CN1721417A - 新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1721417A
CN1721417A CNA200510087845XA CN200510087845A CN1721417A CN 1721417 A CN1721417 A CN 1721417A CN A200510087845X A CNA200510087845X A CN A200510087845XA CN 200510087845 A CN200510087845 A CN 200510087845A CN 1721417 A CN1721417 A CN 1721417A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
expression
amino
ethanoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200510087845XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN100381438C (zh
Inventor
G·德南特伊
A·贝诺斯特
M·孔贝特
E·哈莱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of CN1721417A publication Critical patent/CN1721417A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100381438C publication Critical patent/CN100381438C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

式(I)的化合物：其中：X1表示选自CR4aR4b、O、S(O) q1和NR5的原子或基团，其中R4a、R4b、q1和R5的定义如说明书中所述，m1表示0或1至4的整数，且包括1和4在内，m2表示1至4的整数，且包括1和4在内，n1和n2可以相同或不同，各自表示1至3的整数，且包括1和3在内，R1表示氢原子或选自以下的基团：羧基、烷氧羰基、任选取代的氨基甲酰基和任选取代的烷基，R2表示氢原子或烷基，Ak表示任选取代的亚烷基链，p表示0、1或2，R3表示氢原子或氰基，X2和X3可以相同或不同，各自表示S(O)q2基团或CR6aR6b基团，其中q2、R6a和R6b的定义如说明书中所述，在其存在的情况下，它们的旋光异构体，及其与可药用酸的加成盐。

Description

新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物
本发明涉及新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们作为二肽-肽酶IV(DPP IV)抑制剂的用途。
二肽-肽酶IV是一种存在于多种人体组织中的膜丝氨酸蛋白酶，与许多疾病有关：
特别地，已经证明DPP IV负责GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的失活。GLP-1是一种胰腺中胰岛素分泌的重要刺激物，对血中葡萄糖水平具有直接有益作用。
因此，对DPP IV的抑制代表了一种用于治疗葡萄糖耐受不良和与高血糖症有关的病症如例如非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)或肥胖症的非常有前景的方法。
DPP IV抑制剂已经在文献中有描述，特别是专利申请EP 0 490 379中和在期刊Adv.Exp.Med.Biol.1997， 421，157-160中的酰胺化合物、专利申请DE 19826972中的氨基甲酸酯化合物、专利申请EP 1 258 476中的a-氨基酸化合物和专利申请EP 1 245 568中的砜化合物。
本发明的化合物具有二肽-肽酶IV抑制特性，这使得它们特别可用于治疗葡萄糖耐受不良和与高血糖症有关的病症。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
◆X1表示选自CR4aR4b、O、S(O)q1和NR5的原子或基团，
其中R4a和R4b可以相同或不同，各自表示氢原子或者直链或支链的C1-C6烷基，
或者R4a和R4b与带有它们的碳原子一起形成C3-C7环烷基，
q1表示0、1或2，
且R5表示氢原子或者任选地被羟基取代的直链或支链的C1-C6烷基，
◆m1表示0或1至4的整数，且包括1和4在内，
◆m2表示1至4的整数，且包括1和4在内，
◆n1和n2可以相同或不同，各自表示1至3的整数，且包括1和3在内，
◆R1表示氢原子或选自以下的基团：羧基、直链或支链的C1-C6烷氧羰基、任选地被1或2个直链或支链的C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和任选地被羟基或被氨基取代的直链或支链的C1-C6烷基，所述的氨基任选地被1或2个直链或支链的C1-C6烷基取代，
◆R2表示氢原子或者直链或支链的C1-C6烷基，
◆Ak表示任选地被一个或多个卤素、优选氟原子取代的直链或支链的C1-C4亚烷基链，
◆p表示0、1或2，
◆R3表示氢原子或氰基，
◆X2和X3可以相同或不同，各自表示S(O)q2基团，其中q2表示0、1或2，或表示CR6aR6b基团，其中R6a和R6b可以相同或不同，各自表示氢原子或卤素，优选氟原子，或者R6a表示氢原子且R6b表示羟基，如果存在，还涉及其旋光异构体，并涉及其与可药用酸的加成盐。
在可药用酸中，可以非限制性地提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸。
优选地，X1表示氧原子或-CH2-基团。
优选地，m1和m2各自表示1或2。
优选地，n1和n2各自表示1或2，且优选是相同的。
优选地， 表示选自
Figure A20051008784500092
Figure A20051008784500095
和 的基团。
优选地，R2表示氢原子。
优选地，Ak表示-CH2-基团。
优选地，p表示1。
优选地，R3表示氰基。在此情况下，当X2和X3各自表示CR6aR6b基团时，带有其的碳的构型优选为(S)，而当X2或X3表示S(O)q2基团时，带有其的碳的构型优选为(R)。
优选地，X2和X3各自表示CR6aR6b基团。
优选的式(I)化合物是：
-(2S)-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-1-({[3-(羟甲基)螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-腈，及其与可药用酸的加成盐；
-2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-1-({[2-(羟甲基)-7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S，4S)-4-氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，其(2S，4R)异构体、其(2R，4R)异构体及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-4，4-二氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-和(4R)-3-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈，及其与可药用酸的加成盐。
本发明还涉及由式(II)化合物起始制备式(I)化合物的方法：
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述，
将式(II)化合物转化为式(III)化合物：
其中X1、m1、m2、n1、n2和R1的定如式(I)中所述，
使式(III)化合物与式(IV)化合物反应：
其中Ak、p、R3、X2和X3的定义如式(I)中所述且Y1表示离去基团，得到式(Ia)的化合物，即其中R2表示氢原子的式(I)化合物的一种特例：
Figure A20051008784500111
其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定义如式(I)中所述，
当希望获得其中R2不是氢原子的式(I)化合物时，使式(Ia)化合物与式(V)化合物反应：
                  Y2-R’2             (V)
其中Y2表示离去基团且R’2表示直链或支链的C1-C6烷基，
得到式(Ib)的化合物，即其中R2表示直链或支链的C1-C6烷基的式(I)化合物的一种特例：
其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定义如式(I)中所述且R’2的定义如上文所述，
式(Ia)和(Ib)的化合物构成了全部式(I)化合物，将其根据常规纯化技术进行纯化，任选地根据常规分离技术将其分离成它们的旋光异构体，并且如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
式(IV)的化合物可以根据J.Med.Chem.2002，第 45卷(12)，2362-2365中所述的方法制备。
当希望获得其中R1表示氢原子的式(I)化合物时，使式(II)化合物与羟胺反应，得到式(VI)的化合物：
Figure A20051008784500121
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述，
然后将其氢化成式(IIIa)的化合物，即其中R1表示氢原子的式(III)化合物的一种特例：
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述。
当希望获得其中R1表示羟甲基、羧基或烷氧羰基的式(I)化合物时，使式(II)化合物与碳酸铵和氰化钾反应，得到式(VII)的化合物：
Figure A20051008784500123
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述，
将其与硫酸钡一起加热，得到式(IIIb)的化合物，即其中R1表示羧基的式(III)化合物的一种特例：
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述，
将其酯化成式(IIIc)的化合物，即其中R1表示烷氧羰基的式(III)化合物的一种特例：
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述且R7表示直链或支链的C1-C6烷基，
将式(IIIc)的化合物还原，得到式(IIId)的化合物，即其中R1表示羟甲基的式(III)化合物的一种特例：
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述。
当希望获得其中R1表示1-羟基-1-甲基乙基的式(I)化合物时，在保护胺官能团后，使式(IIIc)的化合物与甲基碘化镁反应，在将胺官能团去除保护后得到式(IIIe)的化合物，即其中R1表示1-羟基-1-甲基乙基的式(III)化合物的一种特例：
Figure A20051008784500133
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述。
当希望获得其中R1表示氨基甲酰基的式(I)化合物时，在保护胺官能团后，使式(IIIb)的化合物与氨在偶联剂存在下进行反应，在将胺官能团去除保护后得到式(IIIf)的化合物，即其中R1表示氨基甲酰基的式(III)化合物的一种特例：
Figure A20051008784500141
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如式(I)中所述。
式(II)的化合物可以由式(VIII)的化合物起始来制备：
Figure A20051008784500142
其中X1、m1、m2和n2的定义如上文所述且n’1表示0、1或2，
将式(VIII)的化合物置于存在碱、例如氢化钠的条件下，得到式(IX)的化合物：
Figure A20051008784500143
其中X1、m1、m2、n′1和n2的定义如上文所述，
使其与氢氧化钾反应，得到式(II)的化合物。
式(IIa)的化合物，即其中n1和n2相同且各自表示1的式(II)化合物的一种特例也可以由式(X)的化合物起始来制备：
Figure A20051008784500144
其中X1、m1和m2的定义如式(I)中所述，
使式(X)的化合物与三氯乙酰氯和锌反应，得到式(XI)的化合物：
Figure A20051008784500151
其中X1、m1和m2的定义如式(I)中所述，
将式(XI)的化合物还原，得到式(IIa)的化合物：
其中X1、m1和m2的定义如式(I)中所述。
式(IIb)的化合物，即其中n1和n2相同且各自表示2的式(II)化合物的一种特例也可以由式(XII)的化合物起始来制备：
其中X1、m1和m2的定义如式(I)中所述，
使式(XII)的化合物与甲基乙烯基甲酮反应，得到式(XIII)的化合物：
其中X1、m1和m2的定义如式(I)中所述，
将式(XIII)的化合物催化氢化，得到式(IIb)的化合物：
其中X1、m1和m2的定义如式(I)中所述。
除了它们是新化合物这一事实外，本发明的化合物还具有有价值的药理学性质。它们具有二肽-肽酶IV抑制特性，这使得它们可用于治疗葡萄糖耐受不良和与高血糖症有关的病症，如II型糖尿病或肥胖症。
本发明还提供了包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物和一种或多种适宜的、惰性的、非毒性赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可以更特别地提及的是那些适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)或鼻部施用的药物组合物，例如片剂或糖衣丸、舌下片剂、明胶胶囊剂、锭剂、栓剂、注射用制剂、可饮用的混悬剂。
有效的剂量根据病症的性质和严重程度、施用途径以及患者的年龄和体重以及相关的治疗而变化。每24小时的剂量是0.5mg至2g，一次或多次施用。
下面的实施例用于举例说明本发明。
所使用的起始原料是已知产品或根据已知方法制备的产物。
根据常规光谱技术(红外、NMR、质谱)确定了实施例中所述的化合物的结构。
具有(2RS)构型的化合物应理解为是(2R)和(2S)构型的化合物的外消旋混合物。
实施例1：(2S)-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
步骤A：3-氧杂螺[5.5]十一碳-7-烯-9-酮
将0.5ml硫酸加至500ml苯中的317mmol四氢-2H-吡喃-4-甲醛和317mmol甲基乙烯基甲酮中。然后将反应混合物回流3小时，使用Dean-Stark装置除去水，然后加入另外的317mmol甲基乙烯基甲酮并继续回流3小时。
然后将混合物进行洗涤、干燥并然后浓缩，蒸馏所得残余物，得到所期望的产物。
步骤B：3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮
在环境温度和4.6bar下，在100ml乙酸乙酯中，于催化量的10％Pd/C存在下，将147.4mmol上述步骤所得的化合物氢化15小时。
然后，滤出催化剂，用乙酸乙酯洗涤并进行浓缩，得到所期望的产物。
步骤C：11-氧杂-1，3-二氮杂二螺[4.2.5.2]十五烷-2，4-二酮
将165ml 60％乙醇水溶液和480mmol碳酸铵加至300mmol上述步骤所得的化合物中。然后将反应混合物加热至55℃，之后在5分钟期间加入在40ml水中的5.3g氰化钾，并将该混合物在55℃下搅拌2小时。然后蒸除乙醇，之后过滤混合物；用水并用丙酮洗涤滤饼，然后干燥，得到片状白色固体形式的所期望的产物。
步骤D：9-氨基-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸盐酸盐
在1升的高压釜中，将177.8mmol硫酸钡加至在335ml水中的88.9mmol上述步骤所得的化合物中。然后将混合物在160℃下加热过夜，之后在冰浴中冷却。滤出产生的碳酸钡并用水洗涤，向水相中通入二氧化碳。然后再次过滤水相，之后将滤液浓缩至干，得到粉末形式的所期望的产物。
步骤E：9-氨基-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸甲酯盐酸盐
将100ml甲醇加至61.3mmol上述步骤所得的化合物中。将所得混悬液冷却至5℃，然后逐滴加入184mmol亚硫酰氯。之后将反应混合物在20℃下搅拌1小时，然后在回流下搅拌2小时，之后蒸发至干，得到粉末形式的所期望的产物。
步骤F：(9-氨基-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲醇
在0℃下，向50ml四氢呋喃中加入6.8g氢化铝锂，然后加入59.7mmol碱形式的上述步骤所得的化合物在75ml四氢呋喃中的溶液。之后将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在20℃下搅拌过夜。
然后将其冷却至5℃，之后加入6.8ml水、6.8ml 15％的氢氧化钠溶液和3×6.8ml水。将该混合物剧烈搅拌20分钟，然后用硅藻土过滤。用乙醚洗涤沉淀物，将滤液干燥，之后蒸发，得到固体形式的所期望的产物。
步骤G：(2S)-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
向12mmol上述步骤所得的化合物中加入90ml二氯甲烷、6mmol(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈，然后加入24mmol碳酸钾。在20℃下搅拌6天后，将形成的沉淀物滤出并用二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩至干。将所得残余物用硅胶色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/3)纯化，得到所期望的产物，为黄色油状物，该产物在冷却后固化，得到白色粉末。
元素微量分析：
                        ％C          ％H         ％N
计算值                  64.45        8.71        12.53
实测值                  64.50        8.78        12.28
实施例2：(2S)-1-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：螺[5.5]十一烷-3-酮
根据实施例1的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环己烷甲醛替换四氢-2H-吡喃-4-甲醛。
步骤B：螺[5.5]十一烷-3-酮肟：
将70ml吡啶和3.45g盐酸羟胺加至39ml上述步骤所得的化合物在二噁烷中的溶液中。然后将反应混合物在回流下加热过夜，之后浓缩至干，得到油状物，该油状物结晶，用水洗涤，在过滤和干燥后得到粉末形式的所期望的产物。
步骤C：螺[5.5]十一烷-3-基胺
将3ml浓氢氧化铵和催化量的阮内镍加至15.8mmol上述步骤所得的化合物在二噁烷中的溶液中。然后在环境温度和压力下将反应混合物氢化过夜。之后滤出催化剂并洗涤，浓缩溶液，得到油状物形式的所期望的产物。
步骤D：(2S)-1-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈
由上述步骤所得的化合物和(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根据实施例1的步骤G中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤E：(2S)-1-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐
通过用盐酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
                  ％C        ％H        ％N         ％N
计算值            63.60      8.90       12.36       10.43
实测值            63.66      8.92       12.18       10.23
实施例3：(2S)-1-[(螺[4.5]癸烷-8-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
根据实施例2的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环戊烷甲醛替换环己烷甲醛。
元素微量分析：
                  ％C        ％H        ％N         ％Cl
计算值            62.66      8.66       12.89       10.88
实测值            62.58      8.76       12.92       10.97
实施例4：N-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]螺[5.5]十一烷-3-基胺盐酸盐：
根据实施例2的方法获得了所期望的产物，在步骤D中用1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
                  ％C        ％H        ％N         ％Cl
计算值            64.84      9.92       8.90        11.26
实测值            65.54      9.89       8.98        11.28
实施例5：(2S)-1-({[3-(羟甲基)螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环己烷甲醛替换四氢-2H-吡喃-4-甲醛。
元素微量分析：
                    ％C          ％H          ％N
计算值              68.43        9.37         12.60
实测值              68.78        9.32         12.45
实施例6：(2S)-1-[(螺[5.7]十三烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
根据实施例2的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环辛烷甲醛替换环己烷甲醛。
元素微量分析：
             ％C          ％H        ％N           ％Cl
计算值       65.28        9.31       11.42         9.63
实测值       65.56        9.01       11.21         9.63
实施例7：(2S)-1-[(3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
由实施例1的步骤B所得的化合物起始，根据实施例2的步骤B至E中所述的方法获得了所期望的产物。
元素微量分析：
             ％C          ％H        ％N           ％Cl
计算值       59.72        8.26       12.29         10.37
实测值       59.79        7.96       12.16         10.96
实施例8：(2S)-1-[(双螺[5.2.5.2]十六烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈：
根据实施例2的步骤A至D中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用螺[5.5]十一烷-3-甲醛替换环己烷甲醛。
元素微量分析：
                ％C           ％H           ％N
计算值          74.35         10.04         11.31
实测值          74.40         9.94          11.07
实施例9：(2S)-1-[(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：1，1-二氯螺[3.3]庚烷-2-酮
向5g亚甲基环丁烷在乙醚中的溶液中加入6.25g粉末状锌，然后加入11ml三氯乙酰氯在170ml乙醚中的溶液。将该溶液进行声波振荡3小时，同时将温度保持在20℃，然后通过Whatman过滤器过滤黑色溶液。将滤液洗涤、干燥、过滤并浓缩，得到所期望的产物，为棕色油状物形式。
步骤B：螺[3.3]庚烷-2-酮
向420ml冰醋酸中加入28g上述步骤所得的化合物，然后加入620ml水。使用冷水浴冷却该反应混合物，然后加入28.1g粉末状锌。搅拌20分钟后，除去该浴并将反应混合物在20℃下搅拌过夜。
将溶液过滤、用庚烷萃取并蒸发。用庚烷吸收残余物，将该溶液洗涤、干燥、过滤并浓缩，得到所期望的产物，为澄清的黄色液体。
步骤C：(2S)-1-[(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈
由上述步骤所得的化合物起始，根据实施例2的步骤B至D中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤D：(2S)-1-[(螺[3.3]庚烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐通过用盐酸将上述步骤所得的化合物转化成盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
               ％C         ％H        ％N         ％Cl
计算值         59.25       7.81       14.81       12.49
实测值         59.27       7.78       14.51       12.93
实施例10：(2S)-1-[(螺[5.9]十五烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈：
根据实施例2的步骤A至D中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环癸烷甲醛替换环己烷甲醛。
熔点：83℃
元素微量分析：
                ％C          ％H           ％N
计算值          73.49        10.37         11.69
实测值          73.46        10.44         11.64
实施例11：(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-7-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：7-氧代螺[3.5]壬烷-6-甲酸乙酯
在0℃下，将20.6mmol 3-[1-(乙氧基羰基乙基)环丁基]丙酸乙酯在四氢呋喃中的溶液加至22.7mmol 95％的氢化钠在15ml四氢呋喃中的混悬液中。将反应混合物回流4小时，然后加入49ml乙酸。蒸除四氢呋喃并用乙酸乙酯萃取所得残余物。将合并的有机相洗涤、过滤、干燥并蒸发，得到油状物，将其用硅胶色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)处理，得到所期望的产物。
步骤B：螺[3.5]壬烷-7-酮
将在100ml水中的11.1g氢氧化钾加至39.7mmol上述步骤所得的化合物在二噁烷中的溶液中。将反应混合物回流过夜，然后在回复到环境温度后，用乙醚萃取。将合并的有机相洗涤、干燥、过滤并蒸发，得到所期望的产物，为挥发性油状物。
步骤C：(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-7-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐
由上述步骤所得的化合物起始，根据实施例2的步骤B至E中所述的方法获得了所期望的产物。
元素微量分析：
               ％C         ％H        ％N         ％Cl
计算值         61.62       8.40       13.47       11.37
实测值         61.39       8.32       13.22       11.91
实施例12：(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈三氟乙酸盐：
步骤A：(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈
根据实施例9的步骤A至C中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用亚甲基环己烷替换亚甲基环丁烷。
步骤B：(2S)-1-[(螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈三氟乙酸盐通过用三氟乙酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
质谱：[M+H]+＝276
实施例13：(2S)-1-[(螺[5.6]十二烷-3-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈：
根据实施例2的步骤A至D中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环庚烷甲醛替换环己烷甲醛。
元素微量分析：
             ％C          ％H         ％N
计算值       71.88        9.84        13.24
实测值       71.52        9.95        13.14
实施例14：(2S)-1-[(螺[3.4]辛烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：螺[3.4]辛烷-2-酮
根据实施例9的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用亚甲基环戊烷替换亚甲基环丁烷。
步骤B：(2S)-1-[(螺[3.4]辛烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐
由上述步骤所得的化合物起始，根据实施例2的步骤B至E中所述的方法获得了所期望的产物。
元素微量分析：
             ％C          ％H         ％N        ％Cl
计算值       60.49        8.12        14.11       11.90
实测值       61.08        8.00        14.18       11.37
实施例15：(2S)-1-{[(3，3-二氧代-3-硫杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈：
根据实施例2的步骤A至D中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用四氢-2H-噻喃-4-甲醛1，1-二氧化物替换环己烷甲醛。
元素微量分析：
              ％C          ％H         ％N          ％S
计算值        57.76        7.70        11.89        9.07
实测值        57.42        7.54        11.48        8.83
实施例16：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
根据实施例1的步骤C至G中所述的方法获得了所期望的产物，用实施例9的步骤B中获得的化合物替换步骤C中的3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮。
步骤B：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈盐酸盐
通过用盐酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
              ％C          ％H         ％N          ％Cl
计算值        57.41        7.71        13.39        11.30
实测值        57.32        8.02        13.33        11.91
实施例17：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
根据实施例1的步骤C至G的方法获得了所期望的产物，用实施例14的步骤A中获得的化合物替换步骤C中的3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮。
步骤B：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈盐酸盐
通过用盐酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
              ％C          ％H         ％N          ％Cl
计算值        58.62        7.99        12.82        10.81
实测值        58.53        7.90        12.65        10.81
实施例18：(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3噻唑烷-4-腈三氟乙酸盐：
步骤A：(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-腈
由实施例2的步骤C中获得的化合物和(4R)-3-(氯乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈起始，根据实施例1的步骤G中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤B：(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-腈三氟乙酸盐
通过用三氟乙酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
              ％C          ％H         ％N          ％S
计算值        52.40        6.48        9.65         7.36
实测值        52.10        6.54        9.42         7.19
实施例19：2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺：
步骤A：2-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸
由实施例9的步骤B中获得的化合物起始，根据实施例1的步骤C和D中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤B：2-(叔-丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
向4.35g上述步骤所得的化合物在11ml氢氧化钠溶液中的溶液中加入40ml二噁烷，然后在0℃下加入在二噁烷中的6.71g二碳酸二叔丁酯。在20℃下过夜后，蒸除二噁烷并将残余物用水吸收。用醚进行萃取，然后用10％柠檬酸水溶液将水相酸化至pH3。用乙酸乙酯萃取水相。将有机相合并、用盐水洗涤、干燥并浓缩至干，得到白色糊状物形式的所期望的产物。
步骤C：2-(叔-丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
将811mg N-羟基琥珀酰亚胺和1.45g二环己基碳二亚胺加至1.8g上述步骤所得的化合物在四氢呋喃中的溶液中。在20℃下过夜后，过滤反应混合物，向滤液中通入气体氨。在20℃下过夜后，再次过滤反应化合物并将其浓缩至干，得到白色粉末形式的所期望的产物。
步骤D：2-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐
将1.84g上述步骤所得的化合物溶解在乙酸乙酯中，然后在0℃下通入气体HCl 10分钟。出现沉淀物。30分钟后，在0℃下，滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到白色粉末形式的所期望的产物。
步骤E：2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺
由上述步骤中获得的化合物和(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根据实施例1的步骤G中所述的方法获得了所期望的产物。
元素微量分析：
                 ％C           ％H           ％N
计算值           62.05         7.64          19.30
实测值           62.05         7.48          19.20
实施例20：(2S)-1-[(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸盐)
步骤A：3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-酮
根据实施例1的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用4-甲酰基-1-哌啶甲酸苄酯替换四氢-2H-吡喃-4-甲醛。
步骤B：9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯：
根据实施例19的步骤B中所述的方法通过使上述步骤中获得的化合物与二碳酸二叔丁酯反应获得了所期望的产物。
步骤C：9-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯
由上述步骤中获得的化合物起始，根据实施例2的步骤B至D中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤D：(2S)-1-[(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸盐)
通过使上述步骤中获得的化合物与30当量的三氟乙酸在二氯甲烷中于0-5℃下反应1小时获得了所期望的化合物。将化合物浓缩至干。将该化合物用制备型HPLC纯化。
质谱：[M+H]+＝305
实施例21：(2S)-1-({[3-(羟甲基)-9，9-二甲基螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用4，4-二甲基环己烷-甲醛替换四氢-2H-吡喃-4-甲醛。
元素微量分析：
                ％C            ％H           ％N
计算值          69.77          9.76          11.62
实测值          69.54          9.72          11.43
实施例22：(2S)-1-({[2-(1-羟基-1-甲基乙基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：2-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
由实施例19的步骤A中获得的化合物起始，根据实施例1的步骤E中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤B：2-(叔-丁氧基羰基氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯
向8.5g上述步骤所得的化合物在二氯甲烷中的溶液中加入5.8ml三乙胺，然后在0℃下加入在二氯甲烷中的9.02g二碳酸二叔丁酯。在20℃下搅拌过夜后，将反应混合物用10％柠檬酸水溶液、然后用水洗涤。将有机相干燥、过滤并浓缩，得到橙色油状物形式的所期望的产物。
步骤C：2-(2-叔丁氧基羰基氨基螺[3.3]庚烷-2-基)-2-丙醇
向50ml 乙醚中加入42ml 3M的甲基碘化镁在乙醚中的溶液，然后在0℃下逐滴加入5g上述步骤所得的化合物在乙醚中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，加入氯化铵，然后将反应混合物在20℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取水相，然后将合并的有机相洗涤、干燥并浓缩至干，得到油状物形式的所期望的产物，其析出结晶。
步骤D：2-(2-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)-2-丙醇三氟乙酸盐
在0℃下，将40ml三氟乙酸加至4.8g上述步骤所得的化合物在二氯甲烷中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，将反应化合物蒸发至干，用甲苯多次吸收残余物；然后蒸除甲苯，得到无色油状物形式的所期望的产物。
步骤E：(2S)-1-({[2-(1-羟基-1-甲基乙基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
由上述步骤中获得的化合物和(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根据实施例1的步骤G中所述方法获得了所期望的产物。
步骤F：(2S)-1-({[2-(1-羟基-1-甲基乙基)螺[3.3]庚烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈盐酸盐
通过用盐酸将上述步骤中所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
               ％C         ％H        ％N         ％Cl
计算值         59.72       8.26       12.29       10.37
实测值         58.96       8.48       11.95       10.99
实施例23：(2S)-1-[(3-硫杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：3-硫杂螺[5.5]十一烷-9-酮肟3，3-二氧化物
根据实施例2的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用四氢-2H-噻喃-4-甲醛1，1-二氧化物替换环己烷甲醛。
步骤B：3-硫杂螺[5.5]十一烷-9-胺
将4g上述步骤中获得的化合物逐份地加至7.9g氢化铝锂在200ml四氢呋喃中的混悬液中。然后将反应混合物回流12小时，之后通过加入8ml水、8ml 15％的氢氧化钠溶液和16ml水使反应混合物水解。
然后将所得的盐滤出，之后将滤液浓缩至干，得到标题产物。
步骤C：(2S)-1-[(3-硫杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈
由上述步骤中获得的化合物和(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根据实施例1的步骤G中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤D：(2S)-1-[(3-硫杂螺[5.5]十一烷-9-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐通过用盐酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
               ％C        ％H       ％N        ％S       ％Cl
计算值         57.04      7.88      11.74      8.96      9.90
实测值         59.67      7.96      11.56      9.14      10.52
实施例24：(2S)-1-({[3-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸盐)：
步骤A：3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-酮
根据实施例1的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用4-甲酰基-1-哌啶甲酸苄酯替换四氢-2H-吡喃-4-甲醛。
步骤B：3-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-酮
通过将上述步骤中所得的化合物于碳酸钾存在下用2-溴乙醇烷基化获得了所期望的产物。
步骤C：(2S)-1-({[3-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
由上述步骤中所得的化合物起始，根据实施例2的步骤B至D中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤D：(2S)-1-({[3-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈二(三氟乙酸盐)
通过用三氟乙酸将上述步骤所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
                 ％C           ％H          ％N
计算值           47.92         5.94         9.72
实测值           47.28         5.94         9.38
实施例25：(2S)-1-({[2-(羟甲基)-7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
步骤A：7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-酮
根据实施例9的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用4-亚甲基四氢-2H-吡喃替换亚甲基环丁烷。
步骤B：(2S)-1-({[2-(羟甲基)-7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
由上述步骤中获得的化合物起始，根据实施例1的步骤C至G中所述的方法获得了所期望的产物。
熔点：103℃
元素微量分析：
                ％C            ％H          ％N
计算值          62.52          8.20         13.67
实测值          62.56          8.25         13.32
实施例26：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
步骤A：螺[3.5]壬烷-2-酮
根据实施例9的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用亚甲基环己烷替换亚甲基环丁烷。
步骤B：(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈
由上述步骤中获得的化合物起始，根据实施例1的步骤C至G中所述的方法获得了所期望的产物。
元素微量分析：
                ％C           ％H          ％N
计算值          66.85         8.91         13.76
实测值          66.66         8.55         13.65
实施例27：(2S)-1-[(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈三氟乙酸盐：
步骤A：(2S)-1-[(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈
根据实施例9的步骤A至C中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用4-亚甲基四氢-2H-吡喃替换亚甲基环丁烷。
步骤B：(2S)-1-[(7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈三氟乙酸盐
通过用三氟乙酸将上述步骤中所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
元素微量分析：
                 ％C           ％H           ％N
计算值           52.17         6.18          10.74
实测值           52.15         6.35          10.73
实施例28：(2S)-1-[(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈：
步骤A：螺[2.5]辛烷-6-酮
根据实施例11的步骤A和B中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用3-[1-(乙氧基羰基乙基)环丙基]丙酸替换3-[1-(乙氧基羰基乙基)环丁基]丙酸。
步骤B：(2S)-1-[(螺[2.5]辛烷-6-基氨基)乙酰基]-2-吡咯烷腈
由上述步骤中获得的化合物起始，根据实施例2的步骤A至D中所述的方法获得了所期望的产物。
元素微量分析：
                 ％C          ％H         ％N
计算值           68.93        8.87        16.08
实测值           68.90        8.76        16.06
实施例29：(2S，4S)-4-氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5，5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2S，4S)-1-(氯乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
                 ％C          ％H         ％N
计算值           61.17        7.99        11.89
实测值           61.63        7.87        11.47
实施例30：(2S)-4，4-二氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2S)-1-(氯乙酰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
                 ％C          ％H         ％N
计算值           58.21        7.33        11.31
实测值           58.30        7.62        11.21
实施例31：(9-{[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲醇：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用1-(氯乙酰基)-吡咯烷替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
                ％C           ％H          ％N
计算值          65.77         9.74         9.02
实测值          65.75         9.62         8.85
实施例32：(4R)-3-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(4R)-3-(氯乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
              ％C          ％H         ％N         ％S
计算值        57.76        7.70        11.89       9.07
实测值        57.44        7.88        11.51       8.02
实施例33：(2S，4S)-4-羟基-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2S，4S)-1-(氯乙酰基)-4-羟基-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
实施例34：(2S，4R)-4-氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈三氟乙酸盐：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2S，4R)-1-(氯乙酰基)-4-氟-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
               ％C           ％H           ％N
计算值         50.67         6.13          8.77
实测值         50.47         6.05          8.47
实施例35：[9-({2-[(3S)-3-氟吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲醇：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(3S)-1-(氯乙酰基)-3-氟吡咯烷替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
实施例36：(9-{[2-氧代-2-(3，3，4，4-四氟-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲醇：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用1-(氯乙酰基)-3，3，4，4-四氟吡咯烷替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
               ％C           ％H           ％N
计算值         53.40         6.85          7.33
实测值         53.83         6.67          7.18
实施例37：(2S)-1-({[7-(羟甲基)螺[3.5]壬烷-7-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，用实施例11的步骤B中所得的化合物替换步骤C中的3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-酮。
实施例38：(2S)-1-({[8-(羟甲基)螺[4.5]癸烷-8-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用环戊烷甲醛替换四氢-2H-吡喃-4-甲醛。
实施例39：(2S)-1-{[(2，2-二氧代-2-硫杂螺[3.5]壬烷-7-基)氨基]乙酰基}-2-吡咯烷腈：
根据实施例2的步骤A至D中所述的方法获得了所期望的产物，在步骤A中用3-硫杂环丁烷甲醛1，1-二氧化物替换环己烷甲醛。
实施例40：(2S)-1-[3-(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)丙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐：
步骤A：(2S)-1-[3-(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)丙酰基]-2-吡咯烷腈
由实施例2的步骤C中所得的化合物和(2S)-1-(3-氯丙酰基)-2-吡咯烷腈起始，根据实施例1的步骤G中所述的方法获得了所期望的产物。
步骤B：(2S)-1-[3-(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)丙酰基]-2-吡咯烷腈盐酸盐
通过用盐酸将上述步骤中所得的化合物转化为盐获得了所期望的产物。
质谱：[M+H]+＝318
实施例41：(2S)-1-((2RS)-2-{[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}丙酰基)-2-吡咯烷腈三氟乙酸盐：
根据实施例1的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2S)-1-[(2RS)-2-溴丙酰基]-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
质谱：[M+H]+＝350
实施例42：(2R)-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2R)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
                ％C          ％H        ％N
计算值          64.45        8.71       12.53
实测值          64.04        8.75       12.21
实施例43：(2RS)-4，4-二氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
根据实施例1的方法获得了所期望的产物，在步骤G中用(2RS)-1-(氯乙酰基)-4，4-二氟-2-吡咯烷腈替换(2S)-1-(氯乙酰基)-2-吡咯烷腈。
元素微量分析：
               ％C          ％H         ％N
计算值         58.21        7.33        11.31
实测值         57.46        7.41        10.94
实施例44：(2R)-4，4-二氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈：
通过用制备型手性HPLC色谱法分离实施例43的外消旋化合物获得了所期望的产物。
熔点：128℃。
本发明化合物的药理学研究
实施例45：对猪肾中二肽-肽酶IV的抑制作用
猪肾膜级分为制备
将猪肾组织(大白猪，2至3月龄)匀浆(5g组织，在15ml Tris缓冲液(114mM，pH7.8-8)中)，然后在4℃、150000×g下离心30分钟。将沉淀物用15ml缓冲液吸收，并在4℃、150000×g下再离心30分钟。在搅拌下，于环境温度下将所得沉淀物溶解在15ml含有60mM正-辛基-β-吡喃葡萄糖苷的缓冲液中达30分钟。在4℃、150000×g下离心30分钟后，将上清液用114mM pH7.8-8的Tris进行透析(MWCO 12-14000)，然后在-80℃下分成等分试样。
二肽-肽酶IV(DPP IV)活性的测定：
通过裂解生色底物-甘氨酰脯氨酰对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)、从而产生Gly-Pro和pNA(对硝基苯胺)来测定酶活性；在405nm下以吸收度来检测后者。用10μl猪肾制品(0.81mU，1U＝1μmol pNA产物/分钟，在37℃下)于不存在(对照)或存在10μl抑制剂的情况下测定活性。通过在60分钟内于37℃下加入溶解在pH7.8-8的Tris缓冲液(114mM)中的底物(250μl)而开始温育。对于溶解在二甲亚砜中的产物，后者的终浓度不超过0.37％。结果表示为对照的百分比，用0至100％的非线性分析确定IC50值(50％抑制对照活性的有效剂量)，(Windows的GraphPhad Prism版本4.01)。每次测定均一式四份地进行，每个IC50的测定进行1至5次。
在下表中汇总了所获得的代表本发明的化合物的结果(IC50的几何平均值)：
  化合物   IC50 DPP IV(nM)
  实施例1   76.1
  实施例5   68.5
  实施例6   27.2
  实施例8   23.0
  实施例17   43.6
  实施例18   3.5
  实施例20   73.1
  实施例23   27.0
  实施例28   171
  实施例29   31.6
  实施例30   20.5
上述结果表明，本发明的化合物是有效的DPP IV抑制剂。
实施例46：药物组合物
用于制备1000片片剂的配方，每片包含10mg的剂量
实施例1的化合物.............................................10g
羟丙基纤维素................................................2g
小麦淀粉....................................................10g
乳糖........................................................100g
硬脂酸镁....................................................3g
滑石粉......................................................3g。

Claims (19)

1.式(I)的化合物：
Figure A2005100878450002C1
其中：
◆X1表示选自CR4aR4b、O、S(O)q1和NR5的原子或基团，其中R4a和R4b可以相同或不同，各自表示氢原子或者直链或支链的C1-C6烷基，
或者R4a和R4b与带有它们的碳原子一起形成C3-C7环烷基，q1表示0、1或2，
且R5表示氢原子或者任选地被羟基取代的直链或支链的C1-C6烷基，
◆m1表示0或1至4的整数，且包括1和4在内，
◆m2表示1至4的整数，且包括1和4在内，
◆n1和n2可以相同或不同，各自表示1至3的整数，且包括1和3在内，
◆R1表示氢原子或选自以下的基团：羧基、直链或支链的C1-C6烷氧羰基、任选地被1或2个直链或支链的C1-C6烷基取代的氨基甲酰基和任选地被羟基或被氨基取代的直链或支链的C1-C6烷基，所述的氨基任选地被1或2个直链或支链的C1-C6烷基取代，
◆R2表示氢原子或者直链或支链的C1-C6烷基，
◆Ak表示任选地被一个或多个卤素原子取代的直链或支链的C1-C4亚烷基链，
◆p表示0、1或2，
◆R3表示氢原子或氰基，
◆X2和X3可以相同或不同，各自表示S(O)q2基团，其中q2表示0、1或2，或表示CR6aR6b基团，其中R6a和R6b可以相同或不同，各自表示氢原子或卤素原子，或者R6a表示氢原子且R6b表示羟基，
如果存在，其异构体，及其与可药用酸的加成盐。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中X1表示氧原子或-CH2-基团。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中m1和m2各自表示1或2。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其中n1和n2各自表示1或2且是相同的。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中 表示选自
Figure A2005100878450003C2
和
的基团。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其中R2表示氢原子。
7.权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其中Ak表示-CH2-基团。
8.权利要求1至7中任一项的式(I)化合物，其中p表示1。
9.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物，其中R3表示氰基。
10.权利要求1至9中任一项的式(I)化合物，其中X2表示CR6aR6b基团。
11.权利要求1至10中任一项的式(I)化合物，其中X3表示CR6aR6b基团。
12.权利要求9、10和11的式(I)化合物，其中带有R3基团的碳的构型是(S)。
13.权利要求9的式(I)化合物，其中X2或X3表示S(O)q2基团，且带有R3基团的碳的构型是(R)。
14.权利要求1的式(I)化合物，其选自以下化合物：
-(2S)-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-1-({[3-(羟甲基)螺[5.5]十一烷-3-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-1-({[2-(羟甲基)螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(4R)-3-[(螺[5.5]十一烷-3-基氨基)乙酰基]-1，3-噻唑烷-4-腈，及其与可药用酸的加成盐；
-2-({2-[(2S)-2-氰基吡咯烷基]-2-氧代乙基}氨基)螺[3.3]庚烷-2-甲酰胺，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-1-({[2-(羟甲基)-7-氧杂螺[3.5]壬烷-2-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-(2S，4S)-4-氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，其(2S，4R)异构体、其(2R，4R)异构体及其与可药用酸的加成盐；
-(2S)-4，4-二氟-1-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-2-吡咯烷腈，及其与可药用酸的加成盐；
-和(4R)-3-({[9-(羟甲基)-3-氧杂螺[5.5]十一烷-9-基]氨基}乙酰基)-1，3-噻唑烷-4-腈，及其与可药用酸的加成盐。
15.由式(II)化合物起始合成权利要求1的式(I)化合物的方法：
其中X1、m1、m2、n1和n2的定义如权利要求1中所述，
将式(II)化合物转化为式(III)化合物：
其中X1、m1、m2、n1、n2和R1的定义如权利要求1中所述，
使式(III)化合物与式(IV)的化合物反应：
其中Ak、p、R3、X2和X3的定义如权利要求1中所述且Y1表示离去基团，
得到式(Ia)的化合物，即其中R2表示氢原子的式(I)化合物的一种特例：
Figure A2005100878450005C3
其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定义如权利要求1中所述，
当希望获得其中R2不是氢原子的式(I)化合物时，使式(Ia)化合物与式(V)的化合物反应：
                    Y2-R’2        (V)
其中Y2表示离去基团且R’2表示直链或支链的C1-C6烷基，
得到式(Ib)的化合物，即其中R2表示直链或支链的C1-C6烷基的式(I)化合物的一种特例：
Figure A2005100878450006C1
其中X1、m1、m2、n1、n2、R1、Ak、p、R3、X2和X3的定义如权利要求1中所述且R’2的定义如上文所述，
式(Ia)和(Ib)的化合物构成了全部式(I)化合物，将其根据常规纯化技术进行纯化，任选地根据常规分离技术将其分离成它们的旋光异构体，并且如果需要，将其转化成与可药用酸的加成盐。
16.包含作为活性成分的权利要求1至14中任一项的化合物以及与之组合的一种或多种可药用的、惰性的、非毒性载体的药物组合物。
17.权利要求1至14中任一项的化合物在制备用作二肽-肽酶IV抑制剂的药物中的用途。
18.权利要求1至14中任一项的化合物在制备治疗葡萄糖耐受不良和与高血糖症有关的病症的药物中的用途。
19.权利要求1至14中任一项的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
CNB200510087845XA 2004-05-19 2005-05-19 新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物 Expired - Fee Related CN100381438C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405454A FR2870538B1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR0405454 2004-05-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1721417A true CN1721417A (zh) 2006-01-18
CN100381438C CN100381438C (zh) 2008-04-16

Family

ID=34942306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB200510087845XA Expired - Fee Related CN100381438C (zh) 2004-05-19 2005-05-19 新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7439263B2 (zh)
EP (1) EP1598350B1 (zh)
JP (1) JP4335171B2 (zh)
KR (1) KR100747967B1 (zh)
CN (1) CN100381438C (zh)
AR (1) AR049278A1 (zh)
AT (1) ATE366731T1 (zh)
AU (1) AU2005202180B2 (zh)
BR (1) BRPI0501769A (zh)
CA (1) CA2506491C (zh)
CY (1) CY1106878T1 (zh)
DE (1) DE602005001576T2 (zh)
DK (1) DK1598350T3 (zh)
EA (1) EA009292B1 (zh)
ES (1) ES2290864T3 (zh)
FR (1) FR2870538B1 (zh)
GE (1) GEP20074103B (zh)
HK (1) HK1086259A1 (zh)
HR (1) HRP20070376T3 (zh)
MX (1) MXPA05005256A (zh)
MY (1) MY139481A (zh)
NO (1) NO330294B1 (zh)
NZ (1) NZ540108A (zh)
PL (1) PL1598350T3 (zh)
PT (1) PT1598350E (zh)
RS (1) RS50526B (zh)
SG (1) SG117551A1 (zh)
SI (1) SI1598350T1 (zh)
ZA (1) ZA200504050B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101772503B (zh) * 2007-08-02 2013-07-03 拜尔农作物科学股份公司 氧杂螺环型螺取代的特特拉姆酸及特窗酸衍生物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8338450B2 (en) * 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
EP2246347B1 (en) * 2008-01-23 2016-09-28 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
US8440710B2 (en) * 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
KR102449196B1 (ko) 2016-01-15 2022-09-29 삼성전자주식회사 비휘발성 메모리 장치 및 비휘발성 메모리 장치의 프로그램 방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0618957B2 (ja) * 1988-01-26 1994-03-16 日本合成化学工業株式会社 成形物の製造方法
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
DE4222459C2 (de) * 1992-07-08 1995-09-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3,9-disubstituierte-Spiro[5.5]undecane, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
JP3542805B2 (ja) * 1993-07-02 2004-07-14 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換スピロ複素環式１ｈ−３−アリールピロリジン−２、４−ジオン誘導体、それらの製造方法および有害生物防除剤としてのそれらの使用
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
NZ524618A (en) * 2000-08-10 2004-08-27 Mitsubishi Pharma Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
DE60122555T2 (de) * 2000-09-25 2007-07-12 Toray Industries, Inc. Spiroverbindungen und diese als wirkstoff enthaltende adhäsionsmolekülinhibitoren
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002360732A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
MXPA04009784A (es) * 2002-04-08 2004-12-13 Torrent Pharmaceuticlas Ltd Tiazolidin-4-carbonitrilos y analogos y su uso como inhibidores de dipeptidil-peptidas.
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
BR0315796A (pt) * 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101772503B (zh) * 2007-08-02 2013-07-03 拜尔农作物科学股份公司 氧杂螺环型螺取代的特特拉姆酸及特窗酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1598350B1 (fr) 2007-07-11
PT1598350E (pt) 2007-10-04
KR20060048007A (ko) 2006-05-18
CA2506491A1 (fr) 2005-11-19
KR100747967B1 (ko) 2007-08-08
NZ540108A (en) 2006-04-28
US20050261501A1 (en) 2005-11-24
NO330294B1 (no) 2011-03-21
BRPI0501769A (pt) 2006-01-10
ATE366731T1 (de) 2007-08-15
FR2870538A1 (fr) 2005-11-25
DE602005001576D1 (de) 2007-08-23
AR049278A1 (es) 2006-07-12
DE602005001576T2 (de) 2008-04-17
HRP20070376T3 (en) 2007-12-31
EP1598350A1 (fr) 2005-11-23
ZA200504050B (en) 2006-07-26
MXPA05005256A (es) 2005-11-24
NO20052414L (no) 2005-11-21
FR2870538B1 (fr) 2006-07-14
JP4335171B2 (ja) 2009-09-30
AU2005202180B2 (en) 2010-10-28
AU2005202180A1 (en) 2005-12-08
JP2005350456A (ja) 2005-12-22
RS50526B (sr) 2010-05-07
EA200500683A1 (ru) 2005-12-29
GEP20074103B (en) 2007-05-10
CN100381438C (zh) 2008-04-16
DK1598350T3 (da) 2007-11-12
ES2290864T3 (es) 2008-02-16
PL1598350T3 (pl) 2007-10-31
NO20052414D0 (no) 2005-05-19
CY1106878T1 (el) 2012-09-26
MY139481A (en) 2009-10-30
US7439263B2 (en) 2008-10-21
HK1086259A1 (en) 2006-09-15
EA009292B1 (ru) 2007-12-28
SG117551A1 (en) 2005-12-29
SI1598350T1 (sl) 2007-10-31
CA2506491C (fr) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1166633C (zh) 新的α-氨基酸磺酰基化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1151127C (zh) 吲哚衍生物及其用于治疗恶性肿瘤和其它基于病理细胞增生的疾病的用途
CN1063442C (zh) 氨基噻唑衍生物、含有它们的药物组合物及其用途
CN101050194A (zh) 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN1087086A (zh) 噻唑基乙烯基苯基衍生物
CN1568323A (zh) 过氧化物酶体增殖剂应答性受体δ的活化剂
CN1721417A (zh) 新的吡咯烷和噻唑烷化合物、它们的制备方法和包含它们的药物组合物
CN1738806A (zh) 氧代－氮杂双环化合物
CN1478088A (zh) 苯并噻吩衍生物、其制备方法以及应用
CN87105501A (zh) 新苯氧基乙酸衍生物及其制备方法和含有它作为活性成分的药物组成
CN1585636A (zh) 内皮素受体拮抗剂用于治疗肿瘤性疾病的用途
CN1115337C (zh) 嘧啶酮衍生物
CN1509270A (zh) 在6-位取代的吲哚满酮,其制法及其作为激酶抑制剂的用途
CN1103534A (zh) 具有抗精神病作用的化合物
CN1254334A (zh) 新颖的对苯二甲酰胺衍生物
CN1794997A (zh) 作为γ－分泌酶抑制剂、用于治疗阿尔茨海默病的2,3,4,5－四氢苯并[f][1,4]噁吖庚因－5－甲酸酰胺衍生物
CN1100425A (zh) 噻唑并嘧啶衍生物
CN1590379A (zh) 新的杂环肟化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1547575A (zh) 新颖苯基烷基二胺和酰胺类似物
CN1197863C (zh) 新的八氢－2H－吡啶并[1,2－a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1124026A (zh) 新型哌啶基硫代吲哚衍生物，它们的制备方法，和含有它们的药物组合物，作为止痛药的用途
CN1727343A (zh) 具有杀菌活性的取代噻吩并[3',2'∶5,6]吡啶并[4,3－d]嘧啶－4(3H)－酮及制备
CN1145622C (zh) 取代的苯并杂环化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物
CN1121384C (zh) 青霉胺酰胺衍生物
CN1127502A (zh) 对缺血性疾病有效的苯衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1086259

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1086259

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080416

Termination date: 20120519