for pattedyr, herunder humane patienter, idet hver enhed indeholder en på forhånd fastlagt mængde af den aktive bestanddel, som er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning, i kombination med et egnet farmaceutisk bærestof.

De efterfølgende formuleringseksempler er udelukkende illustrative .

35

DK 164450 B

27

Formulering 1

Man fremstiller hårde gelatinekapsler under anvendelse af følgende ingredienser: 5 Mængde (mg/kapsel) N-[4-[4~(Ethylheptylamino)-butyl ]phenyl]methansulfonamid-10 ethandioat 250

Stivelse, tørret 200

Magnesiumstearat 10

Total 460 mg 15

De ovennævnte ingredienser blandes og fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 460 mg.

Formulering 2 20

Man fremstiller en tablet under anvendelse af de nedennævnte ingredienser: 25 1 35

DK 164450 B

28 Mængde (mg/tablet) N-[4-[4-(Butylheptylamino)-butyl]phenyl]methansulfonamid-5 ethandioat 250

Cellulose, mikrokrystallinsk 400

Siliciumdioxid, røget 10

Stearinsyre 5 10 Total 665 mg

Komponenterne blandes og sammenpresses til tabletter, der hver vejer 665 mg.

15 Formulering 3

Man fremstiller en aerosolopløsning indeholdende følgende komponenter: 20 Vægt-% N-[4-[4-(Ethylheptylamino)-pen-tyl ]phenyl]methansulfonamid-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat 0,25 25 Ethanol 29,75 "Propellant 22" drivmiddel 70,0 (Chlordifluormethan)

Total 100,00 30

Den aktive forbindelse blandes med ethanol, og blandingen sættes til en del af drivmidlet, afkøles til -30 °C og overføres til en påfyldningsanordning. Den fornødne mængde fyldes derefter på en rustfri stålbeholder og fortyn-35 des med resten af drivmidlet. Derefter forsynes beholderen med ventilenheder.

DK 164450 B

29

Formulering 4

Tabletter, der hver indeholder 60 mg af den aktive bestanddel, fremstilles som følger: 5 N-[4-[4-(Ethylheptylamino)- pentyl]phenyl]methansulfonamid 60 mg

Stivelse 45 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg 10 Polyvinylpyrrolidon (som 10 % opløsning i vand) 4 mg

Natriumcarboxymethyl-stivelse 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talkum 1 mg 15 ------

Total 150 mg

Den aktive bestanddel ledes sammen med stivelse og cellulose igennem en sigte med maskevidde 350 um, og der blan-20 des omhyggeligt. Opløsningen af polyvinylpyrrolidon blan des med det resulterende pulver, og blandingen ledes derefter igennem en sigte med maskevidde 1410 mn. Det herved frembragte granulat tørres ved 50 - 60 °C og ledes derefter igennem en sigte med maskevidde 1000 μπι. Natriumcarb-25 oxymethyl-stivelse, magnesiumstearat og talkum, som for inden er ledt igennem en sigte med maskevidde 250 μπι, blandes derefter med granulatet, og blandingen presses på en tabletmaskine til opnåelse af tabletter, der hver vejer 150 mg.

30

Formulering 5

Kapsler, der hver indeholder 80 mg medikament, fremstilles som følger: 35

DK 164450 B

30 N-[4-[4-(Ethylheptylamino)-butyl]phenyl]methansulfonamid 80 mg

Stivelse 59 mg 5 Mikrokrystallinsk cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Total 200 mg 10 Den aktive bestanddel blandes med cellulose, stivelse og magnesiumstearat og ledes igennem en sigte med maskevidde 350 ^m, hvorefter blandingen fyldes på hårde gelatinekapsler i mængder på 200 mg. Sådanne orale formuleringer er velegnede til patienter, som modtager behandling fra 15 elektriske defibrilleringsapparater.

Formulering 6

Suppositorier, der hver indeholder 225 mg af den aktive 20 bestanddel, kan fremstilles på følgende måde: N-[4-[4-(Ethylheptylamino)- butyl]phenyl]ethansulfonamid 225 mg Mættede fedtsyreglycerider op til 2000 mg 25 -------

Total 2225 mg

Den aktive bestanddel ledes igennem en sigte med maskevidde 250 um og suspenderes i de mættede fedtsyreglyceri-30 der, som på forhånd er blevet smeltet under anvendelse af den mindst mulige mængde varme. Derefter udhældes blandingen i en suppositoriestøbeform med en nominel kapacitet på 2 g, og blandingen får lov at afkøle.

35 Formulering 7

Suspensioner, der hver indeholder 50 mg medikament pr.

DK 164450B

31 dosis på 5 ml, fremstilles som følger: N-[4-[3-(dimethylamino)propyl]-phenyl]methansulfonamid 50 mg 5 Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesyreopløsning 0,10 ml

Aroma q. v.

Farve q.v.

10 Renset vand op til i alt 5 ml

Medikamentet ledes igennem en sigte med maskevidde 350 am og blandes med natriumcarboxymethylcellulose og sirup til dannelse af en blød pasta. Benzoesyreopløsningen, aroma-15 stoffet og farvestoffet fortyndes med noget af vandet og tilsættes under omrøring. Derefter tilsættes en tilstrækkelig mængde vand til at frembringe det fornødne volumen.

Formulering 8 20

En formulering til intravenøs indgivelse kan fremstilles som følger: N-[3-[4-(ethylheptylamino)-25 butyl]phenyl]methansulfonamid 100 mg

Isotonisk saltvand 1000 ml

Opløsningen, som består af de ovennævnte ingredienser, indgives intravenøst i en mængde på 1 ml pr. minut til en 30 patient, som lider af ventrikelfibrillering.

Den antiarrhythmiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen blev bestemt ved anvendelse af elektrofysiologiske standardteknikker til måling af hvilepotential, 35 aktionspotentialets amplitude, varighed, stigningshastig hed og effektive upåvirkelighedsperioder på normale Purkinje-fibre, der hidrørte fra hunde, overskyllet in

DK 164450 B

32 vitro med Ringer’s opløsning ved 35 °C, idet der anvendtes en konstant frekvens på 1 Hz. Den efterfølgende tabel 1 viser de opnåede resultater for et antal forbindelser ifølge opfindelsen, som blev bedømt ved denne test. De 5 anførte data er den procentvise forøgelse af aktionspotentialets varighed ved 95 % af den fulde repolarisation ved 10 ^M.

TABEL 1 10

Procentvis forøgelse af aktions-

Forbindelse fra potentialets eksempel varighed i 5 - - 1 31 + 6 3 26 ± 4 7 20 ± 9 20 8 19 ± 4

De omhandlede forbindelser er også virksomme i forsøgsmodellen med vågne hunde i modsætning til de forbindelser, der er omtalt i US patentskrift nr. 4 277 501.

25

Visse af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet afprøvet på hunde, som var bedøvet med 2-brom-2-chlor- 1,1,1-trifluorethan, i et forsøg på at bedømme effektiviteten af forbindelserne med hensyn til at forøge hjerte-30 kammerets effektive upåvirkelighedsperiode. I tabel 2 er angivet den mængde af den pågældende forbindelse i mg/kg, som er nødvendig for at forøge den ovennævnte upåvirkelighedsperiode med 30 msek. ved enten intravenøs eller intraduadenal indgivelse. Forbindelserne blev afprøvet 35 imod clofilium og imod et syreadditionssalt af N-ethyl-N-heptyl-4-nitrobenzenbutanamin med oxalsyre, som benyttedes til sammenligningsformål.

33

UIV ID*Hf9U D

TABEL 2 5 Intraduodenalt intravenøst

Forbindelse mg/kg mg/kg I.D./I»V.

Eksempel 1 2,2 0,29 8 10 Eksempel 2 8,0 0,27 30

Eksempel 3 2,4 0,10 24

Eksempel 4 4,0 0,25 16 clofilium 7,0 0,18 J9 N-ethyl-N-heptyl-15 4-nitrobenzenbutan- amin, ethandisyre 1,1 0,06 18 20 25 1 35

Claims

1. Alkylsulfonamidophenylalkylaminer, kendeteg-5 net ved, at de har den almene formel ·=· R1 3 10 (\ <CHs)n-°(I> n jr* RSOaHiV hvori 15. er C^-Cg-alkyl, R·*" er hydrogen eller methyl, 2 R er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, R3 er C.-CQ—alkyl, 4. o R er C1-C1Q-alkyl og 20 n er 2, 3 eller 4, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at R er methyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 1 2 net ved, at R og R begge er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 - 3, ken detegnet ved, at n er 3.

5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 - 4, kendetegnet ved, at RS02NH-gruppen er en para-sub- 35 stituent.

6. N-[4-[4-(Ethylheptylamino)butyl]phenyl]-methansulfon- DK 164450 B amid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

7. N- [4- [4- (Ethylheptylamino) butyl] phenyl] -methansulfon- 5 amid-monohydrochlorid.

8. Farmaceutisk formulering, kendetegnet ved, at den består af en forbindelse med formlen (I) ifølge ethvert af kravene 1-7, eller et farmaceutisk accepta- 10 belt syreadditionssalt deraf, i kombination med ét eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer, fortyndingsmidler eller excipienser.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en alkylsulfonamido-15 phenylalkylamin med den almene formel (I), eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, ifølge ethvert af kravene 1 - 7, kendetegnet ved, at man omsætter en amin med den almene formel 20. r1 / \ 1 X HsN^ K 25 13 4 hvori R , R , R og n har de i krav 1 angivne betydninger, med et alkylsulfonyl-reagens med den almene formel rso2x 30 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, og hvori X er en let fraspaltelig gruppe, hvorefter man om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.