KR100503156B1 - 신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물, 그의제조방법 및 그를 함유한 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물, 그의제조방법 및 그를 함유한 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염:
상기식에서,
는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 8 고리원의 포화 탄소 고리이고,
R1 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 아실기이고,
R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬기이고,
R5 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나,
R5 및 R6는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다.
의약.

Description

신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유한 약학적 조성물{NEW CYCLIC α-AMINO-γ-HYDROXYAMIDE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물, 그의 제조방법, 그를 함유한 약학적 조성물, 및 그의 당뇨병 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
고리형 α-아미노-γ-히드록시산 화합물은 논문[J. Org. Chem. 1994, 59 (26), 8101-6]에 개시되어 있으나, 그 화합물의 약리활성에 대해서는 전혀 언급된 바 없다.
본 발명의 목적은 신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물을 함유한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는, 4 내지 8 고리원의 포화 탄소 고리이며,
R1 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기이고,
R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R5 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
R5 및 R6는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 시아노, CO2R7 (여기서, R7은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임), COR7 (여기서, R7은 상기한 바와 같음), 니트로, CONR8aR8b (여기서, R8a 및 R8b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R8a 및 R8b는 함께 질소 함유 헤테로사이클을 형성함), S(O)nR9 (여기서, n은 1, 2 또는 3이고, R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기임) 및 PO3R10aR10b (여기서, R10a 및 R10b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 질소 함유 헤테로사이클을 형성한다.
약학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄파산 등이 언급될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
질소 함유 헤테로사이클은 5 내지 12 고리원의 브리지되거나 브리지되지 않은 포화 단일- 또는 이-고리형기로서, 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는데, 이들 헤테로 원자중 하나는 질소 원자이고 존재 또는 부재의 추가 헤테로원자(들)은 산소, 질소 및 황으로 구성된 원자로부터 선택되는 것으로 이해된다. 바람직한 질소 함유 헤테로사이클은 피롤리닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 아자비시클로[3.3.0]옥틸 및 피페라지닐이다.
아릴기는 페닐, 비페닐일, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸로서, 이들 기 각각은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 니트로 및 (C1-C2)알킬렌디옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 것으로 이해된다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 가 5 또는 6 고리원의 탄소 고리인 화합물이다.
본 발명의 유리한 화합물은 R5 및 R6가 함께 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클을 형성하는 일반식(I)의 화합물이다. 특히, R5 및 R6가 함께 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘 또는 치환되거나 치환되지 않은 티아졸리딘을 형성하는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물중, 다음 화합물들이 특히 언급될 수 있다:
- (1R,2S,1'S)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올, 그의 (1S,2R,1'R) 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 (여기서, (1R*,2R*,1'R*) 화합물은 절대 배열이 (1R,2R,1'R) 및 (1S,2S,1'S)인 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 의미함) 및 그의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1R,2S,1'R)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올, 그의 (1S,2R,1'S) 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1R,2S,1'S)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올, 그의 (1S,2R,1'R) 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (1R,2S,1'R)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올, 그의 (1S,2R,1'S) 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
- (1R,2S,1'R)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올, 그의 (1S,2R,1'S) 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
클로로아세틸 클로라이드를 하기 일반식(II)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식(III)의 화합물을 수득하는 단계: 일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 아민으로 변환시키는 단계:일반식(IV)의 아민을 벤즈알데히드와 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시킨 다음, 히드록시기를 임의로 아실화하여 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(VII)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(VII)의 화합물을 가수분해한 다음, 필요한 경우 아미노기를 아실화하여, 일반식(I)의 화합물의 특정 형태인 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(Ia)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(Ia)의 화합물을 필요한 경우 일반식(I)의 화합물의 특정 형태인 상대배열이 시스인 하기 일반식(Ib)의 화합물로 변환시키는 단계:일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 분리 기술에 의해 이성질체로 분리한 다음, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 필요한 경우 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 변환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
HNR5R6 (II)
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상기식에서, , R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
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또한, 일반식(I)의 화합물의 특정 형태인 하기 일반식(Ic)의 화합물은 하기 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물의 특정 형태인 하기 일반식(VIa)의 화합물과 반응시켜, 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(IX)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(IX)의 화합물은, ◆ 상대 배열이 트란스인 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 산 조건에서 가수분해한 다음, 아미노기를 임의로 아실화하여 고리 연결이 트란스인 하기 일반식(Xt)의 화합물을 수득하고, 일반식(Xt)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시킨 다음, 히드록시기를 임의로 아실화하여 일반식(Ic)의 화합물의 특정 형태인 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(Id)의 화합물을 수득하는 단계: 또는◆ 상대 배열이 시스인 화합물을 수득하고자 하는 경우에는, 미츠노부(Mitsunobu) 반응시킨 다음, 아미노기를 임의로 아실화하여 고리 연결이 시스인 하기 일반식(Xc)의 화합물을 수득하고, 일반식(Xc)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시킨 다음, 히드록시기를 임의로 아실화하여 일반식(Ic)의 화합물의 특정형태인 상대 배열이 시스인 일반식(Ie)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(Id) 및 (Ie)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 분리 기술에 의해 입체 이성질체로 분리한 다음, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 필요한 경우 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 변환시키는 단계에 의해 수득할 수 있다:
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상기식에서, 는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 6 고리원의 포화 탄소 고리이고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고,
R11은 수소 원자 또는 페닐기이고,G는 CN 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐기이다.
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또한, 일반식(I)의 화합물의 특정 형태인 상대 배열이 시스인 하기 일반식(If)의 화합물은일반식(VIII)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물의 특정 형태인 하기 일반식(VIb)의 화합물과 반응시켜, 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(XI)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(XI)의 화합물을 산 조건에서 가수분해한 다음, 아미노기를 임의로 아실화하여 고리 연결이 시스인 하기 일반식(XII)의 화합물을 수득하는 단계: 및일반식(XII)의 화합물을 일반식(II)의 화합물과 반응시킨 다음, 히드록시기를 임의로 아실화하여 화학식(If)의 화합물을 수득하고, 화학식(If)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 분리 기술에 의해 입체 이성질체로 분리한 다음, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 필요한 경우 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 변환시키는 단계에 의해 수득할 수 있다:
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상기식에서, 는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 5 고리원의 포화 탄소 고리이며,R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으며,R11은 상기한 바와 같다.
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또한, 일반식(1)의 화합물의 특정 형태인 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(Ig)의 화합물은하기 일반식(XIII)의 화합물을 일반식(VIb)의 화합물과 반응시켜, 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(XIV)의 화합물을 수득하는 단계:일반식(XIV)의 화합물을 온화한 산 조건에서 가수분해한 다음, 아미노기를 임의로 아실화하거나 보호기화하여 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(XV)의 화합물을 수득하는 단계: 및일반식(XV)의 화합물을 펩티드 결합 조건에서 일반식(II)의 화합물과 반응시킨 다음, 히드록시기를 임의로 아실화하고 아미노기를 임의로 탈보호기화하여 화학식(Ig)의 화합물을 수득하고, 화학식(Ig)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 분리기술에 의해 입체 이성질체로 분리한 다음, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 필요한 경우 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 변환시키는 단계에 의해 수득할 수 있다:
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상기식에서, , R2, R3 및 R11은 상기한 바와 같고, R12는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,R'4는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아미노 보호기이다.
삭제
본 발명의 화합물은 신규할 뿐만 아니라, 유용한 약리활성을 가진다. 본 발명의 화합물은 혈중 글루코스 농도를 낮춰, 글루코스 불내성(intolerance) 및 II형 당뇨병 또는 비만과 같은 과혈당증과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물로는 경구, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 비(nasal) 투여에 적합한 조성물, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부젤, 주사용 제제, 음용 현탁액 등이 특히 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 성질 및 정도, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 관련 치료에 따라 변할 수 있다. 투여량의 범위는 1회 이상의 투여에서 24시간당 0.5mg 내지 2g이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 어떤 경우에도 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발물질은 공지의 물질 또는 공지된 제조방법에 따라 제조된 물질이다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광 기술(적외선, NMR, 질량 분광법)에 의해 결정되었다.
(1R*,2R*,1'S*) 화합물은 절대 배열이 (1R,2R,1'S) 및 (1S,2S,1'R)인 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 의미한다.
(1R*,2R*,1'RS) 화합물은 절대 배열이 (1R,2R,1'R), (1R,2R,1'S), (1S,2S,1'R) 및 (1S,2S,1'S)인 네가지 입체 이성질체의 혼합물을 의미한다.
(1α,2β,1'β) 또는 (1β,2α,1'α) 배열을 가지는 화합물은 절대 배열이 (1R,2S,1'S) 및 (1S,2R,1'R)인 화합물로부터 선택된 화합물을 의미하는데, (1α,2β,1'β) 화합물이 (1R,2S,1'S) 배열을 가지는 화합물을 나타내는 경우, (1β,2α,1'α) 화합물은 다른 거울상 이성질체를 나타낸다.
화합물의 푸마레이트는 상기 화합물과 푸마르산의 1:1 부가염을 의미한다 (화합물 1몰당 푸마르산 1몰).
화합물의 헤미푸마레이트는 상기 화합물과 푸마르산의 1:0.5 부가염을 의미한다 (화합물 1몰당 푸마르산 0.5몰).
실시예 1 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
단계 A : (2RS,1'R * ,2'S * )-2-[(디페닐메틸렌)아미노]-2-(2'-히드록시시클로헥실)아세토니트릴
10mmol의 2.5M n-부틸리튬 용액을 -30/-40℃에서 테트라히드로푸란에 용해된 10mmol의 디이소프로필아민에 가하고, 그 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란에 용해된 10mmol의 [(디페닐메틸렌)아미노]아세토니트릴을 가하였다. -70℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 테트라히드로푸란에 용해된 10mmol의 시클로헥센 옥사이드를 가하고, 10mmol의 삼플루오르화붕소 에테레이트(etherate)를 가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 추가 1시간 동안 교반한 다음, 가수분해하기 전에 +10℃로 하였다.
단계 B : (3R * ,3aR * ,7aS * )-3-아미노헥사히드로-1-벤조푸란-2(3H)-온
160ml의 4M 염산을 상기 단계에서 수득한 조제(crude) 혼합물에 가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 3일 동안 교반한 후, 경사분리하였다(decant). 수성상을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 25ml의 진한 염산을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 한 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물에 물을 가한 다음, 탄산칼륨을 9-10의 pH를 얻기에 충분한 양으로 가하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 합쳐 건조, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5) 크로마토그라피에 의해 정제한 다음, 부분 입체 이성질체를 정제 HPLC에 의해 분리하였다. 목적 물질은 상기 방식으로 분리된 첫 번째 부분 입체 이성질체였다.
단계 C : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올
20mmol의 피롤리딘을 톨루엔에 용해된 10mmol의 상기 단계에서 수득한 화합물에 가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90/10/1) 크로마토그라피에 의해 정제하여, 라세미 혼합물의 형태로 목적 화합물을 수득하였다.
단계 D : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 목적 물질을 수득하였다.
실시예 2A : (1α,2β,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
실시예 1의 단계 C에서 수득한 라세미 혼합물을 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피(컬럼: Chiralpack AS, 용리액: n-헵탄/이소프로판올/디에틸아민)에 의해 분리하였다. 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 백색 고체의 형태로 목적 물질을 수득하였다.
융점: 190-192℃
회전지수: αD = -20.23o (물, c=1, λ=365nm)
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 56.13 7.74 8.05
실시예 2B : (1β,2α,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 2A에서 수득한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마레이트로 변환시킴으로써 수득하였다.
융점: 190℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 56.08 7.71 8.06
실시예 3: (1R * ,2R * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
단계 A : (1R * ,2R * ,1'RS)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올
목적 물질을 시클로헥센 옥사이드 대신에 시클로펜텐 옥사이드를 사용하여, 실시예 1의 단계 A 내지 C에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B : (1R * ,2R * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
상기 단계에서 수득한 화합물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90/10/1) 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 그런 다음, 용리 순서에 따라 수득한 부분 입체 이성질체 중 첫번째를 푸마레이트로 변환시킴으로써 목적 물질을 수득하였다.
융점: 175℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 54.87 7.37 8.53
실측치 55.14 7.56 8.48
실시예 4: (1R * ,2R * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 3의 단계 B에서 수득한 부분 입체 이성질체 중 두번째를 헤미푸마레이트로 변환시킴으로써 수득하였다.
융점: 210℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.76 8.20 10.36
실측치 57.89 8.25 10.29
실시예 5 : (1α,2α,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
실시예 3의 라세미 혼합물을 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피에 의해 분리하였다. 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 백색 고체의 형태로 목적 물질을 수득하였다.
실시예 6 : (1β,2β,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 5에서 수득한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마레이트로 변환시킴으로써 수득하였다.
실시예 7 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
단계 A : 에틸 [(디페닐메틸렌)아미노]-(2-히드록시시클로펜틸)아세테이트
목적 물질을 실시예 1의 단계 A에 기재된 방법에 따라, 에틸 N-디페닐메틸렌 글리시네이트 및 시클로펜텐 옥사이드를 출발물질로 하여 수득하였다.
단계 B : 에틸 (1R * ,2S * ,1'RS)-아미노-(2-히드록시시클로펜틸)아세테이트
24mmol의 1M 염산 용액을 에테르에 용해된 10mmol의 상기 단계에서 수득한 화합물에 가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 경사분리하였다. 수성상을 에테르로 세척한 다음, 탄산칼륨을 가하여 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 건조 및 여과하고 용매를 증발시켜 목적 물질을 수득하였다.
단계 C : 에틸 (1R * ,2S * ,1'R * )-아미노-(2-히드록시시클로펜틸)아세테이트
상기 단계에서 수득한 잔류물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올 90/10) 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 목적 물질은 상기 방식으로 분리된 두 부분 입체 이성질체 중 첫번째였다.
단계 D : 에틸 (1R * ,2S * ,1'R * )-[(벤질옥시카보닐)아미노]-(2-히드록시시클로펜틸)아세테이트
에틸 아세테이트에 용해된 10mmol의 상기 단계에서 수득한 화합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가한 다음, 10mmol의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 경사분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 합쳐 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5) 크로마토그라피에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.
단계 E : (1R * ,2S * ,1'R * )-[(벤질옥시카보닐)아미노]-(2-히드록시시클로펜틸)아세트산
10mmol의 1M 수산화나트륨 용액을 에탄올에 용해된 10mmol의 상기 단계에서 수득한 화합물에 가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 후 에탄올을 증발시키고, 수득한 잔류물에 물을 가한 다음 10mmol의 시트르산을 가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 건조, 여과 및 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
단계 F : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-[(벤질옥시카보닐)아미노]-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올
테트라히드로푸란에 용해된 10mmol의 상기 단계에서 수득한 화합물에 12mmol의 피롤리딘 및 20mmol의 디이소프로필에틸아민을 가한 다음, 12mmol의 1-히드록시벤조트리아졸과 12mmol의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물을 가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 가하고 유기상을 세척, 건조, 여과 및 농축시켜 목적 물질을 수득하였다.
단계 G : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
1.7g의 10% Pd/C를 에탄올에 용해된 10mmol의 상기 단계에서 수득한 화합물에 가한 다음, 혼합물을 90mbar에서 16시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트(Celite)를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 에탄올로 세척한 후, 여액을 농축한 다음 수득한 잔류물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올/NH4OH 90/10/1) 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 그렇게 수득한 물질을 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 푸마레이트로 변환시킨 후 결정화하였다.
융점: 193℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.87 8.20 10.36
실측치 57.38 8.07 10.23
실시예 8 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다. 그렇게 수득한 물질을 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 푸마레이트로 변환시킨 후 결정화하였다.
융점: 170℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 54.87 7.37 8.53
실측치 54.44 7.28 8.66
실시예 9A : (1α,2β,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
실시예 7의 단계 G에서 수득한 라세미 혼합물을 키랄팩 (Chiralpack) AD 컬럼상에서 (용리액: n-헵탄/에탄올/디에틸아민 75/25/1) 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피에 의해 분리하였다. 그렇게 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 헤미푸마레이트로 변환시킨 다음 결정화하였다.
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.76 8.20 10.36
실측치 58.08 8.13 10.11
실시예 9B : (1α,2β,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
실시예 9A에서 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 푸마레이트로 변환시킨 다음 결정화하였다.
융점: 162℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 54.87 7.37 8.53
실측치 54.58 7.38 8.49
실시예 10 : (1β,2α,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
실시예 9A에서 분리한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 푸마레이트로 변환시킨 다음 결정화하였다.
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 54.87 7.37 8.53
실측치 54.97 7.43 8.41
실시예 11 : (1α,2β,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
실시예 8의 라세미 혼합물을 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피에 의해 분리하였다. 그렇게 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 푸마레이트로 변환시킨 다음 결정화하였다.
융점: 187℃
회전지수: αD = -22.73o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.76 8.20 10.36
실측치 57.47 8.21 10.15
실시예 12 : (1β,2α,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
실시예 11에서 분리한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 헤미푸마레이트로 변환시킨 다음 결정화하였다.
융점: 185℃
회전지수: αD = +22.95o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.76 8.20 10.36
실측치 57.47 8.24 10.15
실시예 13 : (1α,2α,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
실시예 4의 라세미 혼합물을 키랄팩 (Chiralpack) AD 컬럼상에서 (용리액: n-헵탄/에탄올/디에틸아민 80/20/1) 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피에 의해 분리하였다. 그렇게 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 헤미푸마레이트로 변환시킨 다음 결정화하였다.
융점: 180℃
회전지수: αD = +18.95o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.76 8.20 10.36
실측치 56.63 7.83 9.50
실시예 14 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-모르폴리닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7에 기재된 방법에 따라, 단계 F에서 피롤리딘 대신 모르폴린을 사용하여 수득하였다.
융점: 192℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 52.32 7.02 8.13
실측치 53.49 7.49 9.41
실시예 15 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-모르폴리닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 모르폴린 및 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 52.32 7.02 8.13
실측치 52.83 7.11 8.77
실시예 16 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-아제티디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7에 기재된 방법에 따라, 단계 F에서 피롤리딘 대신 아제티딘을 사용하여 수득하였다.
융점: 208℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.24 7.87 10.93
실측치 56.25 7.84 10.66
실시예 17 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-아제티디닐)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 아제티딘 및 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 206℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.24 7.87 10.93
실측치 55.99 7.82 10.73
실시예 18 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피페리딜)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7에 기재된 방법에 따라, 단계 F에서 피롤리딘 대신 피페리딘을 사용하여 수득하였다.
융점: 188℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 59.14 8.51 9.85
실측치 58.82 8.45 9.65
실시예 19 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피페리딜)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 피페리딘 및 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 130℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 59.14 8.51 9.85
실측치 59.02 8.54 9.68
실시예 20 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-일)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7에 기재된 방법에 따라, 단계 F에서 피롤리딘 대신 2-아자비시클로[3.3.0]옥탄을 사용하여 수득하였다.
융점: 194℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 61.91 8.44 9.03
실측치 61.65 8.36 8.90
실시예 21 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-2-일)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 2-아자비시클로[3.3.0]옥탄 및 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 185℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 61.91 8.44 9.03
실측치 61.52 8.33 8.87
실시예 22 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
단계 A : 에틸 (1R * ,2S * ,1'R * )-[(t-부틸옥시카보닐)아미노]-(2-히드록시시클로펜틸)아세테이트
1N 수산화나트륨 (11mmol) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (11mmol) 용액을 t-부탄올에 용해된 10mmol의 실시예 7의 단계 C에 기재된 화합물에 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 유기상을 세척, 건조 및 증발시켜 목적 물질을 수득하였다.
단계 B : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-{(t-부틸옥시카보닐)아미노}-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올
목적 물질을 실시예 7의 단계 E 및 F에 기재된 방법에 따라, 단계 F에서 피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여 수득하였다.
단계 C : 1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올
상기 단계에서 수득한 물질을 논문[Chem. Comm. 1999, p 1809-1801]에 기재된 방법에 따라, 아세토니트릴 중에서 환류하에 과염소산마그네슘에 의해 탈보호기화하여 목적 물질을 수득하였다.
단계 D : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올 헤미푸마레이트
상기 단계에서 수득한 물질을 푸마르산의 이소프로판올 용액을 가하여 헤미푸마레이트로 전화시킨 다음, 결정화하였다.
융점: 207℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
계산치 49.98 6.99 9.71 11.12
실측치 49.68 7.06 9.51 11.33
실시예 23 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 22에 기재된 방법에 따라, 1,3-티아졸리딘 및 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 190℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
계산치 48.54 6.40 8.09 9.26
실측치 48.86 6.49 7.85 9.20
실시예 24 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
단계 A : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올
목적 물질을 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법에 따라, 실시예 1의 단계 B에서 수득한 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
단계 B : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라, 상기 단계에서 수득한 화합물을 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 174℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 55.86 7.60 8.16
실시예 25 : (1α,2β,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
실시예 24의 단계 A에서 수득한 라세미 혼합물을 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피 (용리액: n-헵탄/에탄올/디에틸아민 90/10/1)에 의해 분리하였다. 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 다음 건조시켜 푸마레이트로 변환시킴으로써, 백색 고체의 형태로 목적 물질을 수득하였다.
융점: 165℃
회전지수: αD = +33.17o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 56.21 7.50 8.27
실시예 26 : (1β,2α,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
실시예 25에서 수득한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 다음 건조시켜 푸마레이트로 변환시킴으로써, 백색 고체의 형태로 목적 물질을 수득하였다.
회전지수: αD = -33.27o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 55.88 7.65 8.19
실시예 27 : (1R * ,2R * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
단계 A : (3S * ,3aR * ,7aR * )-3-아미노헥사히드로-1-벤조푸란-2(3H)-온
실시예 1의 단계 A에서 수득한 화합물을 논문[Synthesis 1981, pp 1-28]에 기재된 방법에 따라, 미츠노부(Mitsunobu) 반응시켰다. 그렇게 수득한 물질을 실리카상에서 크로마토그라피에 의해 정제한 다음, 부분 입체 이성질체를 정제 HPLC 크로마토그라피에 의해 분리하였다. 목적 물질은 상기 방식으로 분리된 부분 입체 이성질체의 첫번째였다.
단계 B : (1R * ,2R * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라, 상기 단계에서 수득한 화합물을 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 198℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 55.92 7.62 8.14
실시예 28 : (1R * ,2R * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라, 실시예 27의 단계 A에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발물질로 하여 수득하였다.
융점: 180℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.13 7.65 8.18
실측치 55.83 7.60 8.11
실시예 29 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라, 2,5-디히드로-1H-피롤 및 실시예 1의 단계 B에서 수득한 부분 입체 이성질체 중 두번째를 사용하여 수득하였다.
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 56.46 7.11 8.23
실측치 56.06 6.77 8.21
실시예 30 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
단계 A : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올
목적 물질을 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법에 따라, 1,3-티아졸리딘 및 실시예 1의 단계 B에서 수득한 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
단계 B : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라, 상기 단계에서 수득한 화합물을 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 195℃
원소 미량분석:
C% H% N% S%
계산치 49.99 6.71 7.77 8.90
실측치 50.16 6.72 7.55 8.88
실시예 31 : (1α,2β,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
실시예 30의 단계 A에서 수득한 라세미 혼합물을 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피 (용리액: 에탄올/디에틸아민 1000/1)에 의해 분리하였다. 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 백색 고체의 형태로 목적 물질을 수득하였다.
융점: 190℃
회전지수: αD = -30.11o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N% S%
계산치 49.99 6.71 7.77 8.90
실측치 49.79 6.74 7.57 8.86
실시예 32 : (1β,2α,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올 푸마레이트
실시예 31에서 수득한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 백색 고체의 형태로 목적 물질을 수득하였다.
융점: 188℃
회전지수: αD = +32.11o (물, c=1, λ=589nm)
원소 미량분석:
C% H% N% S%
계산치 49.99 6.71 7.77 8.90
실측치 50.21 6.81 7.67 9.14
실시예 33 : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헵탄올 푸마레이트
단계 A : 에틸 (1R * ,2S * ,1'RS)-아미노-(2-히드록시시클로헵틸)아세테이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라, 단계 A에서 시클로펜텐 옥사이드 대신 시클로헵텐 옥사이드를 사용하여 수득하였다.
단계 B : 에틸 (1R * ,2S * ,1'R * )-아미노-(2-히드록시시클로헵틸)아세테이트
상기 단계에서 수득한 잔류물을 실리카상에서(용리액: 디클로로메탄/메탄올 90/10) 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 목적 물질은 상기 방식으로 분리된 두 부분 입체 이성질체 중 첫번째였다.
단계 C : (1R * ,2S * ,1'R * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헵탄올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 상기 단계에서 수득한 화합물을 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 178℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 57.29 7.92 7.86
실측치 57.03 7.93 7.86
실시예 34 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헵탄올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, 실시예 33의 단계 B에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
실시예 35 : (1R * ,2S * ,1'S * )-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(N,N-디에틸아미노)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
목적 물질을 실시예 7의 단계 D 내지 G에 기재된 방법에 따라, N,N-디에틸아민 및 실시예 7의 단계 C에서 분리된 부분 입체 이성질체 중 두번째를 출발 물질로 하여 수득하였다.
융점: 108℃
원소 미량분석:
C% H% N%
계산치 54.53 7.93 8.48
실측치 54.10 7.86 8.57
실시예 36 : (1α,2β,1'α)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
실시예 22의 단계 C에서 수득한 라세미 혼합물을 키랄성 정제 HPLC 크로마토그라피에 의해 분리하였다. 수득한 거울상 이성질체 중 첫번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 목적 물질을 수득하였다.
실시예 37 : (1β,2α,1'β)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로펜탄올 푸마레이트
실시예 36에서 수득한 거울상 이성질체 중 두번째를 푸마르산의 에탄올 용액과 반응시키고 여과한 후 건조시켜, 푸마레이트로 변환시킴으로써 목적 물질을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약리활성 연구
실시예 38 : 경구투여 경로에 의한 글루코스 과부하(overload)의 기능 시험
전신 마취하에 (소듐 펜토바비탈), 10 내지 12주된 비만의 수컷 주커(Zucker) 래트 (동형접합체 fa/fa)에 경구투여 경로에 의한 글루코스 과부하의 기능 시험 (OGTT) 24시간 전에 우측 경정맥에 카테터 (Silastic)를 이식하였다. 쥐를 18시간 동안 금식시킨 후, 각성시키고 각각의 우리에 격리시킨 다음, 식도 삽관법 (oesophageal intubation)에 의해 1g/kg의 D(+)-글루코스의 40% 수용액을 투여하였다. 시험할 물질의 투여 (25, 10, 5 및 1mg/kg)를 글루코스와 동시에 또는 전에 (-10. -20분) 수행하였다. 혈액 샘플을 글루코스 과부하의 투여 시점으로부터 (-20, -10) 0, 10, 20, 40 및 60분후에 정맥 카테터를 통해 채취하여, 인슐린혈증 (insulinaemia) 활성 및 혈당증 활성의 발생을 추적하였다.
본 발명의 화합물은 1 내지 25mg/kg의 경구 투여량에서 인슐린혈증 및 혈당증을 정상화하였다.
실시예 39 : 약학적 조성물
각각 10mg의 투여량을 함유한 1000개의 정제의 제조를 위한 조성
실시예 1의 화합물 ............................................ 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 .................................... 2g
밀 전분 ...................................................... 10g
락토오스 ..................................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 ........................................ 3g
활석 ......................................................... 3g
본 발명에 따르면, 유용한 약리활성을 가지는 신규한 고리형 α-아미노-γ-히드록시아미드 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유한 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 화합물은 혈중 글루코스 농도를 낮춰, 글루코스 불내성(intolerance) 및 II형 당뇨병 또는 비만과 같은 과혈당증과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기식에서,
    는 하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는, 4 내지 8 고리원 포화 탄소 고리이고,
    R1 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기이고,
    R2 및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R5 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나,
    R5 및 R6는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, 시아노, CO2R7 (여기서, R7은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임), COR7 (여기서, R7은 상기한 바와 같음), 니트로, CONR8aR8b (여기서, R8a 및 R8b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R8a 및 R8b는 함께 질소 함유 헤테로사이클을 형성함), S(O)nR9 (여기서, n은 1, 2 또는 3이고, R9는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 아릴기임) 및 PO3R10aR10b (여기서, R10a 및 R10b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기임)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 질소 함유 헤테로사이클을 형성하며,
    질소 함유 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5 내지 12 고리원의 브리지되거나 브리지되지 않은 포화된 모노 또는 비-시클리기로서, 헤테로 원자중 하나는 질소 원자이고, 산소, 질소 및 황으로 구성된 원자로부터 선택된 추가의 헤테로원자(들)가 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며,
    아릴기는 페닐, 비페닐일, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸로서, 이들 기 각각은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 니트로 및 (C1-C2)알킬렌디옥시로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1항에 있어서, 가 5 또는 6 고리원의 탄소 고리임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R5 및 R6가 함께 치환되거나 치환되지 않은 질소 함유 헤테로사이클을 형성함을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  4. 제 3항에 있어서, R5 및 R6가 함께 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘 또는 치환되거나 치환되지 않은 티아졸리딘을 형성함을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, (1R,2S,1'S)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 (1S,2R,1'R) 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, (1R*,2R*,1'R*)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물 (여기서, (1R*,2R*,1'R*) 화합물은 절대 배열이 (1R,2R,1'R) 및 (1S,2S,1'S)인 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 의미함) 또는 그의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, (1R,2S,1'R)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 (1S,2R,1'S) 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, (1R,2S,1'S)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로펜탄올임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 (1S,2R,1'R) 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, (1R,2S,1'R)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1-피롤리디닐)에틸]시클로헥산올임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 (1S,2R,1'S) 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, (1R,2S,1'R)-2-[1'-아미노-2'-옥소-2'-(1,3-티아졸리딘-3-일)에틸]시클로헥산올임을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물, 그의 (1S,2R,1'S) 거울상 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  11. 제 1항에 따른 일반식(I)의 화합물, 그의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 산과의 부가염을 제조하는 방법으로서,
    클로로아세틸 클로라이드를 하기 일반식(II)의 화합물과 반응시켜, 하기 일반식(III)의 화합물을 수득하는 단계;
    일반식(III)의 화합물을 하기 일반식(IV)의 아민으로 변환시키는 단계;
    일반식(IV)의 아민을 벤즈알데히드와 반응시켜 하기 일반식(V)의 화합물을 수득하는 단계;
    일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물과 반응시킨 다음, 히드록시기를 임의로 아실화하여 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(VII)의 화합물을 수득하는 단계;
    일반식(VII)의 화합물을 가수분해한 다음, 필요한 경우 아미노기를 아실화하여, 일반식(I)의 화합물의 특정 형태인 상대 배열이 트란스인 하기 일반식(Ia)의 화합물을 수득하는 단계;
    일반식(Ia)의 화합물을 필요한 경우 일반식(I)의 화합물의 특정 형태인 상대배열이 시스인 하기 일반식(Ib)의 화합물로 변환시키는 단계; 및
    일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 분리 기술에 의해 이성질체로 분리한 다음, 필요에 따라 통상적인 정제 방법에 의해 정제하고, 필요한 경우 약학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 변환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법:
    HNR5R6 (II)
    상기식에서, , R1, R2, R3, R4,R5 및 R6는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
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