SK285989B6 - Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ichprípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ichprípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK285989B6
SK285989B6 SK877-2002A SK8772002A SK285989B6 SK 285989 B6 SK285989 B6 SK 285989B6 SK 8772002 A SK8772002 A SK 8772002A SK 285989 B6 SK285989 B6 SK 285989B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
amino
ethyl
oxo
Prior art date
Application number
SK877-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8772002A3 (en
Inventor
Michel Wierzbicki
Jean-Marie Fourquez
Nigel Levens
Olivier Nosjean
Michelle Boulanger
Bernadette Husson-Robert
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of SK8772002A3 publication Critical patent/SK8772002A3/sk
Publication of SK285989B6 publication Critical patent/SK285989B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Sú opísané zlúčeniny vzorca (I), v ktorom substituenty majú význam uvedený v nárokoch, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom na liečenie intolerancie ku glukóze a porúch spojených s hyperglykémiou, ako je diabetes typu II alebo obezita.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových cyklických a-amino-y-hydroxyamidov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia ako antidiabetík.
Doterajší stav techniky
Cyklická a-amino-y-hydroxykyselina je opísaná v časopise J. Org Chem. 1994, 59 (26), 8101 - 6 bez toho, aby bolo uvedené, akú má táto zlúčenina farmakologickú aktivitu.
Podstata vynálezu
Vynález sa konkrétnejšie týka zlúčenín vzorca (I)
v ktorom:
► znamená nasýtený uhlíkatý kruh, ktorý má 4 až 8 členov kruhu, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými lineárnymi alebo rozvetvenými ÍCrCjalkylovými skupinami, ► Rj a R4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C]-C6)acylovú skupinu, > Ri a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C-CJa! kýlovú skupinu, > R5 a Rí, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu, alebo Rs a Rj spolu s dusíkovým atómom, ktorý ich nesie, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami, ktoré sú vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyanoskupina, skupina vzorca CO2R? (v ktorom R7 znamená vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu), skupina vzorca COR7 (v ktorom R7 má význam definovaný skôr), nitroskupina, skupina vzorca CONR8aR8b (v ktorom R8a a Rgb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu alebo RSa a R8b dohromady tvoria heterocyklus obsahujúci dusík), S(O)nR9 (v ktorom n znamená 1, 2 alebo 3 a R9 znamená vodíkový atóm, lineárnu alebo rozvetvenú (CrCb)alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu) a P03RloaRiob (v ktorom R|oa a R|Ob, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C|-C6)alkylovú skupinu), stcrcoizomerov definovaných zlúčenín a tiež adičných solí definovaných zlúčenín s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
Medzi farmaceutický prijateľné kyseliny, ktoré sa dajú v tejto súvislosti uviesť bez toho, aby to znamenalo akékoľvek obmedzenie, patrí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina šťaveľová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina gáfrová atď.
Termínom „heterocyklus obsahujúci dusík“ je mienená prípadne mostíkovo napojená, nasýtená mono- alebo bi-cyklická skupina, ktorá má 5 až 12 členov kruhu a obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy, z ktorých jeden je dusíkový atóm a druhý heteroatóm alebo ostatné heteroatómy, ktoré sú prípadne prítomné, sú vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyslík, dusík a síra. Výhodne sú heterocyklami obsahujúcimi dusík skupiny pyrolidinyl, tiazolidinyl, piperidyl, morfolinyl, azabicyklo[3.3.0]oktyl a piperazinyl.
Termínu „arylová skupina“ je treba rozumieť tak, že ide o fenyl, bifenylyl, naftyl alebo tetrahydronaftyl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými identickými alebo rôznymi substituentmi, vybranými zo súboru, do ktorého patria halogénové atómy, lineárne ale bo rozvetvené (CrC6)alkylové skupiny, hydroxyskupiny, lineárne alebo rozvetvené (CrC6)alkoxylové skupiny, lineárne alebo rozvetvené (CrC6)polyhalogénalkylové skupiny, nitroskupina a (C j -C2)alkyléndioxyskupiny.
Výhodné zlúčeniny vzorca (I) sú tie, v ktorých symbol AJ znamená uhlikatý kruh, ktorý má 5 alebo 6 kruhových členov.
Výhodný variant vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R5 a R6, dohromady tvoria pripadne substituovaný heterocyklus, obsahujúci dusík.
Z tejto skupiny sú predovšetkým výhodné také zlúčeniny, v ktorých R. a R., dohromady tvoria prípadne substituovaný pyrolidín alebo prípadne substituovaný tiazolidín.
Medzi výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu je možné uviesť predovšetkým nasledujúce:
- (lR,2S,l'S)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol, jeho (1S,2R,1'R) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami;
- (1 R*,2R* 1 'R*)-2-[l'-amino-2'-oxo-2’-(1 -pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol a jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, pričom výrazu (1R*,2R*,1'R*) je treba rozumieť tak, že ide o racemickú zmes 2 enantiomérov, ktoré majú absolútne konfigurácie (lR,2R,l’R)a(lS,2S,ľS);
- (lR,2S,l'R)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol, jeho (1S, 2R, l'S) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami;
- (lR,2S,l'S)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol, jeho (1S,2R, l'R) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami;
- (lR,2S,l'R)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol, jeho (1S,2R,1'S) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami a
- (lR,2S,l’R)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)-etyl]cyklohexanol, jeho (1S,2R,1'S) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Vynález zahrnuje tiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa uvádza do reakcie chlóracetylchlorid so zlúčeninou všeobecného vzorca (II)
HNR;^ (Π), v ktorom R5 a R, sú rovnaké, ako sú definované pre vzorec (I), čím sa získa zlúčenina vzorca (III):
Cl
nr5r6 v ktorom R5 a R6 majú význam uvedený skôr, ktorá sa prevedie na amín vzorca (IV):
NR5R6 (IV), v ktorom R5 a R< majú význam uvedený skôr, ktorý sa uvádza do reakcie s benzaldehydom, čím sa získa zlúčenina vzorca (V)
H
NRA (V), v ktorom R5 a RĎ majú význam uvedený skôr, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (VI) (VI) v ktororm
R2 a R3 majú význam uvedený skôr pre vzorec (I), čím sa získa, po eventuálnej acylácii funkčnej hydroxyskupiny zlúčenina vzorca (VII),
(VII), ktorá má relatívnu konfiguráciu trans;
v ktorom
Ri, R2, R’,, R5 a R6 majú význam uvedený skôr, ktorá sa prevedie hydrolýzou a prípadne následnou acyláciou amínovej funkčnej skupiny na zlúčeninu vzorca (la) s relatívnou konfiguráciou trans, ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (I):
(la),
Rb R2, R3, R4. R5 a Rfl majú význam uvedený skôr, ktorá sa prevedie, pokiaľ je to žiaduce, na zlúčeninu vzorca (lb) s relatívnou konfiguráciou cis, ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (I):
(lb) , v ktorom
,Ri, R2, R3, Rf, R5 a R6 majú význam uvedený skôr, pričom zlúčeniny vzorcov (la) a (lb) sa delia, pokiaľ je to žiaduce, na izoméry obvyklými separačnými postupmi, pokiaľ je to nutné, čistia sa bežnými čistiacimi metódami a prevádzajú sa, pokiaľ je to žiaduce, na adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
Špecifickým prípadom zlúčenín vzorca (I) sú zlúčeniny vzorca (lc),
(lc) ,
znamená nasýtený uhlíkatý kruh, ktorý má 6 členov kruhu, pripadne substituovaný aspoň jednou lineárnou alebo rozvetvenou (C|-Cfi)alkylovou skupinou, a R1, R2, R3, R4. R5 a R6 majú význam uvedený skôr pre vzorec (I),
Tieto zlúčeniny sa tiež dajú získať zo zlúčeniny vzorca (VIII)
(VIII) , v ktorom Rn znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu a G znamená CN alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (Vla), ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (VI)
(Vla)
tívnej konfigurácie trans:
,R2 a R3 majú význam definovaný skôr, čím sa získa zlúčenina vzorca (IX) rela-
(ix) v ktorom
G, R2, R3 a R| i majú skôr definovaný význam, pričom táto zlúčenina vzorca (IX) sa ďalej spracováva tak, že:
• keď je treba získať zlúčeninu relatívnej konfigurácie trans, hydrolyzuje sa v kyslých podmienkach a po prípadnej acylácii amínovej funkčnej skupiny sa získa zlúčenina vzorca (Xt), kde napojenie kruhov má konfiguráciu trans
(Xí) v ktorom
R2, R3 a R| majú skôr uvedený význam, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (II), čím sa získa, po prípadnej acylácii hydroxylovej íunkčnej skupiny, zlúčenina vzorca (Id) relatívnej konfigurácie trans, ktorá je špecifickým príkladom zlúčeniny vzorca (lc)
(Id) v ktorom
Rb R2, R3, R4, R5 a Ré majú skôr definovaný význam, • alebo, keď je požadované pripraviť zlúčeninu s relatívnou konfiguráciou cis, podrobí sa Mitsunobuovej reakcii, čím sa získa, po prípadnej acylácii amínovej funkčnej skupiny, zlúčenina vzorca (Xc), v ktorej má spojenie kruhov konfiguráciu cis:
v ktorom
R2, R3 a R4 majú skôr definovaný význam, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (II), čím sa získa, po prípadnej acylácii hydroxylovej funkčnej skupiny, zlúčenina vzorca (le) s relatívnou konfiguráciou cis, ktorá je špecifickým prípadom zlúčenín vzorca (lc)
de) v ktorom
R,, R2, R3, R4, R5 a R6 majú skôr definovaný význam, pričom tieto zlúčeniny vzorcov (ld) a (le) sa separujú, pokiaľ je to požadované, na stereoizoméry obvyklými separačnými postupmi, čistia sa, pokiaľ je to nutné, obvyklými metódami čistenia a prevádzajú sa, pokiaľ je to žiaduce, na adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
Zlúčeniny vzorca (If) relatívnej konfigurácie cis, ktoré sú špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (I)
v ktorom
znamená nasýtený uhlíkatý kruh, ktorý má 5 členov kruhu, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré sú vybrané zo súboru, do ktorého patria lineárne a rozvetvené (CrC6)alkylové skupiny, a R1( R2, R3, R4, R- a R() majú význam uvedený pre vzorec (I), sa môžu získať zo zlúčeniny vzorca (VIII), ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (VIb), ktorá je špecifickým prípadom zlúčeniny vzorca (VI)
(VIb) , v ktorom
, R2 a R3 majú význam uvedený skôr, čím sa získa zlúčenina vzorca (XI) s relatívnou konfiguráciou trans:
(Xi) v ktorom
majú význam uvedený skôr, ktorá sa v kyslých podmienkach hydrolyzuje, čím sa, po prípadnej acylácii amínovej funkčnej skupiny, získa zlúčenina vzorca (XII), v ktorej má spojenie kruhov konfiguráciu cis:
(ΧΠ) v ktorom 0 , R2 ,R3 a R4 majú skôr definovaný význam, ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (II), a po prípadnej acylácii hydroxylovej funkčnej skupiny sa získa zlúčenina vzorca (lf), ktorá sa, pokiaľ je to žiaduce, delí na stereoizoméry obvyklými separačnými postupmi, pokiaľ je to nutné, čistí sa obvyklými čistiacimi metódami a prevádza sa, pokiaľ je to požadované, na adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou.
Zlúčeniny vzorca (Ig) s relatívnou konfiguráciou trans, ktoré predstavujú špecifický prípad zlúčenín vzorca (I)
(Ig) sa tiež dajú získať zo zlúčeniny vzorca (XIII)
(XIII) v ktorom Rn má skôr uvedený význam a Rl2 znamená lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu, ktorá sa uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (VIb), čim sa získa zlúčenina vzorca (XIV) s relatívnou konfiguráciou trans:
(Xiv) v ktorom
R2) R j, Rn a R|? majú skôr uvedený význam, ktorá sa hydrolyzuje v slabo kyslom prostredí, a po prípadnej acylácii alebo po zavedení chrániacej skupiny na aminovú funkčnú skupinu sa získa zlúčenina vzorca (XV) s relatívnou konfiguráciou trans:
(XV)
R2, R3 a R]2 majú skôr definovaný význam a R'4 znamená lineárnu alebo rozvetve nú (C|-C6)alkylovú skupinu alebo skupinu, chrániacu aminovú funkčnú skupinu, a táto zlúčenina vzorca (XV) sa v podmienkach kopulácie peptidov uvádza do reakcie so zlúčeninou vzorca (II), čím sa, prípadne ešte po acylácii hydroxylovej funkčnej skupiny a prípadne po odstránení skupiny, chrániacej aminovú funkčnú skupinu, získa zlúčenina vzorca (Ig), ktorá sa delí, pokiaľ je to požadované, na stereoizoméry obvyklými separačnými technikami, pokiaľ je to nutné, čistí sa obvyklými čistiacimi metódami a prevádza sa, pokiaľ je to žiaduce, na adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Okrem faktu, že sú nové, majú zlúčeniny podľa vynálezu cenné farmakologické vlastnosti. Znižujú množstvo glukózy v krvi, a vďaka tomu sú užitočné pri liečení intolerancie ku glukóze a porúch, spojených s hyperglykémiou, ako je diabetes typu II alebo obezita.
Vynález tiež zahrnuje farmaceutické prostriedky, obsahujúce ako účinnú zložku aspoň jednu zlúčeninu vzorca (I) s jedným alebo viacerými vhodnými, inertnými, netoxickými excipientmi. Medzi farmaceutickými prostriedkami podľa vynálezu je možné uviesť predovšetkým tie, ktoré sú vhodné na orálne, parenterálne (intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne) alebo nazálne podávanie, tablety alebo dražé, tablety na podávanie pod jazyk, želatínové tobolky, pastilky, čapíky, krémy, masti, dermálne gély, injekčné prípravky, suspenzie na pitie atď.
Vhodné dávkovanie sa upravuje podľa povahy a závažnosti ochorenia, podľa cesty, ktorou sa prostriedok podáva a tiež podľa veku a hmotnosti pacienta a podľa všetkých liečebných metód, použitých v spojení s podávaním látky podľa vynálezu. Dávkovanie sa pohybuje v rozmedzí od 0,5 mg do 2 g za 24 hodín v jednej alebo viacerých dávkach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vynález ilustrujú, ale v žiadnom smere ho neobmedzujú.
Východiskové zlúčeniny, ktoré sa v nich používajú, sú známe produkty alebo produkty, pripravené podľa známych preparatívnych postupov.
Štruktúry zlúčenín, opísaných v príkladoch, boli overené obvyklými spektrometrickými metódami (infračervené spektrá, NMR spektrá, hmotnostné spektrá).
Pokiaľ je konfigurácia zlúčeniny označená (1R*,2R*,1'S*), znamená to racemickú zmes 2 enantiomérov, ktoré majú absolútne konfigurácie (1R,2R,1'S) a (1S,2S,1'R).
Pokiaľ je konfigurácia zlúčeniny označená (1R*,2R*,1'RS), ide o zmes 4 stereoizomérov, ktoré majú absolútne konfigurácie: (ÍR, 2R,ľR), (1R,2R,1'S), (1S,2S,1'R) a (1 S,2S,l’S).
Pokiaľ má v tomto opise zlúčenina označenie konfigurácie (10,2/3,1/31) alebo (1/3,2a ľa), znamená to zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo súboru takých zlúčenín, ktoré majú absolútne konfigurácie (1R,2S,1'S) a (1 S,2R,l'R), pričom keď zlúčenina, označená (1α,2β,1'/3) má konfiguráciu (1R,2S, l'S), potom označenie zlúčeniny (1/3,2a, ľa) znamená druhý enantiomér.
Fumarátom určitej zlúčeniny sa mieni adičná soľ príslušnej zlúčeniny s kyselinou fumarovou v molámom pomere zlúčeniny ku kyseline fumárovej 1:1(1 mól fumárovej kyseliny na 1 mól zlúčeniny).
Hemifumarátom určitej zlúčeniny sa mieni soľ príslušnej zlúčeniny s kyselinou fumarovou v molámom pomere 1 : 0,5 (0,5 mólu kyseliny fumárovej na 1 mól zlúčeniny).
Príklad 1:
(lR*,2S*,l'S*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Krok A:
(2RS, l'R*,2'S*)-2-[(Difenylmetylén)amino]-2-(2'-hydroxycyklohexyl)acetonitril
K 10 mmol diizopropylamínu, rozpusteného v tetrahydrofuráne sa pridá 10 mmol 2,5 M roztoku n-butyllitia pri teplote -30/-40 °C a po 15 minútach miešania pri tejto teplote sa reakčná zmes ochladí na -70 °C a pridá sa 10 mmol [(difenylmetylén)amino]acetonitrilu, rozpusteného v tetrahydrofuráne. Po 4 hodinách miešania pri -70 3C sa pridá 10 mmol cyklohexénoxidu v tetrahydrofuráne a potom nasleduje pridanie 10 mmol eterátu fluoridu boritého. Reakčná zmes sa mieša ďalšiu hodinu pri -70 °C a potom sa ohreje na 10 °C pred tým, než sa hydrolyzuje.
Krok B:
(3R*,3aR*,7aS*)-3-Aminohexahydro-l-benzofuran-2(3H)-ón
K surovej zmesi, získanej v uvedenom kroku, sa pridá 160 ml 4M kyseliny chlorovodíkovej. Táto reakčná zmes sa potom mieša 3 dni a následne sa dekantuje. Vodná fáza sa premyje dietyléterom, potom sa k nej pridá 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa zahrieva na 60 °C počas 5 dní. Po navrátení na teplotu okolia sa rozpúšťadlá odparia K získanému zvyšku sa pridá voda a potom uhličitan draselný v množstve, dostačujúcom na dosiahnutie pH 9 - 10. Po extrakcii dichlórmetánom sa spojené organické fázy sušia, filtrujú a potom odparia. Zvyšok, ktorý sa takto získa, sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol v pomere 95/5), a potom sa oddelia diastereoizoméry pomocou preparatívnej HPLC. Očakávaným produktom je prvý z diastereoizomérov, ktorý sa týmto spôsobom oddeľuje.
Krok C:
(lR*,2S*,l'S*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol
K 10 mmol zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku, rozpustenej v toluéne, sa pridá 20 mmol pyrolidínu. Po miešaní počas 24 hodín pri okolitej teplote sa rozpúšťadlo odparí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (zloženie eluentu: dichlórmetán/metanol/amoniak v pomere 90/10/1), čím sa získa očakávaný produkt vo forme racemickej zmesi.
Krok D:
(1R*,2S*, 1 ’S*)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Zlúčenina získaná v uvedenom kroku sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a následným sušením, čo vedie k získaniu očakávaného produktu.
Príklad 2A:
(1 a,2ft 1 '/3)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Racemická zmes, získaná v kroku C v príklade 1, sa rozdelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou (kolóna: Chiralpack AS, eluent: n-heptárfizopropanol/dietylamín). Prvý z enantiomérov, ktorý sa takto získa, sa prevádza na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a následným sušením, čím sa získa očakávaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 190 - 192 °C
Index optickej otáčavosti: oD = -20,23°(voda, c = 1, \ = 365 nm)
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 8,18
Zistené 56,13 7,74 8,05
Príklad 2B:
(1/3,2α, 1 ’α)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa prevedením druhého enantioméru, získaného v príklade 2A, na jeho fumarát.
Teplota topenia: 190 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 8,18
Zistené 56,08 7,71 8,06
Príklad 3:
(1 R* 2R*, 1 'R*)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol fumarát:
Krok A:
(1 R*,2R*, 1 'RS)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyljetyljcyklopentanol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, ktorý je opísaný v krokoch A až C v príklade 1, pričom sa namiesto cyklohexénoxidu použije cyklopenténoxid.
Krok B: (lR*,2R*,l'R*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol fumarát
Zlúčenina, získaná v uvedenom kroku, sa čistí chromatografiou na silikagéli (zloženie eluentu: dichlórmetán/metanol/amoniak v pomere 90/10/1). Prvý z diastereoizomérov, ktoré sa postupne získavajú pri vymývaní kolóny, sa potom prevedie na fumarát, čím sa získa očakávaný produkt. Teplota topenia: 175°C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 54,87 7,37 8,53
Zistené 55,14 7 ,56 8,48
Príklad 4:
(1 R*,2R* l'S*)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa konverziou druhého diastereoizoméru, získaného v kroku B príkladu 3 na hemifumarát.
Teplota topenia. 210°C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 57,76 8,20 10,36
Zistené 57,89 8,25 10,29
Príklad 5:
(1 α,2α, 1 'α)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol fumarát
Racemická zmes z príkladu 3 sa rozdelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou. Prvý z enantiomerov, ktorý sa týmto spôsobom získa, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a následným sušením, čím sa získa očakávaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 6: (lft2/3,ľ/3)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa prevedením druhého z enantiomérov, získaných v príklade 5, na fumarát.
Príklad 7: (lR*,2S*,lR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Krok A:
Etyl[(difenylmetylén)amino]-(2-hydroxycyklopentyl) acetát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, ako je opísaný v kroku A v príklade 1, pričom sa vychádza z N-difenylmetylén-glycinátu a cyklopenténoxidu.
Krok B:
Etyl(lR*,2S*,l'RS)-amino-(2-hydroxycyklopentyl) acetát
K 10 mmol zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku, rozpustenej v éteri, sa pridá 24 mmol IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom mieša 30 minút pri okolitej teplote a následne sa dekantuje. Vodná fáza sa potom premyje éterom ajej pH sa následne upraví na hodnotu 7 až 8 prídavkom uhličitanu draselného. Po extrakcii dichlórmetánom sa organická fáza suší a potom filtruje a rozpúšťadlo sa odparí, čím sa získa očakávaný produkt.
Krok C:
Etyl(lR*,2S*, 1 'R*)-amino-(2-hydroxycyklopentyl) acetát
Zvyšok, získaný v uvedenom kroku sa chromatografuje na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol v pomere 90/10). Očakávaný produkt je prvý z dvoch diastereoizomérov, ktoré sa týmto spôsobom oddeľujú.
Krok D:
Etyl(lR*,2S*, l'R*)-[(benzyloxykarbonyl)amino]-(2-hydroxycyklopentyl) acetát
K 10 mmol zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku, rozpustenej v etylacetáte sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a potom po kvapkách benzylchlórformiát. Po miešaní počas 2 hodín pri teplote okolia sa reakčná zmes dekantuje, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a potom sa organické fázy spoja a táto spojená organická fáza sa premyje, suší, filtruje a následne sa odparí. Zvyšok, ktorý sa získa týmto spôsobom, sa čistí chromatografiou na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol v pomere 95/5), čím sa získa očakávaný produkt.
Krok E:
(lR*,2S*,l'R*)-[(Benzyloxykarbonyl)amino]-(2-hydroxycyklopentyl) octová kyselina
K 10 mmol zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku, rozpustenej v etanole, sa pridá 10 mmol IM roztoku hydroxidu sodného. Táto reakčná zmes sa potom zahrieva pod refluxom počas 1 hodiny, a následne sa etanol odparí, pridá sa voda a následne 10 mmol kyseliny citrónovej. Vodná fáza sa potom extrahuje dichlórmetánom a potom sa suší, filtruje a zahusti, čim sa získa očakávaný produkt.
SK 28S989 B6
Krok F:
(lR*,2S*,l'R*)-2-[ľ-[(Benzyloxykarbonyl)amino]-2’-oxo-2'-(l-pyrolidmyl)etyl]cyklopentanol
K 10 mmol zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku, rozpustenej v tetrahydrofuráne sa pridá 12 mmol pyrolidínu a 20 mmol diizopropyletylamínu a potom zmes 12 mmol 1-hydroxy-benzotriazolu a 12 mmol 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametylurónium tetrafluórboritanu. Reakčná zmes sa potom cez noc mieša pri teplote okolia, potom sa pridá etylacetát a organická fáza sa premyje, suší, filtruje a potom zahustí, čím sa získa očakávaný produkt.
Krok G:
(lR*,2S*,l'R*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
K 10 mmol zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku, rozpustenej v etanole, sa pridá 1,7 g 10 % Pd/C a vzniknutá zmes sa hydrogenuje pri 90 mbar počas 16 hodín. Po odstránení katalyzátora filtráciou cez Celit a premytí etanolom sa filtrát zahustí a zvyšok, ktorý sa takto získa, sa potom čistí chromatografiou na silikagéli (zloženie eluentu: dichlórmetán/metanol/NH4OH v pomere 90/10/1). Produkt, získaný týmto spôsobom, sa prevedie na fumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Teplota topenia: 193 °C
Elementárna mikroanalýza:
C % H % N %
Vypočítané
Zistené
57,76 8,20 10,36
57,38 8,07 10,23
Príklad 8:
(1R*,2S*, 1 S*)-2-[ 1 '-Amino-2’-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyljetyljcyklopentanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z druhého diastereoizoméru, ktorý sa oddelí v kroku C v príklade 7. Takto získaný produkt sa prevedie na fumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia. Teplota topenia: 170 °C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 54,87 7,37 8,53
Zistené 54,44 7,28 8,66
Príklad 9A:
(1α,2/3,1'α)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyljetyljcyklopentanol hemifumarát
Racemická zmes, získaná v kroku G v príklade 7, sa rozdelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou na kolóne Chiralpack AD (eluent: n-hcptán etanol/dietylamín v pomere 75/25/1). Prvý z enantiomérov, ktorý sa takto získa, sa prevedie na jeho hemifumarát s prídavkom roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 57,76 8,20 10,36
Zistené 58,08 8,13 10,11
Príklad 9B:
(1 a,2ft Tce)-2-[ 1 '-Amino-2’-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyljetyljcyklopentanol fumarát
Prvý z enantiomérov, získaný v príklade 9A, sa prevedie na fumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Teplota topenia: 162°C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 54,87 7,37 8,53
Zistené 54,58 7,38 8,49
Príklad 10:
(1 /3,2α, 1 '/3)-2-[ 1 '-Amino-2l-oxo-2'-( 1-pyrolidinyljetyljcyklopentanol fumarát
Druhý z enantiomérov, oddelený v príklade 9A, sa prevedie na fumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Elementárna mikroanalýza: C% H% N%
Vypočítané 54,87 7,37 8,53
Zistené 54,97 7,43 8,41
Príklad 11:
(10,2/5,l'0)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol vo forme hemifumarátu
Racemická zmes z príkladu 8 sa rozdelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou. Prvý z enantiomérov, ktoré sa takto získajú, sa prevedie na fumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Teplota topenia: 187 °C
Optická otáčavosť: wD = -22,73°(voda, c = 1, λ= 589 nm)
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 57,76 8,20 1 0,36
Zistené 57,47 8,21 10,15
Príklad 12:
(lft2a,ľo)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol vo forme hemifumarátu
Druhý z enantiomérov, oddelený v príklade 11, sa prevedie na hemifumarát pridaním roztoku ky-
seliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Teplota topenia: 185 °C Optická otáčavosť: aD = +22,95°(voda, c = 1, λ= 589 nm)
Elementárna mikroanalýza: C% H% N%
Vypočítané 57,76 8,20 10,36
Zistené 57,47 8,24 10,15
Príklad 13:
(kz2a,ľ/3)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol vo forme hemifumarátu
Racemická zmes z príkladu 4 sa rozdelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou na kolóne Chiralpack AD (zloženie eluentu: n-heptán/etanol/dietylamin v pomere 80/20/1). Prvý z enantiomérov takto získaných sa prevedie na hemifumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Teplota topenia: 180 °C
Optická otáčavosť: ορ = + 18,95°(voda, c = 1, λ = 589 nm)
Elementárna mikroanalýza:
p 0/ V- /0 H% N%
Vypočítané 57,76 8,20 10,36
Zistené 56,63 7,83 9,50
Príklad 14:
(1 R*,2S*, l'R*)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -morfolinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v príklade 7, pričom sa v kroku F pyrolidin nahradí morfolínom.
Teplota topenia: 192 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 52,32 7,02 8,13
Zistené 53,49 7,49 9,41
Príklad 15: (lR*,2S*,ľS*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2,-(l-morfolinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z morfolinu a druhého z diastereoizomérov, oddeľovaného v kroku C v príklade 7.
Elementárna mikroanalýza: C% H% N%
Vypočítané 52,32 7,02 8,13
Zistené 52,83 7,11 8,77
Príklad 16:
(lR*,2S*,l'R*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-azetidinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v príklade 7, pričom sa v kroku F pyrolidín nahradí azetidínom.
Teplota topenia: 208 °C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,24 7,87 10,93
Zistené 56,25 7,84 10,66
Príklad 17:
(lR*,2S*,l'S*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-azetidinyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z azetidínu a z druhého z diastereoizomérov, oddelených v kroku C v príklade 7.
Teplota topenia: 206 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,24 7,87 10,93
Zistené 55,99 7,82 10,73
Príklad 18:
(lR*,2S*,l'R*)-2-[l'-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -p ip eridy l)ety 1] cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v príklade 7, pričom sa v kroku F pyrolidín nahradí piperidínom.
Teplota topenia: 188 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 59,14 8,51 9,85
Zistené 58,82 8,45 9,65
Príklad 19:
(1 R*,2S*, 1 'S*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l -piperidyl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z piperidínu a druhého z diastereoizomérov, oddelených v kroku C v príklade 7.
Teplota topenia: 130 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 59,14 8,51 9,85
Zistené 59,02 8,54 9,68
Príklad 20:
(lR*,2S*,ľR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(2-azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v príklade 7, pričom sa v kroku F pyrolidín nahradí 2-azabicyklo[3.3.0]-oktánom.
Teplota topenia: 194 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 61,91 8,44 9,03
Zistené 61,65 8,36 8,90
Príklad 21: (lR*,2S*,l'S*)-2-[l'-Amino-2'-oxo-2'-(2-azabicyklo[3.3.0]oktán-2-yl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z 2-azabicykIo[3.3.0]-oktánu a druhého z diastereoizomérov oddeľovaného v kroku C v príklade 7.
Teplota topenia: 185 °C Elementárna mikroanalýza:
Vypočítané Zistené
C% H% N%
61,91 8,44 9,03
61,52 8,33 8,87
Príklad 22:
(1R*,2S*, 1 'R*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-( 1,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cyklopentanol liemifumarát
Krok A:
Etyl(lR*,2S*,l'R*)-[(terc-butyloxykarbonyl)amino]-(2-hydroxycyklopentyl) acetát
K 10 mmol zlúčeniny, opísanej v kroku C v príklade 7, rozpustenej v terc-butanole, sa pridá IN roztok hydroxidu sodného (11 mmol) a di-terc-butyldikarbonát (11 mmol). Po miešaní počas 1 hodiny sa rozpúšťadlo odstráni odparením a zvyšok sa extrahuje do etylacetátu a potom sa organická fáza premyje, suší a odparí, čím sa získa očakávaný produkt.
Krok B: (lR*,2S*,ľR*)-2-[ľ-{(Terc-butyloxykarbonyl)amino}-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cyklopentanol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch E a F v príklade 7, pričom sa pyrolidín v kroku F nahradí 1,3-tiazolidínom.
Krok C:
(lR*,2S*,l'R*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklopentanol
Produkt, získaný v predchádzajúcom kroku, sa zbaví chrániacich skupín pôsobením chloristanu horečnatého v acetonitrile pod refluxom, pričom sa postupuje podľa spôsobu, ktorý je opísaný v Chem. Comm. 199, str. 1809 - 1810. Týmto spôsobom sa získa očakávaný produkt.
Krok D: (lR*,2S*,ľR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklopentanol hemifumarát
Produkt, získaný v predchádzajúcom kroku, sa prevedie na hemifumarát pridaním roztoku kyseliny fumarovej v izopropanole a potom nasleduje kryštalizácia.
Teplota topenia: 207 °C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N% S%
Vypočítané 49,98 6,99 9,71 11,12
Zistené 49,68 7,06 9,51 11,33
Príklad 23: (lR*,2S*,ľS*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cyklopentanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v príklade 22, pričom sa vychádza z 1,3-tiazolidínu a druhého z diastereoizomérov, oddeľovaných v kroku C v príklade 7.
Teplota topenia: 190 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N% S%
Vypočítané 48,54 6,40 8,09 9,26
Zistené 48,86 6,49 7,85 9,20
Príklad 24:
(lR*,2S*,l'S*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyljetyljcyklohexanol fumarát
Krok A:
(1R*,2S *, 1' S *)-2 - [ 1 '-Amino-2'-oxo-2'( 1 -pyrolidinyljetyljcyklohexanol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v kroku C v príklade 1, pričom sa vychádza z druhého diastereoizoméru, získaných v kroku B v príklade 1.
Krok B:
(lR*,2S*,l'S*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyljetyljcyklohexanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v kroku D v príklade 1, pričom sa vychádza zo zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku.
Teplota topenia: 174 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 8,18
Zistené 55,86 7,60 8,16
Príklad 25:
(10,2/3,173)-2-( 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Racemická zmes, získaná v kroku A v príklade 24, sa oddelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou (zloženie eluentu: n-heptán/etanol/dietylamín v pomere 90/10/1). Prvý z enantiomérov, ktorý sa týmto spôsobom získa, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a potom sušením, čím sa získa očakávaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 165 °C
Elementárna mikroanalýza: C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 8,18
Zistené 56,21 7 ,50 8,27
Index optickej otáčavosti: aD = +33,17°(voda, c = 1, λ- 589 nm).
Príklad 26:
(l/3,2a,ľa)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Druhý z enantiomérov, získaný z príkladu 25, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a potom sušením, čim sa získa očakávaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 8,18
Zistené 55,88 7,65 8,19
Index optickej otáčavosti: aD = -33,27°(voda, c = 1, λ= 589 nm).
Príklad 27:
(1 R*,2R*, 1 'S *)-2-[1'-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Krok A:
(3S*,3aR*,7aR*)-3-Aminohexahydro-l-benzoíuran-2(3H)-ón
Zlúčenina, získaná v kroku A v príklade 1, sa podrobí Mitsunobuovej reakcii spôsobom, opísaným v Synthesis 1981, strany 1 až 28. Produkt, získaný týmto spôsobom, sa čistí chromatografiou na silikagéli a diastereoizoméry sa potom od seba oddelia preparatívnou HPLC chromatografiou. Očakávaný produkt je prvý z diastereoizomérov, ktorý sa týmto spôsobom oddelí.
Krok C: (lR*,2R*,lS*)-2-[ľ-Amino-2-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch C a D príkladu 1, pričom sa vychádza zo zlúčeniny, získanej v kroku, uvedenom skôr.
Teplota topenia: 198 °C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 S,18
Zistené 55,92 7,62 8,14
Príklad 28:
(1R*,2R*, 1 'R*)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyljetyljcyklohexanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa podľa spôsobu, ktorý je opísaný v krokoch C a D v príklade 1, pričom sa vychádza z druhého z diastereoizomérov, ktorý sa oddeľuje v kroku A v príklade 27.
Teplota topenia: 180 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,13 7,65 8,18
Zistené 55,83 7,60 8,11
Príklad 29:
(lR*,2S*,ľR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(2,5-dihydro-lH-pyrol-l-yl)etyl]cyklohexanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, ktorý je opísaný v krokoch C a D v príklade 1, pričom sa vychádza z 2,5-dihydro-lH-pyrolu a z druhého z diastereoizomérov, získaných v kroku B v príklade 1.
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 56,46 7,H 8,23
Zistené 56,06 6,77 8,21
Príklad 30: (lR*,2S*,rR*)-2-[l'-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cyklohexanol fumarát
Krok A: (lR*,2S*,ľR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cyklohexanol
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v kroku C v príklade 1, pričom sa vychádza z 1,3-tiazolidínu a z druhého z diastereoizomérov, získaných v kroku B v príklade 1.
Krok B: (lR*,2S*,ľR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cyklohexanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v kroku D v príklade 1, pričom sa vychádza zo zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku.
Teplota topenia: 195 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N% S%
Vypočítané 49,99 6,71 7,77 8,90
Zistené 50,16 6,72 7,55 8,88
Príklad 31: (la,2ftľo!)-2-[ľ-Amino-2’-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklohexanol fumarát
Racemická zmes, získaná v kroku A v príklade 30, sa rozdelí preparatívnou chirálnou HPLC chromatografiou (použije sa eluent, ktorý má zloženie etanol/dietylamín v pomere 1000/1). Prvý z enantiomérov, ktorý sa takto získa, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a potom sušením, čo poskytne očakávaný produkt vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia: 190 °C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N% S%
Vypočítané 49,99 6,71 7,77 8,90
Zistené 49,79 6,74 7,57 8,86
Index optickej otáčavosti: aD = -30,11° (voda, c = 1, λ- 589 nm).
Príklad 32:
(lft2a,ľ/3)-2-[ll-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklohexanol fumarát
Druhý z enantiomérov, získaný z príkladu 31, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a následným sušením, čo poskytne očakávaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia: 188 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N% S%
Vypočítané 49,99 6,71 7,77 8,90
Zistené 50,21 6,81 7,67 9,14
Index optickej otáčavosti: aD = +32,11° (voda, c = 1, λ= 589 nm).
Príklad 33:
(1 R*,2S *, 1 'R*)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 1 -pyrolidinyl)etyl]cykloheptanol fumarát
Krok A:
Etyl(lR*,2S*, 1 'RS)-amino-(2-hydroxycykloheptyl)-acetát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch A a B v príklade 7, pričom sa v kroku A nahradí cyklopenténoxid cyklohepténoxidom.
Krok B:
Etyl (lR*,2S*,l'R*)-amino-(2-hydroxycykloheptyl)-acetát
Zvyšok, získaný v uvedenom kroku, sa chromatografuje na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol v pomere 90/10). Očakávaným produktom je prvý z dvoch diastereoizomérov, ktoré sa týmto spôsobom separujú.
Krok C:
(1R*,2S*, ľR*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cykloheptanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až E v príklade 7, pričom sa vychádza zo zlúčeniny, získanej v uvedenom kroku.
Teplota topenia: 178 °C
Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 57,29 7,92 7,86
Zistené 57,03 7,93 7,86
Príklad 34: (lR*,2S*,ľS*)-2-[ľ-Amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]-cykloheptanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z diastereoizomérov, oddelených v kroku B v príklade 33.
Príklad 35: (lR*,2S*,l'S*)-2-[T-Amino-2'-oxo-2'-(N,N-dietylamino)etyl]-cyklopentanol fumarát
Očakávaný produkt sa získa spôsobom, opísaným v krokoch D až G v príklade 7, pričom sa vychádza z Ν,Ν-dietylamínu a z druhého z diastereoizomérov, oddeľovaných v kroku C v príklade 7. Teplota topenia: 108 °C Elementárna mikroanalýza:
C% H% N%
Vypočítané 54,53 7,93 8,48
Zistené 54,10 7,86 8,57
Príklad 36:
(1 a,2ft 1'α)-2-[ 1 '-Amino-2'-oxo-2'-( 13-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklopentanol fumarát
Racemická zmes, získaná v kroku C v príklade 22, sa oddelí preparativnou chirálnou HPLC chromatografiou. Prvý z enantiomérov, získaný týmto spôsobom, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a následným sušením, čo poskytne očakávaný produkt.
Príklad 37:
(1 /3,2a,l '/S)-2-[ 1 -Amino-2’-oxo-2'-(l3-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklopentanol fumarát
Druhý z enantiomérov, získaných z príkladu 36, sa prevedie na fumarát reakciou s etanolickým roztokom kyseliny fumarovej, filtráciou a následným sušením, čo poskytne očakávaný produkt.
Farmakologické testy zlúčenín podľa vynálezu
Príklad 38:
Funkčný test pri predávkovaní glukózy orálnou cestou
Pri celkovej anestézii (pentobarbital sodný) sa obézne samce krýs Zucker (homozygóti fa/fa) vo veku od 10 do 12 týždňov, podrobia implantácii katétra (Silastic) v pravej jugulámej žile, a to sa uskutoční 24 hodín pred funkčným testom na predávkovanie glukózou orálnou cestou (OGTT) Po vyhladovaní počas 18 hodín bola krysám, ktoré boli prebudené a izolované v jednotlivých klietkach, podaná pomocou intubácie do pažeráka dávka 1 g/kg 40 % roztoku D(+)-glukózy vo vode. Podávanie jednotlivých testovaných produktov (25, 10, 5 a 1 mg/kg) sa uskutočňuje buď v rovnakých časoch ako podávanie glukózy alebo s predstihom (-10, -20 min...) Krvné vzorky sa odoberajú žilovým katétrom v časoch (-20, -10) 0, 10, 20, 40 a 60 minút po podaní nadmernej dávky glukózy, čo umožňuje sledovať vývoj inzulinemickej aktivity a glykemickej aktivity.
Zlúčeniny podľa vynálezu normalizujú inzulinémiu a hypoglykémiu pri dávkach od 1 do 25 mg/kg p. o.
Príklad 39:
Zloženie farmaceutického prostriedku
Zmes pre 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje dávku 10 mg:
Zlúčenina podľa príkladu 1 10 g
Hydroxypropylcelulóza 2g
Pšeničný škrob 10g
Laktóza 100 g
Stearát horečnatý 3g
Mastenec 3g

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I) v ktorom:
    ►Q znamená nasýtený uhlíkatý kruh, ktorý má 4 až 8 členov kruhu, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými lineárnymi alebo rozvetvenými (C|-C6)alkylovými skupinami, ► R, a R, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C1-C6)acylovú skupinu, ► R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C' -Cjalkylovú skupinu, ► R5 a R, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (C|-C(jalkylovú skupinu, alebo R5 a Rtl spolu s dusíkovým atómom, ktorý ich nesie, tvoria heterocyklus obsahujúci dusík, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami, ktoré sú vybrané zo súboru, do ktorého patrí kyanoskupina, skupina vzorca CO2R7 (v ktorom R7 znamená vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu), skupina vzorca COR7 (v ktorom R7 má význam definovaný skôr), nitroskupina, skupina vzorca CONR8aR8b (v ktorom Rga a R8b· ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu alebo Rga a R8b dohromady tvoria heterocyklus obsahujúci dusík), S(O)nR9 (v ktorom n znamená 1, 2 alebo 3 a R9 znamená vodíkový atóm, lineárnu alebo rozvetvenú (CľC6)alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu) a P03R|0aRiob (v ktorom Rioa a Rjob, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú každý vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú ('C |-C,)al kýlovú skupinu), jej stereoizoméry a/alebo jej adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, pričom „heterocyklus obsahujúci dusík“ znamená prípadne mostíkovo napojenú, nasýtenú mono- alebo bicyklickú skupinu, ktorá má 5 až 12 členov kruhu a obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy, z ktorých jeden je dusíkový atóm a druhý heteroatóm alebo ostatné heteroatómy, ktoré sú prípadne v kruhovom systéme prítomné, sú vybrané zo súboru, do ktorého patri kyslík, dusík a síra, a arylová skupina znamená skupinu fenyl, bifenylyl, naftyl alebo tetrahydronaftyl, pričom každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými identickými alebo rôznymi substituentmi, vybranými zo súboru, do ktorého patria halogénové atómy, lineárne alebo rozvetvené (C|-C6)alkylové skupiny, hydroxyskupiny, lineárne alebo rozvetvené (Cj-C'Jalkoxylové skupiny, lineárne alebo rozvetvené (C|-C6)polyhalogénalkylové skupiny, nitroskupina a (C|-C2)alkyléndioxyskupiny.
  2. 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom znamená uhlíkatý kruh, ktorý má 5 alebo
    6 členov kruhu, jej stereoizoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  3. 3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 2, v ktorom R; a Rf dohromady tvoria prípadne substituovaný heterocyklus, obsahujúci dusík, jej stereoizoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  4. 4. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorom R5 a R(, dohromady tvoria prípadne substituovaný pyrolidin alebo prípadne substituovaný tiazolidín, jej stereoizoméry a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  5. 5. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (lR,2S,l'S)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklohexanol, jeho (1S,2R,1'R) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  6. 6. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (lR*,2R*,l'R*)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyljetyljcyklopentanol, a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami, pričom označeniu zlúčeniny (1R*,2R*,1'R*) je treba rozumieť tak, že ide o racemickú zmes 2 enantiomérov, ktoré majú absolútne konfigurácie (1R,2R,1'R) a (1 S,2S,l'S).
  7. 7. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (lR,2S,l'R)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol, jeho (1S, 2R,ľS) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  8. 8. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (lR,2S,l'S)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)etyl]cyklopentanol, jeho (1S,2R,1'R) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  9. 9. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (lR,2S,l'R)-2-|ľ-amino-2'-oxo-2'-(l-pyrolidinyl)ctyl]cyklohexanol, jeho (1S,2R,1'S) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  10. 10. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je (lR,2S,l'R)-2-[ľ-amino-2'-oxo-2'-(l,3-tiazolidin-3-yl)etyl]cyklohexanol, jeho (1S,2R,1'S) enantiomér a adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvádza do reakcie chlóracetylchlorid so zlúčeninou všeobecného vzorca (II)
SK877-2002A 2001-06-18 2002-06-18 Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ichprípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú SK285989B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0107934A FR2826003B1 (fr) 2001-06-18 2001-06-18 Nouveaux derives cycliques d'alpha-amino-gamma-hydroxy- amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques que les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8772002A3 SK8772002A3 (en) 2003-01-09
SK285989B6 true SK285989B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=8864417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK877-2002A SK285989B6 (sk) 2001-06-18 2002-06-18 Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ichprípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6593312B2 (sk)
EP (1) EP1270562B1 (sk)
JP (1) JP2003012642A (sk)
CN (1) CN1178901C (sk)
AR (1) AR034516A1 (sk)
AT (1) ATE277027T1 (sk)
AU (1) AU781822B2 (sk)
BR (1) BR0202313A (sk)
CA (1) CA2389858C (sk)
CZ (1) CZ20022119A3 (sk)
DE (1) DE60201296T2 (sk)
DK (1) DK1270562T3 (sk)
EA (1) EA004955B1 (sk)
ES (1) ES2229063T3 (sk)
FR (1) FR2826003B1 (sk)
HK (1) HK1050186A1 (sk)
HU (1) HUP0202011A3 (sk)
MX (1) MXPA02005997A (sk)
NO (1) NO322155B1 (sk)
NZ (1) NZ519610A (sk)
PL (1) PL354565A1 (sk)
PT (1) PT1270562E (sk)
SI (1) SI1270562T1 (sk)
SK (1) SK285989B6 (sk)
ZA (1) ZA200204865B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7026316B2 (en) * 2001-03-27 2006-04-11 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern

Also Published As

Publication number Publication date
FR2826003A1 (fr) 2002-12-20
AU781822B2 (en) 2005-06-16
FR2826003B1 (fr) 2003-08-15
CA2389858A1 (fr) 2002-12-18
HK1050186A1 (en) 2003-06-13
EA200200574A1 (ru) 2002-12-26
BR0202313A (pt) 2003-04-29
PL354565A1 (en) 2002-12-30
ZA200204865B (en) 2003-02-20
DK1270562T3 (da) 2005-01-24
NO322155B1 (no) 2006-08-21
NZ519610A (en) 2003-05-30
NO20022891D0 (no) 2002-06-17
CZ20022119A3 (cs) 2003-02-12
EP1270562A2 (fr) 2003-01-02
SK8772002A3 (en) 2003-01-09
DE60201296D1 (de) 2004-10-28
CN1392137A (zh) 2003-01-22
JP2003012642A (ja) 2003-01-15
SI1270562T1 (en) 2004-12-31
NO20022891L (no) 2002-12-19
EA004955B1 (ru) 2004-10-28
PT1270562E (pt) 2004-11-30
CN1178901C (zh) 2004-12-08
AR034516A1 (es) 2004-02-25
US20030004138A1 (en) 2003-01-02
EP1270562B1 (fr) 2004-09-22
DE60201296T2 (de) 2006-02-23
CA2389858C (fr) 2007-08-28
MXPA02005997A (es) 2005-02-17
HUP0202011A2 (hu) 2003-01-28
ES2229063T3 (es) 2005-04-16
HUP0202011A3 (en) 2005-07-28
HU0202011D0 (sk) 2002-08-28
EP1270562A3 (fr) 2003-05-07
ATE277027T1 (de) 2004-10-15
US6593312B2 (en) 2003-07-15
AU4882202A (en) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7612210B2 (en) Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
US7399779B2 (en) 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
KR20020087379A (ko) 신규 α-아미노산 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물
KR100747967B1 (ko) 피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
US20080262075A1 (en) Pyrrolidine Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
US7517905B2 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BG64701B1 (bg) Метод за получаване на 2-азадихидроксибицикло[2.2.1]хептаново съединение и сол на съединението и l-винена киселина
SK285989B6 (sk) Cyklické alfa-amino-gama-hydroxyamidy, spôsob ichprípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
KR100503156B1 (ko) 신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물, 그의제조방법 및 그를 함유한 약학적 조성물
SK115396A3 (en) Regiospecific processes to make cis-1-amino-2-alkanols
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
EP1511728B1 (fr) Derives d oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparati on et leur application en therapeutique
JPH02164882A (ja) スピロ化合物及びその中間体
JP2020530441A (ja) アザ糖とその中間体の合成
KR102645695B1 (ko) 페닐티오우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 글루타미닐 사이클레이즈 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HU194157B (en) Process for production of derivatives of prophil-amin and medical compounds containing thereof
FR2944284A1 (fr) Derives de n-°7-aza-bicyclo°2.2.1!hept-1-yl)-aryl-methyl! -benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010092286A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2667222A1 (en) Novel process

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090618