NO330294B1 - Nye pyrrolidin- og tiazolidinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye pyrrolidin- og tiazolidinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO330294B1
NO330294B1 NO20052414A NO20052414A NO330294B1 NO 330294 B1 NO330294 B1 NO 330294B1 NO 20052414 A NO20052414 A NO 20052414A NO 20052414 A NO20052414 A NO 20052414A NO 330294 B1 NO330294 B1 NO 330294B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
acetyl
pyrrolidinecarbonitrile
Prior art date
Application number
NO20052414A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20052414L (no
NO20052414D0 (no
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Alain Benoist
Murielle Combettes
Eliszabeth Harley
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20052414D0 publication Critical patent/NO20052414D0/no
Publication of NO20052414L publication Critical patent/NO20052414L/no
Publication of NO330294B1 publication Critical patent/NO330294B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Forbindelse med formel (I): hvori: ? Xi representerer et atom eller gruppe valgt fra CR4aR4br 0, S(0)qi og NR5, hvori R4a, R4b, qi og R5 er som definer i beskrivelsen, ? mi representerer null eller et heltall på fra 1 til og med 4, ? m2 representerer et heltall på fra 1 til og med 4, ? ni og n2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et heltall på fra 1 til og med 3, ? Ri representerer et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra karboksy, alkoksykarbonyl, eventuelt substituert karbamoyl og eventuelt substituert alkyl, ? R2 representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, ? Ak representerer en eventuelt substituert alkylenkjede ? p representerer null, 1 eller 2, ? R3 representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe, ? X2 og X3, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver enten en S (0) q2~gruppe eller en CR6aR6b~gruppe, hvori q2, R6a og Rgb er som definert i beskrivelsen, dens optiske isomerer, der de eksisterer, og dens addi-sjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre. Medikamenter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrrolidin- og tiazolidinforbindelser, en fremgangsmåte for deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som inhibitorer av dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV).
Dipeptidyl-peptidase IV er en membran-serinprotease tilstedeværende i mange humane vev og involvert i tallrike patologier: Spesielt har DPP IV blitt vist å være ansvarlig for inaktivering av GLP-1 (glukagon-lignende peptid-1). GLP-1, som er en viktig stimulator av sekresjonen av insulin i buk-spyttkjertelen, har en direkte fordelaktig effekt på nivået av glukose i blodet.
Hemming av DPP IV representerer følgelig en ekstremt lovende tilnærming i behandlingen av glukoseintoleranse og lidelser forbundet med hyperglykemi slik som, for eksempel, ikke-insulinavhengig diabetes (type II diabetes) eller obesitet.
DPP IV-inhibitorer har allerede blitt beskrevet i litteraturen, spesielt amidforbindelser i patentsøknad EP 0 490 379 og i tidsskriftet Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160, karbamatforbindelser i patentsøknad DE 19826972, a-aminosyreforbindelser i patentsøknad EP 1 258 476 og sulfonforbindelser i patentsøknad EP 1 245 568.
Forbindelsene av oppfinnelsen har dipeptidyl-peptidase IV-hemmende egenskaper, som gjør dem spesielt nyttige for behandlingen av glukoseintoleranse og lidelser assosiert med hyperglykemi.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I):
hvori:
♦ Xi representerer et atom eller gruppe valgt fra CR4aPMb, O, S(0)qiog NR5, hvori R4aog R4b, som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe,
eller R4aog R4bdanner sammen, med karbonatomet som bærer dem, en C3-C7cykloalkylgruppe,
qirepresenterer null, 1 eller 2,
og R5representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet d-C6alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksygruppe,
mi representerer null eller et heltall på fra 1 til og med 4,
m2representerer et heltall på fra 1 til og med 4,
ni og n2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et heltall på fra
1 til og med 3,
Ri representerer et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra karboksy, lineær eller forgrenet d-C6alkoksykarbonyl, karbamoyl eventuelt substituert med 1 eller 2 lineære eller forgrenede Ci-C6alkylgrupper, og lineær eller forgrenet d-C6alkyl eventuelt substituert med en hydroksygruppe eller med en aminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 lineære eller forgrenede Ci-C6alkylgrupper,
♦ R2representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe,
♦ Ak representerer en lineær eller forgrenet Ci-C4alkylenkjede eventuelt substituert
med ett eller flere halogen, fortrinnsvis fluoratomer,
♦ p representerer null, 1 eller 2,
♦ R3representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe,
♦ X2og X3, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver enten en S(0)q2-gruppe, hvori q2representerer null, 1 eller 2, eller en CR^R^-gruppe, hvori Rea og R6b/som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et halogen, fortrinnsvis fluoratom, eller R6arepresenterer et hydrogenatom og R6brepresenterer en hydroksygruppe,
deres optiske isomerer, der de eksisterer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamforsyre, oksalsyre.
Xi representerer fortrinnsvis et oksygenatom eller en -CH2—gruppe.
mi og m2representerer hver fortrinnsvis 1 eller 2.
ni og n2representerer hver fortrinnsvis 1 eller 2, og er fortrinnsvis identiske.
R2representerer fortrinnsvis et hydrogenatom.
Ak representerer fortrinnsvis en -CH2-gruppe.
p representerer fortrinnsvis 1.
R3representerer fortrinnsvis en cyanogruppe. I det tilfelle er konfigurasjonen til karbonet som bærer den fortrinnsvis (S) når X2og X3hver representerer en CReaReu-gruppe, og (R) når X2 eller X3representerer en S(0)q2-gruppe.
X2og X3representerer hver fortrinnsvis en CR6aR6b-gruppe.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er: (2S)-l-(-C[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
(2S)-l-(-C[3-(hydroksymetyl)spiro[5,5]undek-3-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
(2S)-l-({[2-(hydroksymetyl)spiro[3,4]okt-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
(4R)-3-[(spiro[5,5]undek-3-ylamino)acetyl]-l,3-tiazolidin-4-karbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
2-({2-[(2S)-2-cyanopyrrolidinyl]-2-oksoetyl}amino)spiro[3,3]heptan-2-karboksamid, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
(2S)-l-(-C[(2-(2-hydroksymetyl)-7-oksaspiro[3,5]non-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og den addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
(2S,4S)-4-fluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}-acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, dens (2S,4R)-isomer, dens (2R,4R)-isomer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre;
(2S)-4,4-difluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}-acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre;
og (4R)-3-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5.5]undek-9-yl]amino}acetyl)-l,3-tiazolidin-4-karbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelser med formel (I) startende fra en forbindelse med formel (II):
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I),
som omdannes til en forbindelse med formel (III):
hvori Xi, mi, m2, ni, n2 og Ri er som definert for formel (I),
som reageres med en forbindelse med formel (IV):
hvori Ak, p, R3, X2og X3er som definert for formel (I) og Yi representerer en utgående gruppe, for å gi forbindelser med formel (Ia), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori R2representerer et hydrogenatom:
hvori Xi, mi, m2, ni, n2, Ri; Ak, p, R3, X2og X3 er som definert for formel (I),
som, når det er ønsket å oppnå forbindelser med formel (I) hvori R2 er annet enn et hydrogenatom, reageres med en forbindelse med formel (V):
hvori Y2representerer en utgående gruppe og R'2representerer en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe, for å gi forbindelser med formel (Ib), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori R2representerer en lineær eller forgrenet d-C6alkylgruppe:
hvori Xi, mi, m2, ni, n2, Ri; Ak, p, R3, X2og X3 er som definert for formel (I) og R'2 er som definert i det foregående,
forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), som utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), renses i henhold en konvensjonell renseteknikk, separeres eventuelt til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og, hvis ønsket, omdannes til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Med. Chem. 2002, Vol. 45(12), 2362-2365.
Når det er ønsket å oppnå forbindelser med formel (I) hvori Ri representerer et hydrogenatom, reageres forbindelsen med formel (II) med hydroksylamin for å gi en forbindelse med formel (VI):
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I),
som deretter hydrogeneres til en forbindelse med formel (Illa), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (III) hvori Ri representerer et hydrogenatom:
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I).
Når det er ønsket å oppnå forbindelser med formel (I) hvori Ri representerer en hydroksymetyl-, karboksy- eller alkoksykarbonylgruppe, reageres forbindelsen med formel (II) med ammoniumkarbonat og kaliumcyanid for å gi en forbindelse med formel
(VII):
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I),
som varmes med bariumsulfat for å gi en forbindelse med formel (Illb), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (III) hvori Ri representerer en karboksygruppe:
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I),
som foresteres til en forbindelse med formel (Ille), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (III) hvori Ri representerer en alkoksykarbonylgruppe:
hvori Xi, rrii, m2, ni og n2er som definert for formel (I) og R7representerer en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe, hvis reduksjon gir en forbindelse med formel (Uld), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (III) hvori Ri representerer en hydroksymetylgruppe:
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I).
Når det er ønsket å oppnå forbindelser med formel (I) hvori Ri representerer en 1-hydroksy-l-metyletylgruppe, reageres forbindelsen med formel (Ille), etter beskyttelse av aminfunksjonen, med metylmagnesiumjodid for å gi, etter avbeskyttelse av aminfunksjonen, en forbindelse med formel (Ille), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (III) hvori Ri representerer en 1-hydroksy-l-metyletylgruppe:
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert for formel (I).
Når det er ønsket å oppnå forbindelser med formel (I) hvori Ri representerer en karbamoylgruppe, reageres forbindelsen med formel (Illb), etter beskyttelse av aminfunksjonen, med ammoniakk i nærvær av et koblingsmiddel for å gi, etter avbeskyttelse av aminfunksjonen, en forbindelse med formel (Ulf)/ et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (III) hvori Ri representerer en karbamoylgruppe:
hvori Xi, rrii, m2, ni og n2er som definert for formel (I).
Forbindelsene med formel (II) kan oppnås startende fra en forbindelse med formel (VIII):
hvori Xi, mi, m2og n2er som definert i det foregående og n'i representerer null, 1 eller 2, hvilken plasseres i nærvær av en base, slik som natriumhydrid, for å gi en forbindelse med formel (IX):
hvori Xi, mi, m2, n'i og n2er som definert i det foregående,
hvis reaksjon med kaliumhydroksid gir en forbindelse med formel (II).
Forbindelsene med formel (Ila), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II) hvori ni og n2er identiske og hver representerer 1,
kan også oppnås startende fra en forbindelse med formel (X):
hvori Xi, mi og m2er som definert for formel (I),
hvilken reageres med trikloreddiksyreklorid og sink for å gi en forbindelse med formel (XI):
hvori Xi, mi og m2er som definert for formel (I), hvis reduksjon gir en forbindelse med formel (Ila):
hvori Xi, mi og m2er som definert for formel (I).
Forbindelsene med formel (Hb), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (II) hvori ni og n2er identiske og hver representerer 2,
kan også oppnås startende fra en forbindelse med formel (XII):
hvori Xi, mi og m2er som definert for formel (I),
som reageres med metylvinylketon for å gi en forbindelse med formel (XIII):
hvori Xi, mi og m2er som definert for formel (I),
hvis katalytiske hydrogenering gir en forbindelse med formel (Hb):
hvori Xi, mi og m2er som definert for formel (I).
I tillegg til det faktum at de er nye har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse verdifulle farmakologiske egenskaper. De har dipeptidyl-peptidase IV-hemmende egenskaper, som gjør dem nyttige i behandlingen av glukoseintoleranse og lidelser assosiert med hyperglykemi, slik som type II diabetes eller obesitet.
Oppfinnelsen strekker seg også til farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst én forbindelse med formel (I) med én eller flere passende, inerte, ikke-toksiske eksipienser. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner.
Den nyttige dosering kan tilpasses i overensstemmelse med lidelsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og også pasientens alder og vekt og alle assosierte behandlinger. Doseringen strekker seg fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i én eller flere administrasjoner.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.
De anvendte utgangsmaterialer er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til alminnelige spektrometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
En forbindelse som har en (2RS)-konfigurasjon er forstått å være en racemisk blanding av forbindelser med konfigurasjon (2R) og (2S).
EKSEMPEL 1: (2S)-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril:
Trinn A: 3- oksaspiro[ 5, 5] undek- 7- en- 9- on
0,5 ml svovelsyre tilsettes til 317 mmol tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd og 317 mmol metylvinylketon i 500 ml benzen. Reaksjonsblandingen reflukseres deretter i 3 timer, vann fjernes ved å anvende et Dean-Stark-apparat, og deretter tilsettes ytterligere 317 mmol metylvinylketon og refluks fortsetter i 3 timer.
Blandingen vaskes deretter, tørkes og konsentreres så, og det oppnådde residu destilleres for å gi det forventede produkt.
Trinn B: 3- oksaspiro[ 5, 5] undekan- 9- on
147,4 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over hydrogeneres i 15 timer, ved omgivelsestemperatur og 4,6 bar, i 100 ml etylacetat i nærvær av en katalytisk mengde 10 % Pd/C.
Katalysatoren filtreres deretter fra, og skylles med etylacetat og konsentrering utføres for å gi det forventede produkt.
Trinn C: 11 - oksa- 1, 3- diazadispiro[ 4, 2, 5, 2] pentadekan- 2, 4- dion
165 ml vandig 60 % etanol og 480 mmol ammoniumkarbonat tilsettes til 300 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over. Reaksjonsblandingen varmes deretter til 55 °C, 5,3 g kaliumcyanid i 40 ml vann tilsettes deretter i løpet av 5 min, og blandingen omrøres i 2 timer ved 55 °C. Etanolen dampes deretter av og blandingen filtreres deretter; kaken skylles med vann og med aceton og tørkes deretter for å gi det forventede produkt i form av et flakete hvitt fast stoff.
Trinn D: 9- amino- 3- oksaspiro[ 5, 5] undekan- 9- karboksylsyre- hydroklorid
I en 1-liters autoklav tilsettes 177,8 mmol bariumsulfat til 88,9 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over i 335 ml vann. Blandingen varmes deretter natten over ved 160 °C og avkjøles deretter i et isbad. Det dannede barium karbonat filtreres fra og skylles med vann, og karbondioksid bobles inn i den vandige fase.
Den vandige fase filtreres deretter igjen, og filtratet konsentreres deretter til tørrhet for å gi det forventede produkt i form av et pulver.
Trinn E: Metyl 9- amino- 3- oksaspiro[ 5, 5] undekan- 9- karboksylat- hydroklorid
100 ml metanol settes til 61,3 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over. Den resulterende suspensjon avkjøles til 5 °C og deretter tilsettes 184 mmol tionylklorid dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1 time ved 20 °C og så i 2 timer ved refluks, før den inndampes til tørrhet for å gi det forventede produkt i form av et pulver.
Trinn F: ( 9- amino- 3- oksaspiro[ 5, 5] undek- 9- yl) metanol
6,8 g litiumaluminiumhydrid, og så 59,7 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over i form av en base i løsning i 75 ml tetrahydrofuran, tilsettes ved 0 °C til 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 30 min. ved 0 °C og så natten over ved 20 °C.
Den avkjøles deretter til 5 °C og så tilsettes det 6,8 ml vann, 6,8 ml 15 % natrium-hydroksidløsning og 3 x 6,8 ml vann. Blandingen omrøres kraftig i 20 min. og filtreres deretter over Celite. Presipitatet skylles med eter og filtratet tørkes og dampes deretter inn for å gi det forventede produkt i form av et fast stoff.
Trinn G: ( 2S)- 1 -({[ 9-( hydroksymetyl)- 3- oksaspiro[ 5, 5] undek- 9-ylJamino } acetyl)- 2 - pyrrolidinkarbonitril 90 ml diklormetan, 6 mmol (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril og så 24 mmol kaliumkarbonat tilsettes til 12 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over. Etter omrøring i 6 dager ved 20 °C filtreres det dannede presipitat fra og skylles med diklormetan, og filtratene konsentreres til tørrhet. Det oppnådde residu renses ved kromatografl på silika (eluent: diklormetan/metanol 97/3) for å gi det forventede produkt i form av en gul olje som stivner i kulden for å gi et hvitt pulver.
Elew§DtmjkroajiaJyse:
EKSEMPEL 2: (2S)-l-[(spiro[5,5]undek-3-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidin-ka rbonitril-hydroklorid:
Trinn A: Spiro[ 5, 5] undekan- 3- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 1, med erstatningen av tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd med cykloheksankarboksaldehyd i trinn A.
Trinn B: Spiro[ 5, 5] undekan- 3- on- oksim:
70 ml pyridin og 3,45 g hydroksylamin-hydroklorid settes til 39 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i dioksan. Reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks natten over og konsentreres deretter til tørrhet for å gi en olje, som krystalliserer og som vaskes med vann for å gi det forventede produkt i form av et pulver etter filtrering og tørking.
Trinn C: Spiro[ 5, 5] undek- 3- ylamin
3 ml konsentrert ammoniumhydroksid og en katalytisk mengde Raney-nikkel settes til 15,8 mmol av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i dioksan. Reaksjonsblandingen hydrogeneres deretter natten over ved omgivelsestemperatur og trykk. Katalysatoren filtreres deretter fra og skylles og løsningen konsentreres for å gi det forventede produkt i form av en olje.
Trinn D: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 5, 5] undek- 3- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over og (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.
Trinn E: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 5/ 5] undek- 3- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
ElejTientmjkroanalyse:
EKSEMPEL_3 :(2S)-l-[(spiro[4,5]dek-8-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med cyklopentankarboksaldehyd i trinn A. EteJI! §DtnvkroajiaJyse;
EKSEMPEL 4: N-[2-okso-2-(l-pyrrolidinyl)etyl]spiro[5,5]undek-3-ylamin-hydroklorid: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 2, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med l-(kloracetyl)-pyrrolidin i trinn D.
Elejventmjkroajialyse:
EKSEMPEL 5: (2S)-l-({ [3-(hydroksymetyl)spiro[5,5]undek-3-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 1, med erstatningen av tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd med cykloheksankarboksaldehyd i trinn A.
ElejTientmjkroanalyse:
EKSEMPEL 6: (2S)-l-[(spiro[5,7]tridek-3-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med cyklooktankarboksaldehyd i trinn A. Elew§Dtnvkroajialyse;
EKSEMPEL 7: (2S)-l-[(3-oksaspiro[5,5]undek-9-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til E i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 1.
Elementmjkroajiaj<y>se:
EKSEMPEL 8: (2S)-l-[(dispiro[5,2,5,2]heksadek-3-ylamino)acetyl]-2-py rrol id in ka rbonitri I: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til D i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med spiro[5,5]undekan-3-karboksaldehyd i trinn A.
ElejTjentmjkroajialyse:
EKSEMPEL 9: (2S)-l-[(spiro[3,3]hept-2-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid:
Trinn A: 1, 1 - diklorspiro[ 3, 3] heptan- 2- on
6,25 g pulverisert sink og deretter 11 ml trikloreddiksyreklorid i løsning i 170 ml eter settes til 5 g metylencyklobutan i løsning i eter. Løsningen underkastes sonikering i 3 timer mens temperaturen holdes ved 20 °C, og deretter filtreres den svarte løsning gjennom Whatman-filter. Filtratet vaskes, tørkes, filtreres og konsentreres for å gi det forventede produkt i form av en brun olje.
Trinn B: Spiro[ 3, 3] heptan- 2- on
28 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over og så 620 ml vann settes til 420 ml iseddik. Reaksjonsblandingen avkjøles ved å anvende et kjølebad, og deretter tilsettes 28,1 g pulverisert sink. Etter omrøring i 20 min fjernes badet og reaksjonsblandingen omrøres natten over ved 20 °C.
Løsningen filtreres, ekstraheres med pentan og dampes inn. Residuet tas opp i pentan og løsningen vaskes, tørkes, filtreres og konsentreres for å gi det forventede produkt i form av en klar gul væske.
Trinn C: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 3, 3] hept- 2- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til D i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Trinn D: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 3, 3] hept- 2- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
ElejTjentmjkroajialyse:
EKSEMPEL 10 (2S)-l-[(spiro[5,9]pentadek-3-ylamino)acetyl]-2-py rrol id in ka rbonitri I: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til D i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med cyklodekan-karboksaldehyd i trinn A.
Smelteeunkt: 83 °C
Elejrientmjkroajialyse:
EKSEMPEL 11 (2S)-l-[(spiro[3,5]non-7-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid:
Trinn A: Etyl 7- oksospiro[ 3, 5] nonan- 6- karboksylat
20,6 mmol 3-[l-(etoksykarbonyletyl)cyklobutyl]propionsyre-etylester i løsning i tetrahydrofuran tilsettes ved 0 °C til 22,7 mmol 95 % natriumhydrid i suspensjon i 15 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen reflukseres i 4 timer og deretter tilsettes 49 ml eddiksyre. Tetrahydrofuranen dampes av og det oppnådde residu ekstraheres med etylacetat. De kombinerte organiske faser vaskes, filtreres, tørkes og dampes inn for å gi en olje, som underkastes kromatografi på silika (eluent: diklormetan/etylacetat 95/5) for å gi det forventede produkt.
Trinn B: Spiro[ 3, 5] nonan- 7- on
11,1 g kaliumhydroksid i 100 ml vann tilsettes til 39,7 mmol av forbindelsen oppnådd i
trinnet over i løsning i dioksan. Reaksjonsblandingen reflukseres natten over og deretter, etter retur til omgivelsestemperatur, ekstraheres den med eter. De kombinerte organiske faser vaskes, tørkes, filtreres og dampes inn for å gi det forventede produkt i form av en flyktig olje.
Trinn C: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 3, 5] non- 7- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til E i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Elejventmjkroajialyse:
EKSEMPEL 12 (2S)-l-[(spiro[3,5]non-2-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-trifluoracetat: Trinn A: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 3, 5] non- 2- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til C i eksempel 9, med erstatningen av metylencyklobutan med metylencykloheksan i trinn A.
Trinn B: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 3, 5] non- 2- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril-trifluoracetat
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende trifluoreddiksyre.
Massespektrojrietri: [ M + H]+ = 276
EKSEMPEL 13 (2S)-l-[(spiro[5,6]dodek-3-ylamino)acetyl]-2-py rrol id in ka rbonitri I: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til D i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med cykloheptan-karboksaldehyd i trinn A.
ELejnentmjkrQajialyse:
EKSEMPEL 14 (2S)-l-[(spiro[3,4]okt-2-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid:
Trinn A: Spiro[ 3, 4] oktan- 2- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 9, med erstatningen av metylencyklobutan med metylencyklopentan i trinn A.
Trinn B: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 3, 4] okt- 2- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til E i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Elej^ eDtmJkroajiaJyse:
EKSEMPEL 15 (2S)-l-{[(3,3-diokso-3-tiaspiro[5,5]undek-9-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til D i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med tetra hyd ro-2W-tiopyran-4-karboksaldehyd-l,l-dioksid i trinn A.
Elejventmjkroajialyse:
EKSEMPEL 16 (2S)-l-({[2-(hydroksymetyl)spiro[3,3]hept-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid: Trinn A: ( 2S)- l-({[ 2-( hydroksymetyl) spiro[ 3, 3] hept- 2- yl] amino} acetyl)- 2-pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C til G i eksempel 1, med erstatningen av 3-oksaspiro[5,5]undekan-9-on i trinn C med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 9.
Trinn B: ( 2S)- l-({[ 2-( hydroksymetyl) spiro[ 3, 3] hept- 2- yl] amino} acetyl)- 2-pyrrolidinkarbonitril- hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
Elew§Dtnvkroajialyse;
EKSEMPEL 17 (2S)-l-({[2-(hydroksymetyl)spiro[3,4]okt-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid: Trinn A: ( 2S)- 1 -({[ 2-( hydroksymetyl) spiro[ 3, 4] okt- 2- yl] amino} acetyl)- 2-pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C til G i eksempel 1, med erstatningen av 3-oksaspiro[5,5]undekan-9-on i trinn C med forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 14.
Trinn B: ( 2S)- 1 -({[ 2-( hydroksymetyl) spiro[ 3, 4] okt- 2- yl] amino} acetyl)- 2-pyrrolidinkarbonitril- hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
ElejTientmjkroanalyse:
EKSEMPEL 18 (4R)-3-[(spiro[5,5]undek-3-yl-amino)acetyl]-l,3-tiazolidin-4-karbonitril-trifluoracetat: Trinn A: ( 4R)- 3-[( spiro[ 5, 5] undek- 3- yl- amino) acetyl]- l, 3- tiazolidin- 4-karbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 2 og (4R)-3-(kloracetyl)-l,3-tiazolidin-4-karbonitril.
Trinn B: ( 4R)- 3-[( spiro[ 5, 5] undek- 3- yl- amino) acetyl]- l, 3- tiazolidin- 4-karbonitril- trifluoracetat
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende trifluoreddiksyre.
Elejventmjkroajialyse:
EKSEMPEL 19 2-({2-[(2S)-2-cyanopyrrolidinyl]-2-oksoetyl}amino)spiro[3,3]heptan-2-karboksamid:
Trinn A: 2- aminospiro[ 3, 3] heptan- 2- karboksylsyre
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C og D i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 9.
Trinn B: 2-( tert- butyloksykarbonylamino) spiro[ 3, 3] heptan- 2- karboksylsyre 40 ml dioksan og deretter, ved 0 °C, 6,71 g di(tert-butyl)dikarbonat i dioksan settes til 4,35 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i 11 ml natriumhydroksidløsning. Etter én natt ved 20 °C dampes dioksanen av og det oppnådde residu tas opp i vann. Ekstraksjon utføres med eter, og deretter surgjøres den vandige fase til pH 3 ved å anvende en vandig 10 % sitronsyreløsning. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat. De organiske faser kombineres og vaskes med saltløsning, tørkes og konsentreres til tørrhet for å gi det forventede produkt i form av en hvit pasta.
Trinn C: 2-( tert- butyloksykarbonylamino) spiro[ 3, 3] heptan- 2- karboksamid
811 mg N-hydroksysuccinimid og 1,45 g dicykloheksylkarbodiimid settes til 1,8 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i tetra hyd rof uran. Etter én natt ved 20 °C filtreres reaksjonsblandingen, og gassformig ammoniakk bobles inn i filtratet. Etter én natt ved 20 °C filtreres reaksjonsblandingen igjen og konsentreres til tørrhet for å gi det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Trinn D: 2- aminospiro[ 3, 3] heptan- 2- karboksamid- hydroklorid
1,84 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over løses i etylacetat og deretter bobles gassformig HCI gjennom ved 0 °C i 10 min. Et presipitat kommer til syne. Etter 30 min.
ved 0 °C filtreres presipitatet fra og skylles med etylacetat, og tørkes deretter for å gi det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Trinn E: 2-({ 2-[( 2S)- 2- cyanopyrrolidinyl]- 2-oksoetyl} amino) spiro[ 3, 3] heptan- 2- karboksamid
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over og (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.
Elementnvkroajiaj<y>se:
EKSEMPEL 20 (2S)-l-[(3-azaspiro[5,5]undek-9-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-bis(trifluoracetat):
Trinn A: 3- azaspiro[ 5, 5] undekan- 9- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 1, med erstatningen av tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd med benzyl 4-formyl-l-piperidinkarboksylat i trinn A.
Trinn B: tert- butyl 9- okso- 3- azaspiro[ 5, 5] undekan- 3- karboksylat:
Det forventede produkt oppnås ved reaksjon av forbindelsen oppnådd i trinnet over med di-tert-butyldikarbonat i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i trinn B i eksempel 19.
Trinn C: tert- butyl 9-({ 2-[( 2S)- 2- cyanopyrrolidinyl]- 2- oksoetyl} amino)- 3-azaspiro[ 5, 5Jundekan- 3- karboksylat
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til D i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Trinn D: ( 2S)- 1 -[( 3- azaspiro[ 5/ 5] undek- 9- ylamino) acetyl]- 2-pyrrolidinkarbonitril- bis( trifluoracetat)
Det forventede produkt oppnås ved reaksjon av forbindelsen oppnådd i trinnet over med 30 ekvivalenter trifluoreddiksyre i diklormetan ved 0-5 °C i 1 time. Blandingen konsentreres til tørrhet. Forbindelsen renses ved preparativ HPLC.
Massespektrometrj: [ M + H]+ = 305
EKSEMPEL 21 (2S)-l-({ [3-(hydroksymetyl)-9,9-dime-tylspiro[5,5]undek-3-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 1, med erstatningen av tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd med 4,4-dimetylcykloheksankarboksaldehyd i trinn A. Elew§Dtnvkroajialyse;
EKSEMPEL 22 (2S)-l-({[2-( l-hydroksy-l-metyletyl)spiro[3,3]hept-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid:
Trinn A: Metyl 2- aminospiro[ 3, 3] heptan- 2- karboksylat
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn E i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinn A i eksempel 19.
Trinn B: Metyl 2-( tert- butyloksykarbonylamino) spiro[ 3, 3] heptan- 2-karboksylat
5,8 ml trietylamin og deretter, ved 0 °C, 9,02 g di(tert-butyl)dikarbonat i diklormetan, settes til 8,5 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i diklormetan. Etter omrøring natten over ved 20 °C vaskes reaksjonsblandingen med en vandig 10 % sitron-
syreløsning og så med vann. Den organiske fase tørkes, filtreres og konsentreres for å gi det forventede produkt i form av en orange olje.
Trinn C: 2-( 2- tert- butyloksykarbonylaminospiro[ 3, 3] hept- 2- yl)- 2- propanol
Det tilsettes til 50 ml eter 42 ml av en 3 M løsning av metylmagnesiumjodid i eter og deretter, ved 0 °C og dråpevis, 5 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i eter. Etter omrøring i 1 time ved 0 °C tilsettes ammoniumklorid og deretter omrøres reaksjonsblandingen i 1 time ved 20 °C. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat og deretter vaskes de kombinerte organiske faser, tørkes og konsentreres til tørrhet for å gi det forventede produkt i form av en olje som krystalliserer.
Trinn D: 2-( 2- aminospiro[ 3, 3] hept- 2- yl)- 2- propano- trifluoracetat
40 ml trifluorreddiksyre tilsettes ved 0 °C til 4,8 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i diklormetan. Etter omrøring i 30 min. ved 0 °C dampes reaksjonsblandingen inn til tørrhet og residuet tas opp flere ganger med toluen; toluenen dampes deretter av for å gi det forventede produkt i form av en fargeløs olje.
Trinn E: ( 2S)- 1 -({[ 2-( l - hydroksy- 1 - metyletyl) spiro[ 3, 3] hept- 2-ylJamino } acetyl)- 2 - pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over og (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.
Trinn F: ( 2S)- l-({[ 2-( l- hydroksy- l- metyletyl) spiro[ 3, 3] hept- 2-ylJamino } acetyl)- 2 - pyrrolidinkarbonitril- hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
ElejventmJkroAQalyse:
EKSEMPEL 23 (2S)-l-[(3-tiaspiro[5,5]undek-9-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid:
Trinn A: 3- tiaspiro[ 5, 5] undekan- 9- on- oksim- 3, 3- dioksid
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med tetrahydro-2H-tiopyran-4-karboksaldehyd-l,l-dioksid i trinn A.
Trinn B: 3- tiaspiro[ 5, 5Jundekan- 9- amin
4 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over tilsettes i porsjoner til 7,9 g litiumaluminiumhydrid i suspensjon i 200 ml tetra hyd rof uran. Reaksjonsblandingen reflukseres deretter i 12 timer og hydrolyseres deretter ved tilsetningen av 8 ml vann, 8 ml av en 15 % natriumhydroksidløsning og 16 ml vann.
De oppnådde salter filtreres deretter fra og filtratet konsentreres deretter til tørrhet for å gi tittel produktet.
Trinn C: ( 2S)- l-[( 3- tiaspiro[ 5, 5] undek- 9- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over og (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.
Trinn D: ( 2S)- 1 -[( 3- tiaspiro[ 5, 5] undek- 9- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril- hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
ElejTientmjkroanalyse:
EKSEMPEL 24 (2S)-l-({[3-(2-hydroksyetyl)-3-azaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril-bis(trifluoracetat):
Trinn A: 3- azaspiro[ 5, 5] undekan- 9- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 1, med erstatningen av tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd med benzyl 4-formyl-l-piperidinkarboksylat i trinn A.
Trinn B: 3-( 2- hydroksyetyl)- 3- azaspiro[ 5, 5Jundekan- 9- on
Det forventede produkt oppnås ved alkylering av forbindelsen oppnådd i trinnet over med 2-brometanol i nærvær av kaliumkarbonat.
Trinn C: ( 2S)- 1 -({[ 3-( 2- hydroksyetyl)- 3- azaspiro[ 5, 5Jundek- 9-ylJamino } acetyl)- 2 - pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn B til D i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Trinn D: ( 2S)- 1 -({[ 3-( 2- hydroksyetyl)- 3- azaspiro[ 5, 5] undek- 9-ylJamino} acetyl)- 2- pyrrolidinkarbonitril- bis( trifluoracetat)
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende trifluoreddiksyre.
ElementnvkroAOjalyse:
EKSEMPEL 25 (2S)-l-({[2-(2-hydroksymetyl)-7-oksaspiro[3,5]non-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril:
Trinn A: 7- oksaspiro[ 3, 5] nonan- 2- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 9, med erstatningen av metylencyklobutan med 4-metylentetrahydro-2H-pyran i trinn A.
Trinn B: ( 2S)- 1 -({[ 2-( 2- hydroksymetyl)- 7- oksaspiro[ 3, 5] non- 2-yl] amino} acetyl)- 2- pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C til G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Smeltepunkt: 103 °C
EI_ ejijentmjkroanalyse:
EKSEMPEL 26 (2S)-l-({[2-(2-hydroksymetyl)spiro[3,5]non-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril:
Trinn A: Spiro[ 3, 5] nonan- 2- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 9, med erstatningen av metylencyklobutan med metylencykloheksan i trinn A.
Trinn B: ( 2S)- l-({[ 2-( 2- hydroksymetyl) spiro[ 3, 5] non- 2- yl] amino} acetyl)- 2-pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn C til G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Elew§DtnvkroML3lyse;
EKSEMPEL 27 (2S)-l-[(7-oksaspiro[3,5]non-2-ylamino)acetyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-trifluoracetat: Trinn A: ( 2S)- 1 -[( 7- oksaspiro[ 3, 5] non- 2- ylamino) acetyl]- 2-pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til C i eksempel 9, med erstatningen av metylencyklobutan med 4-metylentetrahydro-2H-pyran i trinn A.
Trinn B: ( 2S)- 1 -[( 7- oksaspiro[ 3, 5] non- 2- ylamino) acetyl]- 2-pyrrolidinkarbonitril- trifluoracetat
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende trifluoreddiksyre.
ElejventmJkroAQal<y>se:
EKSEMPEL 28 (2S)-l-[(spiro[2,5]okt-6-ylamino)acetyl]-2-py rroli d in ka rbonitri I:
Trinn A: Spiro[ 2, 5] oktan- 6- on
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A og B i eksempel 11, med erstatningen av 3-[l-(etoksykarbonyletyl)cyklobutyl]propionsyre med 3-[l-(etoksykarbonyletyl)cyklopropyl]propionsyre i trinn A.
Trinn B: ( 2S)- 1 -[( spiro[ 2, 5] okt- 6- ylamino) acetyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til D i eksempel 2, startende fra forbindelsen oppnådd i trinnet over.
Elew§DtnvkroML3lyse;
EKSEMPEL 29 (2S,4S)-4-fluor-l-({ [9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2S,4S)-l-(kloracetyl)-4-fluor-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
ElejventmJkroAQalyse:
EKSEMPEL 30 (2S)-4,4-difluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2S)-l-(kloracetyl)-4,4-difluor-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
ElejventmJkroAQal<y>se:
EKSEMPEL 31 (9-{[2-okso-2-(l-pyrrolidinyl)etyl]amino}-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl)metanol: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med l-(kloracetyl)-pyrrolidin i trinn G.
ElejTjentmjkroanalyse:
EKSEMPEL 32 (4R)-3-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-l,3-tiazolidin-4-karbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (4R)-3-(kloracetyl)-l,3-tiazolidin-4-karbonitril i trinn G.
ElejTientmjkroanalyse:
EKSEMPEL 33 (2S,4S)-4-hydroksy-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2S,4S)-l-(kloracetyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
EKSEMPEL 34 (2S,4R)-4-fluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril-trifluoracetat: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2S,4R)-l-(kloracetyl)-4-fluor-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
ElejTjentmjkroanalyse:
EKSEMPEL 35 [9-({2-[(3S)-3-fluorpyrrolidinyl]-2-oksoetyl}amino)-3-oksa spi ro [ 5,5 ] u n dek-9-y I ] m eta noi: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (3S)-l-(kloracetyl)-3-fluorpyrrolidin i trinn G.
EKSEMPEL 36 (9-{[2-okso-2-(3,3,4,4-tetrafluor-l-pyrrolidinyl)etyl]amino}-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl)metanol: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med l-(kloracetyl)-3,3,4,4-tetrafluorpyrrolidin i trinn G.
ElejTientmjkroanalyse:
EKSEMPEL 37 (2S)-l-({[7-(hydroksymetyl)spiro[3,5]non-7-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1, med erstatningen av 3-oksaspiro[5,5]undekan-9-on i trinn C med forbindelsen oppnådd i trinn B i eksempel 11.
EKSEMPEL 38 (2S)-l-({[8-(hydroksymetyl)spiro[4,5]dek-8-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 1, med erstatningen av tetrahydro-2H-pyran-4-karboksaldehyd med cyklopentankarboksaldehyd i trinn A. EKSEMPEL 39 (2S)-l-{[(2,2-diokso-2-tiaspiro[3,5]non-7-yl)amino]acetyl}-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn A til D i eksempel 2, med erstatningen av cykloheksankarboksaldehyd med 3-tietan-karboksaldehyd-l,l-dioksid i trinn A.
EKSEMPEL 40 (2S)-l-[3-(spiro[5,5]undek-3-ylamino)propanoyl]-2-pyrrolidinkarbonitril-hydroklorid: Trinn A: ( 2S)- l-[ 3-( spiro[ 5, 5Jundek- 3- ylamino) propanoylJ- 2- pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren beskrevet i trinn G i eksempel 1, startende fra forbindelsen oppnådd i trinn C i eksempel 2 og (2S)-l-(3-klorpropionyl)-2-pyrrolidinkarbonitril.
Trinn B: ( 2S)- l-[ 3-( spiro[ 5, 5] undek- 3- ylamino) propanoyl]- 2- pyrrolidinkarbonitril- hydroklorid
Det forventede produkt oppnås ved å omdanne forbindelsen oppnådd i trinnet over til et salt ved å anvende saltsyre.
Massespektrojrietri: [ M + H]+ = 318.
EKSEMPEL 41: (2S)-l-((2RS)-2-{[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}propanoyl)-2-pyrrolidinkarbonitril-trifluoracetat
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2S)-l-[(2RS)-2-brompropanoyl]-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
Mass_ sjiectrometry: [ M + H]+ = 350.
EKSEMPEL 42: (2R)-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5/5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril: Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2R)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
Elementnvkroajiaj<y>se:
EKSEMPEL 43: (2RS)-4,4-difluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro-[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås i henhold til prosedyren i eksempel 1, med erstatningen av (2S)-l-(kloracetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril med (2RS)-l-(kloracetyl)-4,4-difluor-2-pyrrolidinkarbonitril i trinn G.
Elementnvkroajiajyse:
EKSEMPEL 44: (2R)-4,4-difluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril
Det forventede produkt oppnås ved separasjon ved preparativ kiral HPLC-kromatografi av den racemiske forbindelse i eksempel 43.
Smeltepunkt: 128 °C.
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 45: Hemming av dipeptidyl-peptidase IV i grisenyre Fremstilling av membranfraksionen av arisenvre
Grisenyrevev (stor hvit gris, 2 til 3 måneder gammel) ble homogenisert (5 g vev i 15 ml Tris-buffer (114 mM, pH 7,8-8)) og deretter sentrifugert ved 150000 x g i 30 min. ved 4 °C. Pelleten ble tatt opp i 15 ml buffer og sentrifugert igjen ved 150000 x g i 30 min. ved 4 °C. Med omrøring ble den resulterende pellet løst i 15 ml buffer med 60 mM n-oktyl-p-glukopyranosid i 30 min. ved omgivelsestemperatur. Etter sentrifugering ved 150000 x g i 30 min. ved 4 °C ble supernatanten dialysert (MWCO 12-14000) mot 114 mM Tris pH 7,8-8, og deretter delt i alikvoter ved -80 °C.
Måling av dipeptidyl - peptidase IV f DPP IV )- aktivitet:
Den enzymatisk aktivitet måles ved spalting av et kromogent substrat, glysyl-prolyl-p-nitroanilid (Gly-Pro-pNA), som gir Gly-Pro og pNA (p-nitroanilin); det sistnevnte detek-teres ved absorbans ved 405 nm. Aktiviteten måles i fravær (kontroll) eller i nærvær av 10 pl av inhibitorene, ved å anvende 10 ul av grisenyrepreparatet (0,81 mU, 1 U = 1 umol pNA produkt/min. ved 37 °C). Inkubasjon startes ved å tilsette substratet (250Ml), løst i Tris-buffer (114 mM) pH 7,8-8, over en periode på 60 min. ved 37 °C. For produktene løst i dimetylsulfoksid overskred ikke sluttkonsentrasjonen av de sistnevnte 0,37 %. Resultatene ble uttrykket som en prosent av kontrollen, og IC50-verdiene (effektiv dose for 50 % hemming av kontrollaktiviteten) ble bestemt ved å anvende ikke-lineær analyse mellom 0 og 100 %, (GraphPad Prism versjon 4,01 for Windows). Hver måling ble gjentatt fire ganger og hver IC50-bestemmelse ble utført fra 1 til 5 ganger.
De oppnådde resultater (geometrisk gjennomsnitt av IC50) for forbindelsene som representerer oppfinnelsen er samlet i den følgende tabell:
Resultatene over viser at forbindelsene av oppfinnelsen er potente inhibitorer av DPP IV.
EKSEMPEL 46: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 10 mg

Claims (17)

1. Forbindelse med formel (I):
hvori: ♦ Xi representerer et atom eller gruppe valgt fra CR^R^, O, S(0)qiog NR5, hvori R4aog R4b/som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe, eller R4aog R4bdanner sammen, med karbonatomet som bærer dem, en C3-C7cy kloa I ky lg ru ppe, qirepresenterer null, 1 eller 2, og R5representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet d-C6alkylgruppe eventuelt substituert med en hydroksygruppe, nri!representerer null eller et heltall på fra 1 til og med 4, m2representerer et heltall på fra 1 til og med 4, ni og n2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et heltall på fra 1 til og med 3, Ri representerer et hydrogenatom eller en gruppe valgt fra karboksy, lineær eller forgrenet Ci-C6alkoksykarbonyl, karbamoyl eventuelt substituert med 1 eller 2 lineære eller forgrenede Ci-C6alkylgrupper, og lineær eller forgrenet d-C6alkyl eventuelt substituert med en hydroksygruppe eller med en aminogruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 lineære eller forgrenede d-dalkylgrupper, ♦ R2representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe, ♦ Ak representerer en lineær eller forgrenet d-C4alkylenkjede eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, ♦ p representerer null, 1 eller 2, ♦ R3representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe, ♦ X2og X3, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver enten en S(0)q2-gruppe, hvori q2representerer null, 1 eller 2, eller en CR6aR6b-gruppe, hvori R6aog R6b/som kan være identiske eller forskjellige, hver representerer et hydrogenatom eller et halogenatom, eller R6arepresenterer et hydrogenatom og R6brepresenterer en hydroksygruppe, dens isomerer, der de eksisterer, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori Xi representerer et oksygenatom eller en -CH2—gruppe.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, hvori mi og m2hver representerer 1 eller 2.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori ni og n2hver representerer 1 eller 2 og er identiske.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori
6. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori R2representerer et hydrogenatom.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori Ak representerer en -CH2—gruppe.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori p representerer 1.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvori R3representerer en cyanogruppe.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori X2representerer en CR6aR6b-gruppe.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvori X3representerer en CR6aR6b-gruppe.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge kravene 9, 10 og 11, hvor konfigurasjonen til karbonet som bærer R3-gruppen er (S).
13. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 9, hvori X2eller X3representerer en S(0)q2-gruppe og konfigurasjonen til karbonet som bærer R3-gruppen er (R).
14. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er valgt fra de følgende forbindelser: (2S)-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S)-l-({[3-(hydroksymetyl)spiro[5,5]undek-3-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S)-l-({[2-(hydroksymetyl)spiro[3,4]okt-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; (4R)-3-[(spiro[5,5]undek-3-ylamino)acetyl]-l,3-tiazolidin-4-karbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; 2-({2-[(2S)-2-cyanopyrrolidinyl]-2-oksoetyl}amino)spiro[3,3]heptan-2-karboksamid, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S)-l-({[(2-(2-hydroksymetyl)-7-oksaspiro[3,5]non-2-yl]amino}acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S,4S)-4-fluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}-acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, dens (2S,4R)-isomer, dens (2R,4R)-isomer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre; (2S)-4,4-difluor-l-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}-acetyl)-2-pyrrolidinkarbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre; og (4R)-3-({[9-(hydroksymetyl)-3-oksaspiro[5,5]undek-9-yl]amino}acetyl)-l,3-tiazolidin-4-karbonitril, og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
15. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1karakterisert vedat den starter fra en forbindelse med formel (II):
hvori Xi, mi, m2, ni og n2er som definert i krav 1, som omdannes til en forbindelse med formel (III):
hvori Xi, mi, m2, ni, n2 og Ri er som definert i krav 1, som reageres med en forbindelse med formel (IV):
hvori Ak, p, R3, X2og X3er som definert i krav 1 og Yi representerer en utgående gruppe, for å gi forbindelser med formel (Ia), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori R2representerer et hydrogenatom:
hvori Xi, mi, m2, ni, n2, Ri; Ak, p, R3, X2og X3er som definert i krav 1, som, når det er ønsket å oppnå forbindelser med formel (I) hvori R2er annet enn et hydrogenatom, reageres med en forbindelse med formel (V):
hvori Y2representerer en utgående gruppe og R'2representerer en lineær eller forgrenet Ci-C6alkylgruppe, for å gi forbindelser med formel (Ib), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I) hvori R2representerer en lineær eller forgrenet d-C6alkylgruppe:
hvori Xi, mi, m2, ni, n2/Ri, Ak, p, R3, X2og X3 er som definert i krav 1 og R'2er som definert i det foregående, forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), som utgjør totaliteten av forbindelsene med formel (I), renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres eventuelt til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og, hvis ønsket, omdannes til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
16. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske bærere.
17. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14 for fremstillingen av medikamenter for anvendelse som dipeptidyl-peptidase IV-inhibitorer, fortrinnsvis for anvendelse i behandlingen av glukoseintoleranse og lidelser assosiert med hyperglykemi, mer foretrukket for anvendelse i behandlingen av type II diabetes.
NO20052414A 2004-05-19 2005-05-19 Nye pyrrolidin- og tiazolidinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO330294B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0405454A FR2870538B1 (fr) 2004-05-19 2004-05-19 Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20052414D0 NO20052414D0 (no) 2005-05-19
NO20052414L NO20052414L (no) 2005-11-21
NO330294B1 true NO330294B1 (no) 2011-03-21

Family

ID=34942306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20052414A NO330294B1 (no) 2004-05-19 2005-05-19 Nye pyrrolidin- og tiazolidinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7439263B2 (no)
EP (1) EP1598350B1 (no)
JP (1) JP4335171B2 (no)
KR (1) KR100747967B1 (no)
CN (1) CN100381438C (no)
AR (1) AR049278A1 (no)
AT (1) ATE366731T1 (no)
AU (1) AU2005202180B2 (no)
BR (1) BRPI0501769A (no)
CA (1) CA2506491C (no)
CY (1) CY1106878T1 (no)
DE (1) DE602005001576T2 (no)
DK (1) DK1598350T3 (no)
EA (1) EA009292B1 (no)
ES (1) ES2290864T3 (no)
FR (1) FR2870538B1 (no)
GE (1) GEP20074103B (no)
HK (1) HK1086259A1 (no)
HR (1) HRP20070376T3 (no)
MX (1) MXPA05005256A (no)
MY (1) MY139481A (no)
NO (1) NO330294B1 (no)
NZ (1) NZ540108A (no)
PL (1) PL1598350T3 (no)
PT (1) PT1598350E (no)
RS (1) RS50526B (no)
SG (1) SG117551A1 (no)
SI (1) SI1598350T1 (no)
ZA (1) ZA200504050B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2020413A1 (de) 2007-08-02 2009-02-04 Bayer CropScience AG Oxaspirocyclische-spiro-substituierte Tetram- und Tetronsäure-Derivate
GB2465132B (en) * 2007-09-21 2012-06-06 Lupin Ltd Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
WO2010146597A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
US8440710B2 (en) * 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
CN103508931B (zh) 2012-06-25 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR102449196B1 (ko) 2016-01-15 2022-09-29 삼성전자주식회사 비휘발성 메모리 장치 및 비휘발성 메모리 장치의 프로그램 방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0618957B2 (ja) * 1988-01-26 1994-03-16 日本合成化学工業株式会社 成形物の製造方法
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
DE4222459C2 (de) * 1992-07-08 1995-09-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3,9-disubstituierte-Spiro[5.5]undecane, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
US5981567A (en) * 1993-07-02 1999-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituted spiroheterocyclic 1h-3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives and their use as pesticides
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
ES2311534T3 (es) * 2000-08-10 2009-02-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Derivados de prolina y su uso como farmacos.
ES2271071T3 (es) * 2000-09-25 2007-04-16 Toray Industries, Inc. Compuestos espiro e inhibidores de moleculas de adherencia que contienen dichos compuestos como ingrediente activo.
FR2824825B1 (fr) * 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003057144A2 (en) * 2001-12-26 2003-07-17 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
CN1633420A (zh) * 2002-04-08 2005-06-29 托伦脱药品有限公司 噻唑烷－4－腈和类似物以及它们作为二肽基－肽酶抑制剂的用途
TW200404796A (en) * 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
US7262207B2 (en) * 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
AU2003290577B2 (en) * 2002-11-07 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
RS50526B (sr) 2010-05-07
PL1598350T3 (pl) 2007-10-31
NO20052414L (no) 2005-11-21
ATE366731T1 (de) 2007-08-15
CA2506491A1 (fr) 2005-11-19
EA009292B1 (ru) 2007-12-28
JP4335171B2 (ja) 2009-09-30
JP2005350456A (ja) 2005-12-22
US7439263B2 (en) 2008-10-21
US20050261501A1 (en) 2005-11-24
GEP20074103B (en) 2007-05-10
EP1598350B1 (fr) 2007-07-11
NO20052414D0 (no) 2005-05-19
ZA200504050B (en) 2006-07-26
DE602005001576T2 (de) 2008-04-17
PT1598350E (pt) 2007-10-04
SI1598350T1 (sl) 2007-10-31
DE602005001576D1 (de) 2007-08-23
ES2290864T3 (es) 2008-02-16
MXPA05005256A (es) 2005-11-24
EA200500683A1 (ru) 2005-12-29
DK1598350T3 (da) 2007-11-12
CY1106878T1 (el) 2012-09-26
SG117551A1 (en) 2005-12-29
FR2870538A1 (fr) 2005-11-25
EP1598350A1 (fr) 2005-11-23
HK1086259A1 (en) 2006-09-15
AR049278A1 (es) 2006-07-12
AU2005202180A1 (en) 2005-12-08
CN100381438C (zh) 2008-04-16
CN1721417A (zh) 2006-01-18
AU2005202180B2 (en) 2010-10-28
BRPI0501769A (pt) 2006-01-10
CA2506491C (fr) 2009-09-01
FR2870538B1 (fr) 2006-07-14
KR100747967B1 (ko) 2007-08-08
HRP20070376T3 (en) 2007-12-31
KR20060048007A (ko) 2006-05-18
MY139481A (en) 2009-10-30
NZ540108A (en) 2006-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107567438B (zh) 利鲁唑前药及其用途
US7399779B2 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
AU2002344820B2 (en) Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
NO330294B1 (no) Nye pyrrolidin- og tiazolidinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
US20210023049A1 (en) Novel 1-Aryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes: Preparation And Use To Treat Neuropsychiatric Disorders
JP3681110B2 (ja) Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
US8178575B2 (en) Derivatives of azabicyclo octane, the method of making them and the uses thereof as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
NO332126B1 (no) Pyrido[2,1-a]isokinolinderivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse i medikamenter samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdom
MXPA04008278A (es) Inhibidores de dipeptidil peptidasa iv a base de glutaminil.
WO2005033099A2 (en) Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
Cardona et al. Polyhydroxypyrrolidine glycosidase inhibitors related to (+)-lentiginosine
EP1615634B1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004069835A1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
KR20100057035A (ko) (ｓ)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태
KR20230117460A (ko) 신규한 lrrk2 억제제
FR2552087A1 (fr) Nouveaux composes spiranniques acylmercapto-alcanoyliques et mercapto-alcanoyliques utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees