HU223468B1 - O- és S-tartalmú 6 tagú benzo-kondenzált heterociklusos vegyületek, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek – a képletben Xés Y jelentése azonosan vagy eltérően kénatom, oxigénatom, CHqáltalános képletű csoport (ahol q értékre 0, 1 vagy 2), SO vagy SO2csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y egyidejűleg nem jelenthetCHq általános képletű csoportot (amelyben q értéke 0, 1 vagy 2), Zjelentése oxigénatom vagy CH2 csoport, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, Ajelentése (a) általános képletű csoport, vagy (d) általános képletűcsoport, R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, 1–6szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport, és az(e) képletű molekularészben a szaggatott vonal jelzi, hogy a kötésekegyes vagy kettős kötések lehetnek – és gyógyászatilag elfogadhatósavakkal vagy bázisokkal alkotott sóik gyógyszerkészítményekhatóanyagaként a melatoninerg rendszer rendellenességeivel kapcsolatosbetegségek kezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

KIVONAT

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a képletben

X és Y jelentése azonosan vagy eltérően kénatom, oxigénatom, CH_q általános képletű csoport (ahol q értékre 0, 1 vagy 2), SO vagy SO₂ csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y egyidejűleg nem jelenthet CH_q általános képletű csoportot (amelyben q értéke 0, 1 vagy 2),

Z jelentése oxigénatom vagy CH₂ csoport, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

A jelentése (a) általános képletű csoport, vagy (d) általános képletű csoport,

R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy arilalkil-csoport, és az (e) képletű molekularészben a szaggatott vonal jelzi, hogy a kötések egyes vagy kettős kötések lehetnek és gyógyászatiig elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a melatoninerg rendszer rendellenességeivel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók.

(a) (b)

HU 223 468 B1

A leírás terjedelme 24 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 223 468 Β1

A találmány új heterociklusos vegyületekre, előállításukra szolgáló eljárásokra, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány szerinti új vegyületek melatoninerg receptorokhoz erőteljesen kötődő ligandumoknak bizonyultak.

A WO96/03378 számon publikált szabadalmi leírásból ismertek elágazó szénláncot tartalmazó 2,3-dihidro-benzodioxin-karboxamidok, amelyek acil CoA transzferáz inhibitorok, és arteriosclerosis kezelésére alkalmazhatók.

Számos 2,3-Dihidro-benzodioxin-karbamát (EP 38945, FR 1494650) és benzoditiin-karbamát (US 3636047) is ismert, herbicid, inszekticid vagy akaricid szerként történő alkalmazásra.

2,3-Dihidro-benzodioxin-amidokat (EP 669331) is ismertettek már a szakirodalomban skizofrénia kezelésére.

Amidokkal vagy karboxamidokkal közvetlenül benzoszubsztituált benzodioxin, kromán és tiokromán vegyületek is ismertek szintézis-köztitermékként [Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (4), 623-629 (1973); EP 79683], vagy szorongásoldó vagy antidepresszáns szerként (FR 2360305), neuroleptikus szerként (DE 3702005) vagy dopaminerg antagonistaként (WO 8403281) történő alkalmazásra.

Az utóbbi 10 évben számos vizsgálatban kimutatták a melatonin (5-metoxi-N-acil-triptamin) fontos szerepét a 24 órás ritmus és az endokrin funkciók szabályozásában. Ezenkívül már jellemezték és lokalizálták a melatoninreceptorokat is.

A 24 órás ritmus rendellenességeire [J. Neurosurg. 63, 321-334 (1985)] és az alvási rendellenességekre [Psychopharmacology 100, 222-226 (1990)] kifejtett jótékony hatásukon kívül a melatoninerg rendszer ligandumai értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek a központi idegrendszer tekintetében, különösen szorongásoldó és antipszichotikus tulajdonságokkal [Neuropharmacology of Pineal Secretions 8 (3-4), 264-272 (1990)] és analgetikus tulajdonságokkal [Pharmacopsychiat. 20, 222-223 (1987)] rendelkeznek, valamint a Parkinson-kór kezelésére [J. Neurosurg. 63, 321-341 (1985)] és az Alzheimer-kór kezelésére [Brain Research 528, 170-174 (1990)] is alkalmazhatók. Ezek a vegyületek bizonyos rákokra [Melatonin - Clinical Perspectives, Oxford University Press, 164-165 (1988)], ovulációra [Science 227, 714-720 (1987)] és cukorbetegségre [Clinical Endocrinology 24, 359-364 (1986)] is hatást fejtenek ki, és az elhízás kezelésében [International Journal of Eating Disorders 20 (4), 443-446 (1996)] is aktivitást mutatnak.

A melatoninerg rendszerre ható vegyületek ennek megfelelően kiváló gyógyszert jelentenek a gyógyászati gyakorlatban a melatoninerg rendszerrel kapcsolatos betegségek, különösen a fent említettek kezelésében.

A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületekre, és ezek enantiomerjeire és diasztereomerjeire, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóikra vonatkozik, a képletben

X és Y jelentése azonosan vagy eltérően kénatom, oxigénatom, CH_q általános képletű csoport (ahol q értékre 0, 1 vagy 2) SO vagy SO₂ csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y egyidejűleg nem jelenthet CH_q általános képletű csoportot (amelyben q értéke 0, 1 vagy 2),

Z jelentése oxigénatom vagy CH₂ csoport, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,

A jelentése vagy (a) általános képletű csoport, amelyben

R^l jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és

R² jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben

T jelentése kénatom vagy oxigénatom, és R³ jelentése

R’³, amelynek jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, szubsztituált cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

R’⁵, amelynek jelentése adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú

1- 6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú

2- 6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú

2- 6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált

3- 8 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkilalkil-csoport, szubsztituált cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, vagy aril-alkil-csoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben T’ jelentése kénatom vagy oxigénatom,

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, szubsztituált cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport,

HU 223 468 Β1

R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport, és az (e) képletű molekularészben a szaggatott vonal jelzi, hogy a kötések egyes vagy kettős kötések lehetnek, magától értetődően két szomszédos kötés nem lehet egyidejűleg kettős kötés, és az atomok vegyértékét figyelembe kell venni, továbbá

- az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több OH csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal és/vagy trihalogén-alkil-csoporttal van szubsztituálva,

- az aril-alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú

1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy fent definiált arilcsoporttal van szubsztituálva,

- a cikloalkil-alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy vagy több 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal van szubsztituálva,

- a szubsztituált alkil-, alkenil- és alkinilcsoport szubsztituense egy vagy több halogénatom, egy vagy több hidroxilcsoport és/vagy alkoxicsoport,

- a szubszituált cikloalkil- és cikloalkil-alkil-csoport szubsztituense a gyűrűs részben lokalizálódik, és egy vagy több halogénatom, egy vagy több egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, hidroxilcsoport és/vagy oxocsoport lehet, azzal a megkötéssel, hogy

- ha X és Z egyidejűleg CH₂ csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom és A jelentése NR’R² általános képletű csoport, Y nem jelenthet oxigénatomot,

- ha Z jelentése oxigénatom, n értéke O-tól eltérő,

- ha Z jelentése oxigénatom és n értéke 1, A nem jelenthet CONEt₂ csoportot,

- ha Z jelentése CH₂ csoport, n értéke 1 és A jelentése

-NR’CSNR⁴R⁵ általános képletű csoport, R⁵ nem jelenthet arilcsoportot,

- ha X és Y egyidejűleg oxigénatomot jelent, és a szaggatott vonalakkal jelölt kötések telítettek, R jelentése hidrogénatom vagy CH₂OH csoport, akkor A jelentése egy NR’R^2a általános képletű csoporttól eltérő, ahol R¹ jelentése a fent megadott, és R^2a jelentése adott esetben szubsztituált benzoilcsoport.

A gyógyászatilag elfogadható savakra példaként említhetjük a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszfonsavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, tejsavat, pirosszőlősavat, malonsavat, borostyánkősavat, glutársavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, aszkorbinsavat, metánszulfonsavat, kámforsavat stb.

Gyógyászatilag elfogadható bázisokra példaként említhetjük a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trietil-amint, (terc-butil)-amint stb.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben

- X és Y jelentése egyidejűleg oxigénatom,

- X jelentése kénatom és Y jelentése oxigénatom,

- X jelentése kénatom vagy oxigénatom és Y jelentése

CH_q általános képletű csoport (amelyben q értéke 0, vagy 2),

- Z jelentése oxigénatom,

- Z jelentése CH₂ csoport,

- R jelentése hidrogénatom.

A találmány szerinti vegyületekben az A szubsztituens jelentése előnyösen

-NR’COR³ általános képletű csoport, amelyben R¹ és

R³ jelentése a fent megadott, és -CONR⁶R⁷ általános képletű csoport, amelyben R⁶ és

R⁷ jelentése a fent megadott.

A találmány még közelebbről benzodioxin, dihidro-benzodioxin, benzoxatiin, dihidro-benzoxatiin, benzopirán, dihidro-benzopirán, benzotiopirán és dihidro-benzotiopirán vegyületekre vonatkozik.

A találmány még specifikusabban az alábbi (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik: N-metil-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)]-butánamid,

N-etil-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)]-butánamid,

N-[3-( 1,4-benzodioxin-5-il)-propil]-butánamid, N-metil-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-butánamid.

A találmány tárgyát képezik a találmány szerinti előnyös vegyületek enantiometjei és diasztereomerjei, és a gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói is.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyre jellemző, hogy egy (II) általános képletű kiindulási anyagot - a képletben

X, Y, Z, R és n jelentése a fent megadott ftálimiddel végzett kezeléssel, majd hidrazinolízissel (III) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n és R jelentése a fent megadott alakítunk, vagy a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű kiindulási anyagból egy cianidsóval vagy egy aziddal végzett kezeléssel, majd redukálással állítjuk elő, a (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű savkloriddal - a képletben R’³ jelentése a fent megadott vagy egy megfelelő (vegyes vagy szimmetrikus) savanhidriddel az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n, R és R’³ jelentése a fent megadott kondenzáljuk, a kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben tionilezőszerrel, például egy Lawesson-reagenssel kezelve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületté - a képletben

HU 223 468 Β1

X, Y, Ζ, η, R és R’³ jelentése a fent megadott alakítjuk, vagy a (III) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben T és R⁵ jelentése a fent megadott az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n, R, T és R⁵ jelentése a fent megadott kondenzáljuk, az összefoglalóan (Id) általános képlettel jelölt (la), (lb) és (Ic) általános képletű vegyületeket - a képletben

X, Y, Z, n és R jelentése a fent megadott, és

R’² jelentése (f) általános képletű csoport, amelyben T és

R’³ jelentése a fent megadott, vagy (g) általános képletű csoport, amelyben T és R⁵ jelentése a fent megadott kívánt esetben egy (VI) általános képletű vegyülettel a képletben

Alkjelentése egyenes vagy elágazó szénláncú

-6 szénatomos alkilcsoport, és W jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy tozilcsoport vagy egy dialkil-szulfáttal szokásos módon alkilezve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét jelentő (le) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n, R és R² jelentése a fent megadott, és R’¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,

-6 szénatomos alkilcsoport alakítjuk, vagy egy (II) általános képletű vegyületet karbonsavsóval végzett kezeléssel, majd hidrolízissel (VII) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n és R jelentése a fent megadott - alakítunk, amelyet vagy oxidálással (VIII) általános képletű aldehiddé - a képletben

X, Y, Z és R jelentése a fent megadott, és n’ jelentése 0, 1,2 vagy 3 alakítunk, amelyet a megfelelő savvá oxidálunk, majd H₂NR⁷ általános képletű aminnal - a képletben R⁷ jelentése a fent megadott - kezelve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületté - amelyben

X, Y, Z, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben tionilezőszerrel, például Lawesson-reagenssel kezelve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lg) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítjuk, az összefoglalóan (Ih) általános képlettel jelölt (If) és (lg) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Y, Ζ, Τ’, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott kívánt esetben szokásos módon végzett alkilezéssel az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját jelentő (Ii) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Ζ, Τ’, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott, és R’⁶ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport alakítjuk, vagy a (VII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját kilépőcsoporttá, például toziláttá alakítjuk, majd egy cianiddal végzett szubsztitúciós reakcióval (IX) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, R és n jelentése a fent megadott alakítjuk, amelyet hidrolízissel, majd egy H₂NR⁷ általános képletű aminnal végzett kondenzálással az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ij) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben tionilezőszerrel, például Lawesson-reagenssel reagáltatva az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ik) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítjuk, az összefoglalóan (II) általános képlettel jelölt (Ij) és (Ik) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Y, Ζ, η, Τ’, R és R⁷ jelentése a fent megadott kívánt esetben szokásos módon végzett alkilezéssel az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét jelentő (lm) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Ζ, η, Τ’, R és R⁷ jelentése a fent megadott, és R’⁶jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,

1-6 szénatomos alkilcsoport alakítjuk, vagy a (VII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját kilépő csoporttá alakítjuk, majd aziddal szubsztituáljuk, végül redukáljuk, így (III) általános képletű vegyületet kapunk, az (I) általános képletű vegyületek körét képező (Ia)-(Im) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szokásos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, kívánt esetben izomerjeikre választjuk szét szokásos elválasztási eljárásokkal, vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal addíciós sókká alakítjuk.

A (II) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületekből - a képletben B jelentése metilcsoport, CHO, COOH vagy metoxicsoport,

X’ és Y’ jelentése azonosan vagy eltérően oxigénatom vagy kénatom kiindulva állítjuk elő, oly módon hogy dibróm-etánnal kondenzálva (XI) általános képletű vegyületté - a képletben

Β, X’ és Y’ jelentése a fent megadott alakítjuk, a (XI) általános képletű vegyületet

a) ha B jelentése metilcsoport, brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva (XII) általános képletű vegyületté - a képletben

X’ és Y’ jelentése a fent megadott - alakítjuk,

b) ha B jelentése CHO csoport, (XIII) általános képletű foszforiliddel - a képletben p értéke 0, 1 vagy 2 4

HU 223 468 Β1 reagáltatjuk, majd (XIV) általános képletű vegyületté a képletben p’ értéke 3,4 vagy 5, és

X’ és Y’ jelentése a fent megadott - redukáljuk, majd a kapott vegyületet brómatommal szubsztituálva a (II) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportját alkotó (XV) általános képletű vegyületté - a képletben ρ’, X’ és Y’ jelentése a fent megadott alakítjuk,

c) ha B jelentése COOH csoport, a kiindulási anyagot észterezzük, a hetereciklusos magot oxidáljuk, majd az észter funkciós csoportot redukáljuk, így (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben

X’ és Y’ jelentése a fent megadott - kapunk, és a kapott vegyületet vagy brómatommal szubsztituáljuk, vagy a megfelelő aldehiddé oxidáljuk, így hosszabb szénláncú homológokat kapunk,

d) ha B jelentése metoxicsoport, a kiindulási vegyületet demetilezzük, majd egy (XVII) általános képletű dihalogén vegyülettel - a képletben n értéke a fent megadott, és

Hal és Hal’ jelentése halogénatom kondenzáljuk, a reakció termékeként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XVIII) általános képletű vegyületet - a képletben η, X’, Y’ és Hal jelentése a fent megadott kapunk.

A (II) általános képletű vegyületeket (XIX) általános képletű vegyületekből - a képletben X” jelentése kénatom vagy oxigénatom, és Y” jelentése CH₂ csoport, vagy

X” jelentése CH₂ csoport, és

Y” jelentése kénatom vagy oxigénatom kiindulva is előállíthatjuk, oly módon, hogy egy (XVII) általános képletű dihalogén vegyülettel kondenzáljuk, a reakció termékeként a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (XX) általános képletű vegyületet - amelyben η, X”, Y” és Hal jelentése a fent megadott kapunk, vagy (XXI) általános képletű vegyületből - a képletben

X” és Y” jelentése a fent megadott indulunk ki, amelyet Wittig-reakciónak vetünk alá, redukáljuk, majd brómatommal szubsztituáljuk, így kapjuk a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (XXII) általános képletű vegyületeket, a képletben ρ’, X” és Y” jelentése a fent megadott, a heterociklusos gyűrű szubsztitúcióját szokásos módon hajtjuk végre a (II) általános képletű kiindulási vegyületekre vagy az (I) általános képletű vegyületekre alkalmazott eljárásokkal.

Az (I) általános képletű vegyületek igen értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények a melatoninerg rendszer rendellenességeinek kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatta, hogy ezek nem toxikusak, igen erős és szelektív affinitást mutatnak melatoninreceptorokhoz, és jelentős aktivitást fejtenek ki a központi idegrendszerre, és közelebbről gyógyászati hatást fejtenek ki alvási rendellenességek ellen, szorongásoldó, antipszichotikus és analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, és a mikrocirkulációra is hatást fejtenek ki, fenti tulajdonságaik következtében ezek a vegyületek stressz, alvási rendellenességek, szorongás, időszakkal összefüggő rendellenességek, kardiovaszkuláris betegségek, időeltolódásból (jet lag) adódó álmatlanság és fáradtság, skizofrénia, pánikrohamok, melankólia, étvágy-rendellenességek, elhízás, álmatlanság, pszichotikus rendellenességek, epilepszia, cukorbetegség, Parkinson-kór, aggkori elmebaj, a normális vagy kóros öregedéssel kapcsolatos különféle rendellenességek, migrén, memóriaromlás, Alzheimer-kór és cerebrális keringési rendellenességek kezelésére is alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek másik hatásiránya, hogy ovulációt gátló tulajdonságokkal és immunmoduláló tulajdonságokkal is rendelkeznek, és úgy tűnik, hogy rákok kezelésére is alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek előnyösen időszakkal összefüggő rendellenességek, időeltolódásból adódó álmatlanság és fáradtság, étvágy-rendellenességek és elhízás kezelésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek például időszakkal összefüggő rendellenesség és alvászavarok kezelésére alkalmazhatók.

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal kombinációban tartalmazó gyógyászati készítmények is.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények közül különösen az orális, parenterális, nazális, perkután, transzkután, rektális, perlinguális, okuláris vagy respirációs adagolásra alkalmas készítményeket, közelebbről a tablettákat, drazsékat, szubliguális tablettákat, ostyás készítményeket, csomagokat, zselatinkapszulákat, glossetteket, pasztillákat, kúpokat, krémeket, kenőcsöket, dermális géleket és iható vagy injektálható ampullákat stb. említhetjük.

A dózis a kezelendő beteg nemétől, életkorától és testtömegétől, az adagolás módjától, és a gyógyászati indikáció természetétől, a lehetséges kapcsolódó kezelésektől függően változik, általában 0,01 mg és 1 g között lehet, naponta egy vagy több alkalommal.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.

1. referenciapélda

5-(Bróm-metil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

A) lépés: 5-Metil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin g orto-metil-katechol 150 ml acetonnal készült oldatához argonatmoszférában 0,93 ekvivalens száraz kálium-karbonátot adunk, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt enyhén forraljuk, majd hozzáadunk 0,4 ekvivalens dibróm-etánt. A műveleteket kétszer megismé5

HU 223 468 Β1 teljük 15 perces intervallumokban, és azonos mennyiségekkel (azaz összesen 2,8 ekvivalens kálium-karbonátot és 1,2 ekvivalens dibróm-etánt adunk az elegyhez). A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd azonos mennyiségű (azaz 1,2 ekvivalens) dibróm-etánt adunk a reakcióelegyhez. A forralást 72 órán keresztül folytatjuk. A kapott oldatot lehűtjük, a sókat celiten leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk, 60 ml vízzel hidrolizáljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A ciklizált terméket szilikagél oszlopon gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2/8 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Sárga olajat kapunk.

B) lépés: 5-(Bróm-metil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin g (27 mmol) 5-metil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin brómozását 100 ml vízmentes szén-tetrakloridban, argonatmoszférában végezzük, a reakcióelegyhez 4,98 g (28 mmol, 1,05 ekvivalens) N-bróm-szukcinimidet, majd egy spatulahegynyi 2,2’-aza-bisz-(izobutironitril)-t adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 60 W-os lámpa alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a képződött szukcinimidet leszűrjük, a koncentrált szűrletet szilikagélen, gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást petroléterrel, majd 1/9 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. A cím szerinti termék olvadáspontja 69 °C.

2. referenciapélda

Etil-3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propionát

A) lépés: 5-Formil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

Az 1. referenciapélda A) lépése szerint járunk el.

A ciklizált terméket szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. A termék olvadáspontja 61 °C.

B) lépés: 5-[2-(Etoxi-karbonil)-etilén]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin

Az 5-formil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxint toluolban oldjuk, és hozzáadunk 2,2 ekvivalens etoxi-karbonilmetilén-trifenil-foszforánt. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A képződött trifenil-foszfm-oxidot ezután hexán jelenlétében hidegen kicsapjuk. A koncentrált szűrletet közvetlenül tisztítjuk szilikagél oszlopon, az eluálást 1/9 arányú etilacetát/petroléter eleggyel végezzük.

C) lépés: Etil-3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)propionát

Az 5-[2-(etoxi-karbonil)-etilén]-2,3-dihidro1,4-benzodioxint 20 ml etanolban oldjuk, majd Parrkészülékbe helyezzük. Hozzáadunk 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A kettős kötést 3,1 10⁵ Pa nyomáson 12 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradék olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Színtelen olajat kapunk.

3. referenciapélda

3-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]-4-metil-1 -benzolszulfonát

A) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propanol

2,5 g (10,6 mmol) 2. referenciapélda szerint előállított vegyület 20 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát cseppenként beinjektáljuk 401 mg (10,6 mmol, 1 ekvivalens) lítium-alumínium-hidridbe 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveqük. A képződött komplexet 0 °C-on hidrolizáljuk 0,32 ml víz, 0,32 ml 15%-os nátrium-hidroxidoldat, majd 0,96 ml víz hozzáadásával. A heterogén elegyet 1 órán keresztül erősen keveijük. A sók kicsapódnak, a feleslegben lévő vizet magnézium-szulfáttal eltávolítjuk. A szilárd maradékot leszűrjük, koncentrálás után tiszta terméket kapunk színtelen olaj formájában.

B) lépés: 3-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)propil]-4-metil-l-benzolszulfonát

800 mg (4,12 mmol) fenti A) lépés szerint előállított alkoholt 20 ml diklór-metán és 1,15 ml (8,24 mmol, 2 ekvivalens) trietil-amin elegyében oldunk, majd hozzáadunk 1,57 g (8,24 mmol, 2 ekvivalens) tozil-kloridot. A tozilezést szobahőmérsékleten 12 órán keresztül végzett keveréssel játszatjuk le. Hidrolízis után a reagens és a bázis feleslegét diklór-metánnal végzett extrahálással eltávolítjuk. A tisztított szerves fázist szilikagélen kromatografálva koncentráljuk, 3/7 arányú etil-acetát/petroléter biner eluens alkalmazásával. A tozilezett terméket színtelen olaj formájában kapjuk.

4. referenciapélda

3-(2,3-Dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il)-l-ciano-propán g (5,74 mmol) 3. referenciapélda szerint előállított vegyület tozilcsoportjának helyettesítését dimetilformamidban 100 °C-on 5 óra 30 perc alatt hajtjuk végre 448 mg (6,89 mmol, 1,2 ekvivalens) kálium-cianid jelenlétében. Szobahőmérsékleten végzett enyhe hidrolízis után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A koncentrált szerves fázist szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.

5. referenciapélda

3-(l,4-Benzodioxin-5-il)-propil-amin

A) lépés: 5-Karboxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

10,8 g (70 mmol) 2,3-dihidroxi-benzoesav, 38,6 g (280 mmol) vízmentes kálium-karbonát és 24 ml (278 mmol) 1,2-dibróm-etán elegyét 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 65 °C-on, inért atmoszférában 24 órán keresztül melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután 3 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Cím szerinti savat kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 193-194 °C.

HU 223 468 Β1

B) lépés: 5-(Metoxi-karbonil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

3,46 g (19,2 mmol) A) lépés szerint előállított savat adunk 9,62 g (114,6 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 3,57 ml (57,6 mmol) jód-metán 40 ml N,N-dimetilacetamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyet argonatmoszférában, fénytől védve 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A kapott maradékot ezután 1/1 arányú víz/etil-acetát elegyben felvesszük, és a vizes fázist ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A cím szerinti észtert fehér, szilárd anyag formájában kapjuk szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, az eluálást 25/75 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Olvadáspont: 59 °C.

C) lépés: 5-(Metoxi-karbonil)-l,4-benzodioxin

2,58 g (13,3 mmol) B) lépés szerint előállított észter és 5,90 g (33,8 mmol) N-bróm-szukcinimid 40 ml vízmentes szén-tetrakloriddal készült oldatát egy spatulahegynyi AIBN hozzáadása után visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 9 óra elteltével az elegyet hűlni hagyjuk, és a kivált szukcinimidet leszűrjük. A szűrletet vákuumban koncentrálva kvantitatív hozammal kapjuk a dibrómozott észtert. Az észtert ezután 40 ml vízmentes acetonban felvesszük, majd az oldathoz 7 g (46,5 mmol) nátrium-jodidot adunk. Az elegyet inért atmoszférában, szobahőmérsékleten, 4 napon keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot ezután 1/1 arányú víz/etilacetát elegyben felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat telített nátrium-tioszulfát-oldattal színtelenítjük, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagél oszlopon vezetjük keresztül, az eluálást 15/85 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti észtert kapunk barna szirup formájában, tiszta anyagként, az összhozam 77%.

D) lépés: 5-(Hidroxi-metil)-l,4-benzodioxin

1,62 g (8,44 mmol) C) lépés szerint előállított telítetlen észtert adunk 0,64 g (16,84 mmol) lítium-alumínium-hidrid 40 ml vízmentes dietil-éterrel készült szuszpenziójához. Az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk inért atmoszférában, majd hűlni hagyjuk. Az oldatot egymást követően 0,64 ml vízzel, 0,64 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal, és 1,92 ml vízzel hidrolizáljuk. Az elegyet 30 percen keresztül keveijük, a sókat leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban koncentráljuk. Cím szerinti alkoholt kapunk tiszta formában, fehér, szilárd anyagként szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, az eluálást 40/60 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezve. Olvadáspont: 57 °C.

E) lépés: 5-Formil-l,4-benzodioxin

1,27 g (10,05 mmol) oxalil-klorid 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát -60 °C-ra hűtjük, majd az elegyhez 1,57 g (20,1 mmol) dimetil-szulfoxidot adunk. Az elegyet inért atmoszférában 5 percen keresztül keverjük, majd lassan hozzáadjuk 1,1 g (6,7 mmol) 5-(hidroxi-metil)-l,4-benzodioxin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 15 percen keresztül keverjük. Az elegyhez 4,66 ml (33,5 mmol) trietil-amint adunk, és szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az oldatot ezután 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Cím szerinti aldehidet kapunk tiszta formában sárga, szilárd anyagként szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás után, az eluálást 10/90 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Olvadáspont: 54 °C.

F) lépés: (E+Z)-3-(l,4-Benzodioxin-5-il)-akrilonitril

1,11 ml (6,87 mmol) dietil-ciano-metil-foszfonátot adunk 0,28 g (6,9 mmol, 60%-os) nátrium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készült, előzetesen 0 °Cra hűtött szuszpenziójához. Az elegyet argonatmoszférában 10 percen keresztül keveijük, majd a hőmérsékletet -78 °C-ra csökkentjük, és ezután a reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 0,97 g (6 mmol) 5-formil-l,4-benzodioxint 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet 90 percen keresztül -78 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, és a kapott maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 30/70 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti nitrilt kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 102-103 °C.

G) lépés: 3-(l,4-Benzodioxin-5-il)-propil-amin

0,925 g (5 mmol) F) lépés szerint előállított nitrilt ml vízmentes dietil-éterben oldunk, majd több részletben 0,76 g (20 mmol) lítium-alumínium-hidridet adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet argonatmoszférában 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Ezután a hidrolízist szokásos módon végrehajtjuk. A sókat szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Cím szerinti amint kapunk tiszta formában, sárga olajként.

6. referenciapélda

5-Hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

A) lépés: 5-Metoxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

Az 1. referenciapélda A) lépésében leírtak szerint járunk el. A ciklizált terméket szilikagél oszlopon gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2/8 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Sárga olajat kapunk.

B) lépés: 5-Hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin g (60 mmol) A) lépés szerint előállított vegyület

100 ml diklór-metánnal készült, vízmentes elegyébe -10 °C-on, lassan 11,34 ml (120 mmol, 2 ekvivalens) bór-tribromidot injektálunk. Az elegyet 2 óra 30 percen keresztül keverjük. A hidrolízist 0 °C-on hajtjuk végre telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a terméket

HU 223 468 Β1 pH 8 értéken extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, koncentráljuk, majd gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter biner eleggyel végezzük. Sárga olajat kapunk.

7. referenciapélda

2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-etil-amin

A) lépés: 5-(2-Bröm-etoxi)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin g 6. referenciapélda szerint előállított fenolvegyület 100 ml toluollal készült oldatához 10 ekvivalens vízmentes kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percen keresztül forraljuk, majd hozzáadunk 5 ekvivalens dibróm-etánt, és 0,2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-bromid fázistranszfer szert. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a sókat celiten leszűrjük, és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A kapott vegyületet diklór-metánnal extraháljuk enyhén bázikus közegben (5%-os nátrium-hidroxid-oldat). A koncentrált szerves fázist szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Olvadáspont: 85 °C.

B) lépés: 2-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi)-etil]-izoindol-l, 3-dion

Az A) lépés szerint előállított vegyület brómatomjának helyettesítését 10 ml dimetil-formamidban, argonatmoszférában hatjuk végre 0,07 ekvivalens kálium-jodid által katalizált 1,5 ekvivalens kálium-ftálimid jelenlétében. A reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és keverjük. A maradékként kapott sókat szűréssel eltávolítjuk, ezután a terméket hidegen, víz hozzáadásával kicsapjuk a szűrletből. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd foszfor-pentoxid jelenlétében vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 156 °C.

C) lépés: 2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi)-etil-amin

A B) lépés szerint előállított vegyület ftálimidcsoportjának hasítását etanolban hajtjuk végre 2 ekvivalens 98%-os, vizes hidrazin-hidrát-oldat jelenlétében

1,5 g termékre vonatkoztatva. Az utóbbit előnyösen 10 percen keresztül végzett visszafolyató hűtő alatti forralás után adjuk a reakcióelegyhez. Amikor a reakció befejeződött, az alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A száraz maradékot hidegen, diklór-metánban felvesszük, hogy a képződött ftálsav-hidrazidot kicsapjuk. Az utóbbit azután szűréssel eltávolítjuk, és a kapott és koncentrált szűrletet néhányszor mossuk. Vékonyréteg-kromatográfiásan tiszta terméket kapunk. Olvadáspont: 65 °C.

8. referenciapélda

8-(2-Bróm-etoxi)-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirán g (30 mmol) 8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiránból 30 ml acetonitrilből és 28,3 ml (45 mmol,

1,5 ekvivalens) 1,6 n nátrium-hidroxid-oldatból álló heterogén elegyhez 1,94 g (6 mmol, 0,2 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-bromid fázistranszfer szert adunk. 30 percen keresztül tartó keverés után hozzáadunk ml (60 mmol, 1,5 ekvivalens) dibróm-etánt, és a keverést 30 °C-on 24 órán keresztül folytatjuk. A fázisokat 25 °C-on, vákuumban koncentráljuk, majd a termékeket diklór-metánnal extraháljuk. 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal végzett mosással egy első tisztítást végzünk, amelyet szilikagél oszlopon végzett tisztítással egészítünk ki, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Brómozott cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 62 °C.

9. referenciapélda

5-(3-Bróm-propil)-2,3-dihidro-l, 4-benzoxatiin

546 mg 8. referenciapélda szerint előállított 8-(2bróm-etoxi)-3,4-dihidró-2H-l-benzotiopirán 20 ml acetonitrillel készült, 0,1 mol/1 koncentrációjú oldatát 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a nyers reakcióelegyet szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 2:1 arányig növekedő petroléter/diklór-metán gradienssel végezzük. Cím szerinti terméket kapunk tiszta formában, színtelen olajként.

10. referenciapélda

5-(3-Ciano-propil)-2,3-dihidro-l, 4-benzoxatiin

200 mg 9. referenciapélda szerinti vegyület brómatomjának helyettesítését először 1,1 ekvivalens kálium-cianid alkalmazásával, szobahőmérsékleten, inért atmoszférában végezzük 5 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük, majd azonos mennyiségű (1,1 ekvivalens) reagens hozzáadásával újra indítjuk a szubsztitúciós reakciót. Hidrolízis után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokból kapott koncentrátumot szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában.

11. referenciapélda

4-(2,3-Dihidro-l, 4-benzoxatiin-5-il)-butánsav

A 10. példa szerint előállított cianovegyület 10 ml etanollal készült oldatát 5 ekvivalens 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk 60 °C-on, 24 óra alatt. Az alkoholt vákuumban teljesen eltávolítjuk, a szubsztrátok maradékát etil-acetáttal extraháljuk. A savat a vizes fázisból 2 n sósavoldattal végzett savanyítással kicsapjuk, majd szűrjük. A kapott tiszta termékből a vizet vákuumban végzett szárítással távolítjuk el foszfor-pentoxid jelenlétében. Olvadáspont: 93 °C.

12. referenciapélda

3-(2,3-Dihidro-l, 4-benzoxatiin-5-il)-propanol

A) lépés: 5-(3-Acetoxi-propil)-2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin g (3,66 mmol) 9. referenciapélda szerint előállított brómozott vegyület 20 ml jégecettel készült oldatába 1,17 g (3,66 mmol, 1 ekvivalens) higany(II)-acetátot vezetünk be. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A koncentrált reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, majd a sókat szűrés8

HU 223 468 Bl sel eltávolítjuk. A szűrletet ezután extraháljuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A koncentrált, szerves fázist szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 1/3 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. A reagens utolsó nyomait 1/1 arányú diklór-metán/ciklohexán biner eleggyel végzett mosással távolítjuk el. Cím szerinti tiszta észtert kapunk sárga olaj formájában.

B) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatün-5-d)-propanol

1,2 g (4,75 mmol) A) lépés szerint előállított észter hasítását 986 mg (7,13 mmol, 1,5 ekvivalens) káliumkarbonáttal hajtjuk végre 48 ml metanol és 12 ml víz elegyében. Az acetátcsoportot szobahőmérsékleten 2 óra 30 percen keresztül végzett keveréssel hasítjuk le. A sókat leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A maradék olajat szilikagél oszlopon gyorskromatográfiásan szűrjük, 100% diklór-metánnal. A cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában izoláljuk.

C) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-d)propanál

0,68 ml (7,85 mmol, 1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot

18,8 ml vízmentes diklór-metánban oldunk argonatmoszférában. Az oldathoz -50 °C-on desztillált dimetil-szulfoxidot adunk 3,7 ml diklór-metánban. 2 perc elteltével a reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 1,5 g (7,13 mmol) B) lépés szerint előállított alkoholt 7,5 ml diklór-metánban oldva. 30 perc elteltével hidegen hozzáadunk 4,97 ml (35,7 mmol, 5 ekvivalens) desztillált trietil-amint. 10 perc elteltével a hőmérsékletet ismét óvatosan emeljük, majd az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal erősen mossuk. A nyersolajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk tiszta formában, sárga anyagként.

1. példa

N-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-d)-metil]-acetamid

A) lépés: 2-[(2,3-Dihidro-],4-benzodioxin-5-d)-metd]-izoindol-l, 3-dion

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda B) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként az 1. referenciapélda szerinti terméket alkalmazva. Olvadáspont: 204 °C.

B) lépés: N-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)metilj-metil-amin

A cím szerinti vegyületet a 7. referenciapélda C) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő, kiindulási anyagként az A) lépésben kapott vegyületből. Sárga olajat kapunk.

C) lépés: N-[(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)metilj-acetamid

A B) lépésben előállított amint 5 ml piridinben oldjuk argonatmoszférában, és 0 °C-on hozzáadunk 1,2 ekvivalens ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, ezalatt az acetilezés teljesen lejátszódik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott terméket vákuumban szárítva eltávolítjuk a piridin nyomait a tisztítás előtt; a tisztítást gyorskromatográfiás eljárással végezzük, eluensként 7/3 arányú kloroform/etil-acetát elegyet alkalmazunk. Olvadáspont: 118 °C.

2. példa

N-[(2,3-Dihidro-],4-benzodioxin-5-il)-metil]-N-metil-acetamid

A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő, bázikus közegben dimetil-szulfáttal ismert módon végzett alkilezéssel.

3. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-d)-etdJ-acetamid

A) lépés: 5-(Ciano-metil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

A cím szerinti vegyületet a 10. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő az 1. referenciapélda szerint előállított vegyületből kiindulva. A tisztítást 1/9 arányú etil-acetát/petroléter elegy alkalmazásával hajtjuk végre. Olvadáspont: 47 °C.

B) lépés: 2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-etilamin

1,5 g (8,37 mmol) A) lépés szerint előállított cianovegyület 25 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát 0 °C-on hozzáadjuk 635 mg (16,7 mmol, 2 ekvivalens) lítium-alumínium-hidridhez. Az elegyet ezután 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a komplexet egymás után 0,63 ml vízzel, 0,63 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd 1,89 ml vízzel hidrolizáljuk. Az alumíniumsók végül 1 órán keresztül tartó keverés után kicsapódnak. A víznyomokat a reakcióelegyhez adott magnézium-szulfáttal távolítjuk el. A keverés után kapott szűrletet ezután koncentráljuk. Tiszta cím szerinti kapunk sárga olaj formájában.

C) lépés: N-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5d)-etd]-acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási vegyületként a B) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 57 °C.

4. példa

N-Metil-[3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propánamid

A) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propánsav ekvivalens 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk argonatmoszférában a 2. referenciapélda szerint előállított észter 10-15 ml etanollal készült oldatát tartalmazó reakcióelegyhez. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist hidegen 2 n, majd 3 n sósavol9

HU 223 468 Β1 dattal megsavanyítjuk, ezáltal a kívánt terméket kicsapjuk. A terméket leszűrjük, és vákuumban szántjuk foszfor-pentoxid felett. Olvadáspont: 73 °C.

B) lépés: N-Metil-[3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin5-il)-propánamid

A fenti A) lépés szerint előállított sav 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát tartalmazó reakcióelegybe 0 °C-on, inért atmoszférában, 1,1 ekvivalens hidroxi-benzotriazol és 1,1 ekvivalens l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid kapcsolószereket adunk. Az argonkeringetést megszüntetjük, majd hozzáadunk 1,5 ekvivalens 10%-os benzolos metil-amint. A hőmérsékletet lassan 20 °C-ra emeljük, a keverést 18 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk, majd vizes mosással eltávolítjuk a reaktánsok feleslegét. A szerves fázist szárítjuk, majd koncentráljuk, és gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 7/3 arányú kloroform/etil-acetát eleggyel végezzük. Olvadáspont: 99 °C.

5. példa

N-Metil-[3-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propántioamid

A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő Lawesson-féle reagens alkalmazásával.

6. példa

N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-butil}-acetamid

A) lépés: 4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-butil-amin

A 3. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 4. referenciapélda szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.

B) lépés: N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)butil-acetamid

A 3. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. A terméket sárga gumi formájában kapjuk.

7. példa

N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-butil]-3buténamid

A 6. példában leírtak szerint eljárva, a B) lépésben megfelelő anhidridet alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

8. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]acetamid

A) lépés: 5-(3-Azido-propil)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin g (2,87 mmol) 3. referenciapélda szerint előállított vegyület tozilcsoportjának helyettesítését 30 ml dimetil-formamidban hajtjuk végre 560 mg (8,61 mmol, 3 ekvivalens) nátrium-azid jelenlétében. A reakció szobahőmérsékleten, 12 órán keresztül végzett keverés közben lejátszódik. Az oldószert eltávolítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk, vízzel mossuk, majd szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etilacetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti azidot kapunk színtelen olaj formájában.

B) lépés: N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)propilj-acetamid

Először az amint állítjuk elő az A) lépésben kapott vegyület katalitikus hidrogénezésével. 900 mg (4,1 mmol) vegyületet 15 ml etanolban oldunk Parr-készülékben. A katalizátor (ez esetben 90 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor) hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük 3,1 · 10⁵ Pa hidrogéngáz-nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük, majd vákuumban koncentráljuk, az amint színtelen olaj formájában kinyerjük. Az amin vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint megfelelő tisztaságú, ezért az 1. példa C) lépésében leírtak szerint közvetlenül acilezhető. Halványsárga olajat kapunk.

9. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]-2fenil-acetamid

A 8. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ecetsavanhidrid helyett fenil-ecetsavanhidridet alkalmazunk.

10. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]ciklo-hexánkarboxamid

A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy ecetsavanhidrid helyett ciklohexánkarbonsavanhidridet alkalmazunk.

11. példa

N-Metil-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)]-butánamid

A) lépés: 4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-butánsav

All. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, a 4. referenciapélda szerint előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 54 °C.

B) lépés: N-Metil-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)]-butánamid

A 4. példa B) lépésében leírtak szerint eljárva, 4(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-butánsavból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 79 °C.

Elemanalízis-eredmények:

számított: C=66,36%, H=7,28%, N=5,95%; talált: C=66,31%, H=7,21%, N=5,95%.

12. példa

N-Ciklobutil-4-(2,3-Dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il)butánamid

A cím szerinti vegyületet all. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy metilamin helyett ciklobutil-amint alkalmazunk.

HU 223 468 Β1

13. példa

N-Metil-[5-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)]pentánamid

A) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)propanal

A 2. referenciapélda szerint előállított észter toluollal készült oldatába -78 °C-on, lassan 3,43 ml (3,43 mmol, 0,9 ekvivalens) 1 mol/1 koncentrációjú diizobutil-alumínium-hidridet injektálunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 45 percen keresztül keverjük, majd 2 n sósavoldattal hidrolizáljuk. A termékeket 20-25 °C-on etil-acetáttal extraháljuk, majd szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 2/8 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk.

B) lépés: 5-[4-(Etoxi-karbonil)-but-3-énJ-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin

A 2. referenciapélda B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk.

C) lépés: Etil-5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)pentanoát

600 mg (2,29 mmol) B) lépés szerint előállított észter telítetlen kötését katalitikusán hidrogénezve kapjuk a kívánt vegyületre jellemző butilláncot tartalmazó terméket színtelen olaj formájában.

D) lépés: 5-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-pentánsav

A 4. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a C) lépésben előállított észtert alkalmazzuk. Olvadáspont: 56 °C.

E) lépés: N-Metil-[5-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-pentánamid

A 4. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a D) lépés szerinti savat alkalmazzuk. Olvadáspont: 79 °C.

Elemanalízis-eredmények:

számított: C=67,45%, H=7,68%, N=5,62%; talált: C=67,50%, H=7,70%, N=5,41%.

14. példa

N-Benzil-5-(2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il)-pentánamid

A 13. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy N-metil-amin helyett N-benzil-amint alkalmazunk.

75. példa

N-[3-(l,4-Benzodioxin-5-il)-propil]-acetamid

0,885 g (4,63 mmol) 5. referenciapélda szerint előállított amin 10 ml vízmentes piridinnel készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd az elegyhez 0,53 ml (5,56 mmol) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 0 °C-on, inért atmoszférában 1 órán keresztül keveijük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/97 arányú metanol/diklór-metán eleggyel végezzük. Cím szerinti amidot kapunk tiszta szirup formájában.

16. példa

N-[3-(3-Metil-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]-acetamid

17. példa

N-[3-(3-Benzil-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]-acetamid

A 16. és 17. példa szerinti vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő.

Az 5. referenciapélda szerint előállított amint dibenzil-amin formájában védjük, majd a lítium bevezetését lítium-diizopropil-amid alkalmazásával hatjuk végre, és ezután a kívánt elektrofilt kondenzáljuk. Katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezés után az 1. példa

C) lépésében végzett acetilezéssel kapjuk a cím szerinti vegyületeket.

18. példa

N-[3-(3-Metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)propil]-acetamid

A 16. példában leírtak szerint járunk el, de a katalitikus hidrogénezéshez erősebb nyomás- és hőmérsékletkörülményeket alkalmazunk.

19. példa

N-[3-(l, 4-Benzodioxin-5-il)-propil]-butánamid g (5,23 mmol) 5. referenciapélda szerint előállított amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd egymás után hozzáadunk 0,78 g (7,32 mmol) butiril-kloridot és 1,58 g (15,7 mmol) trietilamint. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 50/50 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. Cím szerinti amidot kapunk sűrű olaj formájában.

20. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-l, 4-benzodioxin-5-il-oxi)-etil]acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 7. referenciapélda szerinti vegyületet alkalmazzuk.

27. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-etil]2-fenil-acetamid

A 20. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ecetsavanhidrid helyett (fenil-ecetsavjanhidridet alkalmazunk.

22. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-etil]ciklopropánkarboxamid g (5,1 mmol) 7. referenciapélda szerint előállított amin 20 ml diklór-metánnal és 9,28 ml (67 mmol,

HU 223 468 BI ekvivalens) trietil-aminnal készült oldatába lassan 0,74 ml (8,2 mmol, 1,6 ekvivalens) ciklopropanoil-kloridot vezetünk. A műveletet 0 °C-on végezzük, majd a reakcióelegyet óvatosan, 2 órán keresztül végzett keveréssel szobahőmérsékletre melegítjük. A reagens és a bázis feleslegét vizes mosással távolítjuk el a diklór-metános extrakció során. A szárított, koncentrált szerves fázis narancsszínű szilárd anyag, amelyet szilikagél oszlopon tisztítunk, az eluálást 2%-os diklór-metán/metanol eleggyel végezzük, majd a terméket dietil-éter és acetonitril biner elegyéből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 137 °C.

23. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-etil]N ’-propil-karbamid

800 mg (4,1 mmol) 7. referenciapélda szerint előállított amint toluolban oldunk argonatmoszférában, majd 0 °C-on hozzáadunk 0,58 ml (6,15 mmol, 1,5 ekvivalens) n-propil-izocianátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveqük. A reagens feleslegét ezután hidrolízissel semlegesítjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A tisztítást szilikagél oszlopon, 2%-os diklórmetán/metanol eleggyel végzett eluálással, és dietil-éteres mosással hajtjuk végre. Olvadáspont: 164 °C.

24. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-etil]-N’propil-karbamid

A 23. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 3. példa B) lépése szerint előállított amint alkalmazzuk.

25. példa

N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-butil]acetamid

A) lépés: 5-(4-Bróm-butoxi)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

A 7. referenciapélda A) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 6. referenciapélda szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 42 °C.

B) lépés: 2-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi)-butil]-izoindol-l ,3-dion

A 7. referenciapélda B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 112 °C.

C) lépés: 4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)butil-amin

A 7. referenciapélda C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a B) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Sárga olajat kapunk.

D) lépés : N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi)-butil]-acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a C) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 91 °C.

Elemanalízis-eredmények:

számított: C=63,38%, H=7,22%, N=5,28%; talált: C=63,20%, H=7,22%, N=5,30%.

26. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-propilj-acetamid

A cím szerinti vegyületet a 25. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.

A) lépés: 5-(3-Bróm-propoxi)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin

Olvadáspont: 54 °C.

B) lépés: 2-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi)-propil-izoindol-l ,3-dion Olvadáspont: 128 °C.

C) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)propil]-amin Olvadáspont: 134 °C.

D) lépés: N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-iloxi)-propil1-acetamid Olvadáspont: 96 °C.

27. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il-oxi)-propil]-etán-tioamid

A cím szerinti vegyületet a 26. példa szerint előállított vegyületből állítjuk elő, Lawesson-reagenssel végzett kezeléssel.

28. példa

N-Metil-3-(4,4-dioxo-2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin5-il)-propánam id

A) lépés: 3-(4,4-Dioxo-2,3-dihidro-l,4-benzoxaiiin-5-il)-propánsav

150 mg 12. referenciapélda szerint előállított vegyületet 5 ml terc-butanolban oldunk, és az oldatba 4,32 ml (4,32 mmol, 6 ekvivalens) 1 mol/1 koncentrációjú kálium-permanganátot, és 0,9 ml (0,144 mmol, 0,2 ekvivalens) 0,16 mol/1 koncentrációjú hidrogén-foszfát pufferoldatot vezetünk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen keresztül keverjük, a káliumpermanganát feleslegét telített nátrium-szulfit-oldattal kezeljük. A kapott mangán(IV)-oxidot leszűrjük, és a koncentrált szűrletet diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist savas közegből kicsapva kapjuk a cím szerinti savat.

B) lépés: N-Metil-3-(4,4-dioxo-2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-propánamid

A 4. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 157 °C.

Elemanalízis-eredmények:

számított: C=53,52%, H=5,61%, N=5,20%,

S=11,91%;

talált: C=53,56%, H=5,57%, N=5,27%,

S=11,91%.

29. példa

N-[5-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-pentil]acetamid

A) lépés: 5-(4-Ciano-but-3-én)-2,3-dihidro1,4-benzoxatiin

Az 5. referenciapélda F) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 12. referenciapélda sze12

HU 223 468 Β1 rinti vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti terméket sárga olaj formában kapjuk.

B) lépés: 5-(4-Ciano-butil)-2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin

Az A) lépés szerint előállított terméket a 2. referenciapélda C) lépésében leírtak szerint redukáljuk. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk.

C) lépés: N-[5-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)pentilf-acetamid

400 mg (1,71 mmol) B) lépés szerint előállított telített cianovegyületet Parr-készülékben oldunk ecetsavanhidrid alkalmazásával. A reakcióelegybe 211 mg (2,57 mmol, 1,5 ekvivalens) nátrium-acetátot és 40 mg Raney-nikkelt adagolunk. A reakcióelegyet 50 °C-on 2,76 10⁵ Pa kiindulási hidrogéngáz-nyomáson 12 órán keresztül melegítjük. Szobahőmérsékletre és normálnyomásra való visszaállás után az oldószert eltávolítjuk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A koncentrált szerves fázist gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 7/3 arányú kloroform/etil-acetát eleggyel végezzük. Cím szerinti amidot kapunk, amely hidegen kicsapódik, és dietil-éterrel mossuk.

Elemanalízis-eredmények:

számított: C=64,48%, H=7,58%, N=5,01%,

S = 11,48%;

talált: C=64,62%, H=7,67%, N=5,09%,

S= 11,19%.

30. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l, 4-benzoxatiin-5-il)-propil]acetamid

A) lépés: 2-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)propil1-izoindol-l, 3-dión

A 7. referenciapélda B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 9. referenciapélda szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 132 °C.

B) lépés: 3-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-propil-amin

A 7. referenciapélda C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti terméket sárga olaj formájában kapjuk.

C) lépés: N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)propilj-acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a B) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. A terméket sárga gumi formájában kapjuk.

31. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l, 4-benzoxatiin-5-il)-propil]ciklopropánkarboxamid

A 30. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a C) lépésben az ecetsavanhidridet ciklopropánkarbonsavanhidriddel helyettesítjük.

32. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-1,4-benzoxatiin-5-il)-propil]N ’-propil-karbamid

A 23. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 30. példa B) lépése szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.

33. példa

N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-butil]-acetamid

A) lépés: 4-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-butil-amin

A 3. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 10. referenciapélda szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti terméket sárga olaj formában kapjuk.

B) lépés: N-[4-(2,3-Dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)butil]-acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. A cím szerinti terméket sárga gumi formájában kapjuk.

34. példa

N-[2-(2,3-Dihidro-2H-l, 4-benzotiopirán-8-iloxi)-etil]-acetam id

A) lépés: 2-[2-(2H-l-Benzotiopirán-8-il-oxi)-etil]izoindol-1,3-dión

Az 1. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 8. referenciapélda szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 154 °C.

B) lépés: 2-(3,4-Dihidro-2H-l-benzotiopirán-8il-oxi)-etil-amin

Az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az A) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 45 °C.

C) lépés: N-[2-(2,3-Dihidro-2H-l-benzotiopirán8-il-oxi)-etil]-acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a B) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 117 °C.

35. példa

N-Metil-4-(2,3-dihidro-l, 4-benzoxatiin-5-il)-butánamid

A 4. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként all. referenciapélda szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 94 °C.

A 36., 37. és 38. példa szerinti vegyületeket a 35. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő, a megfelelő amin kondenzálásával.

36. példa

N-Allil-4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-butánamid

37. példa

N-Propil-4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-butánamid

Olvadáspont: 93 °C

Elemanalízis-eredmények:

számított: C=64,48%, H=7,58%, N=5,01%,

S= 11,48%;

HU 223 468 Β1 talált: C=64,79%, H=7,59%, N=5,08%,

S=11,39%.

38. példa

N-Etil-4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-butánamid

Olvadáspont: 86 °C

Elemanalízis-eredmények:

számított :C=63,37%, H=7,22%, N=5,28%,

S=12,08%;

talált: C=63,77%, H=7,27%, N=5,36%,

S=11,98%.

39. példa

N-[2-(3,4-Dihidro-2H-l-benzopircm-8-il-oxi)-etil]acetamid

A) lépés: l-Metoxi-2-(2-propinil-oxi)-benzol

8,97 ml (100,7 mmol, 1 ekvivalens) 10%-os toluolos oldat formájában lévő propargil-bromid kondenzálását 10 g (80,5 mmol) gajakollal argonatmoszférában hajtjuk végre 150 ml acetonban, 13,36 g (96,7 mmol, 1,2 ekvivalens) kálium-karbonát jelenlétében. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a sókat celiten leszűrjük. A koncentrátumot diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist 5%-os, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és szilikagélen tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Az acetilénes telítetlenséget tartalmazó vegyületet sárga olaj formájában kapjuk.

B) lépés: 8-Metoxi-2H-l-benzopirán g (18,5 mmol) A) lépés szerint előállított, acetilénesen telítetlen vegyület ciklizálását körülbelül 240 °C-on 5 óra 30 percen keresztül végzett melegítéssel végezzük. A fenti célra oldószer, például trietilénglikol (74 ml, 555 mmol,30 ekvivalens) alkalmazása elkerülhetetlen, és a műveletet célszerűen vízmentes közegben hajtjuk végre. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 50 ml dietil-éterrel extraháljuk a terméket. A szerves fázist négyszer mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, a koncentrátumot szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást petroléterrel, majd 1/9 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. A cím szerinti kromént sárga olaj formájában kapjuk.

C) lépés: 8-Metoxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán g (6,84 mmol) B) lépés szerint előállított vegyületet 10 ml jégecetben oldunk, az oldatot Parrkészülékbe töltjük. Hozzáadunk 100 mg 10 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet ezután 3,5-10⁵ Pa hidrogéngáznyomáson szobahőmérsékleten 12 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A visszanyert szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentrálás után szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást tiszta diklór-metánnal végezzük. Cím szerinti terméket kapunk tiszta formában, sárga olajként.

D) lépés: 8-Hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán g (6,09 mmol) C) lépés szerint előállított vegyületet 10,2 ml jégecetben oldunk, majd cseppenként hozzáadunk 48%-os vizes oldat formájában 3,7 ekvivalens (47 mmol, 2,54 ml) hidrogén-bromidot. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezalatt a fenol védőcsoportja teljesen lehasad. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a száraz maradékot vizes közegben felvesszük, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal pH 8 értékre semlegesítjük. Etil-acetáttal végzett extrahálással narancssárga olajat kapunk szárítás és koncentrálás után. Az olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 3/7 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Sárga olajat kapunk.

E) lépés: 8-(2-Bröm-etoxi)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán

A 7. referenciapélda A) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a D) lépésben kapott vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 70 °C.

F) lépés: 2-[2-(2H-l-Benzopirán-8-il-oxi)-etil]izoindol-1,3-dion

Az 1. példa A) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az E) lépésben kapott vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 104 °C.

G) lépés: 2-(3,4-Dihidro-2H-l-benzopirán-8-iloxi)-etil-amin

Az 1. példa B) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként az F) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk.

H) lépés: N-[2-(3,4-Dihidro-2H-l-benzopircm-8il-oxi)-etil]-acetamid

Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a G) lépés szerinti vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 111 °C.

40. példa

N-Metil-4-(1,4-benzodioxin-5-il)-butánamid

A) lépés: Etil-3-(l,4-benzodioxin-5-il)-2propenoát

1,3 g (8 mmol) 5. referenciapélda E) lépése szerint előállított aldehid 20 ml toluollal készült oldatához 4,13 g (12 mmol) etoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt adunk, és az elegyet argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 85/15 arányú etilacetát/petroléter eleggyel végezzük. (E)-konfigurációjú cím szerinti észtert kapunk sárga, szilárd anyagként. Olvadáspont: 58 °C.

B) lépés: Etil-3-(l,4-benzodioxin-5-il)-2propanoát g (4,3 mmol) A) lépés szerint előállított észter 30 ml vízmentes metanollal készült oldatához 4,2 g (172 mmol) magnéziumot adunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 24 órán keresztül keverjük, és a sókat 6 n sósavoldattal oldjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a kapott maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluá14

HU 223 468 Β1 lást 10/90 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti észtert kapunk tiszta olaj formájában.

C) lépés: 3-(l,4-Benzodioxin-5-il)-l-propanol

0,9 g (4,09 mmol) B) lépés szerint előállított észter 30 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához 0,233 g (6,14 mmol) lítium-alumínium-hidridet adunk, majd az elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az, oldatot szokásos módon hidrolizáljuk, és a sókat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet ezután vákuumban koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 40/60 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti alkoholt kapunk tiszta olaj formájában.

D) lépés: [3-(l,4-Benzodioxin-5-il)-propil]-4-metil1-benzolszulfonát

0,86 g (4,448 mmol) C) lépés szerint előállított alkohol és 1,9 ml (13,44 mmol) trietil-amin 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 1,28 g (6,72 mmol) tozil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk, az eluálást 5/95, majd 10/90 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti tozilátot kapunk tiszta szirup formájában.

E) lépés: 4-(l,4-Benzodioxin-5-il)-butánnitril

1,065 g (3,07 mól) D) lépés szerint előállított tozilát és 0,5 g (7,7 mmol) kálium-cianid oldatát 15 ml dimetil-formamidban, argonatmoszférában 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot vízben felvesszük, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 90/10 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. Cím szerinti nitrilt kapunk tiszta olaj formájában.

F) lépés: 4-(l,4-Benzodioxin-5-il)-butánsav

0,58 g (2,90 mmol) E) lépés szerint előállított nitrilt 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a sókat 20 ml 1 n sósavoldatban oldjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Cím szerinti savat kapunk fehér, szilárd anyag formájában kvantitatív hozammal. Olvadáspont: 75-76 °C.

G) lépés: N-Metil-4-(l,4-benzodioxin-5-il)-butánamid

0,1 g (0,75 mmol) hidroxi-benzotriazolt (HOBt) és 0,14 g (0,75 mmol) l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etilkarbodiimid-hidrokloridot (EDC) adunk 0 °C-on 0,15 g (0,68 mmol) F) lépés szerint előállított sav 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez. A reakcióelegyhez 1,02 mmol 10%-os benzolos metil-amin-oldatot adunk, majd az elegyet 24 órán keresztül tovább keveqük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot diklór-metánban felvesszük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 70/30 arányú etilacetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti amidot izolálunk tiszta olaj formájában.

41. példa

N-Propil-4-(1,4-benzodioxin-5-il)-butánamid

0,29 g (2,6 mmol) n-propil-amin-hidroklorid 7 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, majd 0,33 g (3,54 mmol) N,Ndimetil-amino-piridint adunk az elegyhez. 0,41 g (2,36 mmol) 40. példa F) lépése szerint előállított sav hozzáadása után 0,5 g (2,6 mmol) EDC-t adunk az elegyhez. A reakcióelegyet argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 1:1 arányú víz/etil-acetát elegyben felvesszük, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A nyersterméket szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 70/30 arányú etil-acetát/petroléter eleggyel végezzük. Cím szerinti amidot kapunk tiszta szirup formájában.

42. példa

N-Propil-4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-butánamid

134 mg (1,5 ekvivalens) propil-amin-hidrokloridot 5 ml dimetil-formamidban oldunk, és jégre helyezzük. 260 mg 11. példa A) lépése szerint előállított savat 1 ml dimetil-formamidban oldunk, majd a reakcióelegyhez adjuk. Ezután hozzáadunk 247 mg (1,1 ekvivalens) EDC-t. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül keverjük, miközben a hőmérsékletet ismét emelkedni hagyjuk. A dimetil-formamidot elpárologtatjuk, majd a maradékot hidrolizáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 8/2 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 57-58 °C. Elemanalízis-eredmények:

számított: C=68,41%, H=8,04%, N=5,32%; talált: C=68,59%, H=8,14%, N=5,38%.

43. példa

N-[3-(2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-propil]-butánamid

300 mg 8. példa B) lépése szerint előállított amint 7 ml diklór-metánban oldunk. 0 °C-on hozzáadunk 0,708 ml (1,2 ekvivalens) trietil-amint és 0,248 ml (1,2 ekvivalens) butanoil-kloridot. A reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán keresztül keveqük. Az elegyet ezután 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A terméket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 8/2 arányú petroléter/etil-acetát eleggyel végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.

HU 223 468 Β1

44. példa

N-Metil-3-(2,3-dihidro-l, 4-benzoxatiin-5-il)-propánamid

A) lépés: 3-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-propánsav

A 12. referenciapélda szerint előállított aldehidet ezüstnitráttal bázikus közegben oxidálva [G. Guillaumet és munkatársai, Can. J. Chem. 70, 828-835 (1992)] cím szerinti vegyületet kapunk.

B) lépés: N-Metil-3-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin5-il)-propánamid

A 42. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy propil-amin-hidroklorid helyett metil-aminhidrokloridot alkalmazunk. Olvadáspont: 98-99 °C. Elemanalízis-eredmények:

számított :C=60,73%, H=6,37%, N=5,90%, S=13,51%;

talált: C=60,46%, H=6,35%, N=5,75%,

S= 13,53%.

45. példa

N-Metil-5-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)-propánamid

A 13. példa B), C), D) és E) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 12. referenciapélda szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Olvadáspont: 66 °C.

Elemanalízis-eredmények:

számított :C=63,36%, H=7,22%, N=5,28%,

S=12,08%;

talált: C=63,65%, H=7,19%, N=5,35%,

S= 12,40%.

Farmakológiai vizsgálatok

A) példa

Akut toxicitás vizsgálata

Az akut toxicitást 8 egérből álló csoportokon vizsgáltuk (26 ±2 gramm/egér) orális adagolás után. Az állatokat az első nap folyamán szabályos időközökben, majd a kezelést követő 2 héten keresztül naponta megfigyeltük. Az LD₅₀-értékeket (az állatok 50%-os pusztulását kiváltó dózist) meghatároztuk, és azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek többsége alacsony toxicitással rendelkezik.

B) példa

Melatoninreceptor-kötődési vizsgálat

1. Juh pars tuberalis sejteken végzett vizsgálat

A találmány szerinti vegyületek melatoninreceptorkötődési vizsgálatát szokásos eljárásokkal hajtottuk végre juh pars tuberalis sejtjein. Az adenohipofízis pars tuberalis sejtjeire emlősökben jellemző a melatoninreceptorok nagy sűrűsége [Journal of Neuroendocrinology 1, 1-4(1989)].

A vizsgálat kivitelezése

1. Juh pars tuberalis membránokat preparáltunk, és alkalmaztunk célszövetként telítési kísérletekben, hogy a [¹²⁵I]-jód-melatoninra a kötődési kapacitásokat és affinitásokat meghatározzuk.

2. Juh pars tuberalis membránokat alkalmaztunk célszövetként kompetitív kötődési vizsgálatokban, amelyekben találmány szerinti vegyületeket melatoninnal hasonlítottuk össze.

Az egyes kísérleteket triplikátban hajtottuk végre, és minden egyes vegyületet különböző koncentrációkban vizsgáltunk.

Az eredményekből lehetővé vált statisztikai eljárásokkal a vizsgált vegyület kötődési affinitásának meghatározása.

Eredmények

A találmány szerinti vegyületek erős affinitást mutatnak melatoninreceptorokhoz.

2. Csirke (Gallus Domesticus) agyhomogenizátummembránokon végzett vizsgálatok

A vizsgálatokhoz 12 napos csirkéket (Gallus Domesticus) alkalmaztunk. A csirkéket megérkezésük után 13-17 órával leöltük. Az agyat gyorsan eltávolítottuk, és -200 °C-on lefagyasztottuk, majd -80 °Con tároltuk. A membránokat Yuan és Pang eljárása szerint preparáltuk [Journal of Endocrinology 128, 475-482 (1991)]. A [¹²⁵I]-melatoninnal 60 percig 25 °C-on végeztük az inkubálást a membránok jelenlétében, pufferolt oldatban, pH 7,4 értéken. Ezután a membránszuszpenziót szűrtük (Whatman GF/C). A szűrőn maradt radioaktivitást Beckman® LS 6000 folyadékszcintillációs számláló alkalmazásával határoztuk meg.

Az alábbi termékeket alkalmaztuk:

2-[¹²⁵I]-melatonin, melatonin, találmány szerinti vegyületek, originális molekulák.

Az első szűrővizsgálatnál a molekulákat két koncentrációban (10“⁷ és 10~⁵ mol/1) vizsgáltuk. Az egyes eredmények három egymástól független mérés átlagát jelentik. Az első szűrővizsgálat eredményei alapján kiválasztott hatóanyagok hatékonyságát (IC₅₀-értékét) kvantitatív módon meghatároztuk. Ezeket a vegyületeket 10 különböző koncentrációban vizsgáltuk.

A találmány szerinti előnyös vegyületekre meghatározott IC₅()-értékek - amelyek az affinitási értékeknek felelnek meg - azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek kötődése nagyon erős.

C) példa

Négylemez-teszt

A találmány szerinti vegyületeket nyelőcsövön át adagoltuk csoportonként tíz egérnek. Egy csoportnak gumiszirupot adagoltunk. A vizsgálandó vegyületek beadagolása után 30 perccel az állatokat olyan ketrecekbe helyeztük, amelyek padlója négy fémlemezből állt. Minden egyes alkalommal, amikor az állat egyik lemezről a másikra átment, enyhe elektromos sokkot (0,35 mA) kapott. Az átmenetek számát egyik lemezről a másikra 1 percen keresztül feljegyeztük. A találmány szerinti vegyületek adagolása szignifikánsan növelte az átmenetek számát egyik lemezről a másikra, ami a találmány szerinti vegyületek szorongásoldó aktivitását bizonyítja.

HU 223 468 Bl

D) példa

Találmány szerinti vegyületek hatása patkányok mozgásaktivitásának 24 órás ritmusára Mivel a melatonin a nappalok és éjszakák váltakozásából álló fiziológiai, biokémiai és viselkedési 24 órás 5 ritmusok többségében részt vesz, lehetővé vált egy farmakológiái modell kidolgozása a melatoninerg ligandumok vizsgálatára. A vizsgált vegyületek hatását számos paraméterre, és különösen a mozgásaktivitás 24 órás ritmusára vizsgáltuk, ami megbízható mutatója 10 az endogén 24 órás bioóra aktivitásának.

Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek hatását patkányokon vizsgáltuk, amelyeket időlegesen izoláltunk (állandóan sötétségben tartottunk).

A vizsgálat kivitelezése

Laboratóriumba érkezésük után az egy hónapos Long Evans hím patkányokat 12 órás megvilágítási ciklusnak tettük ki 24 óránként (LD 12/12).

2-3 hetes hozzászokás után az állatokat olyan ketrecekbe helyeztük, amelyek egy kiírórendszerrel összekö- 20 tött kerékkel voltak ellátva, hogy a mozgásaktivitás fázisait kimutassuk, és így a nappal/éjszaka (LD) vagy 24 órás ritmusokat nyomon kövessük.

Amint az LD 12/12 fény/sötétség ritmus stabilan kialakult, a patkányokat állandó sötétségbe (DD) he- 25 lyeztük.

Két vagy három hét elteltével, amikor a szabad mozgás (az endogén óra ritmusát tükröző ritmus) világosan kialakult, a patkányoknak naponta adtuk a vizsgálandó vegyületet.

A megfigyeléseket az aktivitás ritmusának vizuális megfigyelésével végeztük:

- az aktivitás ritmusának visszatérése a fény/sötétség ritmusra,

- a ritmusokra gyakorolt hatás megszűnése állandó 35 sötétségben,

- a vegyület napi adagolásának hatása; átmeneti vagy tartós hatás.

Egy software program lehetővé teszi, hogy

- méljük az aktivitás intenzitásának időtartamát, az állatok ritmusának periódusát a szabad mozgás és a kezelés során,

- spektrumanalízissel a 24 órás vagy nem 24 órás (például több, mint 24 órás) komponensek jelenlétét bizonyítsuk.

Eredmények

A találmány szerinti vegyületek láthatóan erős hatást fejtenek ki a 24 órás ritmusra a melatoninerg rendszeren keresztül.

E) példa

Antiaritmiás aktivitás 15 A vizsgálat kivitelezése [Lawson J. W. és munkatársai 160, 23-31 (1968)].

A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk három egérből álló csoportoknak, majd 30 perc elteltével az állatokat kloroformmal altattuk. Ezután az állatokat 15 percen keresztül megfigyelés alatt tartottuk. Az aritmia kimutatásának hiányát, és a 200 ütés/perc szívfrekvenciánál magasabb frekvenciák hiányát (kontroll: 400-480 ütés/perc) legalább két állatban szignifikáns védelemnek tekintettük.

F) példa

Gyógyászati készítmények: tabletták

Tablettánként 5 mg N-metil-[4-(2,3-dihidrol,4-benzoxatiin-5-il)]-butánamidot tartalmazó 1000 tab30 lettát állítunk elő az alábbi komponensekből:

35. példa szerinti vegyület	5g
búzakeményítő	20 g
kukoricakeményítő	20 g
laktóz	30 g
magnézium-sztearát	2g
szilícium-dioxid	1 g
hidroxi-propil-cellulóz	2g

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (16)

1. (I) általános képletű vegyületek, és enantio- 45 meijeik és diasztereomeijeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik - a képletben

X és Y jelentése azonosan vagy eltérően kénatom, oxigénatom, CHq általános képletű csoport (ahol q ér- 50 tékre 0, 1 vagy 2) SO vagy SO₂ csoport, azzal a megkötéssel, hogy X és Y egyidejűleg nem jelenthet CHq általános képletű csoportot (amelyben q értéke 0, 1 vagy 2),

Z jelentése oxigénatom vagy CH₂ csoport, 55 n értéke 0, 1,2, 3 vagy 4,

A jelentése vagy (a) általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és 60

R² jelentése (b) általános képletű csoport, amelyben T jelentése kénatom vagy oxigénatom, és

R³ jelentése

R’³, amelynek jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport,

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, szubsztituált cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, vagy aril-alkilcsoport, vagy (c) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport, és

HU 223 468 Β1

R⁵ jelentése hidrogénatom, vagy

R’⁵, amelynek jelentése adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, szubsztituált cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport, vagy aril-alkilcsoport, vagy (d) általános képletű csoport, amelyben T’ jelentése kénatom vagy oxigénatom,

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R⁷ jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, szubsztituált cikloalkil-alkil-csoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport,

R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport, és az (e) képletű molekularészben a szaggatott vonal jelzi, hogy a kötések egyes vagy kettős kötések lehetnek, magától értetődően két szomszédos kötés nem lehet egyidejűleg kettős kötés, és az atomok vegyértékét figyelembe kell venni, továbbá

- az arilcsoport fenil- vagy naftilcsoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több OH csoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal és/vagy trihalogén-alkil-csoporttal van szubsztituálva,

- az aril-alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú

1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy fent definiált arilcsoporttal van szubsztituálva,

- a cikloalkil-alkil-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely egy vagy több 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal van szubsztituálva,

- a szubsztituált alkil-, alkenil- és alkinilcsoport szubsztituense egy vagy több halogénatom, egy vagy több hidroxilcsoport és/vagy alkoxicsoport,

- a szubszituált cikloalkil- és cikloalkil-alkil-csoport szubsztituense a gyűrűs részben lokalizálódik, és egy vagy több halogénatom, egy vagy több egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, hidroxilcsoport és/vagy oxocsoport lehet, azzal a megkötéssel, hogy

- ha X és Z egyidejűleg CH₂ csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom, és A jelentése NR'R² általános képletű csoport, Y nem jelenthet oxigénatomot,

- ha Z jelentése oxigénatom, n értéke O-tól eltérő,

- ha Z jelentése oxigénatom és n értéke 1, A nem jelenthet CONEt₂ csoportot,

- ha Z jelentése CH₂ csoport, n értéke 1 és A jelentése

- NR'CSNR⁴R⁵ általános képletű csoport, R⁵ nem jelenthet arilcsoportot,

- ha X és Y egyidejűleg oxigénatomot jelent, és a szaggatott vonalakkal jelölt kötések telítettek, R jelentése hidrogénatom vagy CH₂OH csoport, akkor A jelentése egy NR'R^2a általános képletű csoporttól eltérő, ahol R¹ jelentése a fent megadott, és R^2a jelentése adott esetben szubsztituált benzoilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben R jelentése hidrogénatom.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben X és Y jelentése egyidejűleg oxigénatom.

4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben X jelentése kénatom és Y jelentése oxigénatom.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben X jelentése kénatom vagy oxigénatom, és Y jelentése CH_q általános képletű csoport (ahol q értéke 0, 1 vagy 2).

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben Z jelentése oxigénatom.

7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben Z jelentése CH₂ csoport.

8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben A jelentése NR'COR³ általános képletű csoport.

9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, enantiomerjeik és diasztereomerjeik, valamint gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik, amelyekben A jelentése CONR⁶R⁷ általános képletű csoport.

HU 223 468 Β1

10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-metil-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)]-butánamid, valamint enantiomeijei és diasztereomerjei, és gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói.

11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-etil-[4-(2,3-dihidro-l,4-benzoxatiin-5-il)]-butánamid, valamint enantiomeijei és diasztereomerjei, és gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói.

12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[3-(l,4-benzoxatiin-5-il)-propil]n-butánamid, valamint enantiomerjei és diasztereomeqei, és gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói.

13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-metil-4-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-butánamid, valamint enantiomeijei és diasztereomerjei, és gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sói.

14. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű kiindulási anyagot - a képletben

X, Y, Z, R és n jelentése a fent megadott ftálimiddel végzett kezeléssel, majd hidrazinolízissel (III) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n és R jelentése a fent megadott alakítunk, vagy a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű kiindulási anyagból egy cianidsóval, vagy egy aziddal végzett kezeléssel, majd redukálással állítjuk elő, a (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű savkloriddal - a képletben R’³ jelentése a fent megadott vagy egy megfelelő (vegyes vagy szimmetrikus) savanhidriddel az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n, R és R’³ jelentése a fent megadott kondenzáljuk, a kapott (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben tionilezőszerrel, például egy Lawesson-reagenssel kezelve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lb) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n, R és R’³ jelentése a fent megadott alakítjuk, vagy a (III) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben T és R⁵ jelentése a fent megadott az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n, R, T és R⁵ jelentése a fent megadott kondenzáljuk, az összefoglalóan (Id) általános képlettel jelölt (la), (lb) és (Ic) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Y, Z, n és R jelentése a fent megadott, és R’² jelentése (f) általános képletű csoport, amelyben T és R’³ jelentése a fent megadott, vagy (g) általános képletű csoport, amelyben T és R⁵ jelentése a fent megadott - kívánt esetben egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben

Alkjelentése egyenes vagy elágazó szénláncú

1-6 szénatomos alkilcsoport, és W jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy tozilcsoport vagy egy dialkil-szulfáttal szokásos módon alkilezve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét jelentő (le) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n, R és R² jelentése a fent megadott, és R’¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,

1-6 szénatomos alkilcsoport alakítjuk, vagy egy (II) általános képletű vegyületet karbonsavsóval végzett kezeléssel, majd hidrolízissel (VII) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n és R jelentése a fent megadott alakítunk, amelyet vagy oxidálással (VIII) általános képletű aldehiddé - a képletben

X, Y, Z és R jelentése a fent megadott, és n’ jelentése 0, 1, 2 vagy 3 alakítunk, amelyet a megfelelő savvá oxidálunk, majd H₂NR⁷ általános képletű aminnal - a képletben R⁷ jelentése a fent megadott kezelve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületté - amelyben X, Y, Z, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben tionilezőszerrel, például Lawesson-reagenssel kezelve az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lg) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítjuk, az összefoglalóan (Ih) általános képlettel jelölt (If) és (lg) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Y, Z, Τ’, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott kívánt esetben szokásos módon végzett alkilezéssel az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját jelentő (Ii) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, Τ’, n’, R és R⁷ jelentése a fent megadott, és R’⁶ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -6 szénatomos alkilcsoport alakítjuk, vagy a (VII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját kilépőcsoporttá, például toziláttá alakítjuk, majd egy cianiddal végzett szubsztitúciós reakcióval (IX) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, R és n jelentése a fent megadott alakítjuk, amelyet hidrolízissel, majd egy H₂NR⁷ általános képletű aminnal végzett kondenzálással az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ij) általános képletű vegyületté - a képletben

X, Y, Z, n, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben tionilezőszerrel, például Lawesson-reagenssel reagáltatva az (I) általá19

HU 223 468 Β1 nos képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (Ik) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, n, R és R⁷ jelentése a fent megadott alakítjuk, az összefoglalóan (II) általános képlettel jelölt (Ij) és (Ik) általános képletű vegyületeket - a képletben X, Y, Z, η, T’ R és R⁷ jelentése a fent megadott kívánt esetben szokásos módon végzett alkilezéssel az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét jelentő (lm) általános képletű vegyületté - a képletben X, Y, Z, η, Τ’, R és R⁷ jelentése a fent megadott, és R’⁶jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,

1 -6 szénatomos alkilcsoport alakítjuk, vagy a (VII) általános képletű vegyület hidroxilcso- 15 portját kilépőcsoporttá alakítjuk, majd aziddal szubsztituáljuk, végül redukáljuk, így (III) általános képletű vegyületet kapunk, az (I) általános képletű vegyületek körét képező (Ia)-(Im) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szokásos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, kívánt esetben izomerjeikre választjuk 5 szét szokásos elválasztási eljárásokkal, vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal addíciós sókká alakítjuk.

15. Gyógyászati készítmények, amelyek egy 1-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű

10 vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóját tartalmazzák egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinációban.

16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmények a melatoninerg rendszer rendellenességeivel kapcsolatos betegségek kezelésére.

HU 223 468 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 D 319/18 (ld) (le) (If) (lg) (lh) (Ii)

HU 223 468 Β1 Int. Cl.⁷: C 07 D 319/18 (Hl) (Phj)P = CH-(CH₂)_p-COOEt