KR20100057035A - (ｓ)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 - Google Patents

(ｓ)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 신규 결정질 형태, 그의 제조 방법 및 오렉신 수용체 길항제로서의 의약 용도에 관한 것이다.

Description

(Ｓ)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 {POLYMORPH FORMS OF (S)-2-((4-BENZOFURANYL)CARBONYLAMINOMETHYL)-1-((4-(2-METHYL-5-(4-FLUOROPHENYL))THIAZOLYL)CARBONYL)PIPERIDINE}
본 발명은 신규 약제, 그 약제의 제조 방법 및 의약으로서의 약제의 용도에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공개 번호 제WO 01/96302호는 (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘을 비롯한 특정한 N-아로일 시클릭 아민 유도체를 개시한다.
본 발명에 이르러, (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘이 일련의 신규 다형체 형태로 존재함을 발견하였다.
일련의 신규 다형체 형태 (하기에서 형태 1, 형태 2, 형태 3 및 용매화된 형태로 지칭함)는 유용한 약제 특성을 가지며, 특히 이들은 비만 및 수면 장애, 예컨대 불면증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 나타난다.
이에 따라, 본 발명은
i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고/거나;
Figure pct00001
ii) DSC로 측정시 전형적으로 163 내지 173℃의 범위에서 용융이 개시되는 것을 특징으로 하는,
(S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (형태 1)를 제공한다.
추가 측면에서, 형태 1 다형체는 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공한다:
Figure pct00002
추가의 측면에서, 형태 1 다형체는 도 7과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
본원에서 "실질적으로"라는 언급은, 실험의 허용가능한 경계내의 패턴을 포함하는 것으로 해석되어야 함을 인식할 것이다.
보다 구체적인 측면에서, 형태 1 다형체는 도 3과 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공한다.
추가 측면에서, 형태 1 다형체는 도 12와 실질적으로 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 제공한다.
추가 측면에서, 형태 1 다형체는 도 15와 실질적으로 일치하는 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 또한,
i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고/거나;
Figure pct00003
ii) DSC로 측정시 전형적으로 113 내지 123℃의 범위에서 용융이 개시되는 것을 특징으로 하는,
(S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (형태 2)를 제공한다.
추가 측면에서, 형태 2 다형체는 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공한다.
Figure pct00004
보다 구체적으로, 형태 2 다형체는 도 8과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
보다 구체적인 측면에서, 형태 2 다형체는 도 4와 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공한다.
추가 측면에서, 형태 2 다형체는 도 13과 실질적으로 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 제공한다.
추가 측면에서, 형태 2 다형체는 도 16과 실질적으로 일치하는 FT-라만 스펙트럼을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 또한,
i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고/거나;
Figure pct00005
ii) DSC로 측정시 전형적으로 87 내지 97℃의 범위에서 용융이 개시되는 것을 특징으로 하는,
(S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (형태 3)를 제공한다.
추가 측면에서, 형태 3 다형체는 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공한다.
Figure pct00006
보다 구체적으로, 형태 3 다형체는 도 9와 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
보다 구체적인 측면에서, 형태 3 다형체는 도 5와 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공한다.
추가 측면에서, 형태 3 다형체는 도 14와 실질적으로 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 제공한다.
추가 측면에서, 형태 3 다형체는 도 17과 실질적으로 일치하는 FT-라만 스펙트럼을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 또한,
i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고/거나;
Figure pct00007
ii) DSC로 측정시 전형적으로 89 내지 99℃의 범위에서 용매제거(desolvation)가 개시되는 것을 특징으로 하는,
(S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (용매화된 형태)를 제공한다.
보다 구체적으로, 용매화된 형태의 다형체는 도 10과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
보다 구체적인 측면에서, 용매화된 형태의 다형체는 도 6과 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공한다.
상기 언급된 XRPD, DSC, FT-IR 및 FT-라만 특성규명 데이터는, "특성규명 데이터"라는 제목의 부분에 보다 충분히 기재되어 있는 바와 같이 수집한다.
본 발명은 순수한 형태로 단리된 다형체를 포함하거나, 또는 다른 물질과 혼합된 경우, 예를 들어 (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다른 염 또는 용매화물 (그의 다형체 포함), 또는 임의의 다른 물질을 포함한다.
따라서, 한 측면에서, 단리되거나 순수한 형태의 다형체를 제공한다. "단리된" 또는 "순수한" 형태는, 샘플 중에 존재할 수 있는 (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다른 화합물 또는 다형체에 대해 소정의 다형체가 75％ 초과량, 구체적으로 90％ 초과량, 보다 구체적으로 95％ 초과량 및 보다 더 구체적으로 99％ 초과량으로 존재하는 샘플을 지칭한다.
본 발명은 또한, 이소프로판올 중 (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 현탁액을 82℃로 가열하고, 이어서 냉각에 의해 결정화시키는 것을 특징으로 하는 다형체의 제조 방법을 제공한다. 상기 언급된 방법에서, 일단 수득한 다형체로 시딩(seed)하여 용액의 결정화를 유도할 수 있으나, 이는 필수적인 것은 아니다.
(S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘은 공지된 절차, 예컨대 WO 01/96302에 개시된 절차에 따라 제조할 수 있다. WO 01/96302의 개시내용은 참고로 본원에 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 다형체는 유용한 치료적 특성을 갖는다. 보다 구체적으로, 본 발명의 다형체는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 및 예방에 있어서 잠재적으로 유용한 것으로 여겨진다.
또한, 본 발명의 다형체는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 비롯한 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분부전 장애 (300.4), 달리 특정되지 않은 우울 장애 (311)를 비롯한 우울 장애; 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 (경조증 에피소드를 동반하는 재발성 주요 우울 에피소드) (296.89), 순환성 기분장애 (301.13) 및 달리 특정되지 않은 양극성 장애 (296.80)를 비롯한 양극성 장애; 우울 특성, 주요 우울-유사 에피소드, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형을 포함하는 일반 의학 질병으로 인한 기분 장애 (293.83)를 비롯한 여타 기분 장애, 물질-유발성 기분 장애 (우울 특성, 조증 특성 및 혼합 특성을 동반하는 아형 포함) 및 달리 특정되지 않은 기분 장애 (296.90)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
추가로, 본 발명의 다형체는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 공황 발작을 비롯한 불안 장애; 광장공포증을 동반하지 않는 공황 장애 (300.01) 및 광장공포증을 동반하는 공황 장애 (300.21)를 비롯한 공황 장애; 광장공포증; 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29, 이전에는 단순 공포증) (동물형, 자연 환경형, 혈액-주사-상해형, 상황형 및 기타 유형의 아형 포함), 사회 공포증 (사회 불안 장애, 300.23), 강박 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반 의학 질병으로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애, 분리 불안 장애 (309.21), 불안증을 동반하는 적응 장애 (309.24) 및 달리 특정되지 않은 불안 장애 (300.00)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 다형체는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존, 물질 갈망 및 물질 남용을 비롯한 물질-관련 장애; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속적 치매, 물질-유발성 지속적 건망성 장애, 물질-유발성 정신병적 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성기능 장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백 (Flashback)); 알콜-관련 장애, 예컨대 알콜 의존 (303.90), 알콜 남용 (305.00), 알콜 중독 (303.00), 알콜 금단 (291.81), 알콜 중독 섬망, 알콜 금단 섬망, 알콜-유발성 지속적 치매, 알콜-유발성 지속적 건망성 장애, 알콜-유발성 정신병적 장애, 알콜-유발성 기분 장애, 알콜-유발성 불안 장애, 알콜-유발성 성기능 장애, 알콜-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 알콜-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민-유발성 정신병적 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성기능 장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마-관련 장애, 예컨대 대마 의존 (304.30), 대마 남용 (305.20), 대마 중독 (292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유발성 정신병적 장애, 대마-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 대마-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병적 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성기능 장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속성 지각 장애 (플래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신병적 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속적 치매, 흡입제-유발성 정신병적 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존 (305.1), 니코틴 금단 (292.0) 및 달리 특정되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편양제제-관련 장애, 예컨대 아편양제제 의존 (304.00), 아편양제제 남용 (305.50), 아편양제제 중독 (292.89), 아편양제제 금단 (292.0), 아편양제제 중독 섬망, 아편양제제-유발성 정신병적 장애, 아편양제제-유발성 기분 장애, 아편양제제-유발성 성기능 장애, 아편양제제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 아편양제제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병적 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애, 예컨대 진정제, 최면제 또는 불안완화제 의존 (304.10), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 남용 (305.40), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 (292.89), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 (292.0), 진정제, 최면제 또는 불안완화제 중독 섬망, 진정제, 최면제 또는 불안완화제 금단 섬망, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-지속적 치매, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제- 지속적 건망성 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 정신병적 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 기분 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 불안 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 성기능 장애, 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-유발성 수면 장애 및 달리 특정되지 않은 진정제-, 최면제- 또는 불안완화제-관련 장애 (292.9); 복합물질(polysubstance)-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존 (304.80); 및 다른 (또는 공지되지 않은) 물질-관련 장애, 예컨대 단백동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소-관련 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명의 다형체는, 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 섭식 장애, 예컨대 신경성 대식증, 폭식, 비만 (제2형 (비-인슐린-의존성) 당뇨병 환자에서 관측되는 비만 포함)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 다형체는 인간 오렉신 수용체의 길항제가 필요한 질환 또는 장애, 예를 들어 뇌졸중, 특히 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중의 치료 또는 예방, 및/또는 구토유발 반응, 즉 메스꺼움 및 구토의 차단에 유용할 수 있다.
열거된 질환 뒤의 괄호 안의 숫자는 미국 정신의학회 (American Psychiatric Association)에서 발행한 문헌 [DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition]의 분류 코드를 지칭한다. 본원에 언급된 장애의 다양한 아형이 본 발명의 일부로서 간주된다.
이에 따라, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 다형체를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 다형체를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 다형체를 제공한다.
추가로, 본 발명은 유효량의 본 발명의 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 다형체를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 다형체의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은, 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 다형체의 용도를 제공한다.
치료에 사용되는 경우, 다형체는 통상적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 다형체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 다형체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 다형체는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 다형체가 다른 치료제와 함께 사용되는 경우, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 다형체를 추가 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급된 조합물은 제약 제제의 형태로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가 측면을 구성한다. 이러한 조합물의 개별 성분은 개별 제약 제제 또는 조합 제약 제제로, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 다형체가, 동일한 질환 상태에 활성인 제2 치료제와 함께 사용되는 경우, 다형체의 투여량은 다형체가 단독으로 사용될 때와는 상이할 수 있다. 적합한 투여량은 당업자가 쉽게 인식할 것이다.
적절하게는, 주변 온도 및 대기압에서 혼합에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제약 조성물은, 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장 또는 경피 투여에 적합하다. 경구 투여시 활성인 본 발명의 다형체는 액체 또는 고체로서, 예를 들어 시럽, 현탁액, 에멀젼, 정제, 캡슐 또는 로젠지로서 제제화될 수 있다.
액체 제제는 일반적으로 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 수성 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세린, 또는 비-수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 중 활성 성분의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 또한, 제제는 현탁화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 제제의 제조에 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 스테아르산마그네슘, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스를 사용하여 제조될 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상의 캡슐화 절차를 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 펠릿을 표준 담체를 사용하여 제조한 후에 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있고; 별법으로 임의의 적합한 제약 담체(들), 예컨대 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조한 후에 상기 분산액 또는 현탁액을 연질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
전형적인 비경구 조성물은 멸균 수성 담체 또는 비경구로 허용되는 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참기름 중 활성 성분의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 별법으로, 용액을 동결건조시킨 후에 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.
비강내 투여용 조성물은 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로 편리하게 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 제약상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 성분의 용액 또는 미분 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀폐된 용기 중 멸균 형태의 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 제공되며, 이는 분무 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필 형태일 수 있다. 별법으로, 밀폐된 용기는 1회용 분배 장치, 예컨대 계측 밸브가 장착된 단일 투여 비강내 흡입기 또는 에어로졸 분배기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 압축 기체, 예컨대 압축 공기 또는 유기 분사제, 예컨대 플루오로클로로탄화수소 또는 히드로플루오로카본일 수 있는 분사제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기 형태일 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물에는 정제, 로젠지 및 파스틸제가 포함되고, 여기서 활성 성분은 담체, 예컨대 당 및 아카시아, 트래거캔스, 또는 젤라틴 및 글리세린과 함께 제제화된다.
직장 투여용 조성물은 편리하게는 통상적 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터를 함유하는 좌제 형태이다.
경피 투여에 적합한 조성물에는 연고, 겔 및 패치가 포함된다.
바람직하게는, 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다.
상기 언급한 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 본 발명의 다형체의 투여량은 통상적 방식에서, 치료될 특정 장애 또는 질환, 대상체의 체중 및 기타 유사한 요인에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적 규정으로서, 투여 방식에 따라 조성물은 0.1 중량％ 내지 100 중량％, 예를 들어 10 내지 60 중량％의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방식에 따라, 조성물은 0 중량％ 내지 99 중량％, 예를 들어 40 중량％ 내지 90 중량％의 담체를 함유할 수 있다. 투여 방식에 따라, 조성물은 0.05 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 0.05 mg 내지 500 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 투여 방식에 따라, 조성물은 50 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 400 mg의 담체를 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에서 사용되는 본 발명의 다형체의 투여량은 통상적 방식에서, 장애의 중증도, 환자의 체중 및 기타 유사한 요인에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적 지침으로서, 적합한 단위 투여량은 0.05 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 1.0 내지 500 mg일 수 있으며, 이러한 단위 투여량은 1일 총 투여량이 약 0.01 내지 100 mg/kg의 범위가 되도록, 1일 1회 초과, 예를 들어 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 상기 요법은 수주 또는 수개월 동안으로 연장될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 다형체의 제법을 예시한다. 설명 1 내지 12는 다형체를 제조하는데 사용되는 중간체의 제법을 예시한다. 실시예 2는 형태 1의 제법을 기재한다. 실시예 5는 형태 2의 제법을 기재하며, 실시예 7 및 8은 형태 2를 제조하는 별법을 기재한다. 실시예 6은 형태 3의 제법을 기재하며, 실시예 9 내지 13은 형태 3을 제조하는 별법을 기재한다. 실시예 4는 용매화된 형태를 기재하며, 실시예 14 내지 17은 용매화된 형태를 제조하는 별법을 기재한다.
약어
DMF 디메틸포름아미드
IPA 이소프로필알콜
iPrOAc 이소프로필아세탈
MeOH 메탄올
NaOMe 나트륨 메톡시드
NEt3 트리에틸아민
TBME 3급부틸메틸에테르
THF 테트라히드로푸란
하기 제법은, 예를 들어 60 g 규모, 600 g 규모, 6 kg 규모 및 60 kg 규모에서 본 발명의 다형체를 제조하는데 적합하다.
중간체 1
(3R,5S,8 aR )-3- 페닐헥사히드로 -5H-[1,3] 옥사졸로 [3,2-a]피리딘-5- 카르보니트릴
Figure pct00008
R-(-)-페닐글리시놀 (1 wt, 1 eq), 시트르산 (8.4 wt, 6 eq.) 및 물 (10 vol)을 반응기에 담았다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 중 글루타르산 디알데히드 25 중량％ 용액 (4.12 vol, 1.5 eq.)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반을 지속하였다.
물 (2 vol) 및 디클로로메탄 (7 vol) 중 시안화칼륨의 용액 (0.71 wt, 1.5 eq.)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 20℃로 가온하고, 90분 동안 교반하였다.
NaOH 30 중량％ (12.8 vol)를 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 층을 분리하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 3 vol)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 (1 wt)으로 건조시켰다. 브롬화아연 (0.2 wt, 0.12 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 13시간 동안 격렬하게 교반하였다. 생성물인 혼합물을 실리카 겔 (3 wt)을 통해 여과하고, 디클로로메탄 (2 x 10 vol)으로 세척하였다.
유기 층을 45℃ 자켓 온도 및 감압하에 원래 부피의 약 10％로 농축시켰다. 메탄올 (10.6 vol)을 첨가하고, 증류를 지속하였다. 용매 혼합물의 10.6 vol를 제거하였다. 메탄올의 양을, 생성물 1몰 당 0.40 L로 조정하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 물 (생성물 1몰 당 0.108 L)을 첨가하였다. 혼합물을 43℃로 냉각시켰다. 결정화 시작 후, 현탁액을 0℃로 5시간에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 0℃에서 MeOH (생성물 1몰 당 0.15 L) 및 물 (생성물 1몰 당 0.04 L)의 혼합물로 세척하고, 40℃ 자켓 온도 및 감압하에 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 63％
중간체 2
(2R)-2-[(2S)-2-( 아미노메틸 )피페리딘-1-일]-2- 페닐에탄올
Figure pct00009
중간체 1 (1 wt, 1 eq)을 THF (9.2 vol)에 용해시키고, 용액을 -5℃로 냉각시켰다. THF 중 LiAlH4의 용액 (2.3 M, 3.8 vol, 2 eq)을 -5 내지 5℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 백색 현탁액을 37℃로 16시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, -5 내지 5℃에서 물 (1.33 vol)에 이어 30％ NaOH (0.17 vol)를 조심스레 첨가하여 켄칭하였다. THF (0.22 vol)를 켄칭 동안 첨가하였다. 현탁액을 20℃로 가열하고, 황산나트륨 (4 wt)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 여과에 의해 염을 분리하고, 필터 케이크를 THF (2 x 3 vol)로 세척하였다.
중간체 3의 제법에서 사용하기 전에, 표제 화합물의 용액을 10.25 vol로 농축시켰다.
중간체 3
tert -부틸 ({(2S)-1-[(1R)-2-히드록시-1- 페닐에틸 ]피페리딘-2-일} 메틸 )카르바메이트
Figure pct00010
중량 및 부피는 중간체 1의 양을 기준으로 한 것이다.
0℃에서, THF (1.84 vol) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.92 wt, 0.96 eq)의 용액을 THF 중 중간체 2의 용액에 30분 내로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 용액을 20℃로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. THF 중 표제 화합물의 상기 용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 4
tert -부틸 [(2S)-피페리딘-2- 일메틸 ]카르바메이트
Figure pct00011
중량 및 부피는 중간체 1의 양을 기준으로 한 것이다.
목탄상 팔라듐 (0.15 wt, 10％ Pd/C, 존슨 매티(Johnson Matthey) 유형 490 페이스트) 및 아세트산 (0.73 vol)을 질소 분위기하에 THF 중 중간체 3의 용액에 첨가하였다. 1200 내지 1300 mbar 및 40℃에서 수소화를 실시하였다. 21시간 후, 전환이 완결되었다.
여과에 의해 촉매를 분리하고, 필터 케이크를 THF (2 x 2.2 vol)으로 세척하였다. 합한 여과물을 50℃ 자켓 온도 및 감압하에 약 2.8 vol로 농축시켰다. 톨루엔 (2.6 vol)을 첨가하고, 감압하에 증류를 지속하여 약 2.8 vol를 잔류시켰다.
톨루엔 (5 vol)을 첨가하고, 시트르산의 수용액 (3 x 3 vol; 시트르산: 450 g/L)으로 생성물을 추출하였다. 합한 수성 층을 톨루엔 (4 x 5 vol)으로 추출하였다. 30％ NaOH (약 6.5 vol)를 첨가하여 수성 층의 pH가 10을 초과하도록 조정하고, 혼합물을 THF (3 x 5 vol)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 (2 wt)으로 건조시켰다. 황산나트륨을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 THF (2 x 1.3 vol)로 세척하였다.
합한 여과물을 50℃ 자켓 온도 및 감압하에 4.25 vol로 농축시켰다. 메틸 시클로헥산 (3 x 4.3 vol)을 세 부분으로 첨가하고, 증류를 지속하였다. 추가로 용매 (3 x 4.3 vol)를 감압하에 제거하였다.
메틸 시클로헥산 (0.53 vol)을 첨가하고, 현탁액을 -10℃로 4시간에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, -10 내지 -5℃에서 메틸 시클로헥산 (0.66 vol)으로 세척하고, 50℃ 자켓 온도 및 감압하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
보정된 수율 (％ 이론치): 87％
중간체 5
메틸 3- 클로로 -3-(4- 플루오로페닐 )-2- 옥소프로파노에이트
Figure pct00012
4-플루오로벤즈알데히드 (1 wt, 1 eq), 메틸 디클로로아세테이트 (1.07 vol, 1.3 eq) 및 TBME (5.1 vol)를 반응기에 담았다. NaOMe (0.55 wt, 1.25 eq)를 20℃에서 2시간에 걸쳐 연속적으로 주입하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하였다. 격렬하게 교반하면서 물 (2.0 vol)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상의 용매 (3.3 vol)를 60℃의 자켓 온도 및 감압하에 제거하여 표제 화합물 (3.3 vol)을 TBME 중 용액 (57％ w/w)으로서 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 102％
중간체 6
메틸 5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00013
모든 부피 및 중량은 TBME 용액 중 중간체 5의 보정된 중량을 기준으로 한 것이다.
MeOH (2.4 vol) 중 티오아세트아미드 (0.23 wt, 0.7 eq, 순도에 대해 보정됨)를 64℃로 가열하였다. TBME (58％ w/w, 1.8 vol) 중 중간체 5 (1 wt, 1.0 eq)의 혼합물을 64 내지 58℃에서 30분에 걸쳐 첨가한 다음, 58℃에서 1.5시간 동안 교반을 지속하였다. 78℃의 자켓 온도에서 감압하에 용매 (3.2 vol)를 제거하였다. TBME (2.9 vol)를 첨가하고, 용매 (2.5 vol)를 78℃의 자켓 온도에서 감압하에 제거하였다. 생성된 슬러리에, TMBE (2.9 vol)를 첨가하고, 용매 (2.2 vol)를 78℃의 자켓 온도에서 감압하에 제거하였다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 5℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물 (0.75 wt)을 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 57％
중간체 7
5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -1,3-티아졸-4- 카르복실산
Figure pct00014
모든 부피 및 중량은 중간체 6의 보정된 중량을 기준으로 한 것이다.
반응기에 중간체 6 (1 wt) 및 MeOH (4.8 vol)를 담았다. 용액을 40℃로 가열하였다. 수성 3 N KOH (3.3 vol, 2.5 eq.)를 40℃에서 41분에 걸쳐 첨가하였다. 40℃에서 1.1시간 동안 교반을 지속하였다. 60℃의 자켓 온도에서, 감압하에 용매 (4.8 vol)를 제거하였다. IPA (0.9 vol)를 첨가하고, 용액을 주입 용기로 옮겼다. 반응기에 5 N HCl (2.1 vol, 2.6 eq)을 담고, 40℃로 가열하였다. 수성 KOH 및 IPA 중 K-염의 용액을 40℃에서 23분에 걸쳐 반응기에 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 16시간 동안, 그리고 5℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 현탁액을 여과하고, pH가 3에 도달할 때까지 필터 케이크를 물 (7 x 1.3 vol)로 세척하였다. 생성물을 회전식증발기(rotavap) (자켓 = 55℃, vac.) 상에서 건조시켜 표제 화합물 (0.58 wt)을 녹색 고체로서 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 64％
중간체 8
메틸 3-( 알릴옥시 ) 벤조에이트
Figure pct00015
메틸 3-히드록시벤조에이트 (1.0 wt), 탄산칼륨 (2.0 eq., 1.8 wt), 아세톤 (6 vol) 및 알릴 브로마이드 (1.0 eq., 0.8 wt)를 반응기에 담았다. 공급 용기를 아세톤 (2 x 0.3 vol)으로 2회 세정하고, 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 알릴 브로마이드 (1.0 eq., 0.8 wt)를 첨가하고, 공급 용기를 아세톤 (2 x 0.3 vol)으로 2회 세정하고, 혼합물을 환류 온도에서 15.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (2 x 1.0 vol)으로 세척하였다. 반응기 중에서, 50℃의 자켓 온도에서 여과물을 농축시켰다. 회전식증발기 (50℃)에서 추가로 농축시켜 표제 화합물을 황색빛 오일로 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 100％
중간체 9
메틸 2-알릴-3- 히드록시벤조에이트
Figure pct00016
중간체 8 (0.2 wt.)을 플라스크에 담고, 230℃로 가열하였다. 나머지 중간체 8 (0.8 wt.)을 230℃에서 42분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 230℃에서 63분 동안 교반하였다. 36℃로 냉각시킨 후, 생성물을 0.9 vol TBME로 희석시켰다.
추가로, 1.1 vol TBME 및 1.0 M LiOH (1.05 eq., 5.46 vol)를 36℃에서 첨가하고, 혼합물을 263 rpm에서, 36℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 32％ HCl (1.1 eq., 0.57 vol)을 첨가하여 pH 1에 도달하게 하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 20℃에서 TBME (2 x 1 vol)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO3-수용액 (3 x 5 vol) 및 포화 NaCl-수용액 (2 vol)으로 추출하였다. 유기 상을 회전식증발기 (배쓰 온도 50℃)상에서 농축 건조시켜 표제 화합물을 갈색빛 왁스질 고체로서 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 58％
중간체 10
메틸 2-히드록시-2,3- 디히드로 -1- 벤조푸란 -4- 카르복실레이트
40 L 극저온(cryogenic) 반응기를 이용하여, 3회 진행하는 가오존분해 단계에서 총 10.48 kg의 중간체 9를 변형시켰다. 중간체를 합하고, -20℃에서 보관한 후 후처리하였다. 탈색제 및 NaOH의 혼합물과 함께 진공 펌프를 가동하였다.
극저온 반응기에 중간체 9 (1.0 wt.), MeOH (9.5 vol), 및 메탄올 중 수단 적색(Sudan Red) 7B의 포화 용액 (0.65 mg/mL, 0.5 vol)을 담았다. 용액의 색이 진한 적색에서 연한 갈색으로 변할 때까지, -64 내지 -69℃에서 5시간 동안 용액을 통해 오존을 통과시켰다 (산소 흐름 1.2 m3/h, 1.2-1.6 kW). -70℃에서 5분 동안, 용액에 질소를 분무하였다. 디메틸술피드 (4.0 eq., 1.5 vol)를 -66 내지 -70℃에서 15분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 0℃로 16시간에 걸쳐 가온하였다. 퍼옥시드 테스트(peroxide test) (요오드화칼륨 테스트 스트립(strip)) 결과, 퍼옥시드가 존재하지 않는 것으로 나타났다. 조 생성물 용액을 -20℃에서 보관하였다.
가오존분해로부터의 중간체를 50℃ 자켓 온도 및 감압하에 농축시키고 (5.2 vol 용매를 증발시킴), 7.8 vol 톨루엔을 첨가한 다음, 6.8 vol 용매를 50℃에서 증발시켰다. 7.8 vol 톨루엔을 첨가하고, 9.5 vol 용매를 증발시켰다. 유기 상을 20℃에서 포화 NaCl-수용액 (2 x 3 vol)으로 세척하여 표제 화합물을 톨루엔 중 황색 용액 (15.1％ w/v, 6.7 vol)으로서 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 99％
중간체 11
1- 벤조푸란 -4- 카르복실산
Figure pct00017
톨루엔 중 중간체 10의 용액 (6.6 vol 중 1 wt)을, 톨루엔 (3.8 vol) 중 p-톨루엔술폰산 (0.03 eq., 0.03 wt)의 환류 중인 혼합물에 43분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 33분 동안 교반한 다음, 130℃ 자켓 온도에서 약한 감압 (1000-880 mbar)하에 용매 (1.1 vol)를 제거하였다. 추가로, 혼합물을 환류 온도에서 교반하였다. 중간체 10을 첨가하고 4.25시간 후, 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을, 톨루엔 (4.1 vol)으로 조건화시킨 실리카 겔 (1.1 wt) 상에서 여과하였다. 추가로, 실리카 플러그(plug)를 톨루엔 (8.2 vol)으로 세척하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하였다 (총 부피 10.8 vol). 용매 (8.6 vol)를 80℃ 자켓 온도에서 감압하에 제거하였다. 톨루엔 (0.6 vol) 및 1.0 M NaOH (1.5 eq., 7.7 vol)를 첨가하고, 2-상 혼합물을 60℃에서 9시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 상을 분리하고, 2 내지 14℃에서 수성 상에 32％ HCl (1.7 vol)을 첨가하였다. 9.4 vol 톨루엔을 첨가한 후, 환류하에 14.5시간 동안 혼합물을 교반하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고, THF (5.3 vol)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 5.6 vol 물 및 0.6 vol THF의 혼합물로 2회 세척하였다. 80℃ 자켓 온도 및 감압하에 10.3 vol의 용매를 증류시킨 후, 3.2 vol 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 33분 동안 (주변 압력) 환류시키고, 0℃로 3시간에 걸쳐 냉각시키고, 이 온도에서 2.5일 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 질소 흐름하에 2시간 동안 건조시키고, 회전식증발기로 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 62％
중간체 12
tert -부틸 [((2S)-1-{[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸 -1,3-티아졸-4-일]카르보닐}피페리딘-2-일) 메틸 ] 카르바메이트
Figure pct00018
모든 부피 및 중량은 중간체 4의 중량을 기준으로 한 것이다.
반응기에 중간체 7 (1.2 eq) 및 디클로로메탄 (8.6 vol)을 담았다. 용매 (6.9 vol)를 46 내지 49℃의 자켓 온도에서 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄 (8.6 vol)을 첨가하였다. 용매 (8.4 vol)를 49℃의 자켓 온도에서 감압하에 제거하였다. 디클로로메탄 (7.0 vol)을 첨가하였다. DMF (0.05 vol, 0.14 eq) 및 디클로로메탄 (0.2 vol)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (0.2 vol) 중 옥살릴 클로라이드의 용액 (0.47 vol, 1.2 eq)을 20 내지 17℃에서 18분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 용기를 디클로로메탄 (0.2 vol)으로 세정하고, 용액을 첨가하였다. 혼합물을 16 내지 21℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공급 탱크 중에서 질소하에 보관하고, 반응기를 디클로로메탄 (1 vol)으로 세정하고, 이 용액을 공급 탱크 중의 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기를 진공하에 건조시키고, 중간체 4 (1.0 eq, 1.0 wt), 디클로로메탄 (3.3 vol) 및 NEt3 (2.0 vol, 3.0 eq)를 담았다. 공급 탱크 중의 용액을 20 내지 24℃에서 48분에 걸쳐 첨가하였다. 공급 탱크를 디클로로메탄 (0.3 vol)으로 세정하고, 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18 내지 20℃에서 밤새 (13시간) 교반하였다.
20％ 수성 K2CO3 (7 vol)을 20 내지 17℃에서 18분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 17 내지 21℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상 분리 후 (2시간), 물 (2.4 vol)을 저층 유기 상에 18 내지 19℃에서 1분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 19 내지 20℃에서 15분 동안 교반하였다. 상 분리 후 (42분), 최대 49℃의 자켓 온도에서 감압하에 용매 (11.6 vol)를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (9.4 vol)를 첨가하였다. 최대 61℃의 자켓 온도에서 감압하에 용매 (9.4 vol)를 제거하였다. 에틸 아세테이트 (9.4 vol)를 첨가하였다. 최대 79℃의 자켓 온도에서 감압하에 용매 (9.4 vol)를 제거하고, 66 내지 61℃에서 50분에 걸쳐 헵탄 (10.7 vol)을 첨가하였다. 15℃로 1시간에 걸쳐 혼합물을 냉각시키고, 15℃에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (0.29 vol) 및 헵탄 (2.1 vol)의 혼합물로 세척하고, 회전식증발기에서 최대 40℃의 자켓 온도 및 감압하에 세 부분으로 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 93％
실시예 1
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘의 제법
Figure pct00019
모든 부피 및 중량은 중간체 12의 중량을 기준으로 한 것이다.
반응기에 20℃에서 디클로로메탄 (1.9 vol) 중 중간체 11 (1.0 eq) 및 DMF (0.025 vol, 0.14 eq)를 담았다. 디클로로메탄 (2.1 vol) 중 옥살릴 클로라이드 (0.20 vol, 1.0 eq)의 용액을 20 내지 19℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 19 내지 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 최대 45℃의 자켓 온도에서 감압하에 용매 (2.8 vol)를 제거하였다. 용액을 질소하에 공급 탱크 중에서 보관하였다. 반응기를 세척하고, 진공하에 건조시키고, 중간체 12 (1.0 eq, 1 wt) 및 디클로로메탄 (7.0 vol)을 담았다. 트리플루오로아세트산 (3.05 wt, 12 eq)을 19 내지 20℃에서 18분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 21℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 동량으로 두 부분으로 나누었다. 각 부분을 반포화 수성 Na2CO3 (8.6 vol)으로 20℃에서 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 (0.45 wt) 상에서 건조시켰다. 여과 후, 세척하고 건조시킨 반응기로 여과물을 옮겼다. 디클로로메탄 (1.3 vol) 및 트리에틸아민 (0.96 vol, 3 eq)을 첨가하였다.
산 클로라이드 용액을 1 내지 5℃에서 25분에 걸쳐 첨가하고, 19 내지 22℃에서 밤새 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 동량으로 두 부분으로 나누었다. 각 부분을 20℃에서 포화 수성 NaHCO3 (7.3 vol)로 세척하였다. 합한 유기 상을, 세척한 반응기에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 조건화시킨 실리카 겔의 플러그 (0.78 wt)를 통해 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (8.8 vol)로 용출시켰다. 여과물을, 세척한 반응기에서 농축시키고, 용매를 iPrOAc로 교환하였다. 생성된 현탁액을 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 냉각시키고, 57℃에서 시드(seed) 결정 (맑은 용액 약 1 vol％를 냉각시켜 수득함)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 농축시키고, 10℃로 냉각시키고, 밤새 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 iPrOAc 및 IPA로 세척하고, 회전식증발기에서 최대 50℃의 자켓 온도 및 감압하에 건조시켜 중간체 등급 표제 화합물을 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 48％
실시예 2
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 1의 제법
모든 부피 및 중량은 실시예 1의 중량을 기준으로 한 것이다.
반응기에, 생성된 고체 (1 wt) 및 이소프로판올 (5.2 vol)을 담았다. 현탁액을 82℃에서 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 냉각시키고, 74℃에서 시드 결정 (맑은 용액 약 1 vol％를 냉각시켜 수득함)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 밤새 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 IPA (0.79 vol)로 세척하고, 회전식증발기에서 최대 50℃의 자켓 온도 및 감압하에 건조시켜 형태 1을 연한색 고체로 수득하였다.
수율 (％ 이론치): 96％
실시예 3
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 1의 미분화
스크류 공급기를 이용하여, 실시예 2의 생성물을 APTM 4" 미분화기(microniser)에 도입하였다. 유속 범위는 15 내지 24 g/분이었다. 미분화기를 8 bar의 벤투리(Venturi) 압력 및 6 bar의 분쇄압으로 설정하였다.
Figure pct00020
실시예 4
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 용매화된 형태의 제법
조질의 실시예 1을 디클로로메탄 및 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 생성된 생성물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 2의 제법
실시예 2 (2 g)를 디클로로메탄 5 ml에 첨가하고, 온도를 0 내지 40℃에서 4일 동안 순환시켰다. 0℃에서 침전물을 여과에 의해 단리하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 895 mg을 수득하였다.
실시예 6
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 3의 제법
실시예 4 (400 mg)를 아세톤 2 ml에 용해시켰다. 생성된 현탁액을 뜨거운 수조에서 55℃로 가온하여 용액을 수득하였다. 소량의 표제 생성물을 첨가하고, 용액이 서서히 냉각되도록 하였다. 점착성 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 단리하고, 증발 건조시켜 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
실시예 7
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페닐 )) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 2의 제법
형태 1 (0.70 g)을 디클로로메탄 (2 mL) 중에서 교반하였다. 즉시, 고체를 용해시키고, 추가의 형태 1 (0.30 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 매우 점착성인 슬러리를 1분 내로 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다 (0.76 g, 76％ 수율). X-선 분말 회절 패턴은 형태 2와 일치하였다. 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼의 피크 값과 DSC 트레이스(trace)는 형태 2와 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 미량의 디클로로메탄만을 나타내었다.
실시예 8
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 2의 제법
형태 1 (2.0 g)을 디클로로메탄 (3 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 매우 점착성인 슬러리를 1분 내로 수득하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 케이크를 스패츌라로 부수었다. 고체를 진공에서 1시간 동안 필터에 방치하였다 (1.81 g, 90.5％ 수율). X-선 분말 회절 패턴은 형태 2와 일치하였다. 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼의 피크 값과 DSC 트레이스는 형태 2와 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 미량의 디클로로메탄만을 나타내었다.
실시예 9
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 3의 제법
형태 1 (2.1 g)을 아세톤 (15 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 환류 온도에서 15분 동안 가열하고, 아세톤 (5 mL)을 첨가하고, 45분 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 매우 점착성인 슬러리를 30초 내로 수득하였다. 10분 동안 교반을 지속하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 차가운 아세톤 (10 mL, 5 mL)으로 세척하였다 (1.16 g, 55％ 수율). X-선 분말 회절 패턴은 형태 3과 일치하였다. 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼의 피크 값과 DSC 트레이스는 형태 3과 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 아세톤이 없음을 나타내었다.
실시예 10
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 3의 제법
형태 1 (2.0 g)을 아세톤 (15 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하고, 아세톤 (5 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 매우 점착성인 슬러리를 1분 내로 수득하였다. 20분 동안 교반을 지속하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 차가운 아세톤 (3 mL, 2 mL)으로 세척하였다 (1.25 g, 62.5％ 수율). X-선 분말 회절 패턴은 형태 3과 일치하였다. 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼의 피크 값과 DSC 트레이스는 형태 3과 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 아세톤이 없음을 나타내었다.
실시예 11
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 3의 제법
형태 1 (0.20 g)을 에틸 아세테이트 (2 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 거의 환류 온도로 1시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 (1.5 mL)를 첨가하여 완전한 용해를 달성하였다. 용액을 수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 신속하게 점착성의 슬러리를 수득하고, 에틸 아세테이트 (1 ml)를 첨가하여 교반이 용이하게 하였다. 30분 동안 교반을 지속하고, 여과에 의해 고체를 수집하였다 (0.09 g, 45％ 수율). X-선 분말 회절 패턴, 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼과 DSC 트레이스는 형태 3과 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 미량의 에틸 아세테이트만을 나타내었다.
실시예 12
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페 닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 3의 제법
형태 1 (2.0 g)을 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 (3 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반을 지속하였다. 생성된 용액을 빙수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 거의 즉시 매우 점착성인 슬러리를 수득하였다. 20분 동안 교반을 지속하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 세척하였다 (1.60 g, 80％ 수율). X-선 분말 회절 패턴은 형태 3과 일치하였다. 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼의 피크 값과 DSC 트레이스는 형태 3과 일치하였다. TGA는 250℃까지 유의한 질량 손실이 없음을 나타내었다. 용액 NMR 스펙트럼은 미량의 에틸 아세테이트 (약 0.2 중량％)를 나타내었다.
실시예 13
(S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 형태 3의 제법
형태 1 (0.30 g)을 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중에서 교반하였다. 맑은 용액이 수득될 때까지 혼합물을 80℃에서 가열하였다. 용액을 주변 온도로 서서히 냉각시켰다. 생성된 점착성 슬러리를 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 밤새 필터에 방치하였다 (0.23 g, 77％ 수율). X-선 분말 회절 패턴은 형태 3과 일치하였다. 라만 스펙트럼 및 적외선 스펙트럼의 피크 값과 DSC 트레이스는 형태 3과 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 미량의 테트라히드로푸란 (약 0.4 중량％)을 나타내었다.
실시예 14
(S)-2-((4- 벤조푸라닐 ) 카르보닐아미노 메틸 )-1-((4-(2- 메틸 -5-(4- 플루오로페닐 )) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 용매화된 형태의 제법
형태 3 (실시예 9로부터 0.20 g)을 TBME (5 mL) 중에서 슬러리화시키고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, TBME로 세척하였다 (수득량: 0.18 g). X-선 분말 회절 패턴은 용매화된 형태와 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 약 5.7％ TBME를 나타내었다. TGA는 35℃ 내지 109℃ 범위에 걸쳐 5.71％ 질량 손실을 나타내었다 (109℃ 내지 161℃ 범위에 걸친 0.89％ 질량 손실은 분해되지 않음(unresolved)).
실시예 15
(S)-2-((4-벤조 푸라닐)카르 보닐아미노 메틸)-1-((4-(2 - 메틸 -5-(4-플루오로페닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 용매화된 형태의 제법
형태 3 (실시예 12로부터의 0.20 g)을 TBME (5 mL) 중에서 슬러리화시키고, 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. TBME (3 mL)를 첨가하고, 교반을 밤새 지속하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, TBME로 세척하였다 (수득량: 0.16 g). X-선 분말 회절 패턴은 용매화된 형태와 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 약 6.2％ TBME를 나타내었다. TGA는 34℃ 내지 110℃ 범위에 걸쳐 5.92％ 질량 손실을 나타내었다 (110℃ 내지 175℃ 범위에 걸친 1.07％ 질량 손실은 분해되지 않음).
실시예 16
(S)-2-((4-벤조 푸라닐)카르 보닐아미노 메틸)-1-((4-(2 - 메틸 -5-(4-플루오로페닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 용매화된 형태의 제법
형태 2 (실시예 8로부터의 0.20 g)을 TBME (5 mL) 중에서 슬러리화시키고, 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, TBME로 세척하였다 (수득량: 0.16 g). X-선 분말 회절 패턴은 용매화된 형태와 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 약 6.2％ TBME를 나타내었다. TGA는 35℃ 내지 107℃ 범위에 걸쳐 5.43％ 질량 손실을 나타내었다 (107℃ 내지 129℃ 범위에 걸친 1.36％ 질량 손실은 분해되지 않음).
실시예 17
(S)-2-((4-벤조 푸라닐)카르 보닐아미노 메틸)-1-((4-(2 - 메틸 -5-(4-플루오로페닐)) 티아졸릴 )카르보닐)피페리딘 - 용매화된 형태의 제법
형태 1 (0.50 g)을 디클로로메탄 (1 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 환류 온도에서 가열하였다. 생성된 맑은 용액을 빙수조에서 교반하면서 신속하게 냉각시켜, 매우 점착성인 슬러리를 1분 내로 수득하였다. TBME (9 mL)를 첨가하고, 슬러리를 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수조에서 냉각시키고, 여과에 의해 고체를 수집하고, TBME로 세척하였다 (수득량: 0.40 g). X-선 분말 회절 패턴은 용매화된 형태와 일치하였다. 용액 NMR 스펙트럼은 약 5.1％ TBME를 나타내었다. TGA는 35℃ 내지 111℃ 범위에 걸쳐 4.93％ 질량 손실을 나타내었다 (111℃ 내지 159℃ 범위에 걸친 0.85％ 질량 손실은 분해되지 않음).
특성규명 데이터
하기 특성규명 데이터는 다형체를 선별하기 위해 생성하였다.
1. NMR
모든 다형체에 대한 NMR 스펙트럼을 도 1에 도시하였으며, 하기 피크가 지정되었다.
Figure pct00021
2. 전자분무
모든 다형체에 대한 전자분무 질량 스펙트럼을 도 2에 도시하였으며, 하기 피크가 지정되었다.
MS (ES+) 478 (MH+), 460, 317, 242, 241, 220 및 145.
3. 열 분석
형태 1 내지 3의 시차주사열량법 (DSC) 열분석도를 TA 인스트러먼츠(TA Instruments) 열량계를 이용하여 수득하였다. 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬(pan)에 넣고, 팬 뚜껑을 상부에 위치시키고, 팬을 밀봉하지 않고 가볍게 눌렀다. 형태 3에 대해 5℃/분의 가열 속도를 이용하고, 형태 1 및 2에 대해 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 실험을 수행하였다. 형태 2 및 3에 대한 DSC 데이터는 가열시 형태 1로의 재결정화를 나타내었다.
형태 1 내지 3에 대한 결과를 도 3 내지 5에 도시하였다.
용매화된 형태의 DSC 열분석도를 퍼킨 엘머 파이리스 1 (Perkin Elmer Pyris 1) 열량계를 이용하여 수득하였다. 샘플을 칭량하여 알루미늄 팬에 넣고, 팬 뚜껑을 상부에 위치시키고, 팬을 밀봉하지 않고 가볍게 눌렀다. 10℃/분의 가열 속도를 이용하여 실험을 수행하였다.
용매화된 형태는 용매제거 및 결정화 사건에 이어 형태 1과 일치하는 용융을 나타내었다. 데이터를 도 6에 도시하였다.
4. X-선 분말 회절 ( XRPD ) 분석
형태 1 내지 3의 X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터를 도 7 내지 9에 도시하였다. 데이터는, 엑스셀러레이터(XCelerator) 검출기를 이용하는 패널리티컬 엑스.퍼트 프로(PANalytical X.Pert Pro) 분말 회절계 (PW3040/60 모델, 일련번호 DY1850) 상에서 획득하였다. 획득 조건은 다음과 같았다: 조사: Cu Kα, 발생장치 전압: 40 kV, 발생장치 전류: 45 mA, 시작 각도: 2.0°2θ, 종료 각도: 40.0°2θ, 단(step)의 크기: 0.0167°2θ, 한 단 당 시간: 190.5초. Si 웨이퍼 (배경 0) 플레이트 상에 몇 mg의 샘플을 올려놓고 분말의 박층을 생성하여 샘플을 준비하였다.
또한, 용매화된 형태에 대한 XRPD 데이터를 엑스셀러레이터 검출기를 이용하는 패널리티컬 엑스.퍼트 프로 분말 회절계 (PW3040/60 모델, 일련번호 DY1850) 상에서 획득하였다. 용매화된 형태에 대한 획득 조건은 다음과 같았다: 조사: Cu Kα, 발생장치 전압: 40 kV, 발생장치 전류: 45 mA, 시작 각도: 2.0°2θ, 종료 각도: 40.0°2θ, 단의 크기: 0.0167°2θ, 한 단 당 시간: 31.750초. Si 웨이퍼 (배경 0) 플레이트 상에 몇 mg의 샘플을 올려놓고 분말의 박층을 생성하여 샘플을 준비하였다. 용매화된 형태에 대한 XRPD 데이터는 도 10에 도시하였으며, 형태 1 내지 3 및 용매화된 형태의 XRPD 패턴 오버레이를 도 11에 도시하였다.
형태 1 내지 3 및 용매화된 형태의 특징적인 XRPD 회절각 (°2θ) 및 격자 d-간격 (Å)을 표 1에 기록하였다.
Figure pct00022
음영 배경의 피크는 그 형태를 다른 형태와 구분짓는다. 한 실시양태에서, 다형체 형태는 음영 배경을 갖는 표 1의 피크를 포함한다.
또한, 다른 피크 (밑줄 및 굵게 표시)는 그 형태를 구분짓지만, 다른 형태의 숄더(shoulder) 또는 낮은 강도 피크가 근접하여 존재하므로 음영 배경을 갖는 피크에 비해 특이성이 낮다. 한 실시양태에서, 다형체 형태는 밑줄 및 굵게 표시된 표 1의 피크를 포함한다.
5. FT - IR
다이아몬드/ZnSe ATR 액세서리를 장착한 니코렛 아바타(Nicolet Avatar) 360 FT-IR 분광계 (일련 번호 AEA0001623)를 이용하여 4 cm-1 해상도에서 형태 1 내지 3의 FT-IR 스펙트럼을 기록하였다.
형태 1 밴드를 하기에서 관찰하였다:
Figure pct00023
형태 2 밴드를 하기에서 관찰하였다:
Figure pct00024
형태 3 밴드를 하기에서 관찰하였다:
Figure pct00025
데이터를 도 12 내지 14에 도시하였다.
6. FT -라만
니코렛 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 이용하여 유리 NMR 튜브를 통해 4 cm-1 해상도에서 형태 1 내지 3의 라만 스펙트럼을 기록하였다. 500 mW의 출력을 갖는 Nd:YVO4 레이저 (1064 nm)를 이용하여 여기(Excitation)를 달성하였다.
형태 1 밴드를 하기에서 관찰하였다:
Figure pct00026
형태 2 밴드를 하기에서 관찰하였다:
Figure pct00027
형태 3 밴드를 하기에서 관찰하였다:
Figure pct00028
데이터를 도 15 내지 17에 도시하였으며, 여기서 x-축은 라만 이동(cm-1)을 나타내고, y-축은 강도를 나타낸다.

Claims (25)

  1. i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고;
    Figure pct00029

    ii) DSC로 측정시 163 내지 173℃의 범위에서 용융이 개시되는 것을 특징으로 하는,
    (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (형태 1).
  2. 제1항에 있어서, 추가로, 도 7과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로, 도 3과 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 도 12와 실질적으로 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 도 15와 실질적으로 일치하는 FT-라만(Raman) 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  6. i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고;
    Figure pct00030

    ii) DSC로 측정시 113 내지 123℃의 범위에서 용융이 개시되는 것을 특징으로 하는,
    (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (형태 2).
  7. 제6항에 있어서, 추가로, 도 8과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 추가로, 도 4와 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 도 13과 실질적으로 일치하는 FT-IR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로, 도 16과 실질적으로 일치하는 FT-라만 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  11. i) 하기 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 회절도를 제공하고;
    Figure pct00031

    ii) DSC로 측정시 89 내지 99℃의 범위에서 용매제거(desolvation)가 개시되는 것을 특징으로 하는,
    (S)-2-((4-벤조푸라닐)카르보닐아미노 메틸)-1-((4-(2-메틸-5-(4-플루오로페닐))티아졸릴)카르보닐)피페리딘의 다형체 형태 (용매화된 형태).
  12. 제11항에 있어서, 추가로, 도 10과 실질적으로 일치하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 추가로, 도 6과 실질적으로 일치하는 DSC 열분석도를 제공하는 것을 특징으로 하는 다형체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 형태인 다형체.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 순수한 형태인 다형체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 물질로서 사용하기 위한 다형체.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로서 사용하기 위한 다형체.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 있어서 치료 물질로서 사용하기 위한 다형체.
  20. 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체의 용도.
  21. 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체의 용도.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방 방법.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 수면이상, 예컨대 일차성 불면증 (307.42), 일차성 과다수면 (307.44), 수면발작 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 특정되지 않은 수면이상 (307.47); 일차성 수면 장애, 예를 들어 사건수면, 예컨대 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 특정되지 않은 사건수면 (307.47); 또다른 정신 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 또다른 정신 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 또다른 정신 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반 의학 질병으로 인한 수면 장애, 특히 신경계 장애, 신경병증성 통증, 하지 불안 증후군, 심장 및 폐 질환과 같은 질환과 관련된 수면 장해; 및 아형 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형을 포함하는 물질-유발성 수면 장애; 수면 무호흡증 및 비행시차 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 수면 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 다형체의 유효량 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 및 기분 장애, 불안, 물질-관련 장애 및 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677354B2 (en) * 2000-06-16 2004-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Piperdines for use as orexin receptor antagonists
WO2006081522A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 The Regents Of The Unversity Of California Modulation of nmda receptor currents via orexin receptor and/or crf receptor

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