CN1197797A - 新型杂环化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,式中,Z为O或CH2;n=0—4;R、X和Y的定义见说明书;而A为如右上基团,式中R1、R2、R6、R7及T’的定义见说明书。该化合物可作为药物。

Description

新型杂环化合物、其制备方法 及包含它们的药物组合物
本发明涉及新型杂环化合物，其制备方法及包含它们的药物组合物。业已证明，这种新型化合物是褪黑激素能受体的强有力的配位体。
有支链的2，3-二氢苯并二喔星(benzodioxin)羧酰胺在现有技术(WO 9603378)中作为酰基辅酶A转移酶抑制剂用于治疗动脉硬化，这是已知的。
同样是已知的，有大量2，3-二氢苯并二喔星氨基甲酸酯(EP38945，FR1494650)和苯并二硫杂环己二烯氨基甲酸酯(US3636047)用作除草剂，杀虫剂或杀螨剂。
而且2，3-二氢苯并二喔星酰胺(EP 669331)在治疗精神分裂症的文献中有所描述。
苯并二喔星、苯并二氢吡喃和二氢苯并噻喃化合物直接被酰胺或羧酰胺苯并一取代，作为合成中间体(Journal of HeterocyclicChemistry，1973，10(4)，pp.623-9；EP 79683)或者用作抗焦虑药或抗抑郁药(FR 2360305)，作为精神抑制药(DE 3702005)或作为多巴胺能拮抗药(WO 8403281)。
在最近十年中，为数众多的研究已经确实证明褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰色胺)在控制昼夜节律和控制内分泌功能方面起主要作用。此外，已对褪黑激素受体特征化并定位。
除其对昼夜节律障碍(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp.222-226)的有益作用之外，褪黑激素能系统的配位体还在中枢神经系统方面具有有价值的药理性能，特别是抗焦虑和抗精神病性能(Neuropharmacologyof Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)以及止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)并且用于治疗帕金森氏病(J.Neurosurg.1985，63，pp.321-341)和阿尔兹海默氏病(BrainResearch，1990，528，pp.170-174)。这些化合物也已显示在某些癌症(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，pp.164-165)，排卵(Science 1987，227，pp.714-720)，糖尿病(Clinical Endocrinology，1986，24，pp.359-364)和在治疗肥胖(International Journal of Eating Disorders，1996，20(4)，pp.443-446)诸方面的作用。
因而为作用于褪黑激素能系统提供手段的化合物成为临床医生治疗那些特别是上面提到的与褪黑激素能系统有关的病理情况的极好药物。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：式中：◆X和Y，可以相同或不同，各为硫原子、氧原子，或CHq(其中q＝0、1或2)、SO或SO2基团，但需X和Y不能同时为CHq(其中q＝0、1或2)基团，◆Z为氧原子或CHq(q＝0、1或2)基，◆n＝0、1、2、3或4，◆A为
*基团
Figure A9810733200122
式中
R1为氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，以及
R2为基团
Figure A9810733200123
，式中T为硫原子或氧原子，R3为
-R’3，为氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6-链烯基、取代或未取代的(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、取代的(C3-C8)-环烷基、环烷烷基、取代的环烷烷基、芳基或芳烷基，
-或者基团式中R4为氢原子或直链或支链(C1-C6)-烷基，R5为氢原子，R’5，为取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)炔基、(C3-C8)-环烷基、取代的(C3-C8)-环烷基、环烷烷基、取代的环烷烷基、芳基或芳烷基，
*或者基团
Figure A9810733200132
式中
T’为硫原子或氧原子，
R6为氢原子或直链或支链(C1-C6)-烷基，以及
R7为氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)-环烷基、环烷烷基、取代的环烷烷基、芳基或芳烷基，
◆R为氢原子，取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、芳基或芳烷基，
◆符号 表示这些键可单可双，
不言而喻，两个相邻的键不能同时是双键，且须顾及各原子的化合价。
且其中：
-术语“芳基”表示苯基或萘基，该基可被一或多个卤原子、一或多个OH、直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、氨基和/或三卤烷基取代或未取代，
-术语“芳烷基”表示被上述芳基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，
-术语“环烷烷基”表示被一或多个(C3-C8)-环烷基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，
-术语“取代的”修饰“烷基”、“链烯基”和“炔基”，它表示该基团被一或多个卤原子、一或多个OH和/或烷氧基取代，
-术语“取代的”修饰“环烷基”和“环烷烷基”，它表示环部分被一或多个卤原子、一或多个直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、苯基、羟基和/或“氧代”基团所取代。
但需
·当X和Z同时为CH2时，R为氢原子，A为NR1R2，Y不得为氧原子，
·当Z为氧原子时，n不得为0，
·当Z为氧原子和n＝1时，A不得为CONEt2，
·当Z为CH2，n＝1和A为-NR1CSNR4R5时，R5不得为芳基，
·当X和Y同时为氧原子，虚线键饱和以及R为氢原子或CH2OH时，A不得为NR1R2a，式中R1的定义如上，R2a为任选的苯甲酰基，它们的对映体和非对映异构体，及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
在制药上可接受的酸可当作非限制性实例提及的有：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在制药上可接受的碱中可当作非限制性实例提及的有：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明的化合物中优选的是其中：
-X和Y同时为氧原子，
-X为硫原子，Y为氧原子，
-X为硫或氧原子，Y为CHq(q＝0、1或2)，
-Z为氧原子，
-Z为CH2
-R为氢原子
本发明优选的取代基A为：
- -NR1COR3基团，式中R1及R2的定义如上，以及
- -CONR6R7基团，式中R6及R7的定义如上。
更具体而言，本发明涉及：苯并二喔星、二氢苯并二喔星、苯并氧硫杂环己二烯、二氢苯并氧硫杂环己二烯、苯并吡喃、二氢苯并吡喃、苯并噻喃和二氢苯并噻喃诸化合物。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物，它们是：
-N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺
-N-乙基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺
-N〔3-(1，4-苯并二喔星-5-)丙基〕丁酰胺
-N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕丁酰胺
本发明优选化合物的对映体和非对映体构体还有其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐都是构成本发明整体所必要的。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于把式(II)化合物用作起始物料：
Figure A9810733200151
式中X、Y、Z、R及n的定义如上，
◆该化合物顺序受到邻苯二甲酰亚胺和肼解的作用生成式(III)化合物：
Figure A9810733200161
式中X、Y、Z、R及n的定义发上。
式(II)化合物与氰化物或叠氮化物反应然后还原也能得到式(III)化合物。
该化合物(III)
-与式(IV)酰基氯或者与相应的酸酐(混合的或对称的)缩合得到式(I/a)化合物
式(IV)中R’3的定义如上；式(I/a)中X、Y、Z、n，R及R’3的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物受到硫化剂的作用生成式(I/b)化合物：
Figure A9810733200164
式中X、Y、Z、n、R及R’3的定我如上，式(I)化合物的一个具体实例，
-或与式(V)化合物缩合，
T-C-N-R           (V)
其中T和R5定义如上，
以便得到式(I/c)化合物：
Figure A9810733200171
式中X、Y、Z、n、R、T及R5的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，化合物(I/a)、(I/b)及(I/c)的全体构成式(I/d)化合物：
式(I)化合物的具体实例，式中X、Y、Z、n、及R的定义如上，R’2为
基团
Figure A9810733200173
，式中T及R’3的定义如上，或者
基团 ，式中T及R5的定义如上，
该化合物(I/d)可按常规的烷基化法与式(VI)化合物或者与硫酸二烷基酯起烷基化反应得到式(I/e)化合物：
Alk-W          (VI)
式VI中Alk为直链或支链(C1-C6)-烷基，W为离去基团，诸如卤原子或甲苯磺酰基，式(I/e)中，X、Y、Z、n、R及R2的定义如上，R’1为直链或支链(C1-C6)-烷基，式(I)化合物的一个具体实例，
◆或者该化合物先受到羧酸盐的作用然后水解生成式(VII)化合物：式中X、Y、Z、n及R的定义如上，该化合物：-或者被氧化成相应的醛，得到式(VIII)化合物
式中X、Y、Z及R的定义如上，n’＝0、1、2或3，该化合物被氧化成相应的酸，然后受到R7的定义如上的胺H2NR7的作用得到式(I/f)化合物：
式中X、Y、Z、n’、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物受到硫化剂的作用，得到化合物(I/g)：
式中X、Y、Z、n’、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
化合物(I/f)及(I/g)的全体构成式(I/h)化合物：式中X、Y、Z、T’、n’、R及R7的定义如上。该化合物(I/h)可按常规的烷基化技术被烷基化生成式(I/i)化合物：
式(I)化合物的一个具体实例，式中X、Y、Z、T’、n’、R及R7的定义如上，R’6为直链或支链(C1-C6)-烷基，
-或者转化成离去基团诸如甲苯磺酰基，然后
·用氰化物取代生成式(IX)化合物：
Figure A9810733200192
式中X、Y、Z、R及n的定义如上。
该化合物先水解然后与胺H2NR7缩合生成式(I/j)化合物：
Figure A9810733200193
式中X、Y、Z、n、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物受到硫化剂，如Lawesson试剂的作用，得到化合物(I/k)：
Figure A9810733200194
式中X、Y、Z、n、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例。
化合物(I/j)及(I/k)的全体构成式(I/l)化合物：
式中X、Y、Z、n、T’、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物可按常规的烷基化技术实现烷基化，
生成式(I/m)化合物：
Figure A9810733200202
式(I)化合物的一个具体实例，式中X、Y、Z、n、T’、R及R7的定义如上，R’6为直链或支链(C1-C6)-烷基。
·或者用叠氮化物取代然后还原，得到式(III)化合物，
化合物(I/a)至(I/m)的全体构成通式(I)化合物，该化合物可按照常规的提纯技术实现提纯，如果恰当，就按照常规的分离技术分成它们的异构体；或若有需要，就用制药上可接受的酸或碱把该化合物转化成它们的加成盐。
由式(X)化合物开始，得到式(II)化合物：式中B为甲基、CHO、COOH或甲氧基，X’和Y’，可以相同或不同，各为氧或硫原子，式(X)化合物与二溴乙烷缩合生成式(XI)化合物：
Figure A9810733200211
式中B、X’及Y’的定义如上，
该化合物(XI)：
a)当B为甲基时，受到溴化剂诸如N-溴代丁二酰亚胺的作用生成式(XII)化合物：式中X’和Y’的定义如上，b)当B为CHO时，受到式(XIII)磷内鎓盐的作用：(Ph3)P＝CH-(CH2)p-COOEt(XIII)式中p＝0、1或2，然后被还原，生成式(XIV)化合物：式中P’＝3、4或5，X’和Y’的定义如上，该化合物用溴原子取代，生成式(XV)化合物：
式中P’、X’及Y’的定义如上，式(II)化合物的一个具体实例，
c)当B为COOH时，顺序受到酯化、杂环核的氧化及酯官能的还原，生成式(XVI)化合物：
Figure A9810733200221
式中X’和Y’的定义如上，
该化合物或用溴原子取代，或氧化成相应的醛，得到长链的同系物，
d)当B为甲氧基时，先脱甲基再与式(XVII)二卤代化合物缩合：
         Hal-(CH2)n-Hal’     (XVII)式中n的定义如上，Hal和Hal’为卤原子，生成式(XVIII)化合物：
Figure A9810733200222
式中n、X’、Y’及Hal的定义如上，式(II)化合物的一个具体实例。
式(II)化合物另外的制法：
-由式(XIX)化合物开始：式中X”为硫原子或氧原子，Y”为CH2，或者X”为CH2，Y”为硫或氧原子，该化合物与式(XVII)二卤代化合物缩合，生成式(XX)化合物：
式中n、X”、Y”及Hal的定义如上，式(II)化合物的一个具体实例，
-或者由式(XXI)化合物开始：
Figure A9810733200232
式中X”和Y”的定义如上，该化合物顺序进行维悌希反应，还原反应，然后用溴原子取代，生成式(XXII)化合物：
Figure A9810733200233
式中p’、X”、Y”的定义如上，式(II)化合物的一个具体实例，杂环上的取代反应的实现是用常规方法处理式(II)起始化合物或处理式(I)化合物。
式(I)化合物对临床医生来说具有非常有价值的性能。已证明本发明的化合物和包含它们的药物组合物在治疗褪黑激素能系统疾病方面是有益的。
本发明化合物的药理学研究事实上已经证明它们是无毒的，对褪黑激素受体具有很高的选择性亲合性，在中枢神经系统方面具有重要的活性，特别是与睡眠障碍、抗焦虑、抗精神病和止痛有关的治疗性能以及对微循环的活性、证明本发明的产物在治疗下列疾病方面是有效的：紧张、睡眠障碍、焦虑、季节性情感障碍、心血管病理、高速时滞反应导致的失眠与疲劳、精神分裂症、惊惧发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠、精神病障碍、癫痫、糖尿病、帕金森氏病、老年痴呆、伴随正常或病理性衰老的各种疾病、偏头痛、记忆丧失、阿尔兹海默氏病，还有大脑循环障碍。
在治疗的另一领域中，本发明的产物可以具有排卵抑制性能和免疫调节性能，看来可能用于治疗癌症。
本发明的化合物优选用于治疗季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病理、由于高速时滞反应导致的失眠与疲劳、食欲障碍以及肥胖。
例如，本发明的化合物用于治疗季节性情感障碍和睡眠障碍。
本发明还涉及包含式(I)化合物或其与制药上可接受的酸或碱的加成盐配合一种或多种制药上可接受的赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，更具体而言，可以提及的是适用于口服、非经肠、滴鼻、经皮、透皮直肠、经舌、眼或者呼吸给药，特别是片剂、糖衣丸、舌下片、小药囊、贴剂、胶囊、锭剂、尿道栓、乳膏、软膏、皮肤凝胶以及可饮用或可注射的安瓿等。
剂量则随患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗症状的特征或者可能伴随的治疗而变化，在0.01mg-1g/24小时范围之内，每日一次或几次给药。
下列各实施例举例说明本发明，但不会以任何方式来限制本发明。
制备1：5-溴甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
步骤A：5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
在氮保护气氛下向一种邻甲基IV茶酚(10g)的丙酮(150ml)溶液里添加干燥碳酸钾(0.93当量)；反应混合物加热到平缓回流然后添加二溴乙烷(0.4当量)。上述各操作每隔15分钟按同一比例(即总计添加2.8当量K2CO3和1.2当量二溴乙烷)重复2次。回流12小时后，后者按完全相同的量(即1.2当量)再次放进反应混合物中。连续加热72小时。使所得溶液冷却，然后用硅藻土滤除盐类，滤液经浓缩，用60ml水水解，然后用二氯甲烷萃取。回收的有机相用5％氢氧化钠液洗涤，用硫酸镁干燥然后就蒸发。环化产物用快速硅胶柱提纯。用2∶8 AcOEt/PE混合物(PE-石油醚)洗脱。黄色油。
步骤B：5-溴甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
在氮保护气氛下，在无水四氯化碳(100ml)中实现5-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷(4g；27mmol)的溴化，并向反应混合物中顺序加入N-溴丁二酰亚胺(4.98g；28mmol；1.05当量)和一刮勺尖2，2’-偶氮二异丁腈。后者用电灯(60W)在回流状态下加热6小时。在室温下滤出形成的丁二酰亚胺，浓缩滤液用快速硅胶柱提纯，先用石油醚再用1∶9 AcOEt/PE混合物洗脱。
熔点：69℃
制备2：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙酸乙酯
步骤A：5-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
方法如同制备1步骤A。环化产物用硅胶柱提纯，用3∶7 AcEt/PE混合物洗脱。
熔点：61℃
步骤B：5-(2-乙酯基亚乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
5-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星溶于甲苯中，然后加入乙酯基亚甲基三苯基正膦(2，2当量)。反应混合物在回流状态下加热4小时。形成的三苯基氧化膦在低温下在己烷存在下沉淀出来。浓缩滤液直接用硅胶柱，AcOEt/PE(1∶9)提纯。
步骤C：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙酸乙酯
5-(2-乙酯基亚乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星溶于乙醇(20ml)中，然后把溶液放进Paar装置的反应器中，再添加10％(重量)披钯炭。双键在45psi压力下氢化12小时。滤除催化剂后蒸去溶剂。残油用硅胶柱提纯，用3∶7 AcOEt/PE混合物洗脱。无色油。
制备3：3-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕4-甲基-1-苯磺酸酯
步骤A：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙醇
将制备2中得到的化合物(2.5g；10.6mmol)的无水醚(20ml)溶液在0℃下逐滴加到氢化铝锂(401mg；10.6mmol；l当量)中。然后在室温下维持搅拌1小时。在0℃下，形成的配合物借助顺序添加0.32ml水，0.32ml 15％氢氧化钠溶液和0.9ml水加以水解。此非均相混合物强力搅拌1小时。沉淀出固体盐，用硫酸镁去除过量水，滤除残余固体；经过浓缩的纯产物呈无色油状。
步骤B：3-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕4-甲基-l-苯磺酸酯
步骤A得到的醇(800mg；4.12mmol)溶于二氯甲烷/三乙胺混合物(20ml/1.15ml；8.42mmol；2当量)中，然后添加甲苯磺酰氯(1.57g；8.24mmol；2当量)。在室温下经12小时搅拌后完成了甲苯磺酰化。水解后，借助用二氯甲烷萃取以去除过量的试剂和碱。提纯的有机相借助硅胶色谱用二元洗脱剂AcOEt/PE(3∶7)浓缩。甲苯磺酰化产物呈无色油状。
制备4：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)氰基丙烷
制备3得到的化合物(2g；5.74mmol)中甲苯磺酰基的取代反应是在下列情况下实现的：在二甲基甲酰胺中，在100℃在氰化钾(448mg；6.89mmol；1.2当量)存在下经过5.5小时。室温下平缓水解后，减压去除溶剂然后用二氯甲烷萃取产物。浓缩的有机相用硅胶柱，AcOEt/PE(3∶7)提纯，得到的标题化合物呈黄色油状。
制备5；3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙胺
步骤A：5-羧基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
10.8g(70mmol)2，3-二羟基苯甲酸、38.6g(280mmol)干燥碳酸钾以及溶于40ml N，N二甲基甲酰胺中的24ml(278mmol)1，2-二溴乙烷三者的混合物在惰性气氛中加热到65℃维持24小时。冷却后反应混合物用水稀释然后用乙醚萃取。然后水相用3N盐酸酸化随后用二氯甲烷萃取。真空蒸发去除溶剂后，得到的残余物用甲苯重结晶，得到的标题酸呈白色固态。
熔点：193-194℃
步骤B：5-甲酯基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
将步骤A得到的酸3.46g(19.2mmol)添加到下列混合物中：9.62g(114.6mmol)碳酸氢钠和溶于40ml N，N-二甲基乙酰胺中的3.57ml(57.6mmol)碘甲烷。在氩气和避光下搅拌24小时后，借助真空蒸发以除去溶剂。然后把得到的残余物溶解在1/1的水/乙酸乙酯混合物中，随后用乙酸乙酯萃取水相。用硫酸镁干燥并经过滤后，用减压蒸发去除溶剂。得到的标题酯经用硅胶色谱(洗脱剂：AcOEt/PE：25/75)提纯呈白色固态。
熔点：59℃
步骤C：5-甲酯基-1，4-苯并二喔星
步骤B得到的酯2.58g(13.3mmol)和溶于40ml无水四氯化碳中的N-溴丁二酰亚胺5.90g(33.8mmol)在添加一刮铲尖AIBN后在回流状态下加热9小时。反应混合物冷却然后滤出形成的丁二酰亚胺。滤液减压浓缩，得到一定产量的二溴化酯。该酯随后溶解于40ml无水丙酮中，然后向该溶液中添加7g碘化钠(46.5mmol)。室温和惰性气氛下搅拌4天后，真空蒸发去除溶剂，得到的残余物随后溶解在1/1的水/乙酸乙酯混合物中。用乙酸乙酯萃取水相。用饱和硫代硫酸钠溶液使有机相变成无色然后用硫酸镁干燥。减压蒸发去除溶剂后，以及通过硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE：15/85)后，得到的标题酯提纯呈棕色糖浆状，收率77％。
步骤D：5-羟甲基-1，4-苯并二喔星
向一种0.64g(16.84mmol)氢化铝锂在40ml无水乙醚的悬浮液中添加1.62g(8.44mmol)步骤C得到的不饱和酯。然后混合物在惰性气氛下加热回流30分钟，随后使之冷却。顺序用0.64ml水、0.64ml 15％氢氧化钠溶液和1.92ml水使溶液水解。搅拌30分钟后滤除盐，然后滤液减压浓缩。得到的标题醇经用硅胶色谱(洗脱剂：AcOEt/PE：40/60)提纯后呈白色固态。
熔点：57℃
步骤E：5-甲酰基-1，4-苯并二喔星
把1.27g(10.05mmol)草酰氯溶于30ml无水二氯甲烷中，冷却到-60℃然后向混合物中添加1.57(20.1mmol)二甲基亚砜，在惰性气氛下搅拌5分钟后向混合物中缓慢添加溶于15ml二氯甲烷中的1.1g 5-羟甲基-1，4-苯并二喔星(6.7mmol)，然后再搅拌15分钟。随后向混合物中添加4.66ml(33.5mmol)三乙胺，使混合物的温度恢复到室温。然后用1N盐酸酸化溶液，随后用二氯甲烷萃取水相。有机相则用硫酸镁干燥然后过滤，减压浓缩。得到的标题醛经过硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE：10/90)提纯后呈黄色固态。
熔点：54℃
步骤F：(E+Z)-3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙烯腈
向一种0.28g(6.9mmol，60％)氢化钠在20ml四氢呋喃的悬浮液(预先冷却到0℃)中添加1.11ml(6.87mmol)氰甲基磷酸二乙酯。在氩气下搅拌10分钟后，温度降低到-78℃，然后向反应混合物中缓慢添加溶于20ml无水四氢呋喃中的0.97g(6mmol)5-甲酰基-1，4-苯并二喔星。在-78℃下90分钟后使混合物的温度恢复到室温，然后用饱和碳酸氢钠溶液水解。用乙酸乙酯萃取水相，然后用硫酸镁干燥有机相。随后减压蒸去溶剂，用硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE：30/70)提纯得到的残余物，制得的标题腈呈黄色固态。
熔点：102-103℃
步骤G：3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙胺
步骤F得到的腈0.925g(5mmol)溶于40ml无水乙醚中，然后把0.76g(20mmol)氢化铝锂分若干份添加到反应混合物中。反应混合物在氩气下加热回流5小时，然后恢复到室温。然后按照常规方法实现水解。滤除盐类和真空蒸发去除溶剂后，得到的标题胺提纯后呈黄色油状。
制备6：5-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
步骤A：5-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
方法如同制备1步骤A。环化化合物用快速硅胶柱(洗脱剂：2∶8 AcOEt/PE混合物)提纯。黄色油。
步骤B：5-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
步骤A得到的化合物(10g，60mmol)溶于100ml二氯甲烷中，在-10℃下向得到的无水混合物中缓慢注入三溴化硼(11.34ml；120mmol；2当量)。混合物搅拌2.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液在0℃下水解；在pH8下萃取产物。有机相用硫酸镁干燥浓缩然后用快速色谱(二元洗脱剂：AcOEt/PE 3∶7)提纯，黄色油。
制备7：2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙胺
步骤A：5-(2-溴乙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
制备6得到的酚类化合物(2g)溶于甲苯(100ml)，向得到的溶液中添加干燥碳酸钾(10当量)。加热回流30分钟后添加二溴乙烷和相转移剂，溴化四丁铵(0.2当量)。回流24小时后用硅藻土滤除盐类，减压去除甲苯。得到的化合物用二氯甲烷在微碱性介质(5％氢氧化钠溶液)中萃取。浓缩的有机相用标准硅胶柱(洗脱剂：3∶7 AcOEt/PE混合物)提纯。
熔点：85℃
步骤B：2-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙基〕异吲哚-1，3-二酮
步骤A得到的化合物中溴的取代反应是在下列情况下实现的：在氢气氛下二甲基甲酰胺(10ml)中有邻苯二甲酰亚胺(1.5当量)、催化剂碘化钾(0.07当量)存在下，反应混合物搅拌，加热回流3小时。借助过滤去除残余物和所得的盐类；借助向滤液中加水使产物在冷气温中沉淀出来。形成的固体过滤并用五氧化二磷真空干燥。
熔点：156℃
步骤C：2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙胺
步骤B得到的化合物中邻苯二甲酰亚胺基的裂解反应是在下列情况下实现的：在乙醇中在有98％水合肼水溶液(2当量每1.5g产物)存在下。优选的是后者在回流10分钟后添加。反应完成时，减压去除乙醇。干残余物在冷气温中溶于二氯甲烷以便沉淀出业已形成的邻苯二甲酰肼。后者随后过滤去除，将回收和浓缩的滤液洗涤几次以便借助薄层色谱制得纯产物。
熔点：65℃
制备8：8-(2-溴乙氧基)-3，4-二氢基-2H-1-苯并噻喃
向下列非均相混合物中添加溴化四丁铵(1.94g；6mmol；0.2当量)和相转移剂，该混合物中含有8-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃(5g；30mmol)、乙腈(30ml)和1.6N氢氧化钠溶液(28.3ml；45mmol；1.5当量)。搅拌30分钟后加入二溴乙烷(10ml；60mmol；1.5当量)，在30℃下继续搅拌24小时。不同的相在25℃下减压浓缩，继之以用二氯甲烷萃取产物。用5％氢氧化钠溶液洗涤作为初次提纯，继之以用硅胶柱(洗脱剂：3∶7 AcOEt/PE)提纯制得标题溴化化合物。
熔点：62℃
制备9：5-(3-溴丙基-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯
溶于20ml乙腈中的，制备8得到的8-(2-溴乙氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃(546mg)的1/10摩尔溶液加热回流48小时。在溶剂除去以后，用硅胶柱(洗脱剂：PE/CH2Cl2浓度梯度递增至2∶1)提纯粗制的反应混合物，得到的纯标题产物呈无色油状。
制备10：5-(3-氰丙基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯
制备9得到的化合物(200mg)中溴的取代反应是在室温惰性气氛下使用氰化钾(首先用1.1当量)在二甲基甲酰胺(5ml)中实现的。搅拌12小时后添加同量试剂(1.1当量)使取代反应再起动。水解后减压去除溶剂。用二氯甲烷萃取产物：所得有机相的浓缩液用硅胶(3∶7 AcOEt/PE混合物洗脱)提纯，呈无色油状。
制备11：4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丁酸
制备10得到的氰基化合物溶于乙醇(10ml)中，用10％氢氧化钠溶液(5当量)在60℃下整个24小时期间使之变成碱性。真空蒸发除尽乙醇，少量残余物用乙酸乙酯萃取。水相借助酸化(2N盐酸溶液)沉淀出标题酸，水相过滤用五氧化二磷真空干燥去水制得纯产物。
熔点：93℃
制备12：3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙醛
步骤A：5-(3-乙酸基丙基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯
溶于冰醋酸(20ml)中的制备9得到的溴化化合物(1g；3.66mmol)溶液中放进乙酸汞(1.17g；3.66mmol；1当量)。连同溶剂一起加热回流维持4小时。浓缩的反应混合物溶解在乙酸乙酯中以便过滤得以去除盐类。然后萃取滤液随后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。浓缩的有机相用硅胶柱，AcOEt/PE(1∶3)提纯。借助二氯甲烷/环己烷二元混合物洗除所剩的最后少量试剂；纯酯呈黄色油状。
步骤B：3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙醇
步骤A得到的酯(1.2g；4.75mmol)的裂解反应是用溶于MeOH/H2O(48ml；12ml)中的碳酸钾(986mg；7.13mmol；1.5当量)实现的，乙酸酯基是在室温下搅拌2.5小时后裂解的。滤除盐类，浓缩溶剂，用乙酸乙酯萃取产物，残余油用快速硅胶柱(CH2Cl2 100％)过滤，离析出的化合物呈黄色油状。
步骤C：3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙醛
在氩气下制备一种草酰氯(0.68ml；7.85mmol；1.1当量)溶于无水二氯甲烷(18.8ml)的溶液。在-50℃下向后者添加蒸馏过二甲亚砜的3.7ml二氯甲烷。反应混合物搁置2分钟然后再缓慢添加溶于7.5ml二氯甲烷的步骤B得到的醇(1.5g；7.13mmol)。30分钟以后在低气温中添加蒸馏三乙胺(4.97ml；35.7mmol；5当量)。10分钟后温度再次平稳升高，之后维持搅拌2小时。产物用二氯甲烷萃取，用水然后用饱和氯化钠溶液强力洗涤。粗制油用硅胶柱，AcOEt/PE(3∶7)提纯后呈黄色。
实施例1：N-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)甲基〕乙酰胺
步骤A：2-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕异吲哚-1，3-二酮
方法如同制备7步骤B，由制备1的产物开始。
熔点：204℃
步骤B：N-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)甲基〕甲胺
方法如同制备7步骤C，由步骤A得到的化合物开始。
黄色油状。
步骤C：N-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)甲基〕乙酰胺
步骤B得到的胺在氢气氛下溶于吡啶(5ml)而0℃下添加乙酸酐(1.2当量)。室温下搅拌2小时，之后完成乙酰化。减压去除溶剂然后反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥然后浓缩。所得产物真空干燥以便在提纯之前消除少量残余吡啶；借助快速色谱用7∶3 CHCl3/AcOEt混合洗脱剂来实现纯化。
熔点：118℃
实施例2：N-〔(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)甲基〕-N-甲基乙酰胺
标题化合物的制法是，在碱性介质中实施例1得到的化合物与硫酸二甲酯进行常规的烷基化反应。
实施例3：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)乙基〕乙酰胺
步骤A：5-氰甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
方法如同制备10，由制备1的化合物开始。
用1∶9 AcOEt/PE混合物实现提纯。
熔点：47℃
步骤B：2-)2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基(乙胺
在0℃下向氢化铝锂(635mg；16.7mmol；2当量)添加一种步骤A得到的氰基化合物(1.5g；8.37mmol)溶于无水乙醚(25ml)的溶液。然后全体加热回流4小时。冷却后，配合物按顺序用0.63ml水、0.63ml15％氢氧化钠溶液和1.89ml水予以水解。在搅拌1小时的末尾氧化铝的盐最后沉淀出来。向反应混合物添加硫酸镁以去除微量水。滤液过滤、浓缩，制得的纯胺呈黄色油状。
步骤C：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)乙基〕乙酰胺
方法如同实施例1步骤C，由步骤B得到的化合物开始
熔点：57℃
实施例4：N-甲基-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕丙酰胺
步骤A：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙酸
10％氢氧化钠溶液(2当量)在氩气氛下添加到一种反应混合物中，该混合物包含溶于乙醇(10-15ml)中的制备2得到的酯，加热回流2小时后，用乙酸乙酯实现萃取。在低气温中用2N而后3N盐酸溶液酸化水相导致预期产物的沉淀。产物过滤然后用五氧化二磷真空干燥。
熔点：73℃
步骤B：N-甲基-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕丙酰胺
在0℃惰性气氛下把偶合剂诸如羟基苯并三唑(1.1当量)和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.1当量)添加到一种含有溶于无水二甲基甲酰胺(10ml)的步骤A得到的酸的反应混合物中。停止氩气循环，添加10％甲胺的苯溶液。使温度慢慢地达到20℃维持搅拌18小时。蒸去溶剂，用二氯甲烷萃取产物，用水洗去过量试剂。用色谱(洗脱剂：7∶3 CHCl3/AcOEt混合物)提纯浓缩的干燥有机相。
熔点：99℃
实施例5：N-甲基-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)硫代丙酰胺〕
借助Lawesson试剂作用于实施例4得到的化合物制得标题化合物。
实施例6：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁基〕乙酰胺
步骤A：4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁胺
方法如同实施例3步骤B，由制备4的化合物开始。
步骤B：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁基〕乙酰胺
方法如同实施例3步骤C，由步骤A得到的化合物开始。黄色胶。
实施例7：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁基〕-3-丁烯酰胺
按实施例6的方法使用步骤B中适当的酸酐，得到标题化合物。
实施例8：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕乙酰胺
步骤A：5-(3-叠氮基丙基)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
制备3得到的化合物(1g；2.87mmol)中甲苯磺酰基的取代反应是在叠氮化钠(560mg；8.61mmol)存在下于二甲基甲酰胺(30ml)中实现的。室温下搅拌12小时后反应完成。去除溶剂然后用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤接着用硅胶柱(洗脱剂：3∶7 AcOEt/PE混合物)提纯，得到的目的叠氮化物呈无色油状。
步骤B：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕乙酰胺
首先借助步骤A得到的化合物的催化氢化来合成胺。步骤A的化合物(900mg；4.1mmol)用乙醇(15ml)在Paar装置的反应器中溶解。添加催化剂(10％重量披钯炭90mg)后，在45psi氢气压力室温下维持搅拌4小时。反应混合物过滤，减压浓缩，回收的胺呈无色油状。按照薄层色谱此胺纯度合格因而在实施例1步骤C的条件下能直接乙酰化。浅黄色油。
实施例9：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕-2-苯乙酰胺
方法如同实施例8，只是用苯乙酸酐代替乙酸酐。
同样地，用环己酸酐代替乙酸酐制得实施例10的化合物：
实施例10：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕环己酰胺
实施例11：N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基〕丁酰胺
步骤A：4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁酸
方法如同制备11，由制备4得到的化合物开始。
熔点：54℃
步骤B：N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕丁酰胺
方法如同实施例4步骤B，由4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁酸开始。
熔点：79℃
元素微量分析：C     H      N
％计算值      66.36  7.28    5.95
％实验值      66.31  7.21    5.95
实施例12：N-环丁基-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丁酰胺
方法如同实施例11，只是用环丁胺代替甲胺。
实施例13：N-甲基-〔5-(2，3-二氢-1，4-苯并三喔星-5-基)〕戊酰胺
步骤A：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙醛
氢化二异丁基铝(1M)(3.43ml；3.43mmol；0.9当量)在-78℃下缓慢加到一种制备2得到的酯溶于甲苯的溶液中。在同一温度下搅拌45分钟后用2N盐酸实现水解。在20-25℃下用AcOEt萃取产物然后用硅胶柱(洗脱剂2∶8 AcOEt/PE混合物)提纯。标题醛呈无色油状。
步骤B：5-(4-乙酯基丁-3-烯)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
方法如同制备2步骤B，由步骤A得到的化合物开始无色油。
步骤C：5-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)戊酸乙酯
步骤B得到的不饱和酯(600mg；2.29mmol)经催化氢化制得的无色油具有所需化合物的丁基链特性。
步骤D：5-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)戊酸
方法如同实施例4步骤A，由步骤C得到的酯开始。
熔点：56℃
步骤E：N-甲基-〔5-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕戊酰胺
方法如同实施例4步骤B，由步骤D得到的酸开始。
熔点：79℃
元素微量分析：  C     H     N
％计算值        67.45  7.68   5.62
％实验值        67.50  7.70   5.41
实施例14：N-苄基-5-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)戊酰胺
方法如同实施例13，只是用N-苄胺代替N-甲胺。
实施例15：N-〔3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕乙酰胺
一种制备5得到的胺(0.885g；4.63mmol)在无水吡啶(10ml)中的溶液冷却到0℃，然后向混合物中添加0.53ml(5.56mmol)乙酸酐。在惰性气氛下搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，然后有机相用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取水相后有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。得到的残余物用硅胶硅(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷3∶97)提纯，制得的标题酰胺呈透明糖浆状。
实施例16：N-〔3-(3-甲基-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕乙酰胺
实施例17：N-〔3-(3-苄基-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕乙酰胺
实施例16和17的制法如下：
制备5得到的胺采取二苄胺的形式受到保护后，用锂二异丙酰胺实现锂的导入，接着是所需亲电子试剂的缩合。催化氢化脱苄基，和按照实施例1步骤C所用的方法乙酰化之后，得到标题化合物。
实施例18：N-〔3-(3-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕乙酰胺
方法如同实施例16，使用较高的压力和温度进行催化氢化。
实施例19：N-〔3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕丁酰胺
制备5得到的胺(1g；5.23mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液冷却到0℃，然后向混合物顺序添加0.78g(7.32mmol)丁酰氯和1.58g(15.7mmol)三乙胺。搅拌30分钟后，用1N盐酸溶液酸化反应混合物。用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸镁干燥然后真空浓缩。所得残余物用硅胶柱(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯50∶50)提纯，制得的标题酰胺呈粘稠油状。
实施例20：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙基〕乙酰胺
方法如同实施例1步骤C，由制备7的化合物开始。
实施例21：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙基〕-2-苯乙酰胺
方法如同实施例20，只是用苯乙酸酐代替乙酸酐。
实施例22：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙基〕环丙烷甲酰胺
环丙酰氯(0.74ml；8.2mmol；1.6当量)缓慢添加到一种反应混合物中，该混合物包含制备7得到的胺(1g；5.1mmol)溶于二氯甲烷/三乙胺(20ml；9.28ml；67mmol；13当量)。此操作是在0℃下完成的，然后使反应混合物在整个2小时的搅拌期间温度渐渐升到室温。当用二氯甲烷萃取之际借助用水洗涤除去过量的试剂和过量的碱。浓缩的干有机相结果成为橙色固体，用硅胶柱(CH2Cl2/MeOH：2％)提纯，然后从乙醚和乙腈二元混合物中重结晶。
熔点：137℃
实施例23：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)乙基〕-N’-丙脲
制备7得到的胺(800mg；4.1mmol)在氩气氛下溶解于甲苯之后在0℃下添加异氰酸正丙酯(0.58ml；6.15mmol；1.5当量)。反应混合物室温下搅拌2小时。然后借助水解中和过量试剂，减压除去溶剂，制得的混合物用二氯甲烷萃取。用硅胶柱，CH2Cl2/MeOH 2％混合物提纯并用乙醚洗涤。
熔点：164℃
实施例24：N-〔2-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)乙基〕-N’-丙脲
方法如同实施例23，由实施例3步骤B得到的胺开始。
实施例25：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丁基〕乙酰胺
步骤A：5-(4-溴丁氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
方法如同实施例7步骤A，由制备6得到的化合物开始。
熔点：42℃
步骤B：2-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丁基〕异吲哚-1，3-二酮
方法如同制备7步骤B，由步骤A得到的化合物开始。
熔点：112℃
步骤C：4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丁胺
方法如同制备7步骤C，由步骤B得到的化合物开始，黄油。
步骤D：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丁基〕乙酰胺
方法如同实施例1步骤C，由步骤C得到的化合物开始。
熔点：91℃
元素微量分析：  C      H     N
％计算值        63.38   7.22   5.28
％实验值        63.20   7.22   5.30
实施例26的化合物以类似于实施例25的方法制得。
实施例26：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丙基〕乙酰胺
步骤A：5-(3-溴丙氧基)-2，3-二氢-1，4-苯并二喔星
熔点：54℃
步骤B：2-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丙基〕异吲哚-1，3-二酮
熔点：128℃
步骤C：3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丙胺
熔点：134℃
步骤D：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丙基〕乙酰胺
熔点：96℃
实施例27：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基氧)丙基〕硫代乙酰胺
实施例26得到的化合物用Lawesson剂处理制得标题产物。
实施例28：N-甲基-〔3-(4，4-二氧代-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丙酰胺
步骤A：3-(4，4-二氧代-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙酸
制备12得到的化合物(150mg)溶于叔丁醇(5ml)中，向溶液中添加1M高锰酸钾溶液(4.32ml；4.32mmol；6当量)和0.16M磷酸氢盐缓冲溶液(0.9ml；0.144mmol；0.2当量)。室温下搅拌40分钟后，用饱和亚硫酸钠溶液处理过量的高锰酸钾。滤除形成的氧化锰，用二氯甲烷萃取浓缩的滤液。从酸性介质沉出有机相，制得此酸。
步骤B：N-甲基-〔3-(4，4-二氧代-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丙酰胺
方法如同实施例4步骤B，由步骤A得到的酸开始。
熔点：157℃
元素微量分析：C     H     N     S
％计算值      53.52  5.61   5.20   11.91
％实验值      53.56  5.57   5.27   11.91
实施例29：N-〔5-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)戊基〕乙酰胺
步骤A：5-(4-氰基丁-3-烯)-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯
方法如同制备5步骤F，由制备12得到的化合物开始。黄色油。
步骤B：5-(4-氰丁基)-2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯
按制备2步骤C还原本制备步骤A得到的化合物。无色油。
步骤C：N-〔5-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)戊基〕乙酰胺
步骤B得到的饱和氰基化合物(400mg；1.71mmol)于Paar装置反应器溶解在乙酸酐中。然后向反应混合物中添加乙酸钠(211mg；2.57mmol；1.5当量)和阮内镍(48mg)。整体在50℃，40psi初氢压下加热12小时。恢复常温常压状态后除去溶剂然后用乙酸乙酯萃取产物。用快速色谱，CHCl3/AcOEt(7∶3)提纯浓缩的有机相，标题酰胺在低气温中沉淀出来，用乙醚洗涤。
熔点：93℃
元素微量分析：C     H     N     S
％计算值      64.48  7.58   5.01   11.48
％实验值      64.62  7.67   5.09   11.19
实施例30：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙基〕乙酰胺
步骤A：2-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙基〕异吲哚-1，3-二酮
方法如同制备7步骤B，由制备9的化合物开始。
熔点：132℃
步骤B：3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙胺
方法如同制备7步骤C，由步骤A得到的化合物开始。黄色油。
步骤C：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙基〕乙酰胺
方法如同实施例1步骤C，由步骤B得到的化合物开始。黄色胶。
实施例31：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫环己二烯-5-基)丙基〕环丙基甲酰胺
方法如同实施例30，只是用环丙酸酐代替步骤C中的乙酸酐。
实施例32：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丙基-N’-丙脲
方法如同实施例23，由实施例30步骤B得到的胺开始。
实施例33：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丁基〕乙酰胺
步骤A：4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫环己二烯-5-基)丁胺
方法如同实施例3步骤B，由制备10得到的化合物开始。黄色油。
步骤B：N-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丁基〕乙酰胺
方法如同实施例1步骤C，由步骤A得到的化合物开始。黄色胶。
实施例34：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-8-基氧)乙基〕乙酰胺
步骤A：2-〔2-(2H-1-苯并噻喃-8-基氧)乙基〕异吲哚-1，3-二酮
方法如同实施例1步骤A，由制备8的化合物开始。
熔点：154℃
步骤B：2-(3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-8-基氧)乙胺
方法如同实施例1步骤B，由步骤A得到的化合物开始。
熔点：45℃
步骤C：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-8-基氧)乙基〕乙酰胺
方法如同实施例步骤C，由步骤B得到的化合物开始。
熔点：117℃
实施例35：N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺
方法如同实施例4步骤B，由制备11的化合物开始。
熔点：94℃
通过缩合适当的胺，以和实施例35相同的方法制得实施例36、37和38。
实施例36：N-烯丙基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺
实施例37：N-丙基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺
熔点：93℃
元素微量分析：C     H     N     S
％计算值      64.48  7.58   5.01   11.48
％实验值      64.79  7.59   5.08   11.39
实施例38：N-乙基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基〕丁酰胺
熔点：86℃
元素微量分析：C     H    N     S
％计算值      63.37  7.22   5.28   12.08
％实验值      63.77  7.27   5.36   11.98
实施例39：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基氧)乙基〕乙酰胺
步骤A：1-甲氧基-2-(2-丙炔基氧)苯
炔丙基溴(10％甲苯溶液)(8.97ml；100.1mmol；1当量)与愈创木酚(10g；80.5mmol)的缩合是在氩气氛下丙酮(150ml)中有碳酸钾(13.36g；96.7mmol；1.2当量)的存在下实现的。回流20小时，用硅藻土过滤除盐之后减压除去溶剂。经过用二氯甲烷萃取浓缩液，有机相就顺序用5％然后10％氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥然后蒸发。浓缩的有机相用硅胶，3∶7 AcOEt/PE混合物提纯得到的炔属化合物呈黄油状。
步骤B：8-甲氧基-2H-1-苯并吡喃
步骤A得到的炔属化合物(3g；18.5mmol)的环化需要在约240℃下约加热5.5小时。为此选定诸如三甘醇(74ml；555mmol；30当量)证明是绝对必要的，而且在无水介质中实现这一反应是合乎需要的。反应混合物冷却到室温，然后添加50ml乙醚以萃取产物。顺序用饱和食盐水洗涤四次有机相后，浓缩液用硅胶柱提纯，用石油醚接着用1∶9 AcOEt/PE混合物洗脱，制得的苯并吡喃呈黄色油状。
步骤C：8-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
步骤B得到的化合物(1g；6.84mmol)溶于冰醋酸(10ml)中，把所得溶液注入Paar装置的反应器中，再添加10％披钯炭(10％重量；100mg)作为催化剂。然后整体在室温下承受45psi氢压12小时。过滤之后，减压除去溶剂然后用二氯甲烷萃取，回收的有机相用硫酸镁干燥，浓缩后用硅胶柱，(纯二氯甲烷洗脱)提纯。制得的标题化合物呈黄色油状。
步骤D：8-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
步骤C得到的化合物(1g；6.09mmol)溶于冰醋酸(10.2ml)中然后逐滴添加氢溴酸(48％水溶液)(3.7当量；47mmol；2.54ml)。5小时回流之后，此酚完全脱去保护基。减压除去溶剂后，干残余物溶解在水介质中，用饱和碳酸氢钠溶液中和到pH8。干燥和浓缩后用乙酸乙酯萃取得到橙色油状物，用硅胶柱，AcOEt/PE(3∶7)提纯，产物呈黄色油状。
步骤E：8-(2-溴乙氧基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃
方法如同实施例7步骤A，由步骤D得到的化合物开始。
熔点：70℃
步骤F：2-〔2-(2H-1-苯并吡喃-8-基氧)乙基〕异吲哚-1，3-二酮
方法如同实施例1步骤A，由步骤E得到的化合物开始。
熔点：104℃
步骤G：2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基氧)乙胺
方法如同实施例1步骤B，由步骤F得到的化合物开始。
步骤H：N-〔2-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基氧)乙基〕乙酰胺
方法如同实施例1步骤C，由步骤G得到的化合物开始。
熔点：111℃
实施例40：N-甲基-4-(1，4-苯并二喔星-5-基)丁酰胺
步骤A：3-(1，4-苯并二喔星-5-基)-2-丙烯酸乙酯
向制备5步骤E得到的醛(1.3g；8mmol)的甲苯(20ml)溶液添加乙酯基亚甲基三苯正磷(4.13g；12mmol)，然后混合物在室温氩气氛下搅拌2小时。真空蒸发溶剂得到的残余物用硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE：85/15)提纯，得到E构型的标题化合物呈黄色固态。
熔点：58℃
步骤B：3-(1，4-苯并二喔星-5-基)-2-丙酸乙酯
向步骤A得到的酯(1g；4.3mmol)的无水甲醇(30ml)溶液中加入镁粉(4.2g；172mmol)。冷却后，反应混合物搅拌24小时，然后用6N盐酸把盐溶解。水相用二氯甲烷萃取，然后有机相用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后所得残余物用硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE：10/90)提纯，制得的标题酯呈透明油状。
步骤C：3-(1，4-苯并二喔星-5-基)-1-丙醇
向步骤B得到的酯(0.9g；4.09mmol)的无水乙醚(30ml)溶液中加入氢化铝锂(0.233g；6.14mmol)，然后混合物加热回流30分钟。冷却后，溶液按常规方法水解然后滤除盐类。滤液随后真空浓缩，然后粗产物借助色谱用硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE 40∶60)提纯，制得的标题醇呈透明油状。
步骤D：3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙基的4-甲基-1-苯磺酸酯
向步骤C得到的醇(0.86g；4.448mmol)和三乙胺(1.9ml；13.44mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中加入甲苯磺酰氯(1.28g；6.72mmol)。混合物室温下搅拌24小时，然后真空蒸去溶剂。粗制产物用硅胶柱(洗脱剂：AcOEt/PE：5/95然后10/90)提纯，制得的标题甲苯磺酸酯呈透明糖浆状。
步骤E：4-(1，4-苯并二喔星-5-基)丁腈
步骤D得到的甲苯磺酸酯(1.065g；3.07mmol)和氰化钾(0.5g；7.7mmol)形成的溶液在15ml DMF中在氩气氛下加热回流4小时。使混合物冷却然后真空蒸去溶剂。得到的残余物溶解在水中，然后用二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥后，减压浓缩有机相。用硅胶(洗脱剂：PE/AcOEt：90/10)色谱提纯，制得的标题腈呈透明油状。
步骤F：4-(1，4-苯并二喔星-5-基)丁酸
步骤E得到的腈(0.58g；2.90mmol)的10％氢氧化钠溶液(20ml)加热回流20小时。真空蒸去溶剂后，使盐溶于1N盐酸(20ml)中。用乙酸乙酯萃取水相，然后有机相用硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，定量制得的标题酸呈白色固态。
熔点：75-76℃
步骤G：N-甲基-4-(1，4-苯并二喔星-5-基)丁酰胺
在0℃下向步骤F得到的酸(0.15g；0.68mmol)溶于无水DMF(3ml)的反应混合物中加入羟基苯并三唑(HOBt)(0.1g；0.75mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(EDC)(0.14g；0.75mmol)。添加10％甲胺的苯溶液(1.02mmol)后，维持搅拌24小时，然后真空蒸去溶剂。所得残余物溶于二氯甲烷中，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶(洗脱剂：AcOEt/PE：70/30)色谱提纯，使标题酰胺析出呈透明油状。
实施例41：N-丙基-4-(1，4-苯并二喔星-5-基)丁酰胺
把正丙胺氢氯化物(0.29g；2.6mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(7ml)悬浮液冷却到0℃，然后向混合物中添加N，N-二甲氨基吡啶(0.33g；3.54mmol)。添加实施例40步骤F得到的酸(0.41g；2.36mmol)之后向混合物添加EDC(0.5g；2.6mmol)。溶液在氩气氛和室温下搅拌12小时，然后真空蒸去溶剂。残余物溶于水/乙酸乙酯(1/1)混合物中，然后水相用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。用硅胶(洗脱剂：AcOEt/PE：70/30)色谱提纯，所得的标题酰胺呈透明糖浆状。
实施例42：N-丙基-4-(2，3-二氢-1.4-苯并二喔星-5-基)丁酰胺
丙胺氢氯化物(134mg；1.5当量)溶于5ml DMF中用冰冷却。实施例11步骤A得到的酸(260mg)溶于1ml DMF中，然后加到反应混合物中。然后加入EDC(247mg；1.1当量)。搅拌维持过夜而使温度回升。蒸去DMF，然后使残余物水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥。用快速色谱(洗脱剂：PE/AcOEt，8/2)提纯的产物呈白色固态。
熔点：57-58℃
元素微量分析：C     H     N
％计算值      68.41  8.04   5.32
％实验值      68.59  8.14   5.38
实施例43：N-〔3-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕丁酰胺
实施例8步骤B得到的上述胺(300mg)溶于7ml CH2Cl2中。在0℃下添加三乙胺(0.708ml；1.2当量)和丁酰氯(0.248ml，1.2当量)。反应混合物在0℃下搅拌5小时。然后混合物用1N盐酸酸化随后用CH2Cl2萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。产物用色谱(洗脱剂：PE/AcOEt，8/2)提纯后呈无色油状。
实施例44：N-甲基-3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙酰胺
步骤A：3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙酸
制备12得到的醛在碱性介质中被硝酸银氧化(G.Guillaumet etal，Can.J.Chem.，1992，70，828-835)，制得标题产物。
步骤B：N-甲基-3-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)丙酰胺
方法如同实施例42，只是用甲胺氢氧氯化物代替丙胺氢氯化物。
熔点：98-99℃
元素微量分析：C     H     N     S
％计算值      60.73  6.37   5.90   13.51
％实验值      60.46  6.35   5.75   13.53
实施例45：N-甲基-5-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)戊酰胺
方法如同实施例13步骤B、C、D及E，由制备12得到的化合物开始。
熔点：66℃
元素微量分析：C     H     N     S
％计算值      63.36  7.22   5.28   12.08
％实验值      63.65  7.19   5.35   12.40
                   药理研究
             实施例A：急性毒性研究
急性毒性是在向各有8只小鼠(26±2g)的试验组口服给药之后评定的。第一天每隔一定时间观察动物，接着治疗的两周每天进行观察。评定了LD50(导致动物50％死亡的剂量)显示本发明大多数化合物的毒性是低的。
实施例B：褪黑激素受体结合研究
1)羊的垂体结节部位细胞的研究
本发明化合物褪黑激素受体结合研究是按常规方法对羊的垂体结节部细胞进行的。事实上，哺乳动物腺性体的垂体结节部的特征在于高密度的褪黑激素受体(Journal of Neuroendocrinology，1，pp.1-4，1989)。
方法
1)为了测定对〔125I〕碘褪黑激素的结合容量和亲合力，制备了羊的垂体结节部膜且用作浸透实验中的靶组织。
2)采用各种试验化合物与褪黑激素相比，在竞争性结合实验中用羊的垂体结节部膜作为靶组织。每一试验重复三次，每一化合物在不同的浓度范围内测试。实验结果在统计学处理以后确定了试验化合物的结合亲合力。
结果
本发明的化合物显示出对褪黑激素受体具有强大的亲合力。
2)对雏鸡(驯养的原鸡属(Gallus Domesticus))脑匀浆膜的研究
所用的动物是出生12天的雏鸡(Gallus Domesticus)。雏鸡抵达实验室13-17小时之后杀死，快速剥取其脑，在-200℃下冻结，然后在-80℃下储存。按照Yuan and Pang(Journal of Endocrinology，128，pp.475-482，1991)所述的方法制备脑膜。在pH7.4缓冲溶液中在脑膜的存在下，〔125I〕碘褪黑激素于25℃下保温60分钟。在下一期间的开始，过滤(Whatman GF/C)该膜悬浮液。用BeckmanLS 6000液体闪烁计数器测定保留在滤纸上的放射性。
所用的产物是：2-〔125I〕褪黑激素、褪黑激素、现在的产物、原始分子。
在初级筛选中，各个分子在两个浓度(10-7和10-5M)下测试。每一结果是三次独立测量的平均值。采用初级筛选结果选定的各活性分子在10种不同浓度下定量测定它们的效能(IC50)。
本发明各优选化合物的IC50实验值，相当于亲合力值，表明试验化合物的结合力是很强大的。
实施例C：四块平板试验
本发明的各产物向有10只小鼠的试验组通过食管途径给药。一个组供给胶糖浆。待研究的化合物给药30分钟之后，把动物关在笼中，该笼底面由四块金属板组成。每当动物从一块板转到另一块板时，就接收到一次光电冲击(0.35mA)，记录下每分钟的板间通过次数。给药后，本发明的化合物使板间经过次数明显增多，无疑证明本发明化合物的抗焦虑活性。
实施例D：本发明的化合物对大鼠行为活动24小时节律的作用
与褪黑激素对昼夜交替的协调有关，大多数生理、生化和行为约24小时节律已使建立一个褪黑激素配位体研究的药理学模型成为可能。
测试了各个分子对许多参数的影响，尤其是行为活动24小时节律，它是24小时节律钟的可靠标志。
在这一研究中，测定了这些分子对特定的实验模型的作用，即对暂时隔绝的大鼠(持久的黑暗)的作用。
实验方法
出生一个月的Long Evans雄鼠一到实验室就使之置于一个每24小时有12小时明亮的明暗周期(LD 12∶12)。经过2-3周的适应之后，使雄鼠进入装有与记录系统连接的轮子的笼子里，以便查明行为活动位相从而监控其昼夜(LD)节律或24小时(DD)节律。
其在LD明暗周期(12∶12)中的记录节律表现稳定样式，使大鼠进入持久黑暗(DD)中。
2-3周以后，当自由进行(反映内在生物钟的节律)明显建立时，每日向大鼠给予待测试的分子。
借助肉眼检验观察活动节律：
-用明暗节律来协调活动节律，
-在持久黑暗中对节律影响的消失，
-每日给予分子的影响，短暂的或持久的作用，
一种软件包能够做到下列两项：
-测量活动的持续时间和强度，在自由进行期间和在治疗期间动物的节律周期
-借助光谱分析可以证明24小时和非24小时(例如次24小时(ultradian))各成分的存在
结果
本发明的化合物显然可经由褪黑激素能系统对24小时节律提供强有力的作用。
实施例E：抗节律不齐活性
方法
(参见Lawson J.W.等人J.Pharmacol. Expert Therap.，1969，160，pp.22-31)
向有三只小鼠的试验组腹膜内给药试验物质30分钟后再用氯仿麻醉。然后观察动物15分钟。至少有两只小鼠没有节律不齐和＞200搏动/分钟的心脏频率(对照：400-480搏动/分钟)指出有明显的保护作用。
实施例F：药物组合物：片剂
每1000片包含5mg N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕-丁酰胺(实施例35)   5g
小麦淀粉                                  20g
玉米淀粉                                  20g
乳糖                                      30g
硬脂酸镁                                           2g
二氧化硅                                           1g
羟丙基纤维素                                       2g

Claims (16)

1.式(I)的化合物：
Figure A9810733200021
式中：◆X和Y，可以相同或不同，各为硫原子、氧原子，或CHq(其中q＝0、1或2)、SO或SO2基团，但需X和Y不能同时为CHq(其中q＝0、1或2)基团，◆Z为氧原子或CHq(q＝0、1或2)基，◆n＝0、1、2、3或4，◆A为
*基团
Figure A9810733200022
式中
R1为氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，以及
R2为基团 ，式中T为硫原子或氧原子，R3为
-R’3，为氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6-链烯基、取代或未取代的(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、取代的(C3-C8)-环烷基、环烷烷基、取代的环烷烷基、芳基或芳烷基，
-或者基团 式中R4为氢原子或直链或支链(C1-C6)-烷基，R5为氢原子，R’5，为取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)炔基、(C3-C8)-环烷基、取代的(C3-C8)-环烷基、环烷烷基、取代的环烷烷基、芳基或芳烷基，
*或者基团 式中
T’为硫原子或氧原子，
R6为氢原子或直链或支链(C1-C6)-烷基，以及
R7为氢原子、取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)-链烯基、取代或未取代的直链或支链(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基、取代的(C3-C8)-环烷基、环烷烷基、取代的环烷烷基、芳基或芳烷基，
◆R为氢原子，取代或未取代的直链或支链(C1-C6)-烷基、芳基或芳烷基，
◆符号
Figure A9810733200032
表示这些键可单可双，
不言而喻，两个相邻的键不能同时是双键，且须顾及各原子的化合价。
且其中：
-术语“芳基”表示苯基或萘基，该基可被一或多个卤原子、一或多个OH、直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、氰基、硝基、氨基和/或三卤烷基取代或未取代，
-术语“芳烷基”表示被上述芳基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，
-术语“环烷烷基”表示被一或多个(C3-C8)-环烷基取代的直链或支链(C1-C6)-烷基，
-术语“取代的”修饰“烷基”、“链烯基”和“炔基”，它表示该基团被一或多个卤原子、一或多个OH和/或烷氧基取代，
-术语“取代的”修饰“环烷基”和“环烷烷基”，它表示环部分被一或多个卤原子、一或多个直链或支链(C1-C6)-烷基、直链或支链(C1-C6)-烷氧基、苯基、羟基和/或“氧代”基团所取代。
但需
·当X和Z同时为CH2时，R为氢原子，A为NR1R2，Y不得为氧原子，
·当Z为氧原子时，n不得为0，
·当Z为氧原子和n＝1时，A不得为CONEt2，
·当Z为CH2，n＝1和A为-NR1CSNR4R5时，R5不得为芳基，
·当X和Y同时为氧原子，虚线键饱和以及R为氢原子或CH2OH时，A不得为NR1R2a，式中R1的定义如上，R2a为任选的苯甲酰基，它们的对映体和非对映异构体，及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中R为氢原子，它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，其中X和Y同时为氧原子、它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，其中X为硫原子、Y为氧原子、它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
5.按照权利要求1的式(I)化合物，其中X为硫或氧原子、Y为CHq(其中q＝0、1或2)、它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
6.按照权利要求1的式(I)化合物，其中Z为氧原子、它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
7.按照权利要求1的式(I)化合物，其中Z为CH2，它们的对映体和非对映异构体，及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
8.按照权利要求1的式(I)化合物，其中A为基团NR1COR3、它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
9.按照权利要求1的式(I)化合物，其中A为基团CONR6R7、它们的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
10.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物是N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺，它的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
11.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物是N-乙基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并氧硫杂环己二烯-5-基)〕丁酰胺、它的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
12.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物是N-〔3-(1，4-苯并二喔星-5-基)丙基〕正丁酰胺，它的对映体和非对映异构体，及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
13.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物是N-甲基-〔4-(2，3-二氢-1，4-苯并二喔星-5-基)〕丁酰胺、它的对映体和非对映异构体、及其与制药上可接受的酸或碱形成的加成盐。
14.按照权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于把式(II)化合物用作起始物料：式中X、Y、Z、R及n的定义如上，◆该化合物顺序受到邻苯二甲酰亚胺和肼解的作用生成式(III)化合物：
Figure A9810733200061
式中X、Y、Z、R及n的定义发上。
式(II)化合物与氰化物或叠氮化物反应然后还原也能得到式(III)化合物。
该化合物(III)
-与式(IV)酰基氯或者与相应的酸酐(混合的或对称的)缩合得到式(I/a)化合物
Figure A9810733200062
Figure A9810733200063
式(IV)中R’3的定义如上；式(I/a)中X、Y、Z、n，R及R’3的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物受到硫化剂的作用生成式(I/b)化合物：
Figure A9810733200064
式中X、Y、Z、n、R及R’3的定我如上，式(I)化合物的一个具体实例，
-或与式(V)化合物缩合，
T-C-N-R           (V)
其中T和R5定义如上，
以便得到式(I/c)化合物：
Figure A9810733200071
式中X、Y、Z、n、R、T及R5的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，化合物(I/a)、(I/b)及(I/c)的全体构成式(I/d)化合物：
Figure A9810733200072
式(I)化合物的具体实例，式中X、Y、Z、n、及R的定义如上，R’2为
基团
Figure A9810733200073
，式中T及R’3的定义如上，或者
基团
Figure A9810733200074
，式中T及R5的定义如上，
该化合物(I/d)可按常规的烷基化法与式(VI)化合物或者与硫酸二烷基酯起烷基化反应得到式(I/e)化合物：
Alk-W       (VI)
式VI中Alk为直链或支链(C1-C6)-烷基，W为离去基团，诸如卤原子或甲苯磺酰基，式(I/e)中，X、Y、Z、n、R及R2的定义如上，R’1为直链或支链(C1-C6)-烷基，式(I)化合物的一个具体实例，
◆或者该化合物先受到羧酸盐的作用然后水解生成式(VII)化合物：
Figure A9810733200081
式中X、Y、Z、n及R的定义如上，该化合物：-或者被氧化成相应的醛，得到式(VIII)化合物
式中X、Y、Z及R的定义如上，n’＝0、1、2或3，该化合物被氧化成相应的酸，然后受到R7的定义如上的胺H2NR7的作用得到式(I/f)化合物：
Figure A9810733200083
式中X、Y、Z、n’、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物受到硫化剂的作用，得到化合物(I/g)：
式中X、Y、Z、n’、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
化合物(I/f)及(I/g)的全体构成式(I/h)化合物：
式中X、Y、Z、T’、n’、R及R7的定义如上。
该化合物(I/h)可按常规的烷基化技术被烷基化生成式(I/i)化合物：
Figure A9810733200092
式(I)化合物的一个具体实例，式中X、Y、Z、T’、n’、R及R7的定义如上，R’6为直链或支链(C1-C6)-烷基，
-或者转化成离去基团诸如甲苯磺酰基，然后
·用氰化物取代生成式(IX)化合物：
Figure A9810733200093
式中X、Y、Z、R及n的定义如上。
该化合物先水解然后与胺H2NR7缩合生成式(I/j)化合物：
Figure A9810733200094
式中X、Y、Z、n、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物受到硫化剂，如Lawesson试剂的作用，得到化合物(I/k)：
式中X、Y、Z、n、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例。
化合物(I/j)及(I/k)的全体构成式(I/l)化合物：
式中X、Y、Z、n、T’、R及R7的定义如上，式(I)化合物的一个具体实例，
该化合物可按常规的烷基化技术实现烷基化，
生成式(I/m)化合物：
式(I)化合物的一个具体实例，式中X、Y、Z、n、T’、R及R7的定义如上，R’6为直链或支链(C1-C6)-烷基。
·或者用叠氮化物取代然后还原，得到式(III)化合物，
化合物(I/a)至(I/m)的全体构成通式(I)化合物，该化合物可按照常规的提纯技术实现提纯，如果恰当，就按照常规的分离技术分成它们的异构体；或若有需要，就用制药上可接受的酸或碱把该化合物转化成它们的加成盐。
15.药物组合物，其包含按照权利要求1-13任一项的式(I)产物或其与制药上可接受的酸或碱的加成盐，配合一种或多种制药上可接受的赋形剂。
16.按照权利要求15的药物组合物，该组合物适用于治疗与褪黑激素能系统有关的疾病。
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