PL195667B1 - Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie - Google Patents

Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL195667B1
PL195667B1 PL335954A PL33595499A PL195667B1 PL 195667 B1 PL195667 B1 PL 195667B1 PL 335954 A PL335954 A PL 335954A PL 33595499 A PL33595499 A PL 33595499A PL 195667 B1 PL195667 B1 PL 195667B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
naphthyl
compound
formula
methoxy
cyclopropyl
Prior art date
Application number
PL335954A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335954A1 (en
Inventor
Michel Langlois
Monique Mathe-Allainmat
Gall Marie Lafas-Le
Caroline Bennejean
Pierre Renard
Philippe Delagrange
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of PL335954A1 publication Critical patent/PL335954A1/xx
Publication of PL195667B1 publication Critical patent/PL195667B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze (I) w którym: A oznacza pierscien naftalenowy podstawiony jedna lub dwiema grupami (C 1 -C 6 )-alkoksy- lowymi, R oznacza atom wodoru, G 1 i G 2 , które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wiazanie pojedyncze lub lancuch alki- lenowy -(CH 2 ) t - (w którym to wzorze t oznacza 1, 2, 3 lub 4), p oznacza 1, q oznacza 0, B oznacza grupe o wzorze -NHC(O)R a , w którym R a oznacza liniowa lub rozgaleziona grupe (C 1 -C 6 )-alkilowa lub (C 3 -C 8 )-cykloalkilowa, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasada. PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków cyklicznych zawierających łańcuch cyklopropylenowy, sposobu ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz ich zastosowania.
Hydroksy- lub alkoksycyklopropionoamidy (WO 9209566, EP 436199, US 5459150) i hydroksylub alkoksycyklobutyroamidy (US 5187192) są znane z dotychczasowego stanu techniki z zastosowania jako inhibitory 5-lipoksygenazy.
Inne związki typu cyklopropionoamidu lub cyklopropionotioamidu zawierające łańcuch nienasycony opisano jako środki szkodnikobójcze (EP 369762).
Stwierdzono także przydatność związków typu cyklopropionoindolu w leczeniu zaburzeń neurodegeneratywnych (EP 568136).
W końcu, w niektórych publikacjach wymienia się związki amidowe zawierające łańcuch cykloheksanu jako związki pośrednie lub produkty syntezy [Indian J. Chem., 12(7), 664 -667 (1974); Bull. Chem. Soc. Jap., 41(12), 3008 -3011 (1968)].
Związki według wynalazku są nowe i wykazują właściwości farmakologiczne bardzo cenne w odniesieniu do receptorów melatoninergicznych.
W wielu badaniach, w ciągu ostatnich dziesięciu lat, wykazano kluczową rolę melatoniny (N-acetylo-5-metoksytrypta-miny) odgrywaną w licznych zjawiskach fizjopatologicznych i w regulacji rytmu całodobowego. Jednakże, jej okres półtrwania jest krótki w wyniku ulegania szybko zachodzącej przemianie. Toteż, możliwość dostarczenia klinicyście analogów melatoniny, które byłyby metabolicznie bardziej stabilne, miałyby charakter agonistyczny lub antagonistyczny i co do których można by oczekiwać działania terapeutycznego lepszego od działania samego hormonu, spotyka się z dużym zainteresowaniem.
Oprócz dobroczynnego działania w przypadku zaburzeń rytmu całodobowego [J. Neurosurg., 63, 321 - 341 (1985)] i zaburzeń snu [Psychopharmacology, 100, 222 - 226 (1990), ligandy układu melatoninergicznego wykazują cenne właściwości farmakologiczne w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza właściwości przeciwlękowe i antypsychotyczne [Neuropharmacology of Pineal Secretions, 8(3-4), 264 - 272 (1990)] i właściwości przeciwbólowe [Pharmacopsychiat., 20, 222 - 223 (1987)], jak również w leczeniu choroby Parkinsona [J. Neurosurg., 63, 321 -341 (1985)] i choroby Alzheimera [Brain Research, 528, 170 -174 (1990)]. Związki te przejawiły także aktywność w odniesieniu do niektórych raków [Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, str. 164 - 165 (1988)], owulacji [Science, 227, 714 - 720 (1987)], cukrzycy [Clinical Endocrinology, 24, 359 -364 (1986)] i w leczeniu otyłości [International Journal of Eating Disorders, 20(4), 443 -446 (1996)].
Te różnorodne działania wywierane są za pośrednictwem swoistych receptorów melatoniny. Badania w dziedzinie biologii molekularnej wykazały istnienie szeregu podtypów receptorów zdolnych do wiązania tego hormonu [Trends Pharmacol. Sci., 16, 50 (1995); WO 97/04094]. W przypadku niektórych gatunków, wtym ssaków, istnieje możliwość zlokalizowania i scharakteryzowania tych receptorów. Dla lepszego zrozumienia fizjologicznych funkcji tych receptorów, nadzwyczaj korzystne będzie dysponowanie dostępnymi swoistymi ligandami. Ponadto, związki tego rodzaju, na drodze selektywnej interakcji z tym czy innym tego rodzaju receptorem, mogą stać się w rękach klinicysty doskonałymi lekami przydatnymi w leczeniu stanów patologicznych związanych z układem melatoninergicznym. Niektóre z nich wymieniono powyżej.
Związki według wynalazku, oprócz tego, że są związkami nowymi, wykazują bardzo silne powinowactwo do receptorów melatoniny i/lub selektywność w stosunku do melatoninergicznych podtypów receptorów mt1i Mt2.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
w którym:
A oznacza pierścień naftalenowy podstawiony jedną lub dwiema grupami (C1-C6)-alkoksylowymi,
PL 195 667 B1
R oznacza atom wodoru,
G1 i G2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wiązanie pojedyncze lub łańcuch alkilenowy -(CH2)t- (w którym to wzorze t oznacza 1, 2, 3 lub 4), p oznacza 1, q oznacza 0,
B oznacza grupę o wzorze -NHC(O)Ra, w którym Ra oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową lub (C3-C8)-cykloalkiIową, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
Korzystnie R-A-G1 i G2-B występują w konfiguracji trans; G1 oznacza wiązanie pojedyncze, a G2 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę CH2.
Korzystne związki o wzorze (I) to:
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid,
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid,
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid,
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]cyklopropano-karboksyamid,
N-[2-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid,
N-[2-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid,
N-[2-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]acetamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]propionoamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]butyroamid, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I), charakteryzujący się tym, że jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze (VI),
w którym R, A, G1, G2, p i q mają znaczenie podane powyżej, który poddaje się, po przekształceniu w odpowiedni azydek, reakcji Curtiusa, a następnie hydrolizie z wytworzeniem aminy o wzorze (VII),
w którym R, A, G1, G2, p i q mają znaczenie podane powyżej, którą następnie poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze ClCORa lub odpowiednim mieszanym lub symetrycznym bezwodnikiem, w którym to wzorze Ra ma znaczenie podane powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I/c) stanowiącym szczególny przypadek związków o wzorze (I),
w którym to związku (I/c) R, A, G1, G2, Ra, p i q mają znaczenie podane powyżej, który to związek (I/c) stanowi związek o wzorze (I) i można go poddać oczyszczaniu z wykorzystaniem zwykłych sposobów rozdziału, przekształceniu, jeżeli jest to pożądane, w jego sole addycyjne
PL 195 667 B1 z udziałem farmaceutycznie dozwolonego kwasu lub zasady, i ewentualnie, rozdzieleniu na indywidualne izomery z wykorzystaniem typowych sposobów rozdziału.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną łącznie z jedną, lub więcej niż jedną farmaceutycznie dozwoloną zaróbką, charakteryzująca się tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (I) jak określono powyżej, lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono powyżej do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń układu melatoninergicznego.
Spośród farmaceutycznie dozwolonych kwasów, wymienić tu można przykładowo, bez ograniczania się tylko do nich, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronianowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas metanosulfonowy, kwas kamforowy, kwas szczawiowy, itd.
Spośród farmaceutycznie dozwolonych zasad wymienić tu, można przykładowo, bez ograniczania się tylko do nich, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę, itd.
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem utworzone z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą sole addycyjne korzystnych związków według wynalazku. Związki te stanowią integralną część wynalazku.
Związkami wyjściowymi o wzorze (VI) są albo związki dostępne w handlu, albo związki, które fachowiec w tej dziedzinie techniki może łatwo wytworzyć na drodze typowych reakcji chemicznych lub z wykorzystaniem reakcji chemicznych opisanych w literaturze.
Związki według wynalazku i zawierające je kompozycje farmaceutyczne okazują się użyteczne w leczeniu zaburzeń układu melatoninergicznego.
Badania farmakologiczne przeprowadzone nad związkami według wynalazku rzeczywiście wykazały, że związki te nie są toksyczne, odznaczają się bardzo wysokim, selektywnym powinowactwem do receptorów melatoniny i przejawiają istotną aktywność wywieraną na ośrodkowy układ nerwowy. Zwłaszcza stwierdzono, że przejawiają one właściwości terapeutyczne w odniesieniu do zaburzeń snu, właściwości przedwiekowe, antypsychotyczne i przeciwbólowe, jak również właściwości dotyczące krążenia w najmniejszych naczyniach, co umożliwia ustalenie faktu, że związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu takich stanów chorobowych jak stres, zaburzenia snu, lęk, sezonowa choroba psychiczna z kręgu cyklofrenii, patologie sercowo-naczyniowe, patologie układu trawiennego, bezsenność i zmęczenie wynikające z nagłej zmiany strefy czasu, schizofrenia, ataki paniki, melancholia, zaburzenia apetytu, otyłość, bezsenność, zaburzenia psychotyczne, padaczka, cukrzyca, choroba Parkinsona, otępienie starcze, różne schorzenia związane z normalnym i patologicznym starzeniem się, migrena, utrata pamięci, choroba Alzheimera i zaburzenia krążenia mózgowego. Jeśli chodzi o inną dziedzinę przejawianej aktywności, to okazuje się, że związki według wynalazku można stosować w leczeniu dysfunkcji płciowych, że przejawiają właściwości immunomodulacyjne i że możliwe jest ich użycie do leczenia raków.
Związki według wynalazku znajdą korzystne zastosowanie w leczeniu sezonowej choroby psychicznej z kręgu cyklofrenii, zaburzeń snu, patologii sercowo-naczyniowych, bezsenności i zmęczenia wynikającego z nagłej zmiany strefy czasu, zaburzeń apetytu i w leczeniu otyłości.
I tak, na przykład, omawiane związki będą stosowane w leczeniu sezonowej choroby psychicznej z kręgu cyklofrenii i zaburzeń snu.
Wynalazek niniejszy dotyczy także kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze (I) jako taki, lub w kombinacji z jedną lub więcej niż jedną farmaceutycznie dozwoloną zaróbką.
Bardziej szczegółowo, spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić kompozycje nadające się do stosowania doustnego, pozajelitowego, donosowego, przez nienaruszoną skórę lub przezskórnego, doodbytniczego, przezjęzykowego, doocznego lub inhalacyjnego, a zwłaszcza takie preparaty jak tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, saszetki, pakieciki, kapsułki żelatynowe, „środki podjęzyczne”, pastylki do ssania, czopki, kremy, maści, żele dermatologiczne i ampułki do picia lub do wstrzykiwań.
Dawkowanie jest różne, w zależności od płci, wieku i masy ciała chorego, drogi podawania, charakteru wskazania terapeutycznego lub rodzaju jakichkolwiek leczniczych zabiegów towarzyszących, i waha się w zakresie od 0,01 mg do 1g/24 godziny, przy jednym, lub więcej niż jednym podaniu.
PL 195 667 B1
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. W poniższych przykładach preparatywnych podano sposoby otrzymywania związków pośrednich przeznaczonych do wykorzystania w syntezie związków według wynalazku.
Przykład 1 preparatywny. trans-2-(7-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanoamina.
Etap A. Octan (7-metoksy-1-naftylo)metylu.
W 2 litrowej kolbie, w mieszaninie złożonej z 700 ml benzenu i 300 ml kwasu octowego, rozpuszcza się 48,6 g (0,225 mola) kwasu [7-metoksy(naftylo]octowego i otrzymany roztwór miesza się pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu, w celu odgazowania mieszaniny. Następnie wprowadza się, w temperaturze pokojowej, 100 g (1 równoważnik) tetraoctanu ołowiu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 60 - 70°C [w tej temperaturze następuje silne wywiązywanie się gazu (uwalnianie CO2)], po czym w temperaturze wrzenia w ciągu 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i jeszcze gorącą rozpuszcza w 200 ml CH2Cl2. Następnie powoli wprowadza się, przy mieszaniu, 500 ml eteru. Odsącza się na warstwie Celite zasadniczą część wytrąconego osadu o barwie kremowo-żółtej i osad przemywa eterem. Następnie, fazę eterową alkalizuje się za pomocą dodania lodowato zimnego 5% roztworu wodorowęglanu sodu, po czym zobojętnia wodą, osusza siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się olej, który powoli krystalizuje przy oziębieniu.
Etap B. (7-Metoksy-1-naftylo)metanol.
W 300 ml metanolu rozpuszcza się 34,5 g (0,15 mola) związku wytworzonego w etapie A. Następnie dodaje się, przy energicznym mieszaniu, 35 g (4 równoważniki) wodorotlenku potasu w postaci roztworu w 35 ml wody. Po upływie 3 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie z zastosowaniem mieszaniny złożonej z lodu i stężonego kwasu solnego. Wytrącony osad o barwie kremowo-białej odsącza się i przemywa kilka razy lodowato zimną wodą, po czym suszy w eksykatorze nad P2O5. Tytułowy alkohol przekrystalizowuje się z mieszaniny CH2Cl2/cykloheksan, w wyniku czego otrzymuje się kryształy w postaci igieł o barwie białej.
Etap C. 7-Metoksy-1-naftaldehyd.
W 300 ml CH2Cl2 rozpuszcza się 19,2 g (0,1 mola) związku wytworzonego w etapie B. Następnie wprowadza się, w atmosferze argonu, 65 g (7,5 równoważnika), w trzech porcjach (t = 0: 25 g, t -3 h: 25 g i t = 24 h: 15 g), tlenek manganu. W ciągu dalszych 24 godzin następuje całkowite utlenienie alkoholu. Następnie, mieszaninę sączy się przez warstwę Celite w celu usunięcia związków nieorganicznych i po przemyciu CH2Cl2 sączy przez warstwę krzemionki, w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci oleju, który krystalizuje przy oziębieniu.
Etap D. Ester etylowy kwasu 3-(7-metoksy-1-naftylo)-2-propenowego.
Do 25 ml bezwodnego THF i 2,5 ml (1,2 równoważnika) fosfonooctanu trietylu wprowadza się, w obecności 515 mg (1,2 równoważnika) NaH (60% w oleju), 2 g (10,7 mmola) związku wytworzonego w etapie C w 20 ml bezwodnego THF. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i łagodnym ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną przez noc otrzymuje się ciemno zabarwiony produkt o konsystencji oleju.
Etap E. Kwas 3-(7-Metoksy-1-naftylo)-2-propenowy.
W 150 ml etanolu rozpuszcza się, w obecności 40 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu, 8,4 g (32,8 mmola) estru wytworzonego w etapie D i otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przez noc, pod chłodnicą zwrotną, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy kwas w postaci ciała stałego o barwie białej.
Etap F. N-Metoksy-N-metylo-3-(7-metoksy-1-naftylo)-2-akryloamid.
Do zawiesiny 5,6 g chlorku N,O-dimetylohydroksyloaminy w mieszaninie CH2Cl2/H2O, wkrapla się, w obecności 3g Na2CO3, chlorek kwasowy otrzymany z 6,5 g (28,5 mmola) kwasu wytworzonego w etapie E i 5 ml chlorku oksalilu. Zabezpieczony kwas otrzymuje się w postaci ciała stałego o barwie bladożółtej.
Etap G. trans-N-Metoksy-N-metylo-2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanokarboksyamid.
Do zawiesiny ylidku otrzymanego z 10,6 g (2 równoważników) Me3SOJ rozpuszczonego na gorąco w 50 ml DMSO i 1,25 g NaH, wprowadza się 5,8 g (21,4 mmola) związku wytworzonego w etapie F w postaci roztworu w 30 ml DMSO. Po mieszaniu w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej i 4 godzin w temperaturze 50°C, otrzymuje się tytułowy cyklopropionoamid w postaci produktu o konsystencji oleju o barwie brązowej.
Etap H. Kwas trans-2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanokarboksylowy.
PL 195 667 B1
Miesza się 6 g (21 mmoli) związku wytworzonego w etapie G, w 50 ml bezwodnego eteru, z 15,4 g tert-butylanu potasowego, w ciągu 2 dni, w temperaturze pokojowej. Zbiera się 3,2 g ciała stałego o barwie jasnobrązowej i kieruje do następnej reakcji z pominięciem dalszego oczyszczania.
Etap I. trans-2-(7-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanoamina.
Z 1,5 g (6,2 mmola) kwasu wytworzonego w etapie H i 770 m l (1,3 równoważnika) chloromrówczanu etylu w obecności trietyloaminy w acetonie otrzymuje się mieszany bezwodnik, który następnie, zadaje się 550 mg (1,3 równoważnika) azydku sodowego. Utworzony tak azydek acylu poddaje się przegrupowaniu w 40 ml bezwodnego toluenu w temperaturze 80° z otrzymaniem izocyjanianu. Powstały tak izocyjanian miesza się w ciągu 36 godzin w temperaturze pokojowej w 20 % wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego, w wyniku czego otrzymuje się aminę.
W taki sam sposób wytwarza się związki wyszczególnione w następujących przykładach preparatywnych.
Przykład 2 preparatywny. trans-2-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanoamina.
Przykład 3 preparatywny. trans-2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanoamina).
Przykład 4 preparatywny. trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanokarbonitryl.
Etap A. 3-(2-Metoksy-1-naftylo)-2-propenonitryl.
Z 5 g (26,85 mmola) 2-metoksynaftaldehydu w 30 ml bezwodnego THF, w obecności 1,3 g (1,2 równoważnika) NaH (60% w oleju) w 15 ml bezwodnego THF i 6,5 ml (1,2 równoważnika) cyjanometylofosfonianu dietylu, otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej.
Etap B. trans-2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanokarbonitryl.
Do ylidku wytworzonego z 7,9 g (1,5 równoważnika) jodku trimetylosulfoksoniowego i 1,15 g (1,2 równoważnika) NaH (60% zawiesina w oleju) w 20 ml DMSO wkrapla się 5 g (23,9 mmola) związku wytworzonego w etapie A, rozpuszczonego w 50 ml DMSO. Związek tytułowy otrzymuje się w postaci oleju i poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 98/2).
W taki sam sposób wytwarza się następujące związki.
Przykład 5 preparatywny. trans-2-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanokarbonitryl.
Przykład 6 preparatywny. trans-2-(7-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropanokarbonitryl.
Przykład 7 preparatywny. 2-[(7-Metoksy-1-naftylo)metylo]cyklopropanoamina.
Sposób wytwarzania jest taki sam, jak sposób 1 preparatywny, etapy D -1, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 2-(7-metoksy-1-naftylo)acetaldehyd.
Przykład 8 preparatywny. 2-[(7-Metoksy-3-fenylo-1-naftylo)metylo]cyklopropanokarbonitryl.
Sposób wytwarzania jest taki sam, jak sposób 4 preparatywny, z tym, że jako związek wyjściowy stosuje się 2-(7-metoksy-3-fenylo)acetaldehyd.
Przykład 1. N-trans-2-(7-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (5:5 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 350 mg związku wytworzonego w przykładzie 1 preparatywnym. Następnie, wkrapla się, w temperaturze 0°C, 247 ml (1,5 równoważnika) bezwodnika octowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 136°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono + 1/5 H2O: C 74,31; H 6,62; N 5,41%.
Znaleziono: C 74,32; H 6,69; N 5,44%.
Przykład 2. N-[trans-2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (5:5 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 400 mg związku wytworzonego w przykładzie 1 preparatywnym. Następnie, wkrapla się, w temperaturze 0°C, 1,5 równoważnika bezwodnika propionowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 125°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 75,55; H 6,92; N 5,34%.
Znaleziono: C 75,15; H 7,01; N 5,14%.
PL 195 667 B1
Przykład 3. N-[trans-2-(7-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid.
W 10 ml bezwodnego CH2Cl2 rozpuszcza się, w obecności 146 ml (1,5 równoważnika) trietyloaminy, 150 mg (0,7 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 1 preparatywnym. Następnie, wkrapla się, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 87 ml (1,2 równoważnika) chlorku butyrylu. Po mieszaniu w ciągu godziny, mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie i powstały amid poddaje się ekstrakcji przy użyciu CH2Cl2. Po chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do ekstrakcji układu CH2Cl2/i-PrOH 95 : 5), utworzone ciało stałe o barwie białej poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 119°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 76,32; H 7,42; N 4,94%.
Znaleziono: C 76,17; H 7,57; N 4,96%.
Przykład 4. N-[trans-2-(7-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropano]karboksyamid.
W 10 ml bezwodnego CH2Cl2 rozpuszcza się, w obecności 141 ml (1,5 równoważnika) trietyloaminy, 180 mg (0,7 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 1 preparatywnym. Następnie, wkrapla się, w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 84 ml (1,2 równoważnika) chlorku cyklopropanokarbonylu. Po mieszaniu w ciągu godziny, mieszaninę reakcyjną poddaje się hydrolizie i powstały amid poddaje się ekstrakcji przy użyciu CH2Cl2. Po chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do ekstrakcji układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5), utworzone ciało stałe o barwie białej poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 165°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 76,84; H 6,80; N 4,98%.
Znaleziono: C 76,29; H 6,92; N 4,97%.
Przykład 5. N-[trans-2-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (10:10 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 400 mg (1,64 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 2 preparatywnym. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 200 ml (1,5 równoważnika) bezwodnika octowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 90:10), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 128°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 71,49; H 6,66; N 4,90%.
Znaleziono: C 70,99; H 6,74; N 4,88%.
Przykład 6. N-[trans-2-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (10:10 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 500 mg (2 mmole) związku wytworzonego w przykładzie 2 preparatywnym. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 215 ml (1,2 równoważnika) bezwodnika octowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 98:2), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 135°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono + 1/3 H2O: C 70,81; H 6,93; N 4,59%.
Znaleziono: C 70,86; H 7,00; N 4,58%.
Przykład 7. N-[trans-2-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (10:10 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 100 mg związku wytworzonego w przykładzie 2 preparatywnym. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 43 ml (1,2 równoważnika) bezwodnika masłowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5), w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który powoli krystalizuje w temperaturze pokojowej i który poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Przykład 8. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (10:10 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 500 mg związku wytworzonego w przykładzie 3 preparatywnym. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 332 ml
PL 195 667 B1 (1,5 równoważnika) bezwodnika octowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 90:10), w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, powoli krystalizujący z utworzeniem kryształów o barwie białej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 155°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 75,29; H 6,66; N 5,49%.
Znaleziono: C 75,35; H 6,65; N 5,39%.
Przykład 9. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (10:10 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 450 mg związku wytworzonego w przykładzie 3 preparatywnym. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 400 ml (1,5 równoważnika) bezwodnika propionowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5), w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju, który powoli krystalizuje z utworzeniem kryształów o barwie beżowej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 144°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 75,55; H 6,92; N 5,34%.
Znaleziono: C 75,72; H 6,92; N 5,17%.
Przykład 10. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid.
W mieszaninie CH2Cl2/H2O (10:10 ml) rozpuszcza się, w obecności węglanu sodu, 400 mg związku wytworzonego w przykładzie 3 preparatywnym. Następnie wkrapla się, w temperaturze 0°C, 460 ml (1,5 równoważnika) bezwodnika masłowego. Powstały surowy amid poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny heksanu i CH2Cl2.
Temperatura topnienia: 113°C.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono: C 76,32; H 7,42; N 4,94%.
Znaleziono: C 76,23; H 7,40; N 4,94%.
Przykład 11. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]acetamid.
Do 700 mg (3,1 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 4 preparatywnym rozpuszczonego w 20 ml THF dodaje się 1,6 ml (5 równoważników) bezwodnika octowego i łopatkę laboratoryjną niklu Raney¢a. Po upływie 24 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru, pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji CH2Cl2 i układu CH2Cl2/i-PrOH 95:5). Oczekiwany acetamid otrzymuje się w postaci oleju, który krystalizuje z utworzeniem ciała stałego o barwie białej. Produkt ten poddaje się rekrystalizacji z mieszaniny CH2Cl2 /heksan.
Temperatura topnienia: 96°C.
Przykład 12. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]propionoamid.
Do 600 mg (3,1 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 4 preparatywnym rozpuszczonego w 20 ml THF dodaje się 1 ml (3 równoważniki) bezwodnika propionowego i łopatkę laboratoryjną niklu Raney¢a. Po upływie 5 godzin w temperaturze 50° C w atmosferze wodoru, pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji CH2Cl2 i układu CH2Cl2/i-PrOH 98:2). Związek tytułowy otrzymuje się w postaci oleju, który krystalizuje z utworzeniem bezbarwnego oleju.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono + 1/5 H2O: C 75,34; H 7,38; N 4,88%.
Znaleziono: C 75,35; H 7,66; N 4,67%.
Przykład 13. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]butyroamid.
Do 550 mg (2,5 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 4 preparatywnym, rozpuszczonego w 20 ml THF, dodaje się 1,2 ml (3 równoważniki) bezwodnika masłowego i łopatkę laboratoryjną niklu Raney¢a. Po upływie 4 godzin w temperaturze 50° C w atmosferze wodoru, pozostałość poddaje się chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego (przy użyciu do elucji CH2Cl2 i układu CH2Cl2/i-PrOH 98:2). Związek tytułowy otrzymuje się w postaci bezbarwnego oleju.
Mikroanaliza elementarna.
Obliczono + 1/4 H2O : C 75,60; H 7,68; N 4,64%.
Znaleziono: C 75,63; H 7,86; N 4,37%.
PL 195 667 B1
Związki z przykładów - wytwarza się w taki sam sposób, jaki opisano w powyższym przykładzie 1, z zastosowaniem odpowiednich związków wyjściowych otrzymanych w powyżej wyszczególnionych przykładach preparatywnych.
P r z y k ł a d 14. N-[trans-2-(2-Metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]acetamid. Związek wyjściowy: związek z przykładu 4 preparatywnego.
P r z y k ł a d 15. N-[trans-(2,7-Dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]propionoamid.
Związek wyjściowy: związek z przykładu 5 preparatywnego.
P r z y k ł a d 16. N- {2-[(7-Metoksy-1-naftylo)metylo]cyklopropylo]butyroamid.
Sposób wytwarzania jest taki sam, jaki opisano w powyższym przykładzie 3, z zastosowaniem jako związku wyjściowego związku otrzymanego w przykładzie 7 preparatywnym.
P r z y k ł a d 17 (farmakologiczny). Badanie toksyczności ostrej.
Ocenę toksyczności ostrej przeprowadzono po doustnym podaniu myszom w grupach po 8 sztuk (użyto myszy o masie ciała wynoszącej 26 ± 2 g). Obserwację zwierząt przeprowadzano w regularnych odstępach czasu przez pierwszy dzień i codziennie w ciągu 2 tygodni po podaniu. Obliczono wartość LD50 (dawka powodująca śmierć 50% zwierząt). Wykazano niską toksyczność związków według wynalazku.
P r z y k ł a d 18 (farmakologiczny). Badanie wiązania receptora melatoniny na komórkach części guzowej owcy.
Badanie związków według wynalazku w odniesieniu do wiązania receptora melatoniny przeprowadzono w zwykły sposób z udziałem komórek części guzowej owcy. Część guzowa gruczołowej części przysadki charakteryzuje się u ssaków wysokim zagęszczeniem receptorów melatoniny [Journal of Neuroendocrinology, 1,1-4 (1989)].
Protokół
1). Wypreparowuje się błony części guzowej owcy i stosuje jako tkankę docelową w ekspery125 mentach wysycenia w celu określenia zdolności wiązania i powinowactwa do 2-[125J]-jodomelatoniny.
2). Błon części guzowej owcy używa się jako tkanki docelowej w eksperymentach nad wiązaniem konkurencyjnym z użyciem rozmaitych związków testowanych w porównaniu z melatoniną.
Każdy eksperyment przeprowadza się w trzech powtórzeniach, przy czym dla każdego związku testuje się szereg różnych stężeń. Po obróbce statystycznej, otrzymane wyniki pozwalają ustalić wartości powinowactwa wiązania.
Wyniki
Związki według wynalazku przejawiają silne powinowactwo do receptorów melatoniny.
P r z y k ł a d 19 (farmakologiczny).
125
Eksperymenty nad wiązaniem receptorów mt1 i MT2 przeprowadza się przy użyciu 2-[125J]-melatoniny jako radioligandu odniesieniowego. Zatrzymaną radioaktywność oznacza się przy użyciu cieczowego licznika scyntylacyjnego Beckman® LS 6000.
Eksperymenty nad wiązaniem konkurencyjnym przeprowadza się w trzech powtórzeniach z udziałem różnych badanych związków, przy czym dla każdego związku testuje się szereg różnych stężeń. Otrzymane wyniki pozwalają ustalić wartości powinowactwa wiązania (IC50) badanych związków.
Wartości IC50 oznaczone dla związków według wynalazku pokazują, że przebadane związki wiążą się bardzo silnie z podtypami receptorów mt1 lub MT2. Wartości te mieszczą się w zakresie od 0,1 do 10 nM.
P r z y k ł a d 20 (farmakologiczny). Test czterech płytek.
Związki wytworzone sposobami według wynalazku podaje się drogą przełykową myszom w grupach po 10 sztuk. Jednej grupie podaje się syrop z gumą. Po upływie 30 minut od podania badanych związków, zwierzęta umieszcza się w klatkach, w których podłoga składa się z czterech płytek metalowych. Za każdym razem, gdy dane zwierzę przemieszcza się z jednej płytki na drugą, doznaje ono lekkiego wstrząsu elektrycznego (0,35 mA). Rejestruje się liczbę przejść z jednej płytki na drugą w ciągu minuty. Po podaniu, związki według wynalazku powodują znaczne zwiększenie liczby przejść z jednej płytki na drugą, co wskazuje na przedwiekowe działanie tych związków.
P r z y k ł a d 21 (farmakologiczny). Wpływ związków według wynalazku na całodobowe rytmy aktywności ruchowej szczura.
Zaangażowanie melatoniny we wpływie, przez naprzemienne następstwo dzień/noc, na większość fizjologicznych, biochemicznych i behawioralnych rytmów całodobowych, umożliwiło stworzenie modelu farmakologicznego do badania w odniesieniu do ligandów melatoninergicznych.
PL 195 667 B1
Wpływ związków bada się w związku z wieloma parametrami, a w szczególności w odniesieniu do całodobowych rytmów aktywności ruchowej, będących wiarygodnym wskaźnikiem czynności endogennego zegara całodobowego.
W badaniu tym, dokonuje się oceny wpływu tych związków na konkretny model farmakologiczny, a mianowicie na szczura znajdującego się przez jakiś czas w izolacji (stały brak dostępu światła).
Protokół eksperymentu
Jednomiesięczne szczury samce Long Evans poddaje się, tuż po ich dostarczeniu do laboratorium, cyklowi świetlnemu w wymiarze 12 godzin światła na 24 godziny (LD 12:12).
Po upływie dwóch - trzech tygodni adaptacji, szczury umieszcza się w klatkach wyposażonych w koło połączone z układem rejestrującym, w celu detekcji faz aktywności ruchowej, a przez to monitorowania rytmów światło-ciemność (LD) lub rytmów całodobowych (DD).
Gdy tylko zarejestrowane rytmy wykazują stabilny profil cyklu LD 12:12, szczury umieszcza się w warunkach stałego braku dostępu światła (DD).
Po upływie dwóch - trzech tygodni, gdy nastąpiło wyraźne ustabilizowanie się swobodnego przebiegu próby (bez traktowania związkiem: rytm odzwierciedlający rytm endogennego zegara) szczurom codziennie podaje się testowany związek.
Dokonuje się obserwacji polegających na ocenie wzrokowej rytmów aktywności:
- wpływ rytmu światła na rytmy aktywności,
- zanik wpływu na rytmy w warunkach stałego braku dostępu światła,
- wpływ codziennego podawania związku; efekt przejściowy lub trwały.
Pakiet programowy umożliwia:
- pomiar czasu trwania i intensywności działania, okres rytmu zwierząt podczas swobodnego przebiegu próby i podczas traktowania,
- wykazanie metodą analizy widmowej występowania składowej całodobowej i niecałodobowej (na przykład ponaddobowej).
Wyniki.
Związki według wynalazku w oczywisty sposób przejawiają zdolność wywierania silnego wpływu na rytm całodobowy poprzez układ melatoninergiczny.
Przykład 22 (farmakologiczny). Aktywność znosząca arytmię serca.
Protokół
[Odnośnik: J. W. Lawson i in., Pharmacol. Expert. Therap., 160, 22 -31 (1968)].
Badaną substancję podaje się dootrzewnowo grupie 3 myszy i po upływie 30 minut myszy te poddaje się znieczuleniu przy użyciu chloroformu. Następnie dokonuje się 15-minutowej obserwacji zwierząt. Nieobecność zarejestrowania arytmii i częstotliwości uderzeń serca większej od 200 uderzeń/min (kontrola 400 - 480 uderzeń/min) u co najmniej dwóch zwierząt wskazuje na znaczące działanie ochronne.
Przykła d 23.
1000 tabletek, z których każda zawiera 5 mg N-trans-2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamidu (przykład 1).
Związek z przykładu 1 5 g
Skrobia pszenna 20g
Skrobia kukurydziana 20 g
Laktoza 30 g
Stearynian magnezu 2 g
Krzemionka 1g
Hydroksypropyloceluloza 2 g
PL 195 667 B1

Claims (7)

1. Związek o wzorze (I)
R-A-G (I) w którym:
A oznacza pierścień naftalenowy podstawiony jedną lub dwiema grupami (C1-C6)-alkoksylowymi,
R oznacza atom wodoru,
G1 i G2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wiązanie pojedyncze lub łańcuch alkilenowy -(CH2)t- (w którym to wzorze t oznacza 1, 2, 3 lub 4), p oznacza 1, q oznacza 0,
B oznacza grupę o wzorze -NHC(O)Ra, w którym Ra oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)-alkilową lub (C3-C8)-cykloalkilową, oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym R-A- G1 i G2-B występują w konfiguracji trans oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym G1 oznacza wiązanie pojedyncze, a G2 oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę CH2, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
4. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, stanowiący: N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid,
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid,
N-[2-(7-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]cyklopropanokarboksyamid,
N-[2-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid,
N-[2-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid,
N-[2-(2,7-dimetoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid,
N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]acetamid,
N-[2-(2-metoksy-l-naftylo)-1-cyklopropylo]propionoamid, N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylo]butyroamid, N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]acetamid, N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]propionoamid, N-[2-(2-metoksy-1-naftylo)-1-cyklopropylometylo]butyroamid, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
5. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek wyjściowy stosuje się związek o wzorze (VI), —COOH (VI) w którym R, A, G1, G2, p i q mają znaczenie podane w zastrz. 1, który poddaje się, po przekształceniu w odpowiedni azydek, reakcji Curtiusa, a następnie hydrolizie z wytworzeniem aminy o wzorze (VII),
R-A-G
G—NH2 (VII)
PL 195 667 B1 w którym R, A, G1, G2, p i q mają znaczenie podane w zastrz. 1, którą następnie poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze ClCORa lub odpowiednim mieszanym lub symetrycznym bezwodnikiem, w którym to wzorze Ra ma znaczenie podane w zastrz. 1, z wytworzeniem związku o wzorze (I/c) stanowiącym szczególny przypadek związków o wzorze (I), w którym to związku (I/c) R, A, G1, R2, Ra, pi q mają znaczenie podane w zastrz. 1, który to związek (I/c) stanowi związek o wzorze (I) i można go poddać oczyszczaniu z wykorzystaniem zwykłych sposobów rozdziału, przekształceniu, jeżeli jest to pożądane, w jego sole addycyjne z udziałem farmaceutycznie dozwolonego kwasu lub zasady, i, ewentualnie, rozdzieleniu na indywidualne izomery z wykorzystaniem typowych sposobów rozdziału.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną łącznie z jedną, lub więcej niż jedną farmaceutycznie dozwoloną zaróbką, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, lub jego sól addycyjną z farmaceutycznie dozwolonym kwasem lub zasadą.
7. Zastosowanie związku o wzorze (I) jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia zaburzeń układu melatoninergicznego.
PL335954A 1998-10-12 1999-10-12 Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie PL195667B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9812738A FR2784375B1 (fr) 1998-10-12 1998-10-12 Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335954A1 PL335954A1 (en) 2000-04-25
PL195667B1 true PL195667B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=9531433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335954A PL195667B1 (pl) 1998-10-12 1999-10-12 Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6583319B1 (pl)
EP (1) EP0994102B1 (pl)
JP (2) JP3361490B2 (pl)
KR (1) KR100439602B1 (pl)
CN (1) CN1216856C (pl)
AT (1) ATE234808T1 (pl)
AU (1) AU755115B2 (pl)
BR (1) BR9904951B1 (pl)
CA (1) CA2284446C (pl)
DE (1) DE69906000T2 (pl)
DK (1) DK0994102T3 (pl)
EA (1) EA002818B1 (pl)
ES (1) ES2195529T3 (pl)
FR (1) FR2784375B1 (pl)
HU (1) HUP9903514A3 (pl)
NO (1) NO327076B1 (pl)
NZ (1) NZ500193A (pl)
PL (1) PL195667B1 (pl)
PT (1) PT994102E (pl)
SI (1) SI0994102T1 (pl)
ZA (1) ZA996439B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290549B (en) * 2000-06-02 2007-12-01 Astrazeneca Ab Process for the preparation of cyclopropyl carboxylic acid ester and derivatives
FR2814165B1 (fr) * 2000-09-15 2002-11-22 Adir Nouveaux derives biphenyles substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR060316A1 (es) * 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
DE602007003343D1 (de) * 2006-05-18 2009-12-31 Syngenta Ltd Neue mikrobiozide
FR2903102B1 (fr) 2006-06-30 2010-08-13 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2918369B1 (fr) * 2007-07-02 2009-08-28 Servier Lab Nouveaux derives naphtaleniques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2919606B1 (fr) * 2007-08-03 2010-09-17 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine.
JP2011529477A (ja) * 2008-07-30 2011-12-08 フエルレル インターナショナル，ソシエダッド アノニマ １，６−ジヒドロ−２ｈ−３−オキサ−６−アザ−ａｓ−インダセン化合物
FR2934859B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236953A (en) * 1982-04-14 1993-08-17 Imperial Chemical Industries Plc Alkene, alkyne or cycloalkylene derivatives
FR2729147A1 (fr) * 1995-01-11 1996-07-12 Adir Nouveaux composes (hetero) cycliques alkyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734816B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux aryl (alkyl) propylamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament

Also Published As

Publication number Publication date
EA002818B1 (ru) 2002-10-31
US6583319B1 (en) 2003-06-24
BR9904951A (pt) 2000-09-12
SI0994102T1 (en) 2003-06-30
ATE234808T1 (de) 2003-04-15
KR100439602B1 (ko) 2004-07-12
HUP9903514A2 (hu) 2000-05-28
KR20000029002A (ko) 2000-05-25
DE69906000D1 (de) 2003-04-24
EP0994102B1 (fr) 2003-03-19
AU5362199A (en) 2000-04-13
ZA996439B (en) 2000-04-12
JP3361490B2 (ja) 2003-01-07
PT994102E (pt) 2003-06-30
AU755115B2 (en) 2002-12-05
BR9904951B1 (pt) 2010-11-16
ES2195529T3 (es) 2003-12-01
NZ500193A (en) 2001-01-26
HK1026201A1 (en) 2000-12-08
PL335954A1 (en) 2000-04-25
FR2784375A1 (fr) 2000-04-14
DK0994102T3 (da) 2003-06-23
FR2784375B1 (fr) 2000-11-24
EA199900819A3 (ru) 2000-08-28
EP0994102A1 (fr) 2000-04-19
CN1216856C (zh) 2005-08-31
CN1250771A (zh) 2000-04-19
NO994947L (no) 2000-04-13
CA2284446C (fr) 2003-12-02
JP2003089639A (ja) 2003-03-28
HUP9903514A3 (en) 2001-12-28
NO327076B1 (no) 2009-04-20
DE69906000T2 (de) 2004-01-08
HU9903514D0 (en) 1999-12-28
CA2284446A1 (fr) 2000-04-12
JP2000136173A (ja) 2000-05-16
NO994947D0 (no) 1999-10-11
EA199900819A2 (ru) 2000-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731352A (en) Aryl(alkyl)propylamides
US5554642A (en) Arylalkyl(thio) amides
JP2008013556A (ja) 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
US5668180A (en) Alkoxyaryl compounds
JP3776608B2 (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
US5780512A (en) Alkylated (hetero) cyclic compounds
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
JP3842151B2 (ja) 新規イソインドロインドロン化合物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
HU223468B1 (hu) O- és S-tartalmú 6 tagú benzo-kondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ556188A (en) New naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002509130A (ja) 新しい三環系化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物
US7947852B2 (en) Naphthalene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4015546B2 (ja) 置換ビフェニル誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
MXPA99009283A (en) Cyclic derivatives with a cycloalkylenic chain, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA05004910A (es) Nuevos derivados de fenilnaftaleno, metodo para su produccion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
HK1013284B (en) Alkyl (hetero) cyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1143570A (en) Novel naphthalene derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121012