PT96405B - Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados da 3-aminopiperidina e de heterociclos afins contendo azoto Download PDF

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Description

presente inventa relaciona-se com novos derivados da 3-aminopiperidina e com compostos afins» composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e a utilização desses compostos no tratamento e prevenção de perturbações inflamatórias e do sistema nervoso central, assim como em várias outras; perturbações» Os compostos farmacêuticamente activo antagonistas da substância P. Este invento □este invento sáo também se relaciona com novos intermediários usados na sintese desses antagonistas da substância P«
A substância P é um undecapeptídeo que ocorre naturalmente pertencendo à família de pepfitíeos taquiquinina, sendo esta último assim denominado devido à sua acção estimuladora rápida sobre o tecido muscular liso» Mais especificamente, a substância Ρ é um neuropeptideo farmacológicamente activo que é produzido sm mamiferos (tendo sido originalmente isolado a partir do intestino) e possui uma sequência amino ácida caracteristica que é ilustrada por í)= B. Veber et al =, na Patente dos E»U»ft» No» 4„ó80»2S3» 0 amplo envolvimento da substância P e de outras taquiquininas na fisiopatologia ds numerosas doenças foi largamente demonstrada nesta técnica» Por exemplo, verificou-se recentemente que a substância P estava envolvida na transmissão da dor ou da enxaqueca (ver B»E»B» Sandberg et al·., Journal of Medicinal Chemistry, 25=, 10O9 (1982)), assim como em perturbações do sistema nervoso central tais como a ansiedade e a esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias tais como a asma s a artrite reumatoide como fibrosite, e em intestinal tais como D, Regoli em Trends ri êi ãl»s Elsevier , respectivamente, em doenças reumáticas tais doenças gastrointestinais do tracto gastrocolite ulcerosa e doença ds Crohn, etc,, (ver in Cluster Headache, editado por -F = SicuteScientific Publishers, Amsterdam, ρρ= 85-95 í 1987))
Num passado recente, forais feitas algumas tentativas para proporcionar antagonistas para a substância F‘ e para outros peptideos taquiquinina a fim de tratar com maior eficácia as várias perturbações e doenças indicadas anteriormente. Esses poucos antagonistas até hoje descritos são geralmente ds natureza semelhante aos peptideos sendo assim demasiadamente lábeis sob um ponto de vista metabólico para servirem como agentes terapêuticos práticos no tratamento da doença. Os antagonistas não peptidicos do presente invento, por outro lado, não possuem esta desvantagem, sendo bastante mais estáveis sob um ponto de vista metabólico do que os agentes referidos anteriormente.
presente invento relaciona-se coi fórmula compostos da
R1
em que Y é (CH^) em que n é um número inteiro de í a ó, e em que qualquer uma das ligações simples carbono-carbono no referido (CH^l podem ser facultativamente substituídas por uma dupla ligação carbono-carbono, s em que qualquer um dos átomos de carbono do referido íCH_) oode ser facultativamente substituído 4 ~ lE com R , s em que cada um dos átomos de carbono do retendo CCH_) 7 Zn pode ser facultativamente substituído com R';
m é um número inte-ir ligações simples de ÍGH^ pode por uma dupla ligação carbono-ca carbono-carbono, e qualqer um do (CHO) pode facultativamente ser aL fí*i o de 0 a 8, e qulquer uma das ser facultativamente substituída rbono ou por uma tripla ligação s átomos de carbono do referido substituído com Ry?
D1 R e su bs t i t u i d o c om hid r oq én i o ou < C„-C„) a1qu i d hidroxi, alcoxi ou flucro;
lo cultativamente
R-* é um radical seleccionado de entre hidroqénio, <C,— alquilo ds* cadeia linear ou. ramificada, <C_»-C_,> cicloal— quilo era que um dos átomos de carbono pode ser substituido facultativamente por azoto, oxigénio ou enxofre; arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo; heteroarila seleccionado de entre indanílo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolílo, tetrazolilo e quinolilo; fenil (C^~C,) alquilo, benzhidrilo e benzilo, em que cada um dos .í. 6 ‘ referidos grupos arilo e heteroarilo e as metades- fenilo dos referidos benzilo, fenil <C,.,-CA) alquilo s benzhidrilo podem ser substituídos facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados independenternente de entre halo, nitro, íGj-C^l
9- „ ?ri> \ •c'3'
- > >' ·%,>
alquile. CC,--C,) alcoxi, trifluorometilo, amino, CC,-CZ) i o ‘ 'AO □ O alquilamino,CC,-Ci) alquil-OCC,-C,)alquil-O1 ò •'í -b‘
CC, —C, lalauil-G-. <C,--C, lalauil-C-, CC_.-C, lalquil··
i. o
CC,~C,lalouil-» ui-CC.-C,lalquilamino, -CNHCC^-C,Ialquilo. 1 ó i ό s A fe
0 0
C,í alqui1-C-NH-C C,-C,)a1quilo, -NHCH e o 1 em que uma das metades fenilo do referido benzihidrilo pode facultativamente substituído por naftilo, tienilo, furilo ou piridilo;
-NHC-CC,~C,Ialquilo? e Ao ser é hidrogénio, fenilo ou
CL
-C,Ialquilo e em que uma das &
metades fenilo do referido benzhidrilo pode faeultativaments ser substituída por tienilo, furilo ou piridilo;
ou R·* e R‘ , em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam ura anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 7 ãtomos de carbono em que um dos referidos átomos de carbono pode facultati— vamente ser substituído por oxigénio, azoto ou enxofre;
R'“‘ é arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo; heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo, furilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo e quinolilo; e cicloalquilo tendo 3a 7 átomos de carbono em que um dos referidos átomos ds carbono pode facultativamente ser substituído por azoto, oxigénio ou enxofre; em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo podem piridilo, triazolilo,
J
facultativamsnte ser substituídos ccíb um ou mais substituintes, e o referido CC-v-C-,) cicloalquilo pode facultativamente ser substi— tuido com um ou mais substituintes, sendo cada um dos referidos substituintes seleccionados independentemente de entre halo.
nitro, amino, n
CC4-CZ) alquilo, <C,-C,.) alcoxi, metilo, X Q XO (C,-C,) alquilamino, λ Í3 t riτ Iuorotnshi 1 o * “CNH(Ci~Cílalquilo, (C —C,Jalquil-UMH-íC.-C,)alquilo, Ιο I o Io o
il —NHCH e -NHC—<C»-C,Ialquilo? e _ 4 7 i o
R' e R são cada um deles seleccionado independentemente de entre hidrociénio, hidroxi, halo, amino, oxo (=□), nitrilo, (C.~Cz)al — I o quilamino, di~(C,~C,)alquilamino, ÍC,-C,Jalcoxi,
JS
ÍC,“C,)alqui1-0-CX Q
O (C., -C.. ) a I o u i 1 -0-C
I Õ n
λ-C, >alquil™ X o (C -C)alqui1-C-00
CC.-C,5aiquil-C-<C,-C,>alquil-O-, i o i to
ÍC,-~C )alquii-C~·, ÍCL-C, lalquil-C-íC, -C, )alquil~, i Ο I È3 1 £3 e os radicais indicados na definição ds R* 0
NHCR‘, NriCh,-,R' , bCL-J?' ou um dos radicais indicados em qulquer uma *· λ das definições de R , R ' e R ?
8.-.--R é oximíno í=NOH) ou um dos- radicais indicados- em qulquer uma das definições de R*, R‘ e R' ; g
R ê íC^-C^l alquilo, hidrogénio, fenilo ou fenil CC»-C4) alquilo?
J
Ο — /j, £* *Ζ
R , R° nem Rz podem formar, em conjunto com o carbono ao qual estcío ligados., um anel com R'~’, e Cc) quando R e R' estão ligados ao mesmo átomo de carbono, então cada um de entre FÍ* e Rz é seleccionado independentemente de entre hidrogénio e CC.-C,)®.!la
7 quilo, ou R e R' , em carbono ao qual estã conjunto com o carbocíclico saturado CC_-C,) que forma .j« o um composto espira com o anel contando azoto ao qual estão ligados, ligados, formam um anel presente invento também se relaciona com os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I, Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido dos compostos básicos anteriormente mencionados deste invento são os ácidos que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo aniSes farmacológicamente aceitáveis, tais como os sais clorohidreto, bromohidreto, iodohidreto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrsto, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, meta.nessul f ona to, etanessul f ona to, ben zenessul f ona to, p—toluenest sulfonato e pamoato Cisto é, 1,1 —metilene—bis—(2—hidroxi-3-naf— toato)3» presente invento também se relaciona com compostos da fórmula
*2 ? RD R'’ I, Os cí síntese em que R a fórmula usados na ? R‘5 RJ e Rz são tal como foram definidos para ompostos da fórmula VII são novos intermediários de compostos da fórmula I» □ presente invento também se relaciona com o composto
3-amino-2-feni1piper id ina,
A expressão halo, tal como é aqui usada, a não ser que indicado de um modo diferente, inclui cloro, fluoro, bromo e iodo,
A expressão alquilo”, tal como é aqui usada, a não ser que indicada de um modo diferente, inclui radicais hidrocarbonetos monovalentes, tendo metades lineares, ramificadas ou cíclicas ou suas combinações.
A expressão um ou mais substituintes, tal como é aqui usada, inclui de um ao número máximo de substituintes possíveis tendo como base o número de sítios de liqacão disponíveis,
R1,
R° e
Compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que R'-‘, R° e R' são hidrogénio, R^ é fenilo, R'“’ è
J
Ί 1 substituída com cloro, fluoro, metilo, <C,-C;) alcoxi ou trifluo í >_!
2-mefcoxifenilo em que a metade fenilo pode facultativamente ser substituída oom cloro·, fluc rometano, m é © e n é 3 ou
Compostos preferidos específicos da fórmula I sãos cis-3-í 2-c1orobenz i 1amino >-2-feni1pi perid ina ρ cis-3- \ 2~t ri f 1 uoromst i 1 benzi 1 amino) -2-feni 1piperid ina.p cis—3— í 2—metoxi benzi lamino) —2— C 2—fluorofenil) piperid ina. 5 cis-3-( 2-metoxibenzilamino)-2-C elorofeni1)pipsridina ? c i s-3-(2-me to x i ben z i1amiηo >-2- í 2 -me t i 1 f en i 1) p i pe r i d i π a. p cis-3-( 2-metoxibenzilamino)-2-C3-metoxifeni1> piperidina; cis-3-C 2-metox ibenzilamino)-2-C 3-f1uorofen i1)piperidinap cis-3-C 2-metoxibenziIamino)-2-(3—c1orofeni1)piperidinap cis-3- ( 2-metox iben z i 1 amino) -2-fen i 1 pi per id ina.p cis-3-(2-metox i benzilamino>-2-C 3-meti1fenil)piperidinap cis-3- C 2-me tox i ben z i 1 amino) -2- í 4-f 1 uorof eni 1) piperidina. § ' cis-3- C 2-metox ibenzi lamino) -2- {3-tieni 1)-piperidina. 5 cis-3-C 2-metoxi benzi1amino)-2-fen ilazacic1o-heptanop
3-( 2-metoxibenzi1amino)-4-meti1-2-feni1-piperidina ρ 3-C 2-metox iben z i1amino)-5-meti1-2-fen iI—piperidina p 3-( 2-imetoxibenzi1amino)-6-meti1-2— feni1-piperidinap (23, 3S) -3- ( 2-metox ibenz i 1 amino) -2-f en i 1 piperid ina. ρ C 23,33)-1-(5-c arboetoxi pen t-1-i1)-3-(2-metox i ben z i1amino)-2-f en: piperidinap 'l~(ó-hidro>
metox i ben z ί1amino) ·
TSn 1 Λ pi' periainap
C 23,33)-1-(4-bi d rox i-4-fert i1but-í ~i1)-3- C 2-metox i ben z i 1 ami n o) -2— fenil p i p e r i d i n a. ρ (23,33 > — 1 — C4—οχο-4-feni1but-i—i1>-3—(2-metox i benzilamino)-2—fen i; piperidinap (23,33>-í-{5,ó~d ihid rox ihex-1-i1)-3-í 2-metox i benz i1amino > ~2~fen i 1 piperidina.?
cis-3-(5-f 1uorο-2-metoxi ben zi1amino)-2-f en i1ρ i perid ina ρ
J
ί 23 3 335 -1 -C 4-f luorof en i 15 -4~oxobut-l-i 13-3- C 2-metox iben 2 i 1 amino 5 -2-fenilpiperidina5 (23 5 33 5-1-C4-f1uorofeni15-4~hidroxibut-1-i13-3-C 2-metoxi ben ζ i 1ami no 5-2-feni1piperid ina;
o is-3~ C2-metoxi-5-meti1ben z i1amino 5-2-fen i 1 piperidina5
C 23,33 5 -1 - C 4 - ben z a m i d o bu ΐ ~ í -- i I > -3 - C 2 -me to x i ben z i I am i η o 5 -2 - f en i I p i peridina;
o i s-3-( 2~me tox inaft-l-ilmetilami ηo 5-2-feni1ρ i per i d ina;
(23 5 3S5-3-(2-metox ibenzi1amino 5 - í - ( 5-N-meti1carboxamidopen t-í-i15-2~fenilpiperidina s
C 23,335-1-(4-cianobut-í-i15-3-(2-metox ibenzilamino5-2-fenilpiperi dina;
C 23,33 5 -1-E4-(2-naf tamido 5 bu t-í-x13-3-C 2-metox i ben zi1amino 5-2-fenilpiperidina;
í 23,33 5-1-(5-benzamidopent-l-i15-3-< 2-metoxibenzi1amino 5-2-fenil~ piperidina;
(23,33 5-1-(5-aminopent-1-i15-3-(2-metoxibenzi1amino 5-2-fenilpi peridina;
(23,33 5 -3- í 5-c 1 oro-metoxibenzilamino5-2-fenilpiperidina;
C 23,33 5-3-(2,5-d imetoxi ben z i1amino 5-2-fen i1pi perid ina;
eie-3-C 3,5-di f1uoro-2-metoxi benzi 1amino 5-2-fen i1pi per id ina; cis—3-C 4,5~difluoro—2—metoxibenzilamino5-2—feni1piperidina; o i s-3-C 2,5-d x metox i ben ζ i1amino 5-1-C 4-C 4-f1uorof enί15-4-ox obu t-i — i13-2-fen i1piperidina;
0X5-3-í 5—c Ioro-2-metox iben ζ i1amino 5 -í-C5,6-dx hidrox i hex-l-i15-2— f en i 1 pi per id r π a;
c is-- í - (5,6-d x hi d rox i hex- i -i 15 -3- (2,5-d ime tox i benzi I amino 5 -2-f en i I piperidina;
c is-2-fen i1-3-E-2 C prop-2-i1ox i 5 benzi1aminoli piperidina;
clorohidreto cis-3-(2,5-dimetoxibenzii 5amina-2-<3—metoxifenil 5 piperidina;
clorohidreto de cis—3-C5-cloro-2-metoxibenzi15amino-2-(3-metoxifen i15 pi perid ina;
J
*metox ibenzi 1) aminoni 1)piperidinay
3- (2-metoxibenzilamino) -2,4-dif enil piperidinay e c i s-3-(2-metex i ben ζi1amino Ϊ-2-f en i1pi rro1i dina.
C 3-c 1 o r o f eOutros compostos da fórmula I slos
2- C 2-metox i benz ilamino)-5-meti1ene-2-fen i1pi peridina; 5-hidroxi-3-C 2-metox i ben zilamino)-2-fen i1piperidina;
4— f1uoro-3-C 2-metox iben z i1amino>-2-fen i1-pi perid ina 5
5- hi d ro x i me t i1-3-(2-me tox i ben z i1ami η o) -2 - f en i 1 p i pe r i d i n a y 5-f 1 uorometi 1-3- < 2-metox i ben z i 1 amino í -2— f en i 1 p i per id ina y
3- í2-metox ibenzilamino)-2-feni1-1s 2 ? 3,5-tetrahidropiridina; ó-aza-4-<2-metoxi ben ziIamino)-5-fen i1—spirot25 53—oc tano5 íe tox i ben z i 1 amino) -5a~meti 1 -2{3-f en i 1 pi per id ina ;
5,5—dimeti1—3-(2-metoxibenzilamino)—2-feni1piperidina y 5 ά -d i me t i 1 -3 - < 2-me to x i ben z i 1 am i η o > - 2~ í e b i 1 p i pe r i d i n a;
f 5-d i fen i1-3-C 2~metox i ben z i1amino/-2-fen i1pi perid ina ;
4-hidroxi-3-C2-metox ibenzilamino)~4~meti1-2-feni1piperidina;
2,ó-d i fen i1-3-C 2-me tox i ben 2 i1amiηo ? pi per id in a;
í — (5-c ic1ohex i1pen t-1-i1)—3—(2—me tox i ben 2 i1aminoJ-2-fen i1pi per idins;
2-ben z hidrί1-3-C 2-metox i benzi1amino)piperidina;
cis-3-( 5-fluoro-2-metoxibenzi1)amino-2-í3-fluorofenil)piperidina; cis-3-í 2 ? 5-d i metox i ben zi1)amino-2-C 3-f 1uorofeni1)piperid ina ; cis—3— (2 5 4—dime tox ibenzi 1) amino—2— C 3—f luorof enil) piperidina y cis-3-C 2-metoxi-5-meti1benzil)amino-2-C3-fluorofeni1)piperidinay cis-3-(5-c1oro-2-me toxi ben s i 1)amino-2-C 2-f1uorofen i1> pi perid inay cis-3-(2 5 5-dimetoxibenzil> amino-2-(2-fluorofenil>piperidina; cis-3-C 5—f luoro-2—metoxibenzi1)amino >-2-C2-fX uorofeni1)piperid i— n a;
c i s~2-< 2-f1uorofen i1)-3-< 2-metox i-5~meti1ben ζ 11 /aminopiperid ina; c is-3-( 5-c1oro-2-metox i ben z i 1)amino-2-C 3-raetox i fen i1)piperidina; cis-3-C5-fluoro-2-metoxibenzil>amino-2-{3-metoxifenil)piperidina;
J
cis-3-£ 2»5-dimetoxibenzi1)amino-2-£ 3-metoxifeni1)piperidina; cis~2~£ 3-metoxi feniI)-3-£ 2-metoxi-5-meti1fen i1>piperidina;
2- ben zhidril-3-£ 2-metoxi benzi1araiηo)pirrolidina;
cis-3-£ 5-c1oro-2-metoxibenzi1)amino-2-£ 3-c1orofeni1)piperidina3 cis-3- £ 5-f 1 uoro-2-metox ibenzi 1 í amino-2-£ 3-c 1 orofeni 1) piperidina. ; cis-2-£3-clorofenil)-3- £ 2,5-dimetoxibenzi1)aminopiperidina5 cis-2-£ 3-c1orofen i1>-3-£ 2-metox i-5-roeti1ben z i1)aminopiperid ina3 cis-3- C 2 r, 6-dic loro-4-metoxi benzi lamino) -2-f enil piperidina. 3 cis-3-£ 2,4-dic1cro-ó-raetoxibenzi 1amino í-2~feni1pi perid ina 3 cis-3— (2 5 4-d imetoxibenzilamino )-2-feni1piperidina 3 cis-3- £ 2,3-d imetox i ben z i I amino) -2-fen i 1 pi per id ina' 5 cis-3-£ 2-metox i-3-meti1benzil amina)-2-feni1pi perid ina 3 c is-3-C terc-bu tox i) ben z i 1 amino 3 -2-f en i 1 pi per id in a. 3 c is-3-£ 2-c i c1open t i1oxi benz i1amino >-2-fen i1pi perid ina 3 cis-3—C3-£ terc-botiI?—2—metox ibenzilamino?—2—fen i1piperidina; cis-1- £ 2-cianoet-1 -i 1 >-3-£ 2-metoxibenzi1amino)-2-feni1piperidina 3 cis-1-£ 2-aminoet-l-il)-3-£ 2-metoxibenzilamino)-2-feni1piperidina3 cis-1-(2~henzamidoet~l-il)-3-£ 2~metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina;
cis-1-í4- C terc-butiramido) but-l-il) -3- C 2-metox i benzi lamino 't-2-f επί 1piperidina;
c is-1- £ 4-N-meti 1 carboxamidobt.it-1 -i 1} -3- £ 2— metox ibenz i 1 amino) -2~fen i1piperid ina 3 c i s~1-£ 3,5-d i hi drox i psn t-1-i1>-3-C 2-metox i ben z i1amiηo}-2-fen i i piperidina;
if 2-dif eni 1-3- £ 2-metoxibenzi lamino >-2-fenil piperidina 3 ~ í 2 -meto x i ben z i 1 a.m ino)-2-meti1—3-fen i1pi peri d i n a. 3 c i s-3-£ 2,5-d i metox i ben z i1amino)-2-d i fen i1meti1p i perid ina 3 cis-3-(5-cloro-2-metoxibenzilamino)-2-difeniImeti1piperidina; cis-3-£ 2-metoxibenzi 1amino)-2-£ pirid-3-i1> piperidina; e
3- £ 2-metoxibenzi1amino)-4-fen i i piperidina »
J
presente invento relaciona-se também com uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma situação seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psoriase, asma e doença inflamatória do intestino), ansiedade, depressão ou perturbações distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença crónica obstrutivas das vias respiratórias, perturbações relacionadas com hipersensibilidade tais como veneno da hera, doenças vasospasticas tais como a angina, enxaqueca e doença de Reynaud, doenças fibrosantes- e do colagénio tais como escleroderma e fascioliase eosinofílica, distrofia do reflexo simpatético tal como síndroma do ombro/mão, perturbações de dependência tais como alcolismo, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demencia relacionada com SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, perturbações ligadas a aumento ou supressão imunitária tais como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto da. fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável no tratamento ou prevenção dessa situação s veículo farmacêuticamente aceitável» presente invento também ss relaciona com um método para o tratamento ou prevenção d-e uma situação seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias Cpor exemplo, artrite, psoriase, asma s doença inflamatória do intestino), ansiedade, depressão ou perturbações dxstímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, doenças relacionadas com hipersensibil idads tais como veneno da hera, doenças vasospasticas tais como angina, enxaqueca e doença de Reynaud, doenças com fibrose e do colaqénio tais como escleroderma e fascioliase
J
eosinofílica, distrofia da reflexa simpstético tal cama síndroma ombro/mão, perturbações da habituação tais como alcoolismo, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas tais como doença de Alzhsimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclsrose múltipla, perturbações relacionadas com aumento ou supressão imunitária tais como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo □ ser humano, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa situação.
O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo uma quantidade antagonizadora de substância P de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um veiculo farmacêuticamente aceitável.
presente invento também se relaciona com um método para antagonizar os efeitos da substancia P num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizante da substancia P de um compos-to da fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitâve 1.
presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou pevenção de uma perturbação num mamífero, incluindo um ser humano, resultando de um excesso de substância P, compreendendo uma quantidade antagonizante da substância P de um composto da fórmula I, ou de um seu sal
J
farmacêuticamente aceitável, aceitável» e de um veículo farmacêuticamente presente inevnte também se relaciona co® um método para o tratamento ou prevenção de uma perturbação nu® mamífero, resultante de um excesso de substância P, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade antagonizante da substancia P de um composto da fórmula 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável,
J presente invento também se relaciona com uma. composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção ds uma situação seleccionada de entre o grupo consistindo em doenças inflamatórias ípor exemplo, artrite, psoríase, asma e doença inflamatória do intestino), ansiedade, depressão ou perturbações distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, doenças relacionadas com hipersensibilidade tais como veneno da hera, doenças vasospasticas tais como angina, enxaqueca e doença de Peynaud, doenças com fibrose e do colagénio tais como escleroderma e fascioliase eosinofί1ica, distrofia do reflexo simpatético tal como síndroma ombro/mão, perturbações da habituação tais como alcoolismo, stress relacionado com perturbações· somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia. diabética e esclerose múltipla, perturbações relacionadas com aumento ou supressão imunitário tais- como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosite num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade de um composto da farmacêuticamente aceitável, eficaz susbtancia P no seu sítio receptor.
fórmula I, ou de um seu sal para antagonizar o efeito da e um veículo farmacêuticamente aceitável
presente invento também se relaciona com um método /
para o tratamento ou prevenção de uma situação seleccionada de entre o grupo consistindo sm doenças inflamatórias (por exemplo, artrite, psaríass, asma e doença inflamatória do intestino), nsicose .
ansiedade, depressão ou perturbações distímicas, colite, „> dor, alergias tais como eczema e rinite, doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, doenças relacionadas com hipersensibilidade tais como veneno da hera, doenças vasospasticas tais como angina, enxaqueca © doença de Reynaud, doenças com fibrose e do colagénio tais como escleroderma e fascioliase eosinofílica, distrofia do reflexo simpatético tal como síndroma ombro/mão, perturbações da habituação tais como alcoolismo, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, perturbações relacionadas com aumento ou supressão imunitário tais como lupus ©ritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosits num mamífero, incluindo o ser humano, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade de um composto das fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz para antagonizar o efeito da susbtancia P no seu. sítio receptor, e um veículo farmacêuticamente aceitável.
presente invento também se relaciona com um método para o tratamento ou prevenção de uma perturbação num mamífero, incluindo um ser humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela susbstância P, compreendendo a administração ao referido animai de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmacâuticamente aceitável, eficaz em antgonizar o efeito da; substância P no seu sitio receptor.
J
presente invento também ss relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma perturba™ ção num mamífero, incluindo um sei· humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela susbsfãncia P, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa perturbação, e um veículo farmacêuticamente aceitável.
presente invento também se relaciona com um método para o tratamento ou prevenção de uma perturbação num mamífero, incluindo um ser humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na neurotransmissão mediada pela susbstãncia P, compreendendo a administração ao referido animal de uma quantidade de um composto da fórmula I, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção existem
turl :»ação.
Qs compostos da fórmula i fe'm este □= quir ai
sob d i f eren tes forínas 2Π antiomêricas« Este
-se com todos os isómeros ópticos e com todos
e assim invento roisómeros de compostos da fórmula I, e suas misturas·
As fórmulas I e VII anteriormente indicadas incluem compostos idênticos aos apresentados mas com um ou mais átomos de hidrogénio ou carbono substituídos por seus isótopos radioactivos. Esses compostos marcados são úteis como instrumentos ds pesquisa e de diagnóstico em estudos fansacDCinéticos do metabo1ismo e em ensaios de ligação. Aplicações específicas na pesquisa incluem ensaios de ligação com radioligandos, estudos de autoradiogrsfia e estudos de ligação ín vivo, enquanto que aplicações específicas no campo diagnóstico incluem estudos do receptor da susbtância P no cérebro humano em relevantes para a inflamai tãrio ou células que se per tur baçSes i nf1ama tór i a* ão, por exemplo células do tipo ímuniencontram directamente envolvidas em do intestino, etc. Incluídos entre as formas radiomarcadas de compostos das
.... . ,t „14
- se o rritio e seus isotopos L,
rmulas I ε VII sncontramOs compostos da fórmula ϊ podem er preparados tal como foi descrito nos esquemas de reacção e discussão que
Cada uma das fórmulas designadas ΙΑ, ΪΒ, IC e ID r grupo diferente de compostos tendo a fórmula geral I.
que indicado de um modo diferente, R% Ff, R'~, R , R _R
R“, f, n e m nos esquemas de reacçSo e discussão que eprenta um A não ser cr / 7 9 R , RS
5-S BSQUSin sSo definidos como anteriormente
ESGUbMA 1
tc
ESQUEMA 2
VIII
IB
D %
D ••Λ^ιιιιιΙΙ Y “|“
CI
ESQUEMA
Rs
XI /
TBOMS
XII
XVI xv
Cbz XVIII
NZ r*R2
Γ
XIII
TBOMS R5 ch3ooc
HgN
AvrS R5
XIV
XIX
-Cl
J
ID
XX
ESQUEMA
XXI
I
SCHEME 3
J
ID
Esquema 1 ilustra a preparação de compostos das fórmulas IA,. IB e IC. A fórmula IA representa compostos ds i A •fórmula I em que cada um de entre FT a Fr* é hidreqênio^ m é 0 e n é 3, com a condição ds que R*· não é bsnzhidrilo e nem FP nem est-á ligado â posição !!óss do anel ds piperidina. A fórmula χ se R é hxdrogénio e n é a ?
FC ϊ &·{
fórmu 1 s. I em
nao é ben z
anel ds pips·
r,Ó
I em qus R
não > é benz
A fórmula C represencom a condição de que R
É hidrogénio, m é 0 e n é 3,
A 7 o é benzhidrlo e nem R”1 nem Fr’ está ligado â posição 6“ do anel de piperidina.
Em referência ao esquema 1, um composto da fórmula XX é
-C-R4- tal como na presença ds feito reagir com um composto da fórmula acetato de amónio, num solvente polar acético ou dimetil sulfóxido. 0 etanol é o solvente preferido. SSo apropriadas temperaturas variando entre a temperatura ambiente e cerca de 150*C, sendo preferida a temperatura de refluxo do solvente» Esta reacção proporciona, por condensação intramolecular, um composto da fórmula III Cvon M» Muhlstadt and B. Schulze, J» Prak, Chem, 317, 919 ¢1975)).
etanol :iao produto de condensação da fórmula III & então convertido, por meio de uma reacção de Nef, numa oxima da fórmula IV» Cloreto de Ti CHI), permanganato de potássio, complexo piridina/hexametilfosforamida de pentóxido de molibdeno, dissulfureto de tributilfosfinedifenilo ou ozono na presença de uma base. Temperaturas apropriadas variam entre cerca de ~100°C e cerca de 0°C« De preferência, as reacção é ralizada fazendo borbulhar ozono através da mistura da reacção na presença de t-butóxido de
potássio a cerca de -7S°C, e então arrefecárdir·bruscamente a mistura da reacção com clorohidreto cie hidroxilamina à temperatura ambiente.
proporciofórmula V.
A exima da -fórmula IV é então reduzida para nar os isómeros tanto cis como trans de um composto da Agentes redutores apropriados incluem níquel ds Raney/hidrogénio» de paládio sobre carvão/hidrogénio, e amalgama de alumínio. De preferência, a redução é realizada usando níquel de Raney em etanol sob uma pressão de gás hidrogénio a cerca de 3 atm e a uma temperatura de cerca de 25°C. Temperaturas variando entre cerca de 10°C e cerca ds ó0’:'C e cressõss ds entre cerca de 1 e cerca de 10 atmosferas são também apropriadas.
A aminação redutora da mistura de isómeros cis e trans do composto da fórmula V do passo anterior com cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto ds sódio e um composto da fórmula R'‘CHO proporciona uma mistura dos isómeros cis e trans de um composto da fórmula VI. Esta reacção é realizada tipicamente num solvente polar tal como ácido acético ou um alcanol inferior, a uma temperatura variando entre csrca de 0°C e cerca de 5©'-'C. □ metanol é o solvente preferido e cerca de 25°C é a temperatura preferida, é também preferível que o pH da mistura da reacção varie entre cerca, de 4 e cerca de 5. Os isómeros- cis e trans do composto da fórmula VI assim formado podem ser fácilmente separados usando cromatografia luminosa em gel de sílica, fazendo—se a eluição com 3% ds metanol em cloreto de metileno.
A redução do isómero quer cis- quer trans do composto da fórmula VI, ou de uma sua mistura, proporciona um composto da fórmula IA tendo a mesma esteroquímica. Agentes de redução apropriados incluem dimetiIsulfóxido de boro em tetrshidrofurano (THF), hidreto de alumínio e lítio, boro em THF e cloreto tíe
J
borohidreto-titân.io <IV>» Os melhores resultados’ são obtidas usando d imet.il sulf óxido ds boro em THF» A reação pode ser realizada a temperaturas variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de 15®*C, e é realizada de preferência à temperatura de refluxo do solvente» da fórmula R -X, m 5 composto da fórmula IA assim formado pode ser conver— tido num composto da fórmula IB tendo a mesma esteroquímica, tal como foi ilustrado no esquema i, fazendo reagi-lo com um composto em que X é halo, em que uma das ligaçSes simples carbono-carbono do referido í.CH.-,> pode facultativamente x m ser substituída por uma dupla ligação carbono-carbono, e em que um dos carbonos do referido (CH_) pode ser facultativamente RD Esta reacção é tipicamente realizada na substituído com presença de uma os
J 'J base tal como trietilamina ou t-butóxido potássio, num solvente polar tal como cloreto ds metileno ou dicloroetano, e a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de Í5®°C= De preferência, a reacção é realizada à temperatura de refluxo em cloreto de metileno na presença de trietilamina»
Compostos da fórmula IC podem ser prepara foi ilustrado no esquema 1 e descritos a seguir» Um fórmula VI é feito reagir com um composto da fórmula X é halo, para proporcionar um composto da fórmula mesma estereoquímica (por exemplo cis, trans ou uma Esta reacção ê típicamente realizada na presença de dos tal como composto da í aJ.
rt‘ a , em que VII tendo a sua miscura)» uma. base tal como trietilamina ou t-butóxido de potássio num solvente polar tal como cloreto de metileno ou dicloroeta.no, a. uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca, de tS®°C» De preferência, a reacção é realizada a mais ou menos a temperatura de refluxo em cloreto de metileno na presença de trietilamina»
A redução do composto da fórmula Vll-^assim formado proporciona um composto da fórmula IC tendo a mesma estereoquímica. Exemplos de agentes redutores apropriados são hidreto de alumínio e lítio, dimetilsulfureto de boro em THF, boro em THF e borohidreto de sódio-cloreto de titânio ÍÍV5, São obtidos melhores resultados usando dimetilsulfóxido ds boro em THF» A reacção pode ser realizada a temperaturas variando entre a temperatura ambiente e cerca ds 150‘:’C, e é ds preferencia realizada à temperatura ds refluxo do solvente» esquema 2 ilustra um método alternativo parai a preparação de compostos da fórmula IB» 0 material ds partida para este método é um composto da fórmula Ví, que é ilustrada no esquema 1. No primeiro passo deste método, o azoto básico do material de partida é protegido com um grupo tal como t-butoxicarbonil CBOc), trifluoroacetilo, carfaenziloxi ou carboetoxi, reagindo-o, respectivamente, com dicarbonato de di-t-butilo, anidrido trifluoroacético, cloroformato de benzilo ou cloroformato ds etilo» 0 grupo protector preferido, t-butoxicarbonilo, é ilustrado no esquema 2» A reacção do material de partida com dicarbonato ds di-t-butilo é tipicamente realizada num solvente polar tal como THF, diclorometano ou clorofórmio, a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e Í00':'C„ 0 sol vente preferido é diclorometano e a temperatura preferida é a temperatura ambiente» ft reacção é geralmente realizada durante cerca de 0,5 a 72 horas» Esta reacção proporciona um composto da fórmula VIII tendo a mesma estereo-química que o material de partida» composto da fórmula VIII assim formado é então feito reagir com um composto da fórmula X-ÍCH.-J ~RQ em que X é halo, ou 6 ·£· Hi
CH^SO^O-CCH^l -R , para formar um composto da fórmula IX tendo a mesma estereoquímica» Em cada um de entre X-(CH„) -Rw ε CH_SO_O-2um dos :ar bonos do referido pod-s
J
facultativaments ssr substituído com R uma das ligaç simples carbono—carbono do referido (CH ) pode facul t*tί vaniente 2 m ' ser substituída com uma dupla ligação carbono-carbono ou com uma tripla ligação carbono-carbono» Esta reacção é geralmente realizada na presença ds uma base tal como hidróxido de potássio, t-butóxido de potássio, díisopropilafflína de litio ou metóxido de sódio, num solvente polar tal como t-butanol ou DMF, durante de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas» A base preferida έ t-butóxido de potássio e o solvente preferida é t-butanol. As temperaturas da reacção variarão geralmente entre cerca de -25°C e cerca Í50*C„ A temperatura preferida, é geralmente a temperatura refluxo do solvente» grupo protector uícsr então removido do composto da fórmula IX .fazendo-o reagir com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido perclórico, para proporcionar um composto da fórmula X tendo a mesma estereoquimica» Solventes apropriados para esta reacção incluem solventes polares- tais como cloreto de metileno, dioxano, éter ou THF, de preferência dioxano» A reacção é tipicamente realizada a uma temperatura variando entre cerca de —10'-'C e cerca de de preferência entre cerca de 25°C, durante cerca de 0,5 a cerca de 24 horas,
A redução do composto da fórmula X assim formado proporciona um composto da fórmula IB tendo a mesma estereoquímica» Esta reacção ê realizada do mesmo modo que foi descrito anteriormente na discussão do esquema 1 para preparação de compostos da fórmula IA a partir de compostos da fórmula VI, e para a preparação de da fórmula VII» ompostos da fórmula IC a partir de composto □ Esquema 3 ilustra um método par preparação de compostos da fórmula ID» A Fórmul a ID representa compostos da
J
6 fórmula 1 em que cada um de R e R são híorogénío, m é 0 e n é 2, 3 ou 4» i”sts grupo de compostos inclui os da; fórmula IA, 0 método do esquema 3 pode ser usado para preparar o enentiómero 2S,3S puro, o enantiómero k‘R,3R puro, ou uma mistura racémica de um composto da fórmula ID, dependendo do material de partida ser, respectivamente, o enantiómero-R, o enantiómero-S, ou uma mistura racémica do material de partida da fórmula XI. Também, porque- a fórmula ID inclui compostos da fórmula IA, o método do esquema 3 pode ser usado para preparar compostos ds f armui a está ligado à posição !1ó do anel contendo azoto esquema 3 pode também ser usado r·*, fórmula ID em que R^ é benzhidrilo para preparar
IA em que 0 método compostos
R^ do da
Com referência ao esquema 3, os compostos da fórmula ID podem ser preparados como se segue. mero-S ou uma mistura racémica de feito reagir com um reagente protector de azoto tal como cloreto de t—butiIdimetiIsiIilo (TBBMS—Cl), triflato de t—butildimetilsi— lilo íTBDM3-0Tf) ou brometo de benzi lo/t-butóxido, de preferência TBBMS-C1, para, formar um composto da fórmula XII, Esta reacção é tipicamente realizada num solvente polar tal como DMF ou trietil--amina de preferência, trietilamina, a uma temperatura variando entre cerca de © e cerca de 140°C, é preferida a. temperatura ambiente.
O enentiómero-R puro, enentió um composto da fórmula XI é
A reacção anterior é seguida por uma alquilação estereoespecífica do composto da fórmula XII a fim de formar o estersoisómero trans de um composto da fórmula XIII, Em primeiro lugar, o composto da fórmula XII é feito reagir com dietilamida de litio num solvente polar tal como éter ou THF, ds- preferência THF, a uma temperatura variando entre cerca de —í00°C e mais ou menos a temperatura ambiente. Então, um composto da fórmula de preferência cerca
-78,:‘C,
J
R4 Br-Ϊ é adicionado á mistura da reacção a fim de produzir o isómero trans tíe um composto da fórmula XIΪ, Remoção simultânea do grupo TBDHS e a clivagem do β-lactam usando ãcido sulfúrico ou percló— rico concentrado, de preferência ácido sulfúrico, num solvente polar tal como metanol ou etanol, de preferência metanol, proporciona um composto da fórmula XIV. Esta reacção é tipicamente realizada a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de Í5@':’C, de preferência a mais ou menos a temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 0,5 a cerca de 16 horas·..
A ciclização do composto da fórmula XIv para produzir um composto da fórmula XV é realizada por aquecimento do produto crú da. fórmula. XIV a partir da. reacção anterior a uma temperatura, de cerca de 80':’C a cerca de Í40°C, de preferência, a cerca de 100‘:’C, durante cerca de 5 minutos a cerca de 2 dias, de preferência durante cerca de 15 minutos, num solvente de elevado ponto de ebulição tal como DMF ou tolueno, de preferência em DMF» Seralmete, esta reacção έ realizada na presença de iodeto de sódio e de bicarbonato de sódio. No composto da fórmula XV produzido por esta reacção , FZ e -CDOCHV. são cis um em relação ao outro.
□ composto da fórmula XV é então tratado com clorcformato de benzilo num solvente polar tal como água, água/acetona,
J clorofórmio, dicloroetano ou acetato de etilo, na presença de uma base tal como trietilamina ou bicarbonato de sódio, para proporcionar a hi-carbobenziloxi piperidina ÍN-Cbz piperidina) da fórmula XVI tendo a mesma estereoquímica Cisto é, em que R e -COOCH-j. se apresentam sob a configuração cis) = Esta reacção pode ser realizada a temperaturas variando entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, de preferência cerca de 25°C, durante cerca de 5 minutos a ÍS horas. O tratamento do composto da fórmula XVI assim formado com cerca de 5 equivalentes cada de trimetil alumínio e cloreto de amónio num solvente não polar tal como benzeno ou tolueno durante cerca de 0,5 a cerca de ló horas proporciona um composto da fórmula XVIϊ tendo a mesma estereoquímica. As temperaturas da reacção podem variar entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de 100°C, sendo preferido 50°C.
A conversão do grupo carboxamida do composto da :órmula XVII para formar um composto da fórmula XVIII tendo a mesma estereoquímica pode ser de tipicamente ou menos a realizada por uma degradação Hoffman usando reagentes tais como bromo/metóxido de sódio em metanol, tetraacetato de chumbo em álcool t-butílico, cloreto de estanho CIV), bisetrifluoroacetato) de iodobenzeno em acetonitri— lo aquoso, brometo de sódio ou tribrometo de benziltrimetil amónio. De preferência, o composto da fórmula XVII é tratado com tetraacetato ds chumbo em t-butanol. Esta reacção é realizada a uma temperatura variando entre mais temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, de preferência á temperatura de refluxo, durante cerca, de 15 minutos a cerca de 10 horas, de preferência durante cerca de 3 a cerca de 5 horas. A reacção do composto da fórmula XVIII com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido perclórico proporciona um composto da fórmula XIX tendo a mesma estereoquí— mica. 0 solvente é tipicamente um solvente polar tal como cloreto de metileno, dioxano, éter ou THF, de preferência dioxano. Esta
J
reacção é tipicamente realizada cerca de -10 e cerca de 50°C, a unta temperatura variando de preferência a cerca de entre durante cerca de 0,5 a 24 horas»
A aminação redutora do composto da fórmula XIX do passo anterior com cianoborohiderto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio e um composto da fórmula. R'~'CHQ proporciona, um composto da fórmula XX tendo a mesma estereoquímica» Esta reacção έ geralmente realizada num solvente polar tal como ácido acético ou um alacnol inferior, a uma temperatura variando entre cerca de 0 e cerca de 50*C» 0 metanol é o solvente preferido e cerca, de 25°C é a temperatura preferida» é também preferido que o pH da mistura da reacção varie entre cerca de 4 ε cerca, de 5» composto da fórmula XX é convertido num composto da. fórmula ID em que R* e o grupo amino são cis em relação um ao outro fazendo~o reagir com formato de amónio na presença, de paládio sobre carbono Cpor exemplo 10% de paládio sobre? carvão). Tipicamente, é usado um solvente polar tal como acetato de etilo ou um alcanol inferior, e a reacção é realizada a uma temperaturas variando entre mais ou menos a temperatura, ambiente e cerca, de 150°C durante cerca daí 0,5 a cercai de 24 horas» Ds pref erência, a reacção é conduzida em etanol à. temperatura, ambiente durante cerca de 3 a cerca, de 24 horas» □ isómero trans de um composto da fórmula. ID Cisto é, um em que o grupo amino e R* são trans em relação um ato outro) pode ser preparado pelo mesmo processo descrito anteriormente para, obter o isómero cis, com a modificação que se segue» Para preparar o isómero trans, ou o composto da fórmula XV ou o composto da. fórmula XVI, após a sua formação to anteriormente, é tratado com t-butóxido dialqu.ila.mina. tíe lítio» 0 solvente para, esta tal como foi descride potássio ou uma. reacção é geralmente
um solvente polar tal como THF ou éter, e a reacção é geralmente conduzida a uma temperatura variando entre cerca de -7S°C e a temperatura ambiente, de preferência a cerca de 0':<C, durante cerca de 5 minutos ã cerca de 1® horas»
Um método alternado para preparação tía compostos da fórmula ID em que R^· é benzhidrilo é descrito nos Exemplos 21-26 =
Esquema 4 ilustra um método preferido para a preparação de compostos da fórmula ID em que n é 2» De acordo com este método, um composto da fórmula XXI é tratado com gás hidrogénio na presença de um catalisador metálico tal como paládio sobre carvão, platina sobre carvão ou dióxido de platina, ds preferência paládio sobre carvão, e na presença de um ácido tal como ácido trifluroacético ou ácido clorídrica, para produzir um composto da fórmula XXII. Um solvente inerte polar é geralmente usado„ 0 solvente preferido é etanol» Esta reacção é tipicamente realizado sob uma pressão de cerca de 1,5 atm a cercai de 5 atm.
ds preferência a cerca de ;tm, a uma temperatura variando entre cerca de O^C-óô^C, de preferência a cercai de 25’:’C» 0 composto da fórmula XXII assim formado ê então convertido num composto da fórmula ID pelo processo ilustrado no esquema 3 e descrito anteriormente»
Os compostos- enântioméricamente puros da fórmula IC (isto é, compostos da fórmula Ιϋ em que R“ é ÍC -Cxíalquilo em vez de hidrogénio) podem ser preparados como se seque» Um composto da fórmula XX, preparado tal como foi descrito anteriormente, é alquilado fazendo-o reagir com um composto da fórmula RiX, em que X é halo» Esta reacção é usualmente conduzida na presença de uma base tal como trietilamina ou t-butóxido de potássio, num solvente polar tal como cloreto de metileno ou dicloroetano, e a temperatura uma temperatura variando entre mais ou menos a
J
ambiente e cerca de 200*C» De preferencia, a reacção é conduzida à. temperatura de refluxo em cloreto de metileno na presença de trietilamina» 0 produto alquilado, que tem a mesma -estereoquimica que o material de partida da fórmula XX, é então convertido num composto da fórmula IC tendo a mesma estereoquimica, fazendo-o reagir com formato de amónio na presença de paládio sobre carvão (por exemplo, ÍOX de paládio sobre carvão)» Tipicamente, usa-se um solvente polar tal como acetato de etilo ou um alcanol inferior, e a reacção é realizada a uma temperatura variando entre mais ou menos a temperatura ambiente e cerca de B0°C durante cerca de 3 a cerca de 24 horas»
Compostos enantioméricamente puros da fórmula IB podem ser preparados por reacção do composto análogo da fórmula ID, tendo a mesma estereoquimica, com um composto da fórmula
i.
R^-CCH.-,) -X, em que X é halo ou mesilato» Em cada um de entre fil »
X-(CH„) ~R ε CH-»S0„0-íCH~) -R , um dos carbonos do referido z m -· z 2 m θ (CH_) oode facultativamente ser substituído com R° e uma das a m ' ligações simples carbono-carbono do referido (CH,,) pode facul— tativamente ser substituída com uma dupla ligação carbono-carbono» A reacção é realizada do mesmo modo que foi descrito anteriormente para a conversão ds compostos da fórmula IA em compostos da fórmula IB»
Λ =r£ “7
Compostos tendo a fórmula IA em que R , R'~ e R' são cada um deles hidrogénio s R~ é fenilo podem ser preparados, alternativamente, por aminação redutora de 3-amino-2-fenilpiperídina, usando o aldeído apropriado da fórmula R^CHO, tal como foi
J descrito anteriormente para a conversão ds compostos da fórmula V nos compostos correspondentes da fórmula VI» 0 material de partida para esta reacção, 3-amino-2-fenilpiperidina, pode ser preparado por hidrogenólise de 3-(2-metoxibenzilamino)-2~íeniIpiperidina» A reacção de hidrogenólise é usualmsnte realizada
usando uai catalisador tal como paládio sobre carbono ou hidróxido de paládio, num solvente inerte tal como ácido acético ou um solvente alcoólico, a uma temperatura variando entre cerca de 0*C e cerca de 5®°C. έ de preferência realizada a mais ou menos a temperatura ambiente num solvente metanol/eatnol. é também preferível realizar esta reacção na presença de um ácido mineral tal como ácido clorídrica ou sulfúrico.
Os dois processos das etapas anteriores para a preparação de compostos da fórmula IA em que R‘ deles hidrogénio e Ff é fenilo a partir de noJ-2-fenilpiperidina preservam a esteroquímica nas posições “2“ e 3 do anel piperidina. Podem além disso ser utilizados para produzir ou o enantiómero puro ou uma mistura racémica do produto da fórmula IA a partir de uma amostra de 3~<2-metoxihenziIamino)-2-fenilpiperidina tendo a mesma estereoquímica. De um modo semelhante, o primeiro passo do processo anterior pode ser usado para produzir ou enamtiómero puro ou uma mistura racémica de 3- am i n o- f en i 1 p i pe r i d i n a.
K são cada um 3— C 2-mstoxi ben z i1amiUm método alternativo para a preparação de 3-amino-2-•fenilpiperidina racémica consiste em reduzir 3-smino-2-feniIpiperidina» Esta redução é geralmente realizada usando ou sódio em álcool, hidreto tíe alumínio e lítio/tricloreto de alumínio, reducção electrolítica ou hidrogénio na presença ds um catalisador metálico. .A redução com sódio é geralmente realizada num álcool em ebulição, de preferência butanol, a uma temperatura entre cerca de 20’:‘C e mais ou menos a temperatura de refluxo do solvente, de preferência a cerca de 120‘5C. A redução com hidreto de alumínio e lítio/tricloreto de alumínio é usualmente realizada em éter, THF ou dimetoxietano, de preferência éter, a uma temperatura variando entre cerca ds 25°C e cerca de 100°C, de prefe3. temperatura ambiente. A redução rencia mais ou menos
J tem pe ra tu ra am b ienÍ0°C e cerca de ó0oC
electrolítica é realizada, de preferência, à te, mas temperaturas variando entre cerca de são também apropriadas.
A hidrogenação na presença de um catalisador metálico ê o método de redução preferido. Catalisadores da hidrogenação apropriados incluem paládio, platina, níquel e ródio. 0 catalisador preferido para hidrogenaçõ é óxido de platina. A temperatura de reacção pode variar entre cerca de 10°C e cerca de 50°C, sendo preferido 25°C. A hidrogenação é geralmente realizada sob uma pressão de cerca de 1,5 s cerca de 4 atmosferas, de preferência cerca da 3,0 atmosferas.
Compostos da fórmula IA em que rP, R' e R' são cada um deles hidrogénio e R'- ê fenilo podem também ser preparados pelo método que se seque. De acordo com este método·
-amino•Tenii· piridina é primeiro convertida no análogo da piridina da piperidina desejada da fórmula IA fasendo-a reagir com o composto apropriado da fórmula FfCHD ou R'~’CHOX em que X é um grupo separável £por exemplo cloro, bromo, iodo, mesilato ou tosilato).
A reacção da 3-amino-2~feniIpiridina com um composto da fórmula R'~‘CHO para produzir o análogo de piridina da piperidina da fórmula IA é realizada tipicamente na presença de um agente de redução tal como cianoborohidreto tíe sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto de sódio, hidrogénio e um catalisador metálico, zinco e ácido clorídrico, ou ácido fórmico a uma temperatura variando entre cerca de -60°C e cerca de 5©':’C. Os solventes apropriados de reacção inerte para esta reacção incluem álcoois inferiores (por exemplo metanol, etanol e isopropanol), ácido acético e TBF, De preferência, o solvente é metanol, a temperatura é de cerca de 25C’C, e o agente de redução é cianoborohidreto de sódio.
Alternativamente, a reacção de 3-amino-2-fenilpiridina com um composto da fórmula R'~CHO pode ser realizada na presença de um agente de secagem ou usando um aparelho destinado a remover azeotrópicamente a água gerada, para produzir uma imina da fórmula
que ê então reagida com um agents anteriormente, de preferência com a mais ou menos a temperatura amb geralmente realizada num solvente redutor tal como foi triacetoxi borohid re to isnte. A preparação d-= de reacção inerte desc ri to de sódio imxna é tal como benzeno, xileno ou tolueno, de preferência tolueno, a uma temperatura variando entre cerca de 25-’C e cerca de 110°C, de preferência a mais ou menos a t Sistemas apropriados agentes cloreto de ti tãn io/dic1arome preferido tetracloreto de tit peratura de refluxo do soivente. de secagem/solvente incluem tetra— ân io/d i c1orometano.
A reacção de 3-amino-2-fenilpiridina com um fórmula R'JCHOX é realizado tipicamente num solvente inerte tal como diclorometano ou THF, de composto da de reacção preferência
diclorometano, a u.ma temperatura variando entre cerca de Ô°C e cerca de óô*C, de preferência a cerca de 25C‘C»
A piridina assim formada é então reduzida para formar a piperidina desejada da fórmula IA pelo processo descrito anteriormente para a redução de 3-amino-fenilpiperidina»
Compostos da. fórmula IB podem ser preparados, para além do método ilustrado no esquema 1 e descrita anteriormente, a partir de outros compostos da fórmula IB modificando a cadeia.
, . . , r-,ό ;-8= As modificaçSes apropriadas podem ser lateral contenoo R e R r- rrealizadas usando métodos bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica» Algumas destas modificaçSes são descritas nos Exemp 1 os 93-1 >34»
A preparação de outros compostos da fórmula I não especificamente descritos na secção experimental anterior pode ss·! realizada usando combinações das- reacçSes descritas anteriormente que se tornarão evidentes para os especialistas nesta técnica»
Em cada uma das reacçSes discutidas ou ilustradas nos esquemas 1 a 4, a pressão não é de importância crítica, a. não ser que seja indicado de um modo diferente» Pressões de cerca ds 0,5 atmosferas a cerca de 5 atmosferas são oeralmente aceitáveis, e a pressão ambiente isto é refere à conveniência»
Os novos compostos da fórmula I e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da substãncii P, isto é, possuem a capacidade de antagonizar os efeitos di substancia P e o seu sitio receptor em mamíferos, podendo dessí modo funcionar como agentes terapêuticos no tratamento das
J
elas atingido.
Os compostos da fórmula 1 que são de natureza básica são capazes ds formar uma ampla variedade de sais diferentes com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora esses sais devam ser farmacêuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente um composto da Fórmula I a partir da mistura da reacção sob a forma de um sal farmacêuticamente inaceitável e em seguida converter simplesmente este último de novo num composto básico livre por tratamento com um reagente alacalino e subsequentemenete convertendo esta última base livre num sal de adição de ãcido farmacêuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos deste invento são preparados rápidamente tratando o composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral ácido orgânico escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico apropriado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido rápidamente.
Os compostos da Fórmula ϊ e os seus sais farmacêutica— mente aceitáveis apresentam actividade de ligação ao receptor da susbtância P sendo assim importantes no tratamento e prevenção de uma ampla variedade de situações clínicas cujo tratamento ou prevenção ê efectuado ou facilitado por uma diminuição na transmissão mediada pela substanc is sas u und i ç óes doenças inflamatórias Cpor exemplo, artrite, psorísse neuroincluem asma e doença inflamatória do intestino), ansiedade, depressão ou perturbações distímicas, colite, psicose, dor, alergias tais como eczema e rinite, doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, doenças relacionadas com hipersensibilidade tais como veneno da hera, doenças vasospasticas tais como angina, enxaqueca e
J
do colagénio tais como , distrofia do reflexo perturbações da habituadoença de Reynaud, doenças com fibrose e escleroderma e fascioliase eosinofílica simpatético tal como síndroma ombro/mão, ção tais como alcoolismo, stress relacionado com perturbações somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, perturbações neuropatológicas tais como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e ssclerose múltipla, perturbações relacionadas com aumento ou supressão imunitário tais como lupus eritematoso sistémico, e doenças reumáticas tais como fibrosite. Assim, estes compostos são rápidamente adaptados para utilização terapêutica como antagonistas da substância P para o controlo e/ou tratamento de qualquer uma das situações clínicas anteriormente referidas em mamíferos, incluindo o ser humano» oe <í!,vz mg e cerca oe zí mg por xg αο p Podem contudo ocorrer variações dependendc ser tratado e da sua resposta individual a assim como do periodo de tempo e do interv essa administração é realizada» Nalguns ca abaixo do limite inferior da variação podem ser mais do que adequados, enquanto ser utilizadas doses ainda mais elevadas
Ds compostos da fórmula J. e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados por via oral, parentérica ou tópica» Em geral, estes compostos são mais desejávelmente administrados em doses variando entre cerca de 5,ô mg e até cerca de í„50® mg por dia, embora ocorram necessáriamente variações dependendo do peso e da situação do indivíduo a ser tratado e da via de administração particular escolhida» Contudo, é mais desejavelmente utilizado um nível de dosagem variando entre cerca ' * teso corporal por dia» í da espécie do animal a so referido medicamento, 'alo de tempo nos quais isos, níveis ds dosagem an teriormen te referida que noutros casos podem sem que se verifiquem efeitos secundários prejudiciais, contanto que essas doses maiores sejam antes divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia»
J
Qs compostos do invento podem ser administrados isoladamente ou em combinação com veículos ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis por qualquer uma das três vias préviamente indicadas, ε essa administração pode ser realizada em doses simples ou múltiplas» Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos deste invento podem ser administrados sob uma grande variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, podem ser combinados com vários veículos inertes farmacêuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, pós, sprays, cremes, bálsamos, supositórios, pastas, loções unguentos, suspensões aquosas, soluções injactáveis, elixires» xaropes, etc» Esses veículos incluem diluentes sólidos ou agentes de enchimento, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não-tóxicos, etc» Além disso, composições farmacêuticas orais podem ssr aprorpriadamente adoçadas e/ou aromatizadas» Em geral, os compostos terapêuticamente eficazes deste invento estão presentes nessas formas de dosagem com níveis de concentração variando entre cerca ds 5,0a e cerca de 7ΘΧ em peso» reouçaocs Puros geleias, geles.
Para administração oral, comprimidos contenda vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina podem ser utilizados juntamente com vários agentes ds desintegração tais como amido Ce de preferência amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação para granulação tais como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia» Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato ds magnésio, sulfato laurilo de sódio e talco são frequentemenete muito úteis para a formação de comprimidos» Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas com agentes de enchimento em cápsulas de gelatina? materiais preferidos neste campo incluem também lactose
ou -açúcar do leite assim como polistilene glicois de elevado peso molecular» Quando se deseja obter suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral» o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, substâncias corantes ou pigmentos, e, se desejado, agentes de emulsificação e/ou suspensão assim como com diluentes tais como água, etanol, propilene glicol e s várias suas combinações afins»
Para administração parentéríca, podem ser utilizadas soluções de um composto terapêutico do presente invento em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propilene glicol aquoso» As soluções aquosas devem ser tamponadas apropriadamente Cde preferência pH superior a S> se necessário e o diluente líquido deve ser tornado primeiro isotónico. Estas soluções aquosas são apropriadas para injecções intravenosas» As soluções oleosas são apropriadas para injeções intramusculares e subcutâneas» A preparação de todas estas soluções em condições de esterilidade é realizada rápidamente por meio de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica»
Adicionalmente, è também possível administrar os compostos do presente invento tópicamente quando se tratam situações inflamatórias da pele e isto pode ser feito rência por meio de cremes, geleias, geles, pastas, etc», de acordo com a técnica farmacêutica padrão» de prefeunguentos
A actividade dos compostos do presente invento como antagonistas da substância í? è determinada pela sua capacidade para inibirem a ligação da susbtância P nos seus sítios recepto— res no tecido caudado bovino, utilizando ligandos radioactivos a fim de visualizar os receptores de taquinin por meio de autora— diografia» A actividade antagonista da substância P dos compostos aqui descritos pode ser avaliada usando o processo de ensaio
padrão descrito por M« A» Cascieri st al», como é referido no Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p„ 5158 C19831» Este método envolve essencial men te a determinação da. concentração do composto individual requerido para reduzir em 50% a quantidade ds ligandos da substancia P marcados com rádio nos seus sítios receptores nos referidos tecidos bovinos isolados, proporcionando assim valores IC,-^ característicos para cada composto testado»
Neste processo, o tecido caudado bovino ê removido de um congelador a -70 °C e homogenizado em 50 volumes íp.Zv.Z) de um tampão clorohidreto de Tris (isto é, trimetamina que é 2-amino-2-bidroximetil-l,3-propanadiol) 50 mM tendo um pH de produto homogenizado ê centrifugado a 30.000 x G ' ,7. 0 durante um período de 20 minutos» A pílula é suspensa de novo em 50 volumes de tampão Tris, rehomogenizada. e recentrifugada a 30.000 x G durante um outro período de vinte minutos» A pílula é então resuspensa em 40 volumes- de tampão Tris 50 mM arrefecido pelo gelo ípH 7,75 contendo cloreto de cálcio 2 mfl, cloreto de magnésio 2 mM, 40 gZml de bacitracina, 4 pg/ml de leupeptina, 2 pg de quimostatin e 200 gZml de albumina do soro bovino, Este passo completa a produção da preparação de tecido» processo de ligação do radioligando é então realizada do modo que se segue, os seja, iniciando a reacção por meio da adição de 100 pl do composta do teste até uma concentração de 1 pM seguindo-se a adição de ICO pl de ligando radioactivo com uma concentração final de 0,5 mM e em seguida finalmente pela adição de 800 pl da preparação de tecido produzida'tal como foi decrito anteriormente» 0 volume final é asseio de 1,0 ml, e a mistura da reacção é em seguida submetida a redemoinho e incubada à temperatura ambiente (cerca de 20°C) durante um período de 20 minutos» Os tubos são então filtrados usando um aparelho para recolher células» e os filtras de fibra de vidro (Whatman GFZB) são
J lavados quatro vezes com tampão
is O® mM CpH 7,/), tendo os filtro· sido préviamente préemhehidos durante um período de duas horas antes do processa de filtração» A radioactividade é então determinada num contador Beta com uma eficácia de contagem de 53X, e os valores ICF5@r são calculados usando métodos estatísticos padrão»
A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolepticos para o controlo de várias perturbações psicóticas ê determinada principalmente por meio de um estuda da sua. ca.pacida.de para, suprimir a hipermotil idade em cobaias induzida pela substância P ou induzidas pelo agonista da. substância P. Este estudo é realizado administrando primeiro às cobaias um composto ds controlo ou o composto do teste apropriado do presente invento, injectando em seguida as cobaias com substancia P ou com agonista da substancia P por administração intracerebral por meio de u.ma cânula s medindo em seguida a sua resposta locomotora individual ao referido estímulo» presente invento é ilustrado pelos; exemplos que se seguem» Será contudo tomado em consideração, que o invento não é limitado pelos detalhes específicos destes exemplos» fc.Xb.MPLO 1
Cis-3- í 2-metoxi ben z i 1 amino) -2-fen i I pi per id ina
A. 2-Qxo-5-oximing-6-fenilpiperidina
A uma solução agitada de trans-5-nitro-2-oxo-6-fenilpiperidina (27,0 g, 122,6 mmole) em cloreto de metiienosmetanol 1:1 adicionou-se terc. butéxido de potássio C135 mmole, 15,1 g) a 25*C. Esta mistura da reacção foi arrefecida até- -7S':,C sendo feito borbulhar gás ozono até (3 horas) TLC (10% metanol em cloreto de metileno) não indicar qualquer material de partida. A mistura da reacção foi então purificada com azoto a fim de remover o ozono em excesso, sendo em seguida tratada com sulfureto de dimetilo (60 ml) a -78‘:‘C. Após aquecimento até à temperatura ambiente em 3© minutos, foi tratada com uma solução aquosa de hidroxilamina (85,2 g, 1,22 mole) e acetato de sódio (50,3 g, 6Í3 mmole) em água Í22€> ml). Após agitação durante ló horas, o removido usando um evaporador rotativo. 0 para. 1,2 litros de água fria e agitado material volátil foi resíduo foi vertido durante 30 minutos. 0 sólido precipitado foi filtrado para dar origem a 178°C.
“OXO-oxamino-6-fenilpiperidina (14.© q, 56%). P.f, 3'H RMN 2,4-2,42 C1H, m),
C uHBO-d, «= 50© MHz σ ’ dw» tc f à \ à fi XJ- U L 1
Hz), 7,28-7,41 C5H, m)s 8,35 (ÍH, TLC: (cloreto de metiienosmetanol
8) s
Hz 5 . Β Λ-Α(ÍH,
Hz): 10, V9 Í1H» s).
90:10) R,=0„54, f
J
B, Cis-5- ί z-metoxibenzilamino) -ζ-οχο-6-feni1 piperidina s
2~0xo-5-oximina-6-fenilpiperidina (28,2 ci, 138 mmole) foi dissolvida (é necessário aquecimento num banho de vapor para se conseguir uma solução transparente? em etanol (500 ml) contendo metanol (5@ ml). Foi adicionado Ni Raney Neutro (8© g) e a mistura foi agitada num agitador de Parr sob hidrogénio (40 psi). Após 18 horas, a mistura da. reacção foi filtrada, através de terra diatomácea (Celite (Marca. Comercial)) que foi lavada compistamen··te com metanol. Os solventes orgânicos foram removidos usando um evaporador rotativo para proporcionar um óleo que solidificou ao !
repousar (26,2 g, 1007»), H-RMN xndxcott que se tratava ds uma mistura 3sl de respectivamente cis-5-amino-2-oxo-6-fenilpiperidina s trarrs-5—amino-2-oxo-ó-fenil piperidina. Esta misturai foi dissolvida em metanol (345 ml) ε o pH foi ajustado para 5 com ácido clorídrico metanólico saturado, Crivos ds quatro A (55 g), cianoborohidreto de sódio (138 mmole) e o—metoxi-benzaldeido (22,5 g, 165 mmole) foram adicionados ao sistema, A agitação foi mantida (4 horas) até a reacção ficar completa tal copio foi indicado por TLC. A mistura da reacção foi filtrada através de terra diatomácea (Celite (marca comercial/) e o filtrado foi concentrado usando um evaporador rotativo, 0 resíduo foi suspenso em ãgua e o pH foi tornado básico» A fase aquosa, foi extraída, com cloreto de metileno <4 x 2&8 ml) lavada com âgua, solução salina, sendo então seca, (sulfato de magnésio anidro) e concentrada para dar origem a um óleoc'47,0 g) que foi submetido a cromatograf ia luminosa» A eluição com 3% de metanol em cloreto de metileno proporcionou um sólida branco (19,6 g, p.f, 122*0 =
RMN (CDC1O S 1,81-1,96 ·-? * ’ ,4 (ÍH, dt, J = 4,5, 16 Hz); 2,75 CiH, ddd.
Hz); 3,48 <3H, s); 3,54 (IH, dd, 3 = 13,8 Hz); 3,76 (ÍH, dd, J =
J
13,8 Hz)? 4,72 Í1H, d, 3 - 4Hz) d Hz)? 6,8 11Η, t,
(ÍH, bs); 6,71 Í1HS d, 3 =
6,8 Hz) 7-04 , dd, 3
1,8
Πώ
Í1H, dt, 3 = 1,6, 8,2 Hz); 7,2-7,44 Í5H, m)
ΗκΜό ϊ Ca1cu1adoE Encontrados para C, QH^.^N^0.-, s 310»1682«
X / 2L j4*
310-1649» iLC? (cloreto de metilenoímetanol - 90sí0) R, - 0,47=
C. Cis-3-( 2-metoxibenzilamino)-2-fenilpiperidina
Dimetilsulfureto de boro it!!: s.
etrahidrofurano ί 2M, ml, 315 mmole) foi adicionado a uma solução de cis-5-(2-metoxxbenzilamino>-2-oxo-6-fenilpiperidina 119,6 g, 63,0 mmole) em tetrahidrofurano Í500 ml) sob- azoto e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 18 horas» No fim deste período, a mistura da reacção foi arrefecida e o excesso de dimetilsulfureto de boro foi decomposta cuidadosamente por adição gota a gota de metanol. Os conteúdos da mistura da reacção foram então concentrados sob vácuo» Etanol 1500 ml) e carbonato de potássio em pó (17,5 g, 12-6 mmole) foram adicionados ao resíduo e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo (18 horas)» Então a mistura da reacção foi concentrada sob vácuo ε o resíduo foi extrsido com cloreto de metileno (4 x 50 ml) e seco (sulfato de magnésio anidro), Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo para proporcionar um residuo que foi dissolvido numa quntidade mínima de cloreto de metileno» A esta solução adicionou—se excesso de ãcido clorídrico/éter, precipítando-se assim o sal clorohidreto de cis—3—C2—metoxibenzilamino)—2—fenilpiperidina, que foi isolada por filtração» Este foi aquecido sob refluxo em clorofórmio (40® ml) durante -3 horas e filtrado para dar origem ao sal clorohidreto essencialmente puro do composto do título (22,4 g, p»f»
245-‘C, 96%) , que foi cristalizado a partir de uma mistura de metanol-etanol quente para proporcionar um sólido cristalino branco (19,2 g, 83%), (sal HC1), H-RMN (CDC1,, base livre)
1-7,3 (6H, m)
7,4 Hz)? 6,66 C1H, d, J = 8,2 Hs)? 3,87 (ÍH, d, d
Hz)
—r r t ·_> 9 Ó / í. 1H, d, J = 11 ,4 Hz ) 9 44 ί. 3H , S1 5 3 ,4 ( ÍH, d, J = 14 Hz) ?
T ·—* l{ Χ-Λ. —* tf (ÍH, bd, J - 12 Hz )? 2,72 -2,86 <2H, m) ? 2,09-2,19 (ÍH,
bd, J = 1 3,7 Hz)s 1 ,84-2 ,01 ( 1H, dt, J = 4 ,0, 13, 0 Hz) = 1,5: 3-1,7
(ÍH, d 4- - 3 13,4 Hz 5? 1,33—1 ,45 ( ÍH, bd, J = 12,5 / a
lôC-RMN (CDCl^, base livre) S 157,6, 142,5, 129,6, 128,3, 127,8, 126,5, 126,3, 120,®, 109,8, 64,0, 54,8, 54,7, 47,8.
128.
28,2, 20,4« HRMS Calc, para Encontrados s 296.19®4.
H„ „ hU.U s 296.1886 =
24‘
TLC 2 (cloreto de meti lenosmetanol - 90SÍ0) R, = ©,3E T iXEMPLO 2
Cis-1 -al ί 1 -5- ( 2-metox i ben z i 1 amino) --2-f en i 1 pi per í d ina
Sob uma atmosfera de azoto, num frasco de fundo redondo, foram colocados 60 mg (0,2 mmol) do composto do titulo do Exemplo 1 e 0,2 ml de cloreto de metileno, Adicionaram—se a este sistema 28 μΐ <0,2 mmol) de trietilamina s 17,5 μΐ (0,2 mmol) de brometo de alilo, e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, A mistura foi dividida entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso saturado, sendo as camadas separadas., e a fase aquosa foi extraída com três porções de cloreto ds metileno. As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas com um evaporador
rotativo= 0 material crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa para se obter 26 mg do composto do título» LH RMN ÍCDCU) $ 7,2© Cm,
6,79 Cd, IH, Hz)5 5,78 Cm, Cs, 3H) , 3,32 Cm, 1H),
1,38 Cm, ] = 6-Hz), 6,88 Ct ÍH), 4,94 Cd, ÍH, 3
2,56 Cm, 1H),
2H)
ÍH,
Hz)
5H)s 7,©3 ít, IH, 3 = 6 Hz), J = 6 Hz), 6,57 Cd, ÍH, 3 = 6
Cd, ÍH, □
Hz) 2 Hz) :,36 Cm, IH), 1,98 Cm, 3H), 1,68 C
3,40 3,18 1H),
HRMSs Calc» para C.-ir,H„„N^O;
Encontrados ϊ
2.ZÍÒ,
EXEMPLO 3
Cis-l-etil-ó-C2-metoxibenzilamino)-2-feni1piperidina
A. Cis• C N-terc-butox icarboni1-2—metox i ben z i1amino)—2-oxo—6—fe— nilpiperidina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco ds fundo redondo foram colocados 2,0 g (6,4 mmol) de cis-5-C2-metoxibenzilamino)-2-oxo-6-fenilpiperidina, 7 ml de cloreto de metileno e 14,1 g C64,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. A mistura da reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias, vertida para bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraida com cloreto de metileno» As fracçSes orgânicas lavadas com H.-s0, secas (sulfata de sódio) e concentradas com um evaporador rotativo para se obter 16 g de óleo» 0 material crú foi purificado por cromatografia de coluna para se obter 2,4 g (rendimento 91%) de çjs-5—(N-terc—butoxicar— bonil-2-ffletoxibenzilamino)-2”DXD-6-fenilpiperidina sob a forma de um sólida branca» duas porções de combinadas foram
- S ;» V
XH RMN CCDC1
— 5 S z ,34 Cm, TLJ t *7 UI t / g / n 14 (m, 2 H) , 7,04 (m,
à ri tj / (d, ÍH, 3 = 7 Hz), 6,79 ( t, ÍH, 3 = 7 Hz), 6,62 Cd, ÍH,
7 Hz), 5,00, 4, 86 C2m, 1H), 4, 68, 4,46 C2m , 1H) , 4,00, 3,78
ÍH, 3 = 18 Hz), 3 , 58 (s , 3H), 2,82 (d, ÍH, 3 = 18 Hz), 2,20
2H), í ,30 (m, ÍH), ί , 44 (m, ÍH) , 1,53, í ,36 Í2s, 3H).
Cis-M-eti1-5-(2-metoxibenζi1amino >-2-oxo-6-fen iIρí períd ina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 50 mg (0,12 mmol) ds cís-5-(N-tsrc-butoxicarbonil-2-metoxibenzila«ÍÍno)“2-oxO“è“fenilpiperidina ε 0,2 ml de THF„ Adicionaram—se ao sistema 13,5 mg (0,12 mmol) ds terc-butóxido de potássio e 20 μΐ (0,24 mmol) de iodeto de etilo. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas (durante este período, foram adicionados ao sistema terc-butóxido de potássio (13,5 mg) e iodeto de etilo (20 μΐ) adicionais). A mistura foi dividida entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso, sendo as camadas separadas e sendo a fase aquosa extraída com três porções ds cloreto de metileno. As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas com um svaporador rotativo. 0 material cru foi purificado por cromatografia de coluna luminosa usando metanol/clorofórmio 3s97 como o eluente para se obter 42 mg de cis—N—etil—5—(2—metoxibenz i1amino)-2-oxo-ó-feni1piperidina«
H RMN (CDC1T) 5’ 7,36 (m, 3H), 7,10 Cm, 3H>, 6,92 Cd,
6,63 (d, ÍH, 3 = Hz). 4,97 „
1«
ÍH, 3 = 6Hz), 6, Ct, ÍH, 3 = Λ t Σ — \ Π4. j n
4,32 Í2m , 1H), 4,60 , 4,40 (2m, ÍH), 4
- 18 Hz) , 3,58 (s, 3H), 2,80 (d, ÍH,
1 ,80 í m. ÍH), 1,56, i τα í r? cí g \ £.5· g 9H), 1,
tro de massa m/e 4-58 (parente)
C« Cis—1—eti1-5-<2—metoxibenzilamino)—2—οχο—6—feni1piperidina.
' Num frasco de fundo redondo foram colocados 173 mq í©,39 mmol) de cis-N-eti 1 -5-CN-terc-butox icarboni 1 -2-metoxibenzilamino)—2-ακσ-ό-fenilpiperidina e ®,5 rol de dioxano» A este sistema adicionaram-se 3 ml de dioxano saturado coro cloreto de hidrogénio» A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e concentrada com um evaporador rotativo» 0 resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturada e clorofórmio» torofórroio e extraido com três porções de
As fracções orgânicas combinadas de sódio) e concentradas para se obter 84 mg -metoxibenzi1amino)-2-oxo-ó-feni1piperidina, imediataroente sem posterior purificação;
foram secas Csulfato de eis-í~etil-3-(2que foi usada
RMN <CDCI_/í 6' 7,28 Cm, 7H), 6,31 Cd, ÍH, J =6 Hz), 4,68 Cd, 1H, 3 3,74 Cs, 3H), 3,Í4 Cm, 1K), 2,56 Cm, 3H) 1Η), ί , ®4 C t, 3H ,3 = 6 Hz )»
6,9® Ct, 1H, 3 — 2 Hz)? 3,tíS , 1,76 Cm, 1H), — 6 Hz), Cm, 3H>, 1,54 C ro,
D. Cis—í—Etil—3—(2—roetoxibenzilamino)—2—fenil—piperidina
Sob uma atmosfera ds -azoto, num frasco ds fundo redondo foram colocados 8© mg (®,24 rnmol) da amina preparada anteriorroente e 5 ml de THF» A este sistema adicionou-se €*,59 ml <1,18 rnmol) de metassu.lfureto de boro 2,® M em THF, e a mistura da reacção foi aquecida durante a noite a óO^C» ft mistura foi arrefecida, adicionando-se cerca de 2 ml de metanol cuidadosamsnte ao
sistema, e a mistura foi agitada durante 1 hora e concentrada com um evaporador rotativo» Sessenta e seis mg (0,48 mmol) de carbonato de potássio em 2 ml de etanol foram adicionados ao sistema, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas, arrefecida e concentrada» 0 resíduo foi dividido entre água e cloreto de metileno, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tr'ês porções de diclorometano» As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas para se obter 64 mg de um óleo amarelo» Este óleo foi dissolvido em cloreto de metileno, adicionando-se então éter saturado com cloreto de hidrogénio à solução» 0 sólido amarelo resultante foi recolhida, proporcionando ó© mg do sal clorohidreto do composto do titulo» XH RMN (base livre, CDCl^) &' 7,22 Cm, 5H>, 7,03 (t, 1H5 J=èHz), 6,78 Cd, ÍH, 3 Cd, 1Η, d = ó Hs), 3,62 (d, ÍH.
(d, ÍH, J
He)
'.JjQá ι u, 3,25 Cd.
He), 3,39 C ?Hz), 3,lfe Cm» ÍH)
3H)
2Η), 1,99 Cm, 2H), 1,86 Cm, 2H)
He)» HRMS Calc» para C._. H„oN^Ds z.1 zb z.
$ 3 * íh 5
1,40 Cm, 2H), 0,9Θ Ct, 3Η, d = 6 Encon trados s 324,2193»
Os compostos do título dos Exemplos 4—14 foram preparados por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2»
EXEMPLO 4
Cis-5—C2-metoxibenEÍlaffiino?-2-fenil-í-( prop-l—il)piperidina
P.f. 223-225°C.‘H RMN CCDCU) S 7,28 Cm, 5H), 7,1 © Ct,
1H, J = ó He)
6,00 Cd, ÍH, 3 = 6 He), 3,86
J — 6 He), Cd, ÍH, 3
He), 3,40 Cs, 3H) , 3,29 Cm, IR), 2,64 Cm, 1H), ó,74 Ct, ÍH, J = 6 He) 12 Heí» 3,46 Cd, ÍH» 3 =
2,50 Cm, ί Η),
J de
2,02 Cm, 4H), 1,46 Cm, 4H ) , 0,72 Ct, 3H, J massa m/e 338 (parente).
EXEMPLO 5
Cis-1—fauti 1 —3— ΐ 2-metox ί benzi 1 amino) -2-f en i 1 pi per id ina
P.f. Í39~Í4©*C ísal HCl). AH RMN ÍCDCl,) S .m,
5H), 7,@2 Ct, ÍH, J Ct, ÍH, J = 6 Hz),
HZ), 6,77 Cd, ÍH.
Hz). 6,66
6,55 Cd, ÍH, Hz), 3,37 Cs, 1H), 3,30 Cd, 1H,
J — i> Hz), 3,60 Cd, ÍH, J = J = 14 Hz), 3,22 Cd, ÍH, J
Hz), 3,16 Cm, 1H>, 2,48 ím, 2H), 1,98 ím, 3H>, 1,36 Cm, 3H>, 1,08 í m, 3H), 0,71 C t, 3H, J
Hz). Espectro ds massa m/e Cparente)
EXEMPLO 6
Cis-3-(2-metQxibenzilamina)-2~feni1-1-(2-fenilet-í-il)-piperidina
H RMN CCDCl-P $ 7,18 ím, 10H), 6,92 íd, ÍH, J = 6 Hz), 6,82 Cd, ÍH, J - 6 Hz), 6,71 Ct, ÍH, J = 6 Hz), 6,00 íd, ÍH, J = 6 Hz), 3,66 Cd, ÍH, J == 15 Hz), 3,44 Cs, 3H), 3,35 Cm, 2H), 2,72 ím, 3H>, 2,6© Cm, ÍH), 2,12 Cm, 4H>, 1,68 Cm, ÍH), 1,44 Cm, 2H) . H7RHS Calc. para C^h-^n^os 4©·©.2515= eNCOMTRADOSs 4©S.252i.
XEMPLO 7
Cis-3-C 2-metoxibenzilamino)-2—fenil—1—proparqilpiperidina
P.f. 147-149*C Csal HCl, dec.). XH RMN CCDCl^) S 7,22 ._j *
Cm, SH), 7,02 Ct, ÍH, J = 7 Hz), 6,82 Cd, ÍH, J = 7 HZ), 6,68 Ct,
J
1H, J = 7 Hz 3,47 Cd, 1H, 3,21 Cd, ÍH, 2,55 Cm, 2H) ), 6,56 Cd, ÍH, J = 7 Hz)
- 2Hs>, 3,38 C m, 4H)» = 2 Hz), 3,15 Cd, ÍH, , 2, €'6 C iii, 3H) , 1,40 C m,
334 (parente) 7,39, N, 6,í 3
Calc. para C^H^OH^. Encontradoss C, 57,81?
EXEMPLO 8
Cis-S-C 2-metoxiberizilami.no?
xna cm ÍH, 3 1H, 3 2H5
, 3,62 Cd, 1H, 3 = 12 Hz), 3,30 Cd, ÍH, 3 ~ 12 (Hz),
J = 2 Hz), 2,94 Cm, ÍH),
1H)» Espectro de massa m/e :HC1 2,75 H„Os C, 57,83? H, Η, 7,58 ? N, 5,91» fenil-í-Cõ-fsnilprop-l-il?-piperidP.f. 120-125*0 (sal HC1, dec). RMN CCDC1_> S 7,14
ÍH), 6,80 Cd, ÍH, J = 6 Hz), 6,68 Ct, 1H, 3 ~ 6 Hz), 6,58 Cd,
Hz), 14 Hz) ^5 '“•fcr £ y j». j \ Hi ij a, 2o ÍH), 2,
Cd, ÍH, 3 = 14 Cd» ÍH, '3 = 2
3»40 C s
Hz), 3,18 Cm, iíil.
3H)
Í,/Ô
Cm.
IH?
Espectro de massa m/e 414 (parente). Calc» para
2,75Hi-sQ s C, 62,62 7,82? N, 5,08» ii.
N, cr O·-?
3H), 3,3’ 1H), 2,5: 1,42 Cm, :28H34ON2 \ ii! ,
2H) . 2HC1
Encontradoss L, 62,63? H.
EXEMPLO 9
Cis-1-C carboxamidometi 1 ? -5- C 2-metoxibenzilamino) -2-f enilpiperidina
ρ 4: — CSal HCD» αΗ RMN ÍCDCl-P 6 7, 20 C ffl, 5H)
7,05 Ct, ÍH, 3 = 7 Hz ), 6,82 Cd, 1H , J = 7 Hz), 6,68 / f· , ÍH, J
7 Hz ) , w, -_f6 1 d , 1H» d - 7 Hz), 3 ,6-4 Cd, 1H» a — Í6 Hz )» 3,39 Cd
ÍH, J = 2 Hz), 3,30 ís, 3H), 3, ••ρη Cd, 1H, J = 16 Hz t / H 3,20 í d
ÍH, 3 — 18 Hz) , 3,06 Cm, ÍH), 2 ,57 C m, ÍH), 2,: •Ju lu 5 ÍH £ = L
(parente).
EXEMPLO 10
Cis-l-Carboxifflgtil-3-(2-metoxibenzilaflsino)-2-fenilpiperidina
K a T a
7,72 ím, 2H) ÍH, 3 = 7 Hz), ÍH), 3,66 Cm,
58°C (sal HCl, muita higroscópios).
, 7,62 Cm, 3H), 7,36 Ct, ÍH, 3=7
6,96 Cm, 2H), 5,14 Cm, IH), 4,18 Cm
3H). 3,40 Cm, IH), 2,34 Cm, 5H), *H RMN CCD^OD) Hz), 7,28 Cd, , 2H), 4,00 Cm, 2,07 Cm, IH).
Espectro de massa m/e
Cparente).
EXEMPLO 11
Cis-3-C2—Matoxibenzílamino)—2-fenil—Í—C5-fenilpent—l—il)—piperidina
P.f. 109 °C C sa1 HC13 dec) . H RMN C CDC1 _j) 8 7,14 C m
1 ί H), 6. 78 Cd3 ÍH. 3 — 6 Hz)3 6368 Ct, ÍH, 3 ~ ó Hz), Ó,5Ó Cd
IH, 3 = ó Hz ) , 3,62 Cd, ÍH, J = 14 Hz), 3, 40 C s, 3H) , 3 „ 32 Cd
IH, J = í 4 Hz) , ·—*, «i. 4 C ο, ί H, v —· 2 Hz), 3, 16 Cm, ÍH) , 2,50 C m
4H) , 2,0 0 C ffl 3 4H), 1,76 Cm, ÍH), í , 42 C m, 5H), 1,14 Cm, 2H)
Espec tro de ma ssa m/e 442 Cparente).
J
EXEMPLO 12
Cis-(2-Metoxibenzilamino)-2-fenii-l-C4-fenilbut-1-il)-piperidina
6,34
Hz) Hz), 3H) , te) »
P.f» 65-7© *C (sal HC1 í » H RMN CCDCl, ) -S 7,2©
Cd, 1H, J = 7 H z). 6,73 (t , ÍH, J = 7 Hz), 6,62 (d
3 *-e p 68 (d, ÍH, 8 = i 2 Hz) , 3.44 (s. 3H), 3 ,38 Cd,
3,3© (d, ÍH, J = 3 *- ' 3 s 18 Cm, 1H) -~i /J (m, 4H)
ί , 80 (m, 1H), í. 47 (ffl, 6H ) » Espes , ΐ.ί''Ο de mas- 5-â. 01Z £$
EX EMPLO 13
(m, 11H), , ÍH, J = 1H, 8 = 12 , 2,©2 C m, 23 (parenCis—3— (2-Metoxibenzilamino)— 2—fenil—í—(5—fenil-prop-2—ene— 1—il)p— iperidina
P.f. 54-58*C ( sal HC1, dec). “Η r 1MN CCDCl,) Ο .· s Z.V ( ffl , ί ί Η), 6,34
íd, ÍH, 8 = 6 Hz / η 6 , ί A ( λ· , 1H, 8 = 6 Hz), 6,6© (d. 1Η, 8=6
Hz ) , 6,25 í ffl, 2H) , 3,76 Cd, 1H, J - 12 Hz) , 3,4© (m, 5Η), 3,2©
(m, i H) , 2,56 (m. 2H), 2,04 Cm, 4H), í,44 Cm, i Η) » Ε spec tro de
massa m/e 412 C pa ren te).
EXEMPLO 14
CÍS-3-C2—lietoxibenzi lamino)-!-(2-f enoxiet-l—il)—2—fenil—piperidi— na
RMN CCDCl,) t 6,3© (ib, 5H) , 6,61 (d, ÍH, / 3 *r ,, U —
7H)
Hz)
Hz), 4,04 (m, ÍH), = χ# Hz), 3,42 ís, 3H> , 3,37 (d, 1H, 3 = 14Hz) , 2,97 Cm, ÍH). 2,60 iro, ÍH), 2,28 Cm, 2H), 2,06 Cm, 3H), 1,47 ím, ÍH), í,26 Cm. 3H)« Espectro de massa m/e 323 (parente).
Ds compostos do título dos Exemplos lo-17 foram preparados por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 3«
EXEMPLO 15
Cis—-5—(2-Me tox ibenzi lamino )—l-me til—2-f enil—piperidí na
Ha), 6,78 Ct, 1H ÍH, J = 12 Hz)
58°C (sal HC1 , muito higroscópios, dec) 1 » ‘H RMN
Cm, 5H), 7,04 Ct, ÍH, 3 = 6 Hz), 6,82 C d, ÍH, 3 =
1H? J = 6 Hz) , 6,58 C d, ÍH, 3 = 6 Hz), 3,62 Cd,
•δ.·'·? /tu i ·«.* 1} t Àn V »X> 4 ·_?1ΐ .· f{ 3,32 Cd, 1H, 3 = 12 HZ), 3,02 Cm,
1H), 2,04 Cm, 3H), 2,02 Cs, 3H>, 2,38 Cm, 2H> »
íss m/e 310 (pa rente)=
EXEMPLO 16
Cis— í —Ben zi 1 —3— (2—lie tox i ben z i 1 amino) —2—f en i 1 pi per id ina
11H), 6,83 Cd, 1H, 3 = 6 Hz), 3,47 Cí óS-zG^C (sal HC1, dec). ÍH, 3 ~ 6 Hz), 6,70 ít,
3,85 (d, 1H, 3 = 14 Hz), Cm, 2H), 2,96
H RMN ÍCDCl^) 6 1H, 3 ------ 6 Hz),
3,64 (d, ÍH, 3 = 14 Hz),
Cm, 1H), 2,79 Cd, 1H, 3 = 14 i £ X.W 6,61
Hz), 2,62 Cm, 1ΗΪ, 1,96 Cm, 3H), í„-s8 Cm, 2H> „ Espectro de massa m/e 386 (parente)»
Cis-l-C2-HidrQxi-l-il)—o-(S-metoxibenzilamino)-2—fenil-piperidina
EXEMPLO 17 =‘.f» 148-149*0 Csal MCI, dec), Í5H RMN CCBCU) S 7,28
1H , J = 7 Hz), 6,75 Ct, (m, 3H)„ 3.44 ο, / ν κ m, οη ?, ο, ι. m, ÍH) , 2,06 Cm, 3Η) , 1,88 uJf i / j ~ jj iiiy v? ”” z í isi. z t? ; tj !—!c.! \ tu 3
ÍH, 3 = 7 Hz), 6,63 (d, 1H, 3 = 7 Hz),
5H), -3,26 Cm, ί H) , 2,85 Cm, ί H), 2,64 Cm,
Cm, ÍH>, 1,30 Cm, 2H) , HRMS Calc, para C„,H.^N^Q_s 340,2150, z1 28 2 o
Encontrados?, 340,2142, Calc» para Μ-ιρΟ^,Ν^ 2HC1 2,6 Η,-,Οε 54,81; Η, 7,71; Ν, 6,08» Encontrados; C, 54,81 ; Η, 8,02; Ν, 5,32<
L,
EXEMPLO 18
Ci (2-Metpxibenzilamino?-2—fenilpirrolxdina
1-Benzi 1— 3-carboetoxi-2-feni 1-2,3-didehidropirrol idirsa, produzida de acordo com o processo descrito por Celerier et al», Tetrahedron Lett,, 58, 6597 (1987), (2,0 g, 6,5 mmol) foi dissolvida em 70 ml de etanol» A esta solução adicionou-se 1 ml de cloreto de hidrogénio aquoso concentrado e 2,€* g ds 5% de paládio sobre carbono» A mistura foi colocada num aparelho de Parr (40 p.s.i, hidrogénio) durante 1 hora» A mistura foi filtrada através de terra diatomácea (Celite (marca comercial) e o filtrado foi concentrado com um evaporador rotativo. Bicarbonato ds sódio aquoso saturado foi adicionado ao resíduo até o liquido se tornar básico CpH 8), e o nvateríal foi extraído com tris porções de cloreto de metileno» As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas Cevaporador rotativo) para sa obter í,i q de um óleo, Este material foi suspenso em 10 ml de bicarbonato de sódio aquoso a 1ΘΧ, e o sistema foi . --...... .£ efecido nuni
J és®
banho de gelo» Adicionou-se ao sistema, 65 ml ¢4,6 mmol) de cloroformato de benzilo, o banho frio foi removido e a mistura foi agitada durante 3® minutos» Adicionou-ss então éter, as camadas foram separadas, e a fase de éter foi lavada com água, seca (sulfato de sódio) e concentrada com um evaporador rotativo» 0 material crú foi purificado por cromatograf ias de coluna luminosa CS® q de qel de sílica) usando acetato de etilo:hexanos 1:3 como o eluente para ss obter 94® mg de 1—benzi 1irboe uoxz·
-fenilpirrolidina pura» H RMN CCDC1-») /,16 (m, ’-Ή),
ÍH)
Cm, -5H), 3,7b £m, 3H> , 3,54 Cm, ÍH) , .5,34 Cm, ÍH>,
Cm, ÍH), 2,02 Cm, ÍH), 1,94 Ct, 3H, J = 6 Hz)» Espectro de massa m/e 353 Cparente)»
Este material foi convertido no composto do título por f
um processo semelhante ao descrito no Exemplo 63 E-8» iH RMN
C CDC1 ~») S 7 O £ m / sj fíl « 7,12 Ct, ÍH, <3 = 7 Hz 5 , 6, 9B Cd, ÍH,
Hz), 6,80 Ct, ÍH, J = 7 Hz ), 6,7® Cd, ÍH, J “ B Hz), 4, íí Cd,
J = 4 Hz) , 3,86 Cd, ÍH, J = 12 Hz) Κ ^‘7·· ('-c; ·—* s \ £}· íj •5H) , 3,42 Cd, ÍH
Hz), 3,34 Cm, ÍH),
Cm, 1H>« 2,9B Cm, ÍH), 1,9 Cm, 2H9»
EXEMPLO 19
Cis—5— C N.N—Meti1—2—metoxibenzilamino 1 —2—f eni 1—piperidina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 75 mg í®,24 mmol) da 5-C2-metoxibenzilamino)-2--οχο-6-fenilpiperidina lactâmica, ®,®36 ml C®,48 mmol) de iodeto de metilo, 0,066 ml C0,48 mmol) ds trietilamina e ®,2 ml de THF» A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e vertida para bicarbonato de sódio aquoso saturado» Estai mistura foi extraida com três porções de cloreto de metileno» Os extractos de cloreto de metileno foram secos (sulfato de sódio) e
concentrados com um evaporador rotativo» 0 residuo foi submetido de novo às condições referidas anteriormente, utilizando as quantidades de reagentes que se seguems 0,11 ml <1,4 mmol) iodeto de metilo e 0,Oòô ml Í0,4S mmol) de trietilamina. mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7,5 horas.
de
A durante este período acrescentou-se ao sistema iodeto de metilo <0,11 rol) adicional. A mistura da reacção foi tratada tal como foi descrito anteriormente para se obter 70 mq de um óleo incolor transparente. 0 material crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa <7 g de gel de sílica) usando metanol/clorofórmio 3s97 como o eluente para se obter 44 mg da cis-3-íN,N-metil-<2metox i ben z ilamino)-2-feni1pi peridín—6-ona.
Cm,
Ί4 RMN <CDC1T) S 1,86 Cm, 5H), 2,52 <m, 1H9, 2,70 IH), 3,34 Cm, ÍM) , 3,52 Cd, IH, J = 14), 3,74 íd, ÍH, J =
3,84 <s, 3H), 4,68 <m, 1Η ί , 6,90 <ro, 2H) , 7,80 Cm, 7H), HRMS;
Calc. para 324.1838. Encontradoss 324.1884.
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 54 mg <0,17 mmol) de cis-3-ÍÍM,N-metil-<2-metoxi )benzilamino)-2~fenilpiperidin-6-ona e 2,5 ml de THF» Ao sistema adicionou-se lentamente 0,43 ml <o,86 mmol) de complexo boro-su.1fureto de metilo 2,0 M em THF, e s mistur-a da reacção foi aquecida a 60°C durante a noite» A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura abiente, sendo adicionado metanol lentamente ao sistema e sendo a mistura agitada à temperatura ambiente durante minutos e concentrada com um evaporador rotativo» Foram então adicionados dois mililitros de etanol e 48 rog <0,35 mmol) de carbonato de potássio» e a mistura, da reacção foi aquecida sob refluxo durante 4 horas e arrefecida até â temperatura ambiente. 0 solvente foi removido com um evaporador rotativo» 0 residuo foi dividido entre clorofórmio e ãgua, sendo as camadas separadas, e sendo a fase aquosa extraída com clorofórmio» As fracções
orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas para se obter 75 mg de um óleo» Este óleo foi dissolvido num volume mínimo de cloreto de metileno e éter saturado com cloreto de hidrogénio foi adicionado à solução» Adicionou-se água ao sistema, e a mistura foi lavada com duas porções de cloreto de metileno» A fase aquosa foi basifiçada com hidróxido de sódio aquoso e exfraida com quatro porções de cloreto de metileno» Estas fracções combinadas foram secas e concentradas para se obter 2® mq do composto do título sob a forma de um óleo»
H RMN CCDCl^) S 7,62 (d, 2H, J = A Hz) , 7,22 Cm,
7, ®ó ( t , ÍH, □ =7 Hz), Ó,S2 Cd, ÍH, d = 6 Hz ) , 6,70 Cm,
4,06 (d, ÍH, J = 2Hz), 3,7i Cs, 3H), “?· i ·-? «2 Cd η j. í~f g J = Í2
3,44 Cd, ÍH, J = 12 Hz), 3,11 Cm, ÍH) , 2,8 n Cm, 2K), 2,19
3H) , 1,7: 3 (m 3 } » Ei-SpSC O'~Q ÓS? Oi-ÊÃíã-S-iã ffl/ e 310 íparen te)»
2H> , Hz) ,
Cs»
EXEMPLO 20
Cis—2„4—L>if en i 1—-3— (2—metoxibenzilamino í piper id ina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo foram colocados 2Í, i g <89 mmol) de butirato de 4-nitro-3-feniIo (McMurray, J»E» et al», Syn. Comm», 8, 53(1878)) e 90 ml de etanol» Adicionaram-se ao sistema 9,04 ml (89 mmol) de benzaldeido e 13,7 g (180 mmol) de acetato de amónio, e a mistura da reacção foi aquecida a 70°C durante a noite» A mistura da reacção foi arrefecida, adicionou— -se um pequeno volume de etanol e a suspensão foi filtrada» □ sólido recolhido foi lavado com um pequeno volume de etanol seguindo-se éter para proporcionar 22,7 g de 45ó-difenil-5-nitro-2-oxopiperidina»
15 <
Η RMN (DMSO) 5 2,53 (dd,
3,88 (fli, ÍH), 4,80 Cd, ÍH, J = 8).
1OH)» Espectro de massa m/e 296 (parente).
Num frasco de fundo redondo foram colocados 15 g (50,6 mmol) de 4,6-difsnil-5-nitro-2-oxopiperidina nitro lactâmica e 85 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se terc-butóxido de potássio (5,72 g, 50,6 mmol) e a mistura foi agitada durante 15 minutos» Adicionaram-se a este sistema 85 ml de metanol» A mistura foi agitada durante Í5 minutos e o sistema foi arrefecido até -7S°C» Fez-se borbulhar ozono através da mistura, da reacção durante 4 horas, fazendo-se borbulhar azoto através da mistura, adicionaram-se 10 ml de sulfurato de dimetilo e fez-se borbulhar azoto através da mistura durante a noite» Adicionou-se uma mistura ds água, e da cloreto ds metileno ao sistema, e o sólido resultante (8,8 g ds uma mistura da 4,6-difenil-5-nitro-2-oxopiperidina e 2,5-dioxO“4,6“difenil“piperidina. nitro lactâmica) foi recolhido por filtração de sucção» □ filtrado foi concentrado com um evaporador rotativo s o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água» As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraida com duas porções de cloreto de metileno» As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas para proporcionar 5,14 g ds 2,5-dioxo-4,6-difenilpiperidina crua que foi usada imediatamente sem purificação posterior» Sob u.ma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 2,5-dioxo-4,6-difenilpiperidina íí
4 g. 19 mmol) e 75 ml de
de -ç a ί. Π u,7u g (57 mmol) da
(95 mmol) de acetato de
sódio em 25 ml de água ε a mistura da reacção foi agitada à. temperatura ambiente» A mistura da reacção foi concentrada até cerca ds 1/2 do seu volume inicial, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração de sucção» Este precipitado (1,5 g) foi lavado com bicarbonato de sódio aquosa saturado, água e éter
J
para proporc1onar sob a forma de um sólido branco» *Η RMN (DMSO) S 2,52 (m, 2H) , 2,76 ím, ÍH), 4,12 Cm, IH), 5,80 Cm, ÍH), 7,30 Cm, 10H), 8,24 ím, IH)» Espectro de massa m/z = 280 (parente)»
A uma solução de 4,6-difeníl-5-oximino-2-oxopiperidina (70@ mg, 2,5 mmol) adicionaram-se cerca de 2 g de níquel de Raney húmido que tinha sido lavado com água (até os produtos de lavagem terem um pH neutro) seguindo-se etanol, e a mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogénio (48 psi, aparelho de Parr) durante a noite» A mistura foi filtrada através de uma camada de terra diato-mécea (Celite (nome comercial)), e a massa filtrada foi bem lavada com etanol» 0 filtrado foi concentrado para proporcionar 588 mg de 5-amino-4,6-diíenil-2~oxopiperidina sob a forma de uma espuma»
Ή RMN (CDCl,.) S 2,96 Cm, 4H)
ÍH) (m, í©H)» Espectro de massas m/2 266 (parente)»
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 500 mg (1,9 mmol) de 5-amino-4,6~difenil-2-oxopiperidina e 5 ml de metanol» Adicionou-se ao sistema 1 g de crivos c* moleculares de 3 A, e o pH da mistura foi ajustado para 4,5 usando metanol saturado com cloreto de hidrogénio» A este sistema adicionaram-se 284 mg (2,1 mmol) ds 2-metoxibenzaldeido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» A mistura foi filtrada através de terra diatomacea (Celite (nome comercial)), a massa filtrada foi lavada com metanol e o filtrado foi concentrado com um evaporador rotativo» □ resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tr'ê's
J
(30 o qel porções de clorofórmio» foram secos (sulfato de submetido a cromatografia de coluna luminosa •J sílica) usando metanol/clorofórmio 3:97 como o eluente para se obter ÍÍ5 mg de 4,6-difenil-5-(2-mstoxibenziIamino)-2-oxopiperi~ d ina»
3,30 (m,
H RMN (CDCl ') 8 2»36 (dd, ÍH.
ÍH), 3,35 (s, 3H), 3,6 (m, ÍH), 6,62 (d.
(d, ÍH, 3 = 16) 1H, 3=6).6.Θ0
18) 2,99 ( m, 2H), 3,74 Cd, IH, 3 '*· ÍH, 3= 6 5
6,96 (m, 3H) , 7,18 (m, Í0H). Espectro de massa: m/z 386 Cp-arenSob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados ÍÍ5 mg <0,3 mmol) da amina 4,6-difeni1-5-í2-metaxibenzilamino)-2~oxo-piperidina e 5 ml de THF. Adicionou-se ao sistema 0,74 ml <í,5 mmol) de complexo borano-sulfureto de boro 2,0 M em THF, e a mistura da reacção foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até ã temperatura ambiente, e adicionou-se metanol cuidadosamente ao sistema. A mistura foi agitada durante 2 horas e concentrada com um evaporador rotativo» Adicionaram—se a este sistema 83 mg <€»,6 mmol) de carbonato de potássio e cerca de 3 ml de etanol, e a mistura foi aquecida a 85°C durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada, dividida entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraida com três porções de cloreto de metileno» As fracções de cloreto de metileno combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas para se um óleo» Este material obter Í09 mg de cromatografia de coluna luminosa crú foi submetido a (5 g de gel de sílica) usando metanol/clorofórmio i:±9 como o eluente para proporcionar 56 mg do composto do título. O sal clorohidreto deste material foi preparado tratando uma solução de cloreto de metileno do produto i_QíFi éter
ΑΑ
triturando com éter, raspando e repetindo a concentração a partir de éter»
P.f» 176-178°C- Ceai clorohidreto, dec).
XH RMN CCDC1-J.) § 7,18 Cm, ÍiH), 6,92 9 Cd, ÍH) , = 6 Hz), 6, /6 C t,
ÍH, 3 = 6 Hz) , 6,61 Cd, ÍH, 3 = 6 Hz), 4,01 Cd, ί Η, 3 =2 Hz),
3,66 íd, IH, 3 = 12 H z, -j j ij»! v d, 1Η, — 1 z. Hz), 3,38 <s, 3H>,
3,3Θ Cm, 1H) , 3,12 Cm, 3H) , 2,12 Cm, 2H> » HRMS oa 1c» para
3 »72 20 ,£b z. í»2202» Encontrados? 372.2193»
Us compostos do título dos Exemplos 21 geral que se segue
e foram preparados pelo processo que se segue
A. 4-Hidroxi—5—nitro—6«6—dífenil hexanoato de metilo
Uma solução de
2—díf eni1—n i troetano mmole) e terc, butóxido de potássio <3,15 g, < 42,6 g, 1 tí z mmole) foi agitada numa mistura de tetrahidrofurano e de terc, butanol <1,021, 320 ml) a -78°C, e adicionou-se 3-formil-propionato de metilo <24,0 g, 206 mmole), A mistura da reacção foi então deixada aquecer até 1©*C durante um periodo de 1 hora, sendo em seguida arrefecida bruscamente com ácido acético <1,8 ml), A mistura foi concentrada sob vácuo, diluida com tampão pH 7 <400 ml), e extraída com cloreto de metileno <3 x 400 ml). Os extractos combinados foram secos {sulfato de magnésio), filtrados e concentrados para proporcionar um óleo côr de laranja o qual por trituração com éter proporcionou 4-hidroxi-5-nitro-6,6-difenil hexanoato de metilo <29,94 g), .0 filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia luminosa, A eluição com 10% de acetato de etilo em hexano prooorcionou 20,66· q adicionai;
QS
4-hidroxi-5~nitro-6,6~difenil hexanoato de metilo. Rendimento total </9%)
H RMN CCDCi {-ι u
5,3 <1H, dd, J
2,5, 12 Hz), 4,9 <ÍH, d ;45 <2H,t ,-r ixSil, m)
J = 12 Hz), 3,6 <3H, s), 2,6 <lH,m)
Hz), 1,7-2,0 <1H, m), 1,6-1,7 CÍH, m) =
2-0xo-5-hidroxi-6-banzidrilpiperidina etanol <400 ml) e
A uma solução agitada ds 4-hidroxi~S-nitro~ó,6-difeni' hexanoato de metilo <50,5 g, 147 mmol) em etanol <200 ml) a 25*t adicionou-se níquel de Raney neutro <50 g), A mistura da reacçãt foi agitada num agitador de Parr sob hidrogénio <30 psi), Após lí horas, a mistura da reacção foi filtrada através ds terra diatomácsa (Celite (nome comercial)) que foi lavada cuidadosaments cof cloreto de metileno <600 ml), As fase;
orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo até se obter 0,25 g), o qual por trituração com éter frio proporcionou 2-oxo-5-hidroxi-6-benzhidril piperidina ( ítí»o p.f, 208*8, 45%), A evaporação do líquido mãe proporcionou um residuo oleoso após tratamento com tetrahidrofurano ã temperatura extracção com cloreto ds metileno cionou 2,55 g adicionais de 2-oxo· dina (rendimento total de 51%)» terc» butóxido de potássio em :mbiente durante 6 horas, A e trituração com éter prcpor 5 - h i d r o x i - 6- b e n z h i d r i 1 - ρ i pe r i IV (puro max 338©, 164® cm
-1 ..
H RMN CCDCl^) δ 7,17-7,4 C10H, m), 5,49 (ÍH, bs), 4,18 (2H, s), 3,86 (ÍH, bs), 2,54-2,7 (ÍH, m), 2,3-2,42 CIH, m), ί,8-2,08 < 2H, m)«
HRMS Calc, para C, 282.1495, Encontrados?
i 8 Zu z
282,1495
C. 2,5-Dioxo-6-benzhidri1piperid ina
A uma solução agitada de 2“OXo-5-~nidroxi~é-henzhidril~ piperidina (1S,Í5 g, 64,5 mmole) em acetona (150 ml) a -5*8 adicionou-se reagente de Jones (2,67 M, 94 mmole), e a mistura da reacção foi ainda agitada durante 4 horas. Mo fim deste período, o reagente ei?5 excesso foi decomposta com 2—propanol e a sedução foi concentrada sob vácuo até metade do seu volume,Os do frasco foram então diluídos com água (1,00© ml) e conteúdos extraídos com cloreto de metileno C3
i.000 ml)
As fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato ds magnésio anidro) de metileno foi removido sob vácuo para proporcionar -bertzhidrilpiperidina (15,35 g, 85%).
e o cloreto Z, 5· dxoxo o
1,9-2,01 CÍH, m)
He), 4,7 CÍH, dd, 3 - 4, í,6 He), 2,-58-2,6 C2H, m), 2,16-2,3 C2H, m),
D.
2-Qxo-5-oximino-6-benzhidrilpiperidina ft uma solução agitada de 2,5-dioxo-6-benzhidrilpiperídina (15,35 g, 53· mmole) em piridina í 15© ml) foi adicionado clorohidreto de hidroxilamina C10,63 g, 165 mmole) e a mistura da reacção foi agitada durante 15 minutos» A mistura da reacção foi concentrada sob vácuo, e os conteúdos foram vertidos para HCl IN (250 ml), A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno C2 x 300 ml) e seca (sulfato de magnésio anidro), 0 cloreto de metileno foi removido sob vácuo para proporcionar 2-oxo-5-oxim.ino~6benzhidrilpiperidina (10,62 g, 65%),
Ή RMN (CDCU) δ 7,18-7,4 C10H.
m?
0,96 C1H» bd), 0,59
CiH, bs),
A ^—'3 ££5 .xU ώ,η ii.
4,8 CIH, ffi), 3,8 CIH, d, 3 C 3H, m), lã He), 2,98-3,09 CIH, m)
Os compostos do título dos exemplos 21--2-6 foram preparados a partir do composto do título de ’!Di! anteriormente referido por meio de um processo semelhante ao descrito nos exemplos ÍCB) e ICC).
EXEMPLO 21
Cis—3—benzilamino—2—benzhidri1piperidina
CX=H, n = DP.f, ÍÍ7°C, RMN CCDCI-,) S 7,0-7,4 (Í5H, ffi), 4,39 CÍH, d, J = 10 Hz), 3,76 CÍH, d» J = 12 He), 3,4 CiH, d» J = 12
J
Hz), 3,28 (ÍH, d, J ί ί Η, ffi), 2,0 (2H =, m)« λ,!
1© Hz),
1.7 (ÍH, m).
1,22 <1H, m)« HRMS Calc» para
O-U-L!
Encon trados s 356»2256,
EXEMPLO 22
Trans-5-benzilamino-2-benzhidrilpíperídina
186° (sal HC1). RMN (CDCl,.) d 7,1-7,6 d, J = 10 Hz), 3,82 (ÍH, d, J = 14 Hz), 3,65 3,46 (IH, bt) , 2,9 C1H, m>, 2,5 <3H, m), 2,05 m), 1,72 (ÍH, m), 1,45 C1H, m). HRMS Calc» para C^H0„N0;CX=H, n = 1) P.f (15H, ffl), 4,57 C1H (IH, d, J = 14 Hz) (IH.
Encontradoss 356.2269
EXEMPLO 23
Cis-5-(2—metoxibenzilamino)-2-benzhidrilpiperidina íx = 2-OMe, n = 1) P.f, 258*0 (dec., sal HC1) = XH RMN ÍCDC1-») 8
8,/-/,4 (Í4H, m), 4,4 (IH, d, dd, J = 12 Hz), 3,45 (IH, bd)
Hz), 3,8 (3H, s) » 39 (ÍH, tí, J = 10 Hz) bd), 2,62 (2H, m) (1Η, rn)» HRMS Ca1c 386.2358»
2,08 SÍH, m) , 1,7 (IH.
uaf a ffl;
p U fei η » TOX.
trf.-í / Π-ΡΑ» 4.~jU κ uuò = 2.-JJU ?5 (2H, :·, %? ( 1Η , 1,4 (IH, m), 1,2
Encontrados s
J
EXEMPLO 24
Trans-3-C2-ffietoxibgnzi lamino )-2-benzhidril-piperidirta
CX = 2-OMe, n = 1) óleo. J'H RMN CCDC1?) 8 6,7-7,4 C14H, m), 4,55
CÍH, d, 3 = Í0 Hz), 3,8 C3H, (IH, d, J=í4Hz), 3,4 CÍH»
s), 3,81 CÍH, d, 3 — 14 Hz), 3,6 m), 2,9 CÍH, m), 2,54 82H, ffl), 2,0
C2H, m), 1,53 Í1H, m), 1,45 (IH, m). HRMc Calc, para C-^.H^^N^O:
Z.CJ ·?%? X
386.2358. Encontrados: 386.2318.
EXEMPLO
Z.--J
Cis-3-bgnzilamino-2-bgnzhidrilazepina
CX=H, n ~ 2) P.f. 111-112*0. XH RMN CÇ-DCl-P 8 6,94-7,45 C15H, m), 4,33 CíH, d, J = 10 Hz), 3,52 (IH, d, J - 12 Hz), 3,34 C1H, d, 3 = 12 Hz), 3,21 (IH, dd, 3 - 2,1, 10 Hz), 3,16 CÍH, bd), 2,4-2,58 C2H, m), 1,8 CÍH, m), 1,56 C3H, ffi), 1,32 Í2H, m).
tXEMPLO 26
Trans—3-benzilamino—2—benzhidrilazepina
ÍX=H, n = 2) P.f» Í86-Í87--C Csal HCl). Í!H RMN ÍCDCU) 8 (Í5H, m),
J = 12 Hz), 3,0 CÍH, d, 3 = ffi), 1,5 (2H, m), 1,08-1,25 371.2487
Encontradoss
ÍI Hz), 3,45-3,6 C2H, m), 3,22 CÍH, d, 12 Hz), 2,45-2,62 C2H, m), 1,75 CÍH, Í3H, m) „ HRMS Calc, para C«<H-?,NL,s
Qs compostos do título dos Exemplos 2“ geral que ss segue e foram semelhante ao do Exemolo 1»
preparaaos por mexo
EXEMPLO 27
Cis-5-benzilamino-2-fsni1piperidina (R ~ H), P.f. 25@*C m), 3,89 ÍlH, d, J = d, J = 13 H-z), 3,25'
Hz), 2,78 Í1H, dt,
1,8-1,98 ílH, m), í,6 ÍlH, tt, J 12 Hz).
2,3 Hz), 3,52 ÍlH, d. (ÍH, bd, J ~ 12 Hz), J = 12, 3 Hz), 2,4 ί o Ό E
A Λ- ti A» tf V
J = V 2,88 ÍlH, í têm a fórmula de um processo ‘ Hi / 5 3 OX
CíH, d, J = :
, J = 12 H;
β K I ri »s d r. J
CÍH,
J
EXEMPLO 28
Cis-3-C 2-f1uorobsn z i1amino)-2-fan i1pi perid ina
CR
2-F)» P.f» > 2à0oC (dec, sal HCl)» ”H RMN CCDCL·) S
C5H, m)« 7,15-7,©7 CÍH, m), 6,97-6,85 í3H, m), 3,88 CÍH, £3,
Hz) ,87-2,73 C2H, m)
3,5© C1H, d, 3 *,07 C1H, bd, 3
Hz), 13 Hz),
1,88 ÍIH, qt 13
Hz), 1,67-1,56 CÍH, m), 1,43 ÍIH, bd, 3
Hz), -C RMN CCDCI-») S 162,6, 159,4, 142,6, 130, 129,8, 128,2, ·/? * ’ *
128, 127, 127,8, 127,6, 126,8, 126,4, 123,73, 123,7, 115, 114,7,
64,3, 55,5, 47,8, 44,5, 44,4, 29,1, 29,4» HRMS Calc» para
C N.-jF5 284.1689» Encontrados? 284» 1701« jL L- λ— X jL
EXEMPLO 29
Cis-3-C 2,6-difluorobenzilamino)-2-feni1piperidina
CR = 2,6-di j-)« P.f» > 260°C Cdec», -sal HCl). H RMN CCDC1-) 8 •«I1
7,33-7,02 C6H, m), 6,7 C2H, t, 3 =8 Hz), 3,86 CÍH, d, 3 = 2 Hz), 3,63 CÍH, d, 3 = 14 Hz), 3,52 C1H, d» 3 = 14 Hz), 3,24 ÍIH, bd, 3
Hz), 2,83-2,74 CIH.
©9 C1H, bd, 3
Hz) 5?) C1H, qt, 3 = 14, 4 Hz), 1,63 ÍiH, tt, 3 = 14,.4 Hz), 1,4 CÍH, bd, 3
Hz) 13C RMN CCDCl-P S 142,1,
128,4, 128,3,
26, 111 »1
110,8, 110,7, 63,8, 55,2, 47,7, 38,5, 28,9, 2©,4, HRMS Calc» para s302»1595» Encontrados? 302.1607»
J
EXEMPLO 30
Cis-3-C 2-meti1benzilamino)-2-feni1piperidina
CR
2-CH,L P.f. 254*<
sal HCI)
7,31-7,21 C4H, m), 7,@9-6,76 C4H, m)
Hz)
3,9 CÍH, d 14 Hz)» 3,
H WMN CCDCl^) 6 3 = 2 Hz), 3„54 , ·_.<, 2a (IH, d, J
2,79 ÍÍH, td, d = 8
Hz), 1,98 Í3H, s), 1,97-1,75 ÍÍH, m),
CCDC1-») $ 142,7, 138,6, 136,4, Í3@, 128,4, 128,2, 126,7, * .......
125,5, 64,3, 56,2, 49,7, 29,3, 2@,5, 18,5» HRMS- Cal
C,oH_-r.L,s 280.1939. Encontrados: 28®. 1952»
7 ZH Z
2,91-2,37 ÍÍH, m)
EXEMPLO -Sl iCíH, , 4 Hz), 2,14 ÍÍH, bd, S7-1,48 Í3H, m) *•-‘0 RMN ”6 A
4. j$ ·~ά ti para
Cis- 3-C 2-
CR = 2-CF.
CÍH, d, d
ÍÍH, d, J
Hz), 2,86'
sTí) , 1,67-
Cis~ó—<2—trifluorometilbenzilamino)—2-fenilpiperidina
249°C Cdec», sal HCI). RMN CCDC1-») $
Hz), 7,49-7,16 C8H, m)........ “
I = 15 Hz),
P« t
Hz), 3,57 CÍH, d 74 C2H,
i), 1,44 CÍH, bd
7,49 ), 3,89 (ÍH, d, J = 2 Hz), 3,7 25 ÍÍH, bd, J = 12 93-1,8 ÍÍH, J = 14 Hz). l3C RMN CCDC1-J 126,8, 126,5, 16,2, 125,4,
2@,5» HRMS Calc» para
CÍH, bd, J = 12 Hz), í.
S 142,7, 139,8, 131,5, 129,7, 128,2,
125,4, 64,6, 56,2» 47,8, 47,0, 29
C. .-.Η,-, ,j N^F^ s 334 »1657» Encon trados = 334 = 1665
J
EXEMPLO 31
Cis-3-C 2-c1orobenz i 1amino)-2-fen i1pi perid ina
-CD» P.f» 256*C ídec», sal HCD» 1H RMN ÍCDC1D ,3l~
-6,97 C9H, m)
CÍH, d, J = 2 Hz), -5,63 8ÍH, d, J = 15 Hz),
3,46 Í1H, d, J - 15 Hz), 3,25 <1H, bd, J = 1® Hz), 2,87-2,74 <2H.
1,V CÍH, qt, J - Í3, 4 Hz), 1,68-1,57 Í1H, ffl), 1,43 CÍH, bd, 3 = 13 Hz), Í3C RMN ÍCDC1D 6’ 142,5,
138,1, 133,6, 129,7, 129,1, 128,3, 127,7, 126,8, 126,4, 64,3,
55,6, 48,7, 47,8, 29, 2®,4 HRMS Calc, para CinH„ÍM„Clϊ 3ÔÔ.Í394.
X d ii X ínii
Encontrados? 3®®»1394= ffl) ,®9 ÍÍH, bd, J - 15 Hz)
EXEMPLO 33
Cos-5-í3-trif luorometil benzi lamino)-2-fenil g-ioeridina
1.
24®’:=C ídec:
ÍR “Ct D » Po
7,41-7,14 C9H, m)
Hz), 3,38 CÍH, d,
<2H, m), 2 ,®1 ί 1H
1,63-1,54 Í1H, m)
142,8, 142 , 1, IZt
123,3, 64 5 55
C·! õHr-,ΐ N.-vF17 £.1 £. sal HCD» H RMN CCDCl-P 5 = 2 Hz), 3,55 Í1H, d, 3 = 14 ί ι Η, bd , u — 14 Hz ι, 2,84 z, / 4 qt, 3 = 12, 4 Hz), 13C RMN CCDCl^) S 127, 126,4, 124,5, 123,3,
HRMS Calc» para w 3
-n· /·
Hz), 1,85 CÍH, bd, 3 = 13 Hz) «
Λ7 Ύ oo a ' ;i ' 9 *'«“«
334.165/2 Encontrados? 334,1663
Os compostos do título dos exemolos 34-55 têm a formuls geral que se segue e foram preparados por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1
EXEMPLO 34
J
Cis-5-(2-metoxíbsnzilamino)-2-(2-fluorofeni1)—píperidina
CX = 2-F), p»f„ 253°C < Hz), 7,62-7,54 CÍH, m) 6,94 C2H, dd, 3 ·- 9, 2 3 = 13 Hz), 4,03-4,00 <
sal HCl). XH RMN , 7,47-7,53 C 2H, Hz), 5,25 CÍH, d, ÍH, m), 3,87 CÍH, (CDCl-P £ 8,03 CÍH, t, / ín), /,2/-7,19 C 2H, ui), = 4 Hz), 5,25 CÍH, d, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, ,67 CÍH, bd,
Hz)
B5, «6C2H,
m)
C
Í9H23
I --«LU A. *
N~OF s
81H, ,08-1,96 CÍH,
m)
HRMS Calc para >14» 1795.Encontradsos 314.1778,
EXEMPLO 35
Cis-3-(2-metoxibenzilamina)-2-(5-c1orofsnil)piperidina (X = 2-C1), P„f. 264*0 (sal HCl). AH RMN CCDC1-.) S 8,15 (ÍH,
Hz), 7,66-7,0 (ÍH, m), 7,39 CiH, t, J =
3 & Hz ), 6,94 (2H, t. 3 = 8 Hz), τ-l η .6 1 ί ÍH
Λ í <3_4 1 ί 2H, m) T g O g j < ÍH, d , 3 = 12 Hz)
3,76-3,64 (ί Η, m) tj * n J—. ·-? .4 tj t (1Η , m), 2 , 44
(ÍH, m), 2,16-1 ,96 íÍH fll) . HRNS Calo . p,
330.1499. Encontradoss 33 0 u 1412
para
Hz ).. Ζ, 15 ί ÍH« d, d, 3 =3 Hz),
C^H^hUOCl;
i 7 Z.--J Z
EXEMPLO 36
Cis-3-(2-iaetoxibenzi lamino)-2-(2-metil fenil) piperidina
2-CH„). .f. 26©*C (sal HCl). ÍH RMN CCDC1-.) S 7,97 (ÍH, bd,
Hz) ,49-7,02 (4H, m) , 7,08 (ÍH, d, 3 = 6 Hz), 6,90-6,88 g i g VW * iJ i g Lí g U ~~ ϊ-í Πά. £ g (2H, m), 5,04 (ÍH, d, 3=3 Hz), 4,1 íÍH, d, 3 = 14 Hz), 3,88-3,8 <2H, m), 3,68 (3H, s>, 3,49—3,36 (ÍH, m), 2,59—2,27 C4H, m), 2,25 3 = 10 Hz), HRMS Calc, para .N^Os
310.2045,
Encontradoss 310.2080. C, 62,66; H, 7,36; N, 7,31 = Emcontradosi ζ , 46, N, 7,2,
J
EXlMpLQ 37
Cis-5-(2—metoxibenzilamino)—2—(3—trif1uorometi1fenil)piperidina ¢:
3-CF_J» P.f. 26S*C (sal HCl). *H RMN (CDCl-,) € 8,03-7,94(2H,
m), 7,84 (ÍH, d, 3 ·- 8 Hz), 7,77 (ÍH, t, 3
J = 8 Hz), 7,16 8ÍH, d, 3=8 Hz), 6,93 C2H, t, 3 = 7 Hz), 5,05 (ÍH, d, 3 = 2 Hz), 4,14 (IH, d, 3 = 13 Hz), 3,86 (IH, d, 3 = 13 Hz), 3,72 Í3H, s), 3,7-3,62 (IH, m), 3,3-3,2 (ÍH, m), 2,49-2,34 !,18 (ÍH, m), 2,01 (ÍH, bd, 3 - 14 Hz)
EXEMPLO 38
Cis—3-(2-sBetoxiben z i 1 amino) -1 (X = 3-F)» P„f» 264*C (sal HCl), H RMN ÍCDCI^) $ 7,62-7,5 «_2»
m), 7,38 Í1H, t, 3 = 7 Hz), 7,3-7,21 <2H, m), 6,93 Í2H, t, 3
Hz), 5,03 (IH, d, 3 = (ÍH, ffl), 3,85 (IH, d, (3H, = 8
Hz), 4,16 (ÍH, d» 3 = 15 Hz), 4,06-3,96
Hz) (3H, s), 3,66 (1Η, bd , 3
Hz), 2,47-2,40 (2H, m) o —.fe— íf A- ÍJ ·—» ,15 C1H.
06-1 i7> }
Ui
HRMS Calc» para Cjgh^N^Oi-s 314»í/95» tncontradoss 314.1790, tXtliPLO 59
Cis-5- (2-metox ibenz í lamino) -2-(-5-c lorof eni 1) piperidina
3-CD» P»f» 258-260*C» (sal HCl). ΧΗ RMN (CDClD 5 7,72 (ÍH, bs) ,7-7,58 (IH, ffl), 7,54 82H, d, 3
Hz), 7,4 (ÍH, t.
P.
Hz), 7,2 (ÍH, d, 3 - 7 Hz), 6,97-6,92 C2H, m), 5,01 (IH, d, 3 = 4 Hz), 4,17 (IH, d, 3 = 13 Hz), 3,99 (ÍH, bs), 3,88 (IH, d, 3 = 13 Hz), 3,75 C3H, s), 3,69-3,54 (ÍH, m), 3,17-3,14 (IH, m), 2,49-2,4
J
Í2H, m)
C1H, ni),
-1,94 (ÍH, » 'HRMS Calc, para
C ^H^N^DCl £ -530« í 499« Encontradoss 33®» í508 =
EXEMPLO 40
Cis-3-< 2—metoxiben z ilamino >-2— ) 3-metoxxfeni 1) pi perid ina
CX = 3.0Me). P.f. 252*C ísal HCl )» H RMN CCDCU) 5 7,49-7,34 <2H, m), 7,28-7,16 (3H, m)
ÍlH, d.
Hz), 6,96-6,91
C2H, m), 4,94 í IH, d, 3 — 4 Hz) , 4,15 ÍlH, d, 3 _ 13 Hz), 3,96
ÍlH, bs), 3,86 ÍlH, d. J = 15 H z), 3»83 ί 3H, s) , 3,69 Í3H, s),
3,68- -3,6 ί ί Η, m ), 3,28- 22 C1H, íií), 2,49-2,35 ί 2H, ΓΠ / 4 2Í 5 {ií j— ς X
Í1H, /n), 2,06—1 ,94 ÍlH, ffl 1» HRMS Calc» para C^^. H.-,,N .-,0.-.,2 Odfo. 1994 =
z® x*. £3 JL JL
Encontrados? 32 6»1983» c, 6®,15? h, 7,07? N, 7, 01»
Encontrados? C, 09 5/85 Η’, ? *?£?· .. 0, /·_> ; Μ, 7,01»
EXEMPLO 41
Cis-3-(2-flietoxibenzilamina)-2-C5—metilfenil) piperidina(X
5—CH-,)
-_f Λ
P.f. 243°C Csal Hcl). RMN ÍCDCI-J 8 7,15 t
2H, dd, J = 8,7 Hz), 7,07-6,94 C4H, m), 6,79 ÍÍH, t, J = 7 6,67 ílH, d, J « 8 Hz), 3,83 ÍlH, d, 3 = 2 Hz), 3,68 SiH. d.
Hz), 3,44 Í3H, s), 3,4 ÍlH, d, 3 = 14 Hz), 3,26 (ÍH, bd, 3 = 12 Hz), 2,85-2,73 ÍlH, ω), 2,3 Í3H, s), 2,12 ÍlH, bd, 3 = 14 Hz), 1,92 (ÍH, qt, 3 - 13, 4 Hz), 1,58 ílH, tt, 3 = 14 Hz), 1,38 ÍlH, bd, 3 - 13 Hz). HRMS Calc» para C^H^N^Os 310.2045. Encontrados; 310.2069. C, 62,66, H, 7,36; N, 7,31» Encontrados? C, 62,61? H, 7,44? N» 7,24.
J
Cis-5-(2-ffie toxi bsn si1amino)-2-(4-fen i1fen i1)pí peridina (X
m)
4-P’n) » P » f,
55°C Csal HC1>» H RMN <CDCl_) δ 7.77-7,7 C4H, ',63—7,44 C3K, m), 7,41 C2H, t, 3 = 2 Hz),
I -~S t
C2H, m)
7,15 C1H, dd, 3
LI-* \ i. ΟΠ MU 4· *1
Γίώ. ? ij s-r π Ζ X» ·. ί ί i j; U <j íZ
Hz) £_ t rS «i /
3=8 Hz), 5,03 CÍH, bs), 4,13 CÍH, d, 3 = 13 Hz), 3,8/ C2H? = 13 Hz), 3,6 C4H, s), 3,34-3,3 C2H, bs), 2,58-2,1 C3H,
2,00-1,89 CÍH, m)« HRMS Calc» para 0„.5Η^ρΝ.?0; doss 372.2220»
2202 tncontraJ
EXEMPLO 43
Cis-5- ΐ 2-ffletPXibenzilamino) -2- C 4-fluorofeni1) piperidina (X = 4-F). p.f. 252°C ísal HCl). IV ÍKBr) max 328©, 26©©,
152©, 1240, Í02@ cm •1 1,
H RMN ÍCDCU) β 7,25-7,12 Í3H
1605, m) ,
6,99-6,94 C3H, m), 6,8 ÍlH, t, 3,83 ί1Η, bs), 3,67 ί1Η e d, J = 6 Hz), 6,68 ílH, d, J =8 Hz), 14 Hz), 3,49 ί 3H, s), 3 ,38 ÍlH, d, J = 14 Hz), 3,26-3,2 ÍlH, m) , 2,82-2,71 Í2H, m) , 2,11 ÍlH, bd, u
J = 13 1 07 9
A u_ / i; \~f ij
Hz), 1,97 - 1,83 (ÍH, m), 1,63-1,52 ÍlH, m), 1,38 ÍlH, bd.
Hz). 120,
314,1802
-‘C RMN ÍCDCl^) S 157,6, 138,3, 129,6, 128,3, 127,9,
114,9, 114,6, 109,8, 63,4, 54,8, 54,6, 47,8, 46,7,
HRMS Calc, para C,_H„_»N„OF§ 314=1795» Encontradoss 19 zo z fcXEMM-Q 44
Cis-o-í2-metoxibenzilamino)-2-í4-meti1fenil)piperidina
ÍX = 4CH,,.}„ P.f. 233C*C» IV ÍKBr) max 34©©, 27©©, 161©, 157©.
146©, 126©» 1©4© cm
-1 1
H RMN ÍCDCU) S 7,18-7,11 Í5H, m) , 6,97 ílH, dd, J = 7,2-Hz), 6,/9 ÍlH, t, J - 8 Hz), 6,67 ÍlH, d, J = 8 Hz), 3,84 ílH, d, 3 = 2 Hz), 3,67' ÍlH, d, J = 14 Hz), 3,45 Í3H, s), 3,4 ÍlH, d, J =14 Hz), 3,25 ÍlH, bd, J = 8 Hz), 2,82-2,73 Í2H, m), 2,31 Í3H, s), 2,11 ÍlH, bd, j = 13 Hz), 1,91 ílH, qt, J = 9,4 Hz), 1,57 ÍlH, tt, J = 14, 4 Hz), 1,37 ÍÍH, bd, J = 13 Hz),
C RMN ÍCDCU) § 157,6135,9, 129,6, 128,8, 128,4,
127,7, 126,2, 12©, 109,8, 63,7, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2,
21,0, 20,4. HRMS Calc. para C-UH.-,. H-Lk 310.2045» Encontrados; ’ Z# /o x
310.2043.
J
EXEMPLO 45
Cis-5-í 2-metoxibenz í1amino}-z-C 4-clorofeni1)piperidina
CX = 4-C1). P.f» 247:-'C (sal HCD» IV CKBr) max 2950» 2640, 1610,
1570, 1500, 1450, 1250 cm™1. Í!
6,97 CÍH, dd, 3
Í3H, s)
Hz) ^-7,13 C5H, 8 Hz ), 6,68 (í H.
mJ *, 81 C i H = L, 3 3 = Hz), 3,7 ÍÍH, d, 3 C1H, d, 3 = 14 Hz), 3,26 CÍH, bd, 3
Í4 Hz), 3,48 =8 Hz),
2,83--2,72 C2H, m) , 2,12 ÍÍH, bd, 3 = 9 Hz), 1,91 CÍH, qt, 3 = 13, 13„
Hz), 1,58 CÍH, tt, 3 = 13, 4 Hz), 3,83 ÍÍH, bd, 3 RMN ÍCDCl^) S 157,6, 140,6, 132,4, 129,7, 12 109,9, 63,3, 54,8, 54,5, 47,7, 46,8, 28, 20»
C, qHLj-JxL/íJCL j 330.1493» Encontrados § 330=1489» C = i9
EXEMPLO 46 = 13 Hz) 28;
HRMS Calc.
H, p-S Γ -S 6,24»
CÍS-5-Í2—metoxíbenziIamino>-2—(4—taetoxítenil ípigerídina
ÍX = 4-OMe). P.f» 245C’C (sal HC1) . 1H RMN ÍCDC1-3 β 7,14 Í3H, t = 8 Hz) CÍH, d, 3
6,97 ÍÍH, dd, 3 = 7,2 Hz), 6,84-6,77 C3H, sn), 6,67
Hz), 3,81 (ÍH, d, 3 = 2 Hz), -5,78 (ÍH CÍH, d, 3 = 14 Hz), 3,47 C3H, s), 3,4 CÍH, d, 3 = 14 Hz).
CÍH, bd, 3 = IO Hz), 2,81-2,72 C2h!, m) , 2,1 ÍÍH, bd, 3 = 14 Hz) 1,9 CÍH, qt, 3 = 14, 4 Hz), 1,56 CÍH, tt, 3 = 14, 4 Hz)» í»3»
CÍH, bd, 3 = 14 Hz)
C RMN ÍCDC1-») S 158,3, 157 tj Ld s$
O,õZ
3,24 ·-134,6=
54,8.
129,6, 128,4, 127,7, 127,3, 120, ÍÍ3,5, 109,8, 63,4, 55,2 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,3» HRMS Calc» para C^H^N^ 326.1996» Encontradoss 326.1963» C, 60,15, H, 7,07? W, 7 = 01 f » ·_? / n ·
«ί Λ »,
ι— Μ f-8L· Ο *1·/
Cis-3- ΐ 2-iTie tox i ben z i 1 amino ? -2- í 4-tri f 1 uorometί 1feni1 / -piperidina
í.
·. x
4-CF-.). P.f. 25© °l; (dec=, sal HLl). ‘H RMN CCDCl^) S /,5i ,33 C2H, d, 3 = 8 Hz). 7,13 CÍH» t, 3 = 8
Hz), 6,77 Í1H, t, 3 = 8 Hz), 6,63 (ÍH, d.
= 8 Hz), 3,89 (IH.
3,33 C1H, , 3 = 14 Hz) m), 2,13 (IH, bd, 3 = m), í,38 (ÍH, bd, 3 = 126,5, ~ i 4 Hz), = 12 Hz),
Hz)
Hz). Λ''8 RMN 124,8, 124,7, 119,8, 109,7, 63,6, 54,4, ·-? i; O /
Ο ή ·-* « ·£τ
CÍH, d. (ÍH, bd,
1,98-1,78 CÍH, mi, 1,64-1,46 (IH, 1 5 (CDCl-.) 8 15/,4, 146,5,
54,3, 47,5, 46,6, 28, 1©. HRM8 Calc, para C^H^hLOF,s 364,1762
..♦* «f, ·, *« -·** .^1
Encontrados s 364,171©»
EXEMPLO 48
Cis-5—(2-metoxibenzilamino)-2-(4-bromofenil)piperidina
(X — 4—Br )» P.f » 25©‘-C sa 1 HCI). *H RMN (CDC1.J fi’ 7,36 (2H, d,
= 8 Hz), 7,14-7 ,5 C3H, m), 6,95 (IH, dd. t7 p *2 Hz), 6,79' (ÍH
t, 3 = 8 Hz), &, r7 t .ί. η , d tj cá cl «l. à »j 3,79 (IH, d, 3 = 2 Hz)
3,66 CÍH, d, 3 = 14 Hz), 3 ,48 ί 3H, s), 3,34 (IH, tí, 3 = 14 Hz)
3,22 (ÍH, bd, 3 = 14 Hz), ·“ *7O«O 1.0 »* OL4 g / Ο Λ. ç WW \ Λ.Π £ m), 2,17 (ÍH, bd, 3 = 1
Hz), 1,96 —1,/8 CÍH, m) , 1, 56 Í1H, tt, J - 14, 4 Hz), ί,38 (IH
bd, 3 = 14 Hz) . 13C RMN (CDCl,) 8 Í57 •2> , 6, í 4 ί , 4 , 131,1, 1 29 = 7
128,1, Í28, 127 ,9, 120,4, 120, 109,8, 63 , 4 , 54 ,8, 54,4, 47,6
46,8, 28,1, 20,2. HRMS Calc. para C,^H^N^OBrs 3/4.0980. Encontrados: 374,0926= C= 50,915 H, 5,62? N, 6,25, Encontrados: Cs 51,41: H, 5,48s N,
J
EXEMPLO 4?
Cis—3- (2-ffietoxibenzi lamino) -2- (4-hidroxiregti1feni1) —piperidina
CX ~ 4-CH7OH>. P.f. 248*C Csal HC1) . !Η RMN CCDCl^) $ 7,2-7,04
C5H, m), 6,95 (ÍH, dd, 8 = 8, 2 CÍH, d, J=8Hz), 4,6 C2H, s>, d, u — λ 4 Hz/, a»,4a (aH, s), a s62
CÍH, d, 8 = 14 Hz), 3,24 ÍÍH, bd, 8 = 8 Hz), 2,8-2,68 Í2H, m) , 1,96-1,8 C1H, ffl), 1,56 CÍH, tt, = 14, 4 Hz), 1,36 CÍH, bd.
Hz). HRMS Cale» para
Co„HniWoa^s 326.1994. Encontrados? 326.1979. C, 60,15; H, 7,©7;
jL ·—· 4Í» L/ X_ aL
N, 7,©2. Encontrados? C, 6©,©4; H» 6,9a? H» 6,83=
EXEMPLu 5©
Cis-3- (2-metoxibenzílamino) -2- C5-f luoro-4-sBetoxif eni 1) -piperidina (X = 3-F, 4-OMe). P.f. 25©°C Cdec., sal HC1)
RMN CCDCl™) d
SiH, dt,
8, 2 Hz), 7,01-6,93 C3H, ffl), 6,89—6,78 82H, fn).
6,7 C1H, d, 8 = 8 Hz), 3,87 C3H, s), 3,78 ÍÍH, d, 8 = 2 Hz), 3,68
C1H, d, 8 = 14 Hz)
C3H, s), 3,38 CÍH, d, 8 = 14 Hz)
CÍH, bd, 8 = 9 Hz), 2,75 C2H, td, 8 = 13, 3 Hz), 2,1 C1H, bd, 8
Hz), 1,86 C1H, qt, 8
1,35 C1H, bd, 8 i 5 •i í . *J.
Hz), 1,56 CÍH, tt, 8 = 13, 3 Hz)
Hz). ‘^C RMN CCDCl-,) 8 157,6, 135,8, 128,2, 128, 121,8, 121,8, 121,7,
63, 56,3, 54,7, 54,5, 47,7, 46,8, 28,2, 20,3, i ~=Q 7
X jL / Π / JJ
1©9,8,
J
EXEMPLUSl
CÍS-5-C2—metoxihsnzilamino)-2-(2»5-difluorofenil )—piperidina
C X = 2,ó~d iF)» P.f <2H, ro), 7,09-7,01 (ÍH, m), 6,98 ÍÍH, dd = / Hz), 6,69 CÍH, Hz), 3,54 <3H, s).
?43°C (sal HCl). 1H RMN ÍCBCip 8 7,21-7,12 , 3 =7,2 Hz), 6,81 ÍÍH, CíH, s), 3,61 CÍH, d, 3 . 3 = d, 3= 8 Hz), 3,36 ÍÍH, d,
Hz), 2,89 (ÍH, bs), 2,79 (ÍH, td
Hz), 3,23 (ÍH,
12, 3 Hz), 2,03 CÍH, hd, = 13 Hz), 1,85 CÍH, qt,_J = 13, 4 Hz), 1,68-1,56 ÍÍH, m) (ÍH, bd, 3 = 14 Hz), 1''C RMN CCDCl^) 8 i X -f C? 1 -p-T A Í o 1 Zs
X SJ Λ—- S$ X ώ_’_) B ·—· q X A- 2 q 4 q JJ W q X JJ ? JJ X J-V t{ 4«. JJ
157
132,6,
115,1,
1,41
132,4,
109,9,
58,3, 54,8, 53,2, 47,1, 28,6, 20,
EXEMPLO 52
J
Cis-5-(2-metox i bsn z i1amino)-2-C 2,3-d io1orofeni1)-pi peridina
CX = 2 ,3-diCl)» P.f. 249°C Cs al HCl) » ÍH RMN CCDCta) 8 7,42 • j CÍH,
d, 3 = 8 Hz), 7,35 CÍH, d, 3 = 8 H £. ) , 7,19 C1H, L, »j d θ H Z ) ,
7,14 C 1H, t, 3 = 8 Hz), 6,91 í 1H, d, 3 = 8 Hz ) , A „ ~7Q ( 1 H q t H □ =
8 Hz), 6,68 CÍH , d, 3 = 8 Hz) s 4,19 CÍH, d , d — o Hz)3 3,55 1H,
d, 3 = 12 Hz), 3,53 C3H, =) , 5 , C ÍH, d, 3 = 14 Hz>, 3?23 % 1H,
bd, 3 = 12 Hz), 3,03-2,98 CÍH , ffl) , 2,81 C1H, hd, d 1 -3 q -5 H 2) ,
2,01 C 1H, bd, 3 = 13 Hz), 1, 97-1,75 í 1 H , ffi ) 3 ~ ? 7-1,62 (ÍH, ro),
1,42 C ÍH, bd, 3 “ 1 ·£. ϊ~ί ώ / a
EXEMPLO » Γ <1
Cis-3-C 2-metoχ ί ben ζ i1amino)-2-(4-etίlaminofen i1)-pi peridina
CX = 4-NEt). P.f» 241*0 Csal HCl)
3 = 14 Hz ·* 3 3,5 í -3H, s),
= 2 Hz), p 12 C1Η, q , 3 =
3 = 4 Hz) 5 1,96—1,49 í ÍH
= 14 Hz), 1 ,25 C3H, t, 3
J - 8 Hz)
sal HCl), . ‘H RMN CCDCL * í*. —í / o / 4 -*5 p i4 CÍH, t,
m) p 6,78 CÍH, t, J = 8 Hs) p Ó H Ó 7 C1H,
u — 8 Hz), 3,77 CÍH, Ώ i=} 7 69 p U í CÍH, d.
15 4-2‘ CÍH, d, 3 = 14 Hz) 7 77 CÍH , bd, d
O LJ-í L- nc t ~t /ti ·£- t ,84-2,68 CÍH, ffl t -T» / p aL p 09 C ί Η, bd,
(Π ) 3 1,61- -1,49 CÍH, m), 1 p33 CÍH, bd, 3
EXEMPLO 54
Cis—3- C 2-metox i ben z i 1 amino) -2- ( 3-meti 1 -4-metox í f en i 1)—pi per id ina
CX = 3-Me, 4-OMe). P.f» 24S*C ísal HCD» IV CKBr) max 3540, 2600, lí f r.MM . /»ní»« 1 r. “ -- rr .. -τ . t t_ t,
1610, 1560, 1460, 1270, 1030 cm J = 8 Hz), 7,02 CÍH, d, J = 8 Hz) J = 8Hz), 6,7 Í1H, d
H RMN CCDCl^) 8 7,13 C1H,
O , 6,94-6,9 C2H, ffl), 6,74 CÍH,
6,64 CÍH, d, 3 = 8 Hz>, , J = 1 Hz), 3,43 C3H» s)
- 8 Hz) ,
C3H, s), 3,78 (ÍH, s), 3,67 C1H, d,
CÍH, d» 3 ==14 Hz), 3,21 C1H, bd, 3 - 14 Hz), 2,14 C3H,
2,11-2,07 CÍH, ffl), 1,93-1,74 CÍH, m, 1,59-1,53 Í1H, m) , 1,38-1,33 o x o 7 q & ~ x Só tf S =. χ -Δ4 t* X tj x 27 ς ó 5 120 ó ?
/ ” -r isrssr λ
Õ-_S p p JJ 5
Caie« para _ ,3 rr _ τ Λ ft n 4 c. 4 ϊ—________r____ n *-k < -?» <lw A.
CÍH, ffl). RMN CCDCl^.)
128,4, 127,7, 126,1, 124,4, ϋ7,7,
54,7, 53,4, 47,8, 46,6, 28,1, 20,4, 16,2
340.2151« Encontrados? 340.2172»
CoíHooNo0o!
HRM‘
EXEMPLO 55
Cis-3-C 2-metpx ibenzi1amino)-2-ΐ 2-fluoro—6-c1orofeni 1)—piperidina
CX
2-F, 6-C1). P«f.245-246°C (sal HC1>» IV (KBr) ma:
270©, 1610, 1580,
7,16-7,1 (3H, m), (ÍH, d, J = 8 Hz)
3,55 (ÍH, s), 3,47 (1H í 50©, í 45©, í 260, 6,99-6,82 Í2H, m), 4,37 (ÍH, d, 3 =
Hz)
Hz)
2,87-2,78 (ÍH
1,84-1,6 (2H, ffl), 1,36 íÍH d, 3 =
m), 2,7 (ÍH, t, 3 bd, 3 = Í4 Hz)
ΙΟΙ© cm_i» AH RMN ÍCDC1 6,79 (1H, t, 3 = 8 Hz), 2 Hz), 3,68 (ÍH, d, J ·
Hz), 2,4-2,0 (ÍH, Í3,
C RMN C L, L'C 1f
3280, ) 8 6,68 = 14 = 14
m), f:
} -TSC1 Ό t .··. IS- .· .
115, 109,9, 62,8, 62,8, 54,9, 53, 47,9, 47,3, 28,6, 20,8,
Calc. para Jí.-.^jM^QCiFs 348,14-05» Encontradoss 348» 1369.
15,4,
HRMS
Os compostos do título dos Exemplos 56-60 têm a fórmula geral que se segue e foram preparados por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1«
J
EXEMPLO 56
3— C 2-Metox i ben z i1amino)-pi peridina cx
H).P.f. J.98°C (sai HCl) d HCl CD,OH) $ 7,48
Hz)
7,1:
ÍH.
4,33 C2H.
a, ,54 CIH, ffi), 3,41 CÍH.
i = 6 Bi), 7,04 CIH j C3H, s), 3,8 CÍH, bd, J = 9 Hz), 3 = 2
C2H. Hz) . Hz) .
HZ), 3,18-3,01 CIH.
ffi) ,48-2,4 CÍH,
m)
2,01-1,79 CIH, m), HRMS Calc» para C^H^N^Os 220=1576 trados? 220=1587= u« bd.
= 25 CÍH, t, 3 = 12
2,24-2,1 CÍH, m),
EnconEXEMPLD 57
Cis—o-C 2—metoxibenzilamino)—2—(5—indani1)—piperidina
C X = 5- ίπύ-ΞΐΠΟ ) = P, Γ« 24 -5 *C C sa 1 HC 1). H . RMN (000¼) s 7, 24 -7, í 1
C3H, ffi) 3 £2=-7/ C2H, 13 3=8 Hz), C ÍH, í_ ·? __0 L. e l) KJ Hz) 3 KJ 3 CkJ
CÍH, d, 0 = 8 Hz) , 3,83 . CiH, bs), 3,68 CÍH, d, 3 = 14 Hz) y 3,43
C3H, s) τ TO 3 3 z C ÍH 9 θ 9 3 = 14 Hz ), 2,2 3 C ÍH, bd, 3 = 1 4 Hz) ,
2,88- uL 5 72 CÒH^ ffi), 3-1,86 C5H, sTí / 3 í ,56 CIH, tt, 3 ~ χ, 3, 4
Hz), 1, 37 CÍH3 bd, J = 14 Hz),
EXEMPLO 58
Cis—3—C2—metoxibenzilamino)—2—í1—naftil)—piperidina
CX = 8,16 ffi ) , 7
7,1/
1-naftilo), P.f. 25í*C (sal HCl) CÍH, d, 3 = 6 Hz), 8,08 CIH, d, ,94-7,86 CÍH, o), 7,71 CIH, t= 3 CÍH, t, 3 = S Hz), 6,84 CÍH, d, . XH RMN Csal HCl, CD^OH) S 3 = 7 Hz), 8,04-7,98 CIH, = 8 Hz), 7,64-7,61 C^H, m),
J é? Hz ϊ n ô β C2Hb t β J ~
RS
Hz), 5,73 CIH, bs)
106-3,99 CiH, m), 5,8--3,/4
3,49-3,4 C4H, m), 2,72-2,44 C3H, m), 6,84 (ÍH, bd, ϋ
Í2H. = 8
m)
Hz)
HRMS calc. para 346.2045« Encontradas; 346,2062,
EXEMPLU 59
Cis-5-C 2-metoxibenzilamino)—2— ΐ 2-nafti1)-piperidina
CX = 2-naf tila), P.'
250*0 Cdec,, sal HCD» RMN CCDC1-J δ
7,87-7,78 C3H, <n), 7,69 CiH, d, (ÍH, d, 3 = 8 Hz), 7,í CÍH, t, 3
Hz), 6,92 CIH, d 6,75 CIH, fc, 3 ~ 8 Hz), 6,47 CÍH, d, 3 = 8 Hz), 4,02 CIH, d, 3 =
Hz), 3,66 CIH, d, 3 = Í4 Hz), 3,37-3,2 C2H, ra), 2,97 C3H, s), 2,89 CÍH, bs), 2,88-2,79 CiH, m), 2,16 CÍH, bd, 3 - 14 Hz), 1,98 CiH, qt, 3 = 8, 3 Hz), 1,63 CÍH, tt, 3 = 4, 12 Hz), 1,43 CÍH, bd, = 13 Hz),
EXEMPLO 60
Cis-5—C2—metoxibenzilamino)-2-ciclopentil—piperidina
CX -· ciclopentílo) P.f. 161 *U (sal HL-1). IV CKBr) nu ffiâX
3480,
3420, 2960« i6iõ« 1500, 1260,, 1©2© cm
H RMN CCDCI_) δ 7,48
CIH, d, 3
Hz), 7,17 CIH, t, 3 = 8 Hz), 6=9 CÍH.
Hz)
6,8 CÍH, d, 3 =8 Hz), 3,78 C3H, s), 3,67 CIH, d, 3 = 13 Hz), 3,57 CIH, d, 3 = 13 Hz), 2,97 CÍH, bd, 3 = 13 Hz), 2,69-2,64 C2H,
Hz), 1,6-1,16 C7H, i 9 ·*·* Z. 3 X ·. Z.í i s í «y—y = 9 CIH, ra).
ra), 1,7b CIH, bd, 3 = 9 Í3C RMN <CDC1_> δ 157,9,
130,6, 128,5« 127,5« 120,2, 110, 61
55,1
4/,2
39, 29,2, 27,3, 26,2, 25,8, 24,1, 23,1
Ο^θ^θΝ^Ο; 288.2201, Encontrados; 288,2172,
HRMS Calc. para
J
Os compostos dos -fórmula gerai que ss segue títulos e foram
preparados por meio de um processo semelhante ao descrita no Exempla 1»
EXEMPLO 61
5-<2-Metox i ben z i1amino)-1-aza-spi roE 5,5 3 undecano <n = 2) P.-f. 257*C (sal HC1 >. IV CKBr) nu 2940, 1605, 1580.
-1 1
1500, 1460, 1250, 1020 cm . H RMN CCDC1T) § 7,27-7,18 C2H, m), 6,89 CÍH, t, J = 8 Hz), 6,84 CÍH, d, J = 8 Hz), 3,86 CÍH, d, J = 14 Hz), 3,82 C3H, s) , 3,68 CíH, d, -J = 14 Hz), 2,74-2,68 C2H, m), 2,25-2,08 CÍH, m), 1,81-1,25 C13H, m). HRMS Calc. para C,~Hoc,Nr,Os
à O jC O aL
288,2202, Encontrados 288,2182,
EXEMPLO 62
10-C Z-metoxibenzilamino)-ó~aza-spiroE4«aldecano
Cn = D» P.f» 247’:' C Csal HC1 ) = IV CKBr) nu 2960,
— 1 CZ:T- *3 m.i S l·- ’
1580, 156565, 1480 , 1260, 165365 , XH RMN (CDCl.,)
(2H, m), 6,89 CÍH, t, 3 = 8 Hz), 6,84 CÍH, tí H v) ““
CÍH, d, J = 14 Hz>5 3,83 Cih
2,76-2,7 C2H, m), 2,3i CÍH, dd,
HRMS Calc. para C,-,H„, Μ,,Οξ 274 = 1 f zo Z _ *
, i3úi CÍH, d , 3 a, 3 Hz), 1,81-1, Encontradoss 274
276J0, 16655, § 7,23-7,18
Hz), 3,89 = 14 Hz), 24 C12H, m). .2057»
EXEMPLO 65
Cis-5-C2-metoxibenzilamino)-2-f enil piperidina
A.
4—Fenil-Í-Cterc.—butildimetilsi1i1)azetídin-2-ons
4-Fenilazetidin-2-ona (10,4 g, 71,0 mmole) CSraf, Chem. Ber, 111 C1963)5 Durst et al» 3» Qrq» Chem», 35, 2043 (1970)) foi dissolvida em DMF C20O ml) e foi tratada com cloreto ds terc»-bueso tildimetilsililo (12,8 g, 85 mmol) e trietilamina Cíl,8 ml. mmol), fi mistura foi agitada, á temperatura ambiente durante Í6 horas e misturada com éter (500 ml)» A solução etérea foi lavada com ácido clorídrico ί N Cí salina (1 x 5«
100 ml), água. (2 x 56) ml) e solução ml)» Depois da solução ser seca. (sulfato de magnésio anidro) e evaporada, o resíduo foi submetida a cromatografia de coluna sobre coluna de gel-SiO.-,» A eluição com 15% de acetato de etilo em hexano proporcionou 4-fenil-í-Cterc.-butildimetilsilil)azetidin-2-’ona (18,4 g, 99%) sob a forma de um óleo que solidificou ao repousar»
6, 3 Hz), Hz), 0,9 XH RMN ÍCDC1.P 8 7,37
3,5 CÍH, dd, 3 = 16, 3Ή, s), ©, 89 C 9H, s) s
Hz)5 0,19 C3H.
m), 4,51 CÍH, dd, 3 —
CÍH, dd, 3 = 16, 3
B« 5—C3 -Cloropropil)—4-fenil silil)azetidin-2-ona
-butiloimetiΙΑ uma solução agitada de 4-fenil-l-Cterc=-butildimstil~ silil)azetidin-2-ona (9,75 g, 37 mmoles) em THF C1©0 ml) a ~50*C, adicionou-se rápidamente sob azoto uma solução recentemente preparada de dietilamida de lítio CÍM em THF, 44 ml, 45 mmole), A misturai da reacção foi agitada ainda durante 15 min» a —5©*C adicionando-se então uma solução de l-bromo-3-cloropropano C7,4 ml, 75 mmole) em THF <2© ml), A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a ~5©--'C, adicionando-se em seguida cloreto de amónio (solução aquosa saturada). Depois da mistura ser misturada coní éter C2 x 3©© ml), foi lavada com cloreto de sódio aquoso» A solução de éter foi seca (sulfato ds magnésio) e concentrada, e o resíduo (17,© g) foi cromatografado sobre uma coluna de gel-dióxido de silício» A eluição com 5% de acetato de etilo em hexano proporcionou 3-C3 -cloropropil)-4-feni1—í—<terc„-butildimetilsilil)azetidin-l~ona sob a forma de um óleo C7S6 q, 58%)»
RMN CCDCl-P 8 73z — / ç 4 CÍH,
Hz ) tj 3 3 5 C2H, t, 3 ··= 5 H: £ ./ 3 3«€*4 C IH
·? *7«.^ £-7=¾ X a / jí. a C4H, m), ©,9 C91 H, S 5 n V n JÍ. C 3H,
ac
J— 3 3 JÍ- 3 ·_
Hz),
C. Cis—Metil
3-(3 -Cloropropi1)-4-feniI -1 - ( terc.-bu ti1dimeti1 si 1i1) azetidin-2ona (3,07 g, 9,0 mmole} foi dissolvida em 10% de ácido sulfúrico metanólico e submetida a refluxo durante lá horas» No fim deste período, a mistura da reacção foi arrefecida, o ácido sulfúrico foi neutralizado com bicarbonato de sódio e a mistura foi misturada com éter <2 x 200 ml)» A solução etérea foi lavada com égua <2 x 50 ml) s seca (sulfato de magnésio anidro)» A evaporação proporcionou S-cloro-2-carfaometox i-1-feni1pen t—1-i1amina essencialmente pura sob a forma de um óleo C2,ll g). A
5-cloro-2-carbometox i-í-feni1pen t~í-ilamina assim obtida foi dissolvida em dimetilformamida (KDMF> (20 ml) e foram adicionados iodeto de sódio C2,íí g) e bicarbonato de sódio C2,ll g). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 15 minutos» No fim deste período, a mistura da reacção foi arrefecida e misturada com éter (200 ml),, A solução etérea foi lavada com água (2 x 50 ml) e seca (sulfato de magnésio anidro), A evaporação do éter proporcionou 2-fenilpiperidina-3-carboxilato de cis-metilo cromatogrâficamente puro sob a forma de um óleo <1,34 g, 78%), 1 ’ ί-.·ιΐΊΐ·.2 s ι i tt r i -t.' j· -j__. i t-» _ ϊ < . e -έ
Hz), 3,42 C3H, s), 3,39-3,30 CÍH
-2,74 CÍH, m), 2,22-2,11 (ÍH, m); (ÍH, m).
5 C5H, m) , 3,95 (IH
ffi) , 3,01—2,93 C1H
1,90 -1,66 ( 3H, m )
d, J = 3,-! m), 2,84í ,53-1.,4(
D» 2-Fer» i 1 pi per id ine-1- í ben z i 1 ox i c ar bon i 1)-3-cartoxi1ato de cís-metilo benzilo Cí,5
11,0
F carboxi lato de cis- -metilo <1,54
CT 5 ml, 11 ,0 mmole) e cloroformato de
f oram misturados com cloreto ds
„ Λ metileno (45 ml) a 25°C e agitados durante 15 horas. No fim deste período, a mistura da reacção foi misturada com éter (i©® ml), lavada com água (2 x 5© ml) e seca (sulfata de magnésio anidro)» 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um residuo que foi cromatografado sobre uma coluna luminosa de gelSi0o» ft eluiçao com aceto de etilo/hexano Isl proporcionou 2—f eni I piperidine-í — í benzi loxicarbonil )—3—carboxilato de cis—me— tilo sob a forma de um óleo Cí,9i q, 77%),
H RMN CCDCD), 8 7,34-7,12 Cí©H, m), 5,97 Í1H, bd) .3 · *
5,30-5,1 (ÍH, ffl), 5,17 CÍH, s), 4,15-3,90 CÍH, m), 3,59 C3H, s) 2,93-2,91 CÍH, m), 2,75 CÍH, bt, J = 12 Hz), 2,14-2,©© CH, m)
1,85-1 „ 48 í 2H« ns) .
ia
C RMN CCDCU)
128,®,
17? © i 07 7 £-~7 Λ Rzl à. ε=1·| O ii, ι η : a i Λ, / b « Uí a *T » η O u £ » L/ t
E, - Cis-2-feniIpiperidine-Í-Cbenziloxicarbonil)-3-carboxamida ft uma suspensão de cloreto de amónio (1,66 g, 31 mmole) em benzeno (6® ml) a -~5'-'C, adicionou-se lentamente uma» solução 2M <15,6 ml, 31 mmole) ds trimetil alumínio em hexano. Depois dai adição ficar completa, a mistura da reacção foi deixada aquecer até è temperaturas ambiente e foi agitada durante 1 hora até cessar a libertação de gás, Foi adicionada uma solução de 2-fenil piperidine-l-Cbenziloxicarbonil)-3~carboxilato de cis-metilo (2,2 g, 6,2 mmole) em benzeno (10 ml) e a solução foi mantida a 50':*C durante 16 horas» A misturas da reacção foi arrefecida até è. temperatura ambiente e foi cuidadosamsnte arrefecida bruscamente com 57. ds HC1» A misturai resultante foi filtrada através de terra diatomácea (Celite (nome comercial)) e o resíduo foi lavado com cloreto ds metileno (2®© ml)» A camada orgânica foi separada
J enquanto que a camad cloreto de metileno
aquosa foi tornada básica e extraida coo (200 ml), Os extractos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de magnésio anidro) e concentrados in vácuo para proporcionar um resíduo que foi suspenso em êter-pentano Isl para proporcionar cis-2-fenilpiperidine-l-(benziloxicarboniI )--3--carboxam.i.dâ sob a forma de um sólido branco (1,4 g, 66%)» P.f. 171*0= ' H RMN C CDC1„) 8 7 , 35-7 , 28 C1ΘΗ, m) d, 3 - 4,9 d, J = 12 (IH, bd, J = 13 Hz), 2,9-2,74 ζ,11—1,98 í2H, m>, 1,86—1,76 (IH, m) , 1,66—1,5 (IH, m) =
5,66-5,58 (IH 5,13 (IH, d, m)
m), b,48-5,37 = 12 Hz), 4,0;
J,86 t ltt, ffl), 5,2Í C ÍH, bd, J = 13 Hz) (2H,
HRMS Calc, para ;
Jí.JsO « i Q-Jf
1630,
Encon trado?
Í.Í634
F. Cis-1-(ben z i1ox icarboni1)-3—amino-2-feni1pi perid ina da (1,4 q,
Cis-2-feni1piperidie-1-(benzi1ox icarboni1)-3-carboxami, 4,1 mmole) foi dissolvida em terc.-butanol seco <40 ml) a 50*C, e adicionou-se tetraacetato de chumbo <1,9 q mmole). ft mistura castanha resultante foi submetida a durante 0,5 horas. Adicionou-se durante um período de ?
refluxo hor« comerciai -· ?
100 ml) e a vamente com tetraacetato de chumbo (1,9 g, 4,3 mmole) adicional» No fim deste período, a mistura da reacção foi vertida para ácido cloridrico IN frio e filtrada através de terra diatomácea CCelite (nome A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3 x camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessiágua, 5% de hidróxido de sódio aquoso, água, e solução salina e secas (sulfato de magnésio anidro). A evaporação do solvente sob pressão reduzida proporcionou um resíduo que foi cromatografado numa coluna de gel-SiO^»
A eluição com
J
acetato de etilo em hexano proporcionou cis—1—(benzoiloxicarbo— nil) “3- C N-terc-butox icarboni 15 -2-f eni 1 piperidina cromatográf icamente homogénea (1,1 g) sob a forma de um óleo» Este foi dissolvido sm acetato de etilo C2@ ml) e fez—se borbulhar através do óleo gás cloreto de hidrogénio durante 5 minutos» Então a mistura da reacção foi misturada com amónia aquosa e extraida com cloreto de metileno <2 x 2@@ ml)» Os extractos orgânicos foram combinados, secos e evaporados para proporcionar cis-l-(benziloxicarbonil)-3-amino-2—fenilpiperidina cromatográficamente pura sob a forma de um óleo (@,830 g, 65%)..
Cis-Í-Cbenzoiloxicarbonil)-3-(N-terc=-butoxicarbonil) -2—feri il piperidina? H RMN CCDC1-»)
ÍÍH, bd, 0=6 Hz), 5,13 (ÍH
Hz), 4,98 CÍH
4*A
Hz), 4,14-3,93 C2H, m), 3,23 CÍH, bt), 1,9-1,5 C5H, m), 1,39 C9H,
C benziloxicarbonil)-o-amíno-2-feni1piperidina s
XH RM N (CDC 1 -,) /, 42—7,36 C 2Ή, m), 7,32-7,12 C8H, m), =7 “5Z. tf A— C ÍH,
d, 3 = 5 Hz), 5,@7 CÍH, d, 3 = 12 Hz), 4,95 CÍH, d, H = 12 Hz),
4, @6, bd, 3 = 12, 5 Hz), 3,12-3,@8 C2H, m), 1,88-1 ,53) C4H, m)»
Cis-5-(2-metoxíbenzilamino)-2-fenilpiperidina
Cis-l-C benziloxicarboni1)-3-amino—2-fenilpiperidina C@,78 g, 2,5 mmole) foi dissolvida em metanol C25 ml) e o pH meio foi ajustado para. 5 com o auxilio ds ácido clorídrico isoiecuiarss esmagaaoe
J metanolico» Foram-lhe adicionados crivos
Cl,® g), cianoborohidreto de sódio (0,163 g, 2,5 mmole) e o-metoxibenzaldeido (@,411 g, 3,@ mmole), e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas» No fim deste período, a mistura da reacção foi filtrada através de terra
diatomácea (Celite (nome comercial)) e o filtrada foi misturada com hidróxido de amónio aquoso. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno <3 x ó® ml) e seca (sulfato ds magnésio anidro), Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar um resíduo oleoso (1,18 g). Este foi dissolvido em etanol (27 ml) e adicionaram—se 10% de paládio sobre carbono (1,2 g) e formata de amónia (0,0864 g, 14 mmole). A mistura da reacção resultante foi agitada a 25°C durante 16 horas. No fim deste período, a mistura ds reacção foi filtrada através de terra diatomácea (Celite (nome comercial)), que foi lavada com etanol (5® ml) e cloreto de metileno (100 ml). Qs solventes foram removidos sob vácuo para proporcionar um sólido que foi misturado com hidróxido de amónio aquoso e extraido com cloreto da metileno (3 x 60 ml). Os extractos orgânicos foram combinados e secos (sulfato de magnésio anidro), A evaporação dos solventes sob pressão proporcionou um óleo amarelo a partir do qual se isolou Cis-3~Í2—metoxihenzilamino)~2~fenilpiperidina (728 mg, 83%) sob a forma ds um sólido branco por tratamento com éter—HC1. Este foi cristalizado a partir de etanol/metanol para proporcionar o sal clorohiderto do composto do título (0,58 mq, p.f. 250*0»
EXEMPLO 64 ( +) (S,5—Cis—3—(2—metoxibenz i1amino)—2—feni1pi per idina composto do título foi preparado de acordo com o processo do Exemolo 63, começando com (+)R-4—fenilazetidin-2ona enantioméricamante pura,
'.f. 249*C ídec», sal HC1)» - (c=l, CH^OH)
EXEMPLO 6b (- ) R«R-Cis—3—(2-metox ibenzi1amino?-2-feni1piperidina composto do título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 63, começando con C-)S-4-fenilazetidin-2-ona enantioméricamente pura»
P.f» 25i°C ídec», sal HCD» = -/9°ÍC - í, CH-PJH)
Os compostos do título dos exemplos 66-70 t?m a fórmula geral que se segue e foram preparados por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1»
J
Trans-ó-(2-clQrobenzilamino)-2—fenxlpíperidina
RMN ÍCDCI-P
3,56 CIH, d, 0
EXEMPLO 66
CR^H, X=2-C1). P.f
7,42-7,02 C9H, ro) > 255°C Cdec,, sal HCD
13,8 Hz), 3,80 CÍH, d, 3
3,09 íiH, bd, = 11,8, 2,9 Hz),2,62-2,54 ÍIH, m), 2,29-2,23 CIH, C2H, m), 1,34-1,24 CiH, m)» HRMS Calc. para
C, _H._», M„C1 s 300 = í 392. Encon trados Ic z. 1 z
300.1387,
EXEMPLO 67
Cis-5-benzilaroíno-2— C3—trif luorof eni 1 i -piperidina
CR» =3-LF-.H). P.f, > 270*C (dec,,dal HC1). JH RMN Csal HC1
MeOH-CDCU) $ 8,85 C2H, bs), 8,74-8.44 C2H, ro), 8,21 CIH,
8,16-8,02 C4H, ro), 5,97 CIH, bs), 4,86 CIH, bs), 4,58 CIH. t 10 Hz), 4,46—4,36 C2H, ro) , 4,2—4,14 C2H, ro), , s_,
24-3,08 C3H, i
ro)
2,75 CIH, bd, 3 = 10 Hz). HRMS Calc. pars C,pH N^CF^s 296,1889, Encon trados 5 296.1904.
EXEMPLO 68
Cis-3-benzilãroino-2-fenilpiperidina
CR = Η, X = H). P.f. 250’:‘C Cdec. sal HCD» ÃH RMN CCDC1) 8
6,94-7,4 C10H, ro), 3,89 CIH, d, 3 = 2,3 Hz), 3,52 CIH, d, 3 = 13
Hz), 3,32 CIH, d, 3 = 13 Hz), 3, d, 3 = 2,5 Hz), 2,78 CIH, dt, 3
CIH, bd, 3 = 12 Hz), 2,88 CIH, í 2, 3 Hz) . 2.4 CIH, d« 3 - 12
J .1
Hz), 1,8—1,98 ílH, rn) ·- 12 Hz).
; Í3 \ i ri » Q , _» - i Z , 2 , Ό
Hz), 1,42 ílH, d.
EXEMPLO 69
Trans-5- <2-metoxibenzilamino)-2-feniIpiepridina
ÍR» = Η, X = 2-OMe) . P.f, > 250°C ídec», sal HCl), H RMN ÍCDC1-,) S 7,29-7,24 Í5H, m), 7,14 ÍlH, t, J = 8 Hz), 6,97 ÍÍH, d, 3 = 8 Hz), 6,81 ÍÍH, t, 3 = 8 Hz), 6,67 ÍlH, d, 3 = B
z), 3,68 ÍÍH, d, 3 = 14 Hz), 3,47 ÍlH, d, 3 = 14 Hz), 3,39 Í3H, 14 Hz), 2,73 ÍÍH, td, 3 51 ÍÍH, td, 3 = 8, 3 Hz), 2,32-2,2 ÍÍH, m), 1,76-1,5 Í2H, m), 1,36-1,2 ÍlH, m), MS ÍM‘298.18)
EXEMPLO 70
Cis-3-benzilamino-2-í4-fenilfenil)piperidina
Γ- “7
=4-Ph, X = ; Μ * p -f '>
8 Í4H, nt), ” gç* (~:«μι
;=7,24 C6H, m), 4.98
!z) , 3,68—3 ,58 Í2H, í
-1,90 ÍlH, ff- 7 n Í~íFlíri£>
342,2057
Έ RMN ÍCDU3H, sal HCl) cr U-r \ “7 Λ Λ { r ,1
U S i q Z q -rV \ Λ.\ l = U q u , 46—2,16 ί 3H, mi
Ca 1 c » pa ra Λ K.-, i,M-y s 3*42»2©96
Encontrageral que se
Os compostos do título dos Exemplos /1-75 têm a fórmula segue s foram preparados por meio de um processo
J ssíTíS 1 hsnte ao descrita na Exempla L
101
EXEMPLO 7Í
J
Cis—3—(2—metoxibsnzilamina)—2—(3—tieni1)—piperidina
í X=3- -tienilo). P . f, > : 239 C‘C Csal HCl) = XH RMN 1 CDC1-. ) S 7,25- “ / , íi
C3H, m). 7,03 <1 H, dd. 3 = 7,3, 1,7 H z), 6,85-6 C35*a 2H, m), 6, 73
CIH, d, 3 = 8,2 Hz), 3,94 CIH, bs), 3,73 CIH, d, 3 = 13,7 Hz ) ?
, «_i7 i3H, s), 3, 45 CÍH , d, 3 = 13,7 Hz), 3,20 CIH, bd, 3= 10 .4
Hz), 2,82 CIH, d g 0 “ *—·. —x t t r. Ζ,/ ΠΖ ! , 2,76 CIH, dt, 3 = 12 5 _ 3,1 Hz ) ?
2,11 CIH, bd, 3 ~~ 1 ·«« g Hz ) , 197 -1,84 CIH, ra), 1,57 SiH, tt. 3 =
13,4, , 3,5 Hz), 1 s 36 CÍH, bd-. 3 = 13,2 Hz). HRMS Calc. na Γ* -3
302.1444«
Encon trados
Cis-5- C 2-metox ibenz i 1 amin-o) -2-benzí1 piperidina
EXEMPLO 72 <X=benzilp>,P.f«>
J = 7,3, 1,6 Hz), Hz), 6,88 CÍH, dd, 8 3,85 (ÍH, s), 3
241*0 Csal HC1), “ RMN CCDCI-.) 8 7,3/ CÍH, dd, ?α_7 dl
Hz)- 3,89 CÍH, d,
ÍÍH.
CÍH, s), 2,79 CÍH, d, 8 dt, 8 = 10,7, 3,2 Hz);
1,44-1,36 C2H, ffl), HRMS i, d = 1 , 5 - 3,6 Hz), •i 57-1 B9 a r ? s X ς i
Cale« para
Ηώ ) .·, Jj / i À. ‘4 LCÍH, ffl).
C2H,
ω), 2,57 1,75-1,63 <1H, •4- 3 { 1H ffl.?
CÍH; ffl) ,
C„^H„, N.-Os 310,2045» EnconEXEÍiPLO 73
Cis-5- C 2-me tax i benzi 1 asTiino ) -2-c ic 1 ohex i 1 pi per id ina
CX=ciclohexil)= P.f» > 225*C Csal HCl).
fcU ΐ’λί’ίΐΜ ζ LíÃ/i-.* X_ )
7,13—7,31 ί2H, ffl), 6,9 CÍH, t, 8 — 8 Hz), 6,82 CÍH, d, 8
CÍH, d, J = CÍH, bd, 8
CÍH,
3,81 C3H, s), 3,6 CÍH, d, 8
DS) , i. , <3
CÍH:
Í5 Hz) 10 Hz)
2-1/ = 9 Hz), 2,11 CíH, bd, •i ·> u— \ ·> Λ,·? _·; í - u ii rt, a , Vi i , a·.;. ·<. I η , ffl ) ,
1,38-1,©4 C 6H, ffl) 302.2353.
-0,65 C 2-H, ffl), HRMS Ca 1 c = para C, ?
J
EXEMPLO 74
Cis-5-< 2-metPxí benz i 1amino)-z-terc«but i1gipgrirf ina
CX=terc CÍH, dd CÍH, dt « butilo)» , 3 = 7,3=3 , 3 = 7,4, 13,6 Hz),
P.f. > 251 *C (sal HCD» ' 1,6 Hz), 7,21 CÍH, dd, 3 0,95 Hz), 6,84 CÍH, d, 3 H, s), 3,55 CÍH, í
3,81
H RMN C CDC1 -») 6' •3 =7,8, 1,7 Hz), = 8,2 Hz), 3,91 í, 3 = 13,6 Hz),
CÍH, bd, 3 = 12,1 Hz) t«5S CÍH, bs), 2,61 CÍH, dt, 3 = 12
6,90 ÍÍH, 3,13 , 2,9
Hz)
1,9 Hz)
CÍH, bd, 3
2.9 Hz)
1,76—1,66 C1H, m) para C, _,H._!C,N^,Os 2 1 Z 2LO X
1,35-1,22 C2H, m), 9,95 C9H, !,2201» Encontradoss 276 = 2217»
s), HRMS Calc,
EXEMPLO /5
Cís-3—C 2-metoxíbenzilamino)-2-í 5—furani1)—piperidina furanilo). P.f
C 2H, d, 3 dd, 3 = 7,
8,1 Hz), 6,15 CÍH
94. *7 OQ
1,4 Hz), 7,19 CÍH = 1,6 Hz>, 6,85 CÍH;
td, 3 = 1,;
3,65 C3H, 5), 3,54 CÍH, d, 3 — 13,6 Hz) ( sa 1 HC 1)» H RMN C CDC 1T) Λ dt, 3 = 7,7, 1,7 Hz), 7,11 t, 3 ~ 7,4 Hz) = 6,77 C1H, d,
Hz), 3,8 C2H» d, 3 = 14,0 ‘4 C1H= bd.
uu , ~
7,34 CÍH, 3 = Hz) , •7 d = 12.
13,6 Hz),
Hz), 2,75 C2H, dt, 3 = 12,1, 3,2 Hz), 2,09 CÍH 1,93-1,83 CÍH, m), 1,54 CÍH, tt, 3 = 13,2, 3,5 Hz), 1,36 ÍÍH, bd, 3 = 13,1 Hz). HRMS Calc» para C»-Η.-,-Ν^Οs 286.1=681» Encontrados! 286.1682»
J
EXEMPLO 76
Cis-5-C 2-metoxibenzilamino)-2-fenilazacicloheptano composta da titula foi preparado de acordo com o píf-ocesso do Exemplo 63 começando com í±)-4-fenílazetidine-2~ona e usando l-bromo-4-clorobutano no processo B em vez de í-bromo-3-cloropropano» P.f» 230-230°C (dec sal HCl).
H RMN CCDC1T> S 1,21 Cm, 1H9, 1,55 5H) , 2,75 Cm, IH) , 3,06 .Cm, ÍH), 3,36 Cm, ÍH), 3,3 13 Hz), 3,5€s Cm. IH), 6,62 Cd, IH, 3
Cm, IH), 1,80 Cm, C s, 1H), 3,45 6 Hz), 6,76
Cd, IH, 3 <t, ÍH, 3
Hz), 6,91 Cd, ÍH, 3 = 6 Hz), 7,12 Cm, 2H9, 7,22Cm,
4H)» HRMS Calc» para C^H^I^Q? 311 »2124» Encontrados? 31 í »2132.
Os compostos do título dos Exemplos 77—©1 t'ê'm a fórmula geral que se segue e foram preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1»
EXEMPLO 77
5^t-(Senzi lamino )-3B-metil—2R—fenil piperid ina (R=O-U, X=H)
P.f» 269°C ídec», sal HCl)
H RMN 8 íCDCl_, 300 MHz), 7,1-7.45 Cm, 10H) ' ...
•í -y
J = 13 Hz, IH), 3,71 ís, IH). -5.66 (dd, J
Hz, 1H) ó /Bi í dd , 3«05—3,1 ím, IH), 2,78 ídt, J = 3 e 11 Hz, ÍH), 1,4-2,© (ffl, 4H), 1,15 ís, 3H). 13C RMN ÍCDC1-J 8 141,6, 141,1» 128.8, 128.3. 12
127,81, 127,3, 126,6, 70,0,
54,8, 47,9, 45,5
Pt 5
18.9 e 15,3. Calc» para C.„h~,hU=2HCl«1/8Η~0 C. 64,18, H, 7,44? N. 7,88» tncontradoss C, 64,12; H, 7,36; N, 7,85, HRMS Calc. para C„ oH,,-hi„s 280.193« Encon trados? 280.1932«
7 f. ι
EXEMPLO 78
5B-(Benzilaisíno?-5g-ffletil-2B-fenilpiperidina (R=Q-L·, X=H)
P.f. 238-‘C (sal HCD» XH RMN 8 ÍCDC1-», 300 MHz) 7,1-7,4 Cm, 1©H) , 3,64 ídd, J ' * * *
Hz, IH) , 3,52 ídd, d = 13 Hz, IH), 3,50 ís, IH), 3,13-3,18 ím, IH), 2,73 ídt, J = 12 e 3 Hz, IH), 2,1 íbd, J = 13,8 Hz, ÍH) ,
1,45-1,52 Cm, IH), 1,25-1,4 Cm, IH), 0,93 ís.
13C RMN íCDCU) 8 142,1, 141
3H)»
127,9, 127,5
I s ·*
A ttH. t '
126,4, 72,1, 53,3, 4/,9, 45,3, 34,5, 24,/, 22,5» HRMS Calc» para C»^H^hL, s 28©»193» Encon trados s 28©.193©»
10ά
EXEMPLO 79
5»- ξ 2-lie tox i ben z i 1 ami η o) -5 sl-me t ί 1 -2 β- f en i 1 p i pe r i d i n a
ÍR=CH,, X==CH,) D f. 233*0 Cdec», sal HClã)
~H RMN § ClDCI-,., 3®0 MHz), 7,15-7,46 Cm, 7H), 6, 85 Cdt,
3 — /, e 1 Hz, í H , ί — ii í , ÍS , / «7 Cd, 3=8 Hz, 1H), 3,7 C 5, ί H ) , z, 68
C d d, 3=1-5 Hz, ÍH) q 3,6 C s, 3H), 3,16 Cm, ÍH), 2,76 • Cdt, 3 = 3 ε
11 Hz, 1H) , 1,97 ( bd, 3 = 11 Hz, ÍH), 1,55-1,83 Cm, 3H), 1 . 14 (s „
3H), HRMS 310.2038, Calc a para C_..-.H.-, ,N._,Os Z‘=í Kti 2 310» 2046 = Encon tradoss
EXEMPLO 00
5β- C 2-Metoxibenzilamino ) -3a-metil-2B-feni1piperidina
CR=CH_, X=OCH_)
---P.f» 242°C (sal HCl).
XH RMN 8 CCDCK-, 30® liHz) 7.15-7,4 Cm. 7H>, 6.91 Cdt, 3 e 1 Hz. 1H), 6.81 Cd, 3 = 8 Hz. 1H)
J = 13 Hz, ÍH), 3,52 Cs, ÍH) ídd, 3 , 73 C s, 3H), -5a 63 C dd, 13 Hz, ÍH), -5,13--5,21
Cm, 1H), 2,75 Cdt, 3 e 3 Hz, 1H) , 2,16 íbci, 3 - 14 Hz, ÍH) , 1,73-1,91 Cm, 1H9, 1,48 Cbd, 3 = 13 Hz, 1H), 1,33 Cdt, 3 = 14 e 4 Hz, 1H), 0,93^ Cs, 3H)« HRMS Calc» para 31®»2045»
ΖΪ5 Z
Encontradoss 310.2092.
J
EXEMPLO 81
3«- C 2-Metoxibenzi lamino) —5f5-msti 1—2B~f eni 1 piperidina íR-CH.,, X=OCHJ .^i T5—
P.f, 2ô8°C (dec»),
AH RMN $ ÍCDCU, 3G0 MHz), /,22-/,31 Cm, OH) , 7,16 Cot,
3 =7 e ί Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8 e 1 Hz, 1H9, 6,81 C d t, 3 = : 8 e
1 Hz, ÍH), 6,69 íbd, 3 = 8 Hz, 1H), 3,66 (dd, 3 ~ 13, ÍH) , 3 46
\ dd, 3 — lo rsz , 1Η), o, 4o 1 s, oH), 3,36 Cd, 3 = 9 Hz, ÍH) , 2,97
ídd, 3 = 11 e 3 Hz, ÍH), 2,67-2,86 Cm, 2H>, 1,97-2,® '9 Cm, ÍH) ,
1,43-1,58 Cm, 2H), 1,13 Cd, 3 - 7 Hz, 3H), HRMS Ca 1 c» para
C^.-.H_,. N.-.O; 310,2046» Encontrados; 20 Zo z 310.2045.
EXEMPLO 52
3B—(5-TieniIffletilamina)—2B—(5—tienil)piperidina composto do título foi preparado processo semelhante ao descrito no Exemplo í.
por meio de um
P.f» 262°C. ísal HC1)»
XH RMN -§ ÍCDCl^ , 300 MHz) 7,05-7,3 Cm, 3H) , 6,97 ídd, 3
= 5 e 1 Hz, 1H) , 6,; BS Cm, 1H>, 6,77 ídd, 3 = 5 e 1 Hz , ÍH) ΠΠ ii ·_’ ς t
Cd, 3 = 2 Hz, 1H), 3,6 C dd, 3 = 14, ÍH), 3 ,44 ídd. 3 = 14 Hz,
1H), 3, 16-3,21 Cm, ÍH) , 2 ,89-2,92 Cm, ÍH), 2,76 ídt, 3 = 12 e 3
Hz, 1H) , 1,3-2,1 Cm , 4H) » ^ ~'C RMN CCDC1-») δ 144 - 1 B 142, 127,5,
i O A O X ÃmC- ς >&· S| 125,7, 125,3 , 120 , 120,3, 61,2, 54, B, 47 g5? HÍ5,4, 28,7,
20,5, HRMS Calc. para C.,H.^S^s 278. 1 ÃG X Z. ®9®6» Encon trados;
278.0922» C, 4/,865 Η, 5,745 N, 7,9/? Encontrados? C, 47,87? H, 5,79? N, 7,81»
EXEMPLO B2-A
O ^.OtupuStu preparado do titulo foi processo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por meio ds um
Trans-6-benzilamino-2-fgnilpiperidína CR=X=H)
P.f. 269*C Cdec», sal HCl) “H RMN δ CCDCI300 MHz) 6,9-7,4 Cm, 1©H)
Hz, ÍH), 3,42 Cdd, 3 = 07 Cbdt. 3 = 11,6 Hz, ÍH)
Hz, ÍH), 3,38 Cd, 3 = 7,4 Hz, ÍH) 14-2,24 Cm, ÍH), 1,56-1,8 Cm, 3H)
1,2-1,38 Cm, 1H) » HRMS Calc» para CtoH^N^s 266.1783» EncontraX o z.z. 4.
d os s 266 »1764»
EXEMPLO 83
Dimesil-ato de cis—(23,53)-1-(4,4-bís-(4—fluorofenil )butil )-3-(2metoxibenzil?amino-2-fenil-piperidina composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 2« C55H58F2W2°= SCH-çSQ-çH, p» f . 55-6© *C C 4 í 7.) ,
RMN CCDC1-») * 1,20-1,8© Cm, 4H), 1,92-2,20 Cm» 4H>
J
ÍH), 2,46—2,66 Cm, 2H), 3,14 Cm, 1H)=
5. a?
109
3,60-3,82 (ffl, 4H), 4,32 Cm, ÍH) , 6,60 Cd, 1H>, 6,/8-6,95 (m, 5H),
7,00 Cd, IH), 7,06-7,24 Cm, 5H), 7,26—7,42 Cm, 5H>«
MS ím/e, 7.)s 540 <5, M+>, 364 8100), 314 (15), 148 (53), 121 (87), 91 (90),
J
EXEMPLO 84
Cis—(2S,55)—5—(2—metoxibenzil)amino—2—fenil—l—E4— ítiofen-2-il?but-l-il3
O composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 2=
C^-rH-rnN.-jOy, óleo» . jÉ Z j£.
H RMN (CDC1T) 8 1,32-1,60 (m, 6H), 2,8-2,9 (ai, 1H>, 1,96-2,3 Cm,
4H), 2,50-2, /2 cm,
3,65—3,80 í m, 1H) =
4H>, 3,16-3,38 Cm,
6,59'—6, Τ'6 (m, 3H),
5H)
6,81-6,38 ím» 2H)
7,02-7,12 Cm, 2H), 7,20-7,38 (m, 5H)„
MS (m/ε, 7«)s 434 (60, M-H , 271 (31), 258 (100), 121 (32), 91 (35),
Os compostos do título dos Exemplos 85-89 foram preparados por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo í .
J
Dimesilato de cis-3-(5-clQro-2-ffietoxibenzil?afliino-2~(5-fluorofenil)piperidina r>CLFWr?0»2CH«í.S0?H, sólida higroscópio.
Λ )
U
1 H RMN CCBCl^) δ 1,40 .'t Cm, 1H), 1,60 Cm , ÍH), 1 „78 / .M.
2H) , 1,87 Cm, IH) , 2,09 Cm, ÍH) , 2,/9 Cm, 2H) , 5,: 25 Cm, íH), 3 3 36
Cd, ÍH), 3,51 í = \ —! 5 3H), 3,62 Cd, ÍH), 3,87 Cd, IH, 3=2 Hz), í / -i €5 g w X
íd. ÍH, 3 = 8 ,7 H íz), 6,89-7, 12 C m« 5H)« 7 st í ,31 Cm, IH).
MS-FAB ím/e« %); 3^
M+) jji
7P. ( ?=! >
11? Í3Í ^XEMPLO 86
Diclorshidreta de ois-5-C2.5-dimetoxibsnzil)amino-2— f3—metoxifenil)piperidina
Ç,. Η Ν90τ · 2HC1, p.f. 23S 23 Z C C 6%J '
PTRRN '(CDCl^, base livre) § 1,42 ím, IH), 1,6© Cm, IH),
1,83-2,2© ím, 4H), 2,72-2,87 ím, 2H9, 3,27 ím, ÍH), 3,4© Cd, ÍH) ,
3,43 Cs, 3H), 3,65 Cd, ÍH), 3,72 Cs, 3H), 3,77 Cs, 3H), 3,86 (d, IH), 6,58-6,70 Cm, 2H), 6,73-6,88 Cm, 3H>, 7,18-7,28 Cm, 2H>.
MS-FAB Cm/e
SJ ís» 7 ÍS /
C100, M+), 190 CÍS), 151 (26), 119 (29)
iii
EXEMPLO 87
Dimesilato de cis-5-(2.5-dimetoxibenzil)amino-1-etí1-2C3-fluorofenilIgiperidina ”2CH^tíU^H, óleo. λΗ RMN CCDC-l-», base livre) Cm, 5H) , 2,55-2,70 Cm, 2Ή)> 1H), 3,50 Cs, 3H9, 3,68 Cd, 6,93 Cm, 1H9, 7,10 (dd, 2H>
3H9 , 1,5 C ri , 2H), ί , 86- 2,1'
ÍH9, íj ·«.* ,fiw Cs, ÍH), 3,40 Cd
i ( ¢=. JJ 3H), 6,58—6,765 (ro, 3H )
1H) te
i 0 5, 206 C46) .
EXEMPLO 88
Diclprohiàreto de cis—3—C5—cloro—2—metoxibenzillamino—2C5—metoxifenil)piperidina
CL, -/H,-jí--C 1 N-,0», 2HC1 , p.f. 4U£) xu? °C, (2 5%).
XH RMN CCDC1-», ._5 base 1 ) S 1,465 Cm, ÍH), 1,58 Cm,
1,80-2,15 Cm, 4H> , 2,78 (<τϊ H 2H) ΰ« - C m, 1H f 3 3,32 Cd, ÍH)
C s, 3H), 3,63 Cd, 1H), 3 ,75 Cs, 3H) , 3,85 Cd 9 ÍH), 6,58 Cd,
6,75-6,88 Cm, 3H) , 6,95 Cd, 1H) , 7,08 C dd, í H) , 7,20 Ct, 1H
13C RMN CCDCD •_5 , base 1i vre) Λ '‘-Μ w ·— ς 1, 28,2, 46, í,
54,7, 55, €5,, 55, ί , A*7- Q 1165,8, iíí ,i, 112,8, X Í8,5, .124, 8,
129,13, 129,18, 1 7 Λ ·” -3 ••.‘V 3 jL* g X 43,9, 1 56,65, 159,6»
ÍH), 3,46 ÍH) ,
46,6,
J
EXEMPLO 89
Diclorohidreto de cis—5—Í5—cloro—2—metoxibenzil)amino—2— (5—clorofenil)piperidina
2,13 Cd, 1H) ζ z v t ,
O Z.Í0 ZZU u-, (o/. ) .
2Hc1)5 1,39-1, 6-0 í «f, 3H9, 1 w7 9 O/ ím. 4H)
2H), 3,21-3,66 ím. 6H), 3,84 ÍH) , 6,6'
,94 íd, ÍH, J = 2,6 Hz), 7,07- 7 ? 27 ím. 5H)
EXtMPLO 90 (+)-(25,55) -5-amino-2-fen i 1 piperid ina
Numa garrafa foram colocados 10 g ds 10% ds paládio sobre carbono, 100 ml de metanol, 150 ml de etanol, 3,5 ml de ácido clorídrico concentrado s 5 g do sal clorohidreto do composto do titulo do Exemple? 64, A mistura foi agitada sob hidrogénio ¢40 p.s.i.) durante a noite, adicionand-se 5 g ds catalisador adicional ao sisrsma e a mistura foi agitada sob hidrogénio durante 3 dias. A mistura foi diluida com água, filtrada através de terra diatomácea CCslite (nome comercial)) e a Celite (nome comercial) foi lavada com H^O. 0 filtrado foi concentrado para remover a maior parte do álcool, e o líquido restante foi extraído com clorofórmio e os extractos de clorofórmio foram secos (sulfato de sódio) e concentrados para se obter 2,16 g do composto do título.
t/ÃJp í---al HCl) = 62,8* (C H RMN í CDCI „) 6' ί , 68 í m .
MeOH) ,72 ím, ÍH)
3,16 ím, ÍH), 3,80 íd, ÍH, J = 3), 7,24 ím, 5H>.
ÍH)
J para í/6.1310= tncontrãflóss 1/6,1-309»
1 ”= z
HRMS Calc,
Calc, para Lh ,H,;hU-2HCl = Í/3H„Os C, 51,78? H, 7,36? N, 10,98,
X 1 1 £> 2- jí. * ‘
Encontrados? C, 51,46; H, 7,27; N, 10,77»
EXEMPLO 9Í ( + )-(25,35) -3- C 2,5-Dinietox i ben z i 1) amino-2-fen i 1 pi per id ina
Adicionaram-se ao sistema í5oS g (/
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 600 mg (3,4 mmol) ds ( + )-(25.,35)-3-amino-2-fenilpiperidina, 8 ml de ácido acético e 622 mg (3?7 mmol) de 2,5-dimetoxibenzaldeido, e a mistura foi agitada durante 30 minutos» mmol) de triacetoxiborohidrefco ds sódio, s a mistura foi -agitada á temperatura ambiente durante a noite» A mistura foi concentrada^ basiíicada com hidróxido de sódio aquoso ÍM e extraída com cloreto de metileno» Os extractos de cloreto de metileno foram lavados com água e extraídos com ácido clorídrico aquoso 1M= Os extractos ds ácido clorídrico foram basificados com hidróxido ds sódio aquoso IM e extraídos com cloreto de metileno» Os extractos de cloreto de metileno foram secos (sulfato ds sódio) e concentradas para se obter 525 mg de óleo incolor» 0 óleo foi dissolvido em cloreto d-s metilenoj e adicionou-se à solução éter saturado com cloreto de hidrogénio.» 0 sólido branco resultante foi recolhido por filtração s agitado em isopropanol a 60*8 durante 2 horas» A filtração proporcionou 414 mg do composto do título sob a forma do seu clorohidreto» Material adicional (400 mg) foi obtido por extracção da. camada básica inicial com cloreto de metileno adicional 3 secagem (sulfato de sódio) e concentração» (sal HCl) = +
60,5 ( c =0,58, CH-.OH)
114
.. . ?;V,· ÍH RMN CCDCl-,) S 1,38 Cm, ÍH), 1,58 Cm, 1H), 1,88 Cm, Cm, 1H) , 2,78 Cm, 2H), 3,25 Cm, 1H), 3,36 Cd, 1H, 3 = = 18), 3,72 Cs, 3H), 3,88 Cd, ~H)» Espectro ds massas m/z «€>,25HJ3s C, 59,48? H,
J .·· »t« .·,?·. d
H, 6,91? N, 7,23»
1H), 2,13 18), 3,44 Cs, 3H>, 3,62 Cd, 1H ÍH, J = 3), 6,62 Cm, 3H).
326 (parente). Calc» para í 7,11? N, 6,93« Encon trados
EXEMPLO 92
5-C 2-Metoxi-5-meti1benzi1)amino-2-fenilpiperidina
A. 3— í 2—Metoxi—5—meti1benzi1) amino—2—feni1piridina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 1,5 g (10 mmol) de 2-metoxi“5-metilbenzaldeído e 22 ml de ácido acético» Ao sistema, arrefecido num banho de gelo, adicionaram-se 3,6 g (177 mmol) de triacetoxiborohidreto ds sódio fraccionadamente» A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante a noite» A mistura da reacção foi concentrada e dividida entre hidróxido de sódio aquoso e diclorometano» As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraida com diclorometano e as fracçSes orgânicas combinadas foram secas Csul fato de sódio) e concentradas para se obter 2,5 g de um óleo castanho» 0 produto crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa usando hexanos/acetato de etilo 5?1 como o eluente para se obter 1,65 g do composta do titulo sob a forma de um óleo amarelo»
2H,
Ή RMN CCDC1D A
Cm, 1Η), z »44 Cm, 2H)
Cs, 3H)
6,70 Cd,
Cd , 2H,
t M 7
7,0 Cm, 4H)
4), 7,99 Cd» 1H.
J
1)
-J
i Í3
5—(2—Metoxi—o—metilbenzi1 lamino—2—feni1piperidina
Num frasco foram colocados 60© mq Cl,97 mmol) do composto do título do Exemplo 92A, 32 ml de etanol, ííã μΐ (2,07 mmol) de ácido acético e 30 mg de óxido de platina» A mistura foi agitada sob hidrogénio (cerca de 40 p.s.i.) durante cerca de 30 horas. Durante este período, foram adicionados óxido de platinas (270 mp) e ácido acético (‘Í8 ml) adicionais ao cerra sistema» .A diatomácea foi lavada com etanol foi dividido entre
ÍM, com misturai da reacção foi filtrada através (Celite (nome comercial)), a massa filtrada e o filtrado foi concentrado» 0 resíduo diclorometano ε hidróxido de sódio aquoso ÍM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e concentradas para se obter 540 mg de óleo amarelo» Este óleo foi dividido entre diclorometano e cloreto de hidrogénio aquoso as camadas foram separadas e a fase orgânica foi extraída ácido clorídrico IM. Ds extractos aquosos combinados foram lavados com diclorometano e foram tornados básicos com hidróxido de sódio aquoso IM. A solução aquosa foi extraída com diclorometano, e os extractos foram secos (sulfato de sódio) e concentrados» 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna luminosa usando 4,5-5% ds metanol/'clorofórmio como o eluente para se obter Ii© mg do composta do titulo, que foi convertido no seu sal clorohidreto, p.f» 245—247°C„
P.f» 245-247*0» λΗ RMN (CDCl^) § 1,30-1,42 Cm, ÍH), 1,48-1,98 ím, 2K>, 2,04-2,16 ím, IH), 2,18 (s, 3H), 2,68-2,70 ím, 2H9, 3,18-3,30 Cm,
ÍH)
ÍH
3H)
3,58 íd. 1H = J = 12)
3,85 (d, IH, 3 ~ 3), 6,53 Cd, ÍH, 3 = 8), 6,71 (d, ÍH, 3 = 2), 6,88 (dd, ÍH, 3 = 4,10), 7,14-7,26 ím, 5H), HRMS Calc» para ,Ν,.,0s 310.2041. Encontrados: 310.2024» Anal» Calc» para
116
C^.-.hu, hUO»2HC1 -1.2HJ3 5 C „ 59,31 Z*3 ZCÍ z z
H.
4€? a
N.
O?
fcncuntrados s ixXbMPLu 9-3
C2S,3S)-Í—C3-jJianoprop-l-il )-5-(2-me toxi benzil lamino2-fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo análoga ao do Exemplo 2, substituindo brometo de alilo por 4- b r orno bu t i r on í t r i 1 o»
P.f» 63-6Z°C <dec)=
1H RMN CCDC1-») S 1,40 Cm, 2H), 1,80 Cm, 6H), 2,12 Cm,
IH), 2,28 Cm, IH), 2,52 <m , 2H), 3,08 Cm, ÍH), 3,21 Cd, IH, 3 =
3), 3,34 Cd, ÍH-, 3 = 13), 3,40 Cs, 3H), 3,00 Cd, IH» 3 = 13),
ó,58 Cd, 1Η, 3 — 9) , 6,68 (t, ÍH, 3 — 6), 6,78 Cd, ÍH, 3 = 6),
7,02 Ct, IH, 3 = 9), 7,20 Cm, 5H)» Espectro de massas m/z 363
C parente)»
EXEMPLO 94 (2S,5S)-l-(4-Asninobut-í-il )-5-<2-metoxibenzil )amino-2fenilpiperidina composto do titulo do Exemplo 93 <1=9 g) foi dissolvido em 10 ml de ácido acético numa garrafa» Adicionou-se ao sistema 1,9 g de 5% de paládio/carbono <é=€*X água), e a mistura foi agitada sob hidrogénio Í40 p.s.i.) durante 4 horas» A mistura foi diluída com etanol, filtrada através de terra diatomácea CCelite ffflome comercial)) e o filtrado foi concentrado» Adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado ao residuo até o pH
117
ida. com fato de título d-a mistura atingir cerca de 8, e a mistura, foi extra clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram secos (sul sódio) e concentrados para se obter 1,6 g do composto do sob a. forma ds um óleo.
RMN < CDC 1-3 8 1, o© Cm, 8H), 2 ,02 (m, ♦«.ífí ) π A. κ -J-ú (m,
Ή } , ·—* , X ó \ ffl , X M X , , .£.0 (d, IH, 3 =3),3 ,32 Cd, ί Η ρ J “ 15) ,
4,77 (br s, 2H), 6,60 (d. ÍH, 3 = 9), 6,71 ít, IH, J = 6), 6 << 82
(d, IΗ, 3 = 6), 7,07 C t, massas m/z 3ó7 (parente). IH, 3 = 9), 7,26 Cm, 5H) , Espectro de
EXEMPLO 95
C 2S, 38 ) -3- C2-íie tox i ben z i 1) amino-í -E 4- (2-naf tamidobut-1 il)3-2-fenilpiperidina
J
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 100 mg (0,27 mmol) do composto do titulo do Exemplo 94 e 0,5 ml de cloreto de metileno, e o sistema foi arrefecida num banho de gelo.Ao sistema adicionaram-se 38 pl í0,27 mmol) de cloreto de 2—nsftoílo, e a mistura foi agitada durante 20 minutos» A mistura foi vertida para bicarbonato de sódio aquoso saturado ε extraida. com clorofórmio» Ds extractos de clorofórmio foram secos (sulfato de sódio) e concentrados para se obter 150 mg de um óleo. 0 produto crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa (6 g de gel de sílica) usando metanol /clorofórmio 1;1® sob a forma do eluente para ss obter 71 mg do composto do título, que foi convertido no seu sal clorohidreto»
P.f» 105- ΙΟ/ C dec»)
iH RMN CCDCl^x S 1,50 Cm, 6H), 1,70 C m, 2H>, 2,04 Cm
3H>, 2,60 Cm, 2H >, 3,22 ffl, x h x, ό , o© v d, x H» 3 = 1), 3,4© C m
5H), 3,68 Cd, IH, J = 15) , 6,28 Cbr s, ÍH), 6,61 Cd, ÍH, 3 = 9)
EXEMPLO 96
C 25,oS )-3—(2-C Metoxibenzi1)amino—ί-ί(Ν—n
-1-il?3-2-fenilpíperidina composto dimetilsulfureto de descritas no Exemplo
2-iliTsetil ?4-aminobutdo titulo do Exemplo 95 foi tratado boro, utilizando condiçSes análogas
IB, para se obter o composto do titulo,
EXEMPLO 97
COfís •âtS
Í2R5.3R5)—l-<5—carboetoxipent—1-il)—5-C2—metoxibenzillamino—2—fenil piperidina composto do título foi preparado por meio de um processo análogo ao do Exemplo por 6-bromohexanoato de etilo,
P.f» 8©—95°C» substituindo brometo de .ilo
RMN CCDC1-) •3 •5' ϊ , 12 Cm, 5H), í Λ C m, 6H), ί, /2 Cm,
1H), 1 9 98 Cm, 3H) « 2? ifc C t, 2H, 3 = 7>, ,46 Cffl, ÍH) , z, 5*fr í m.
ÍH), ? 15 Cm, ÍH) -j. j-j wjj. 3 3 .á.·-* Cm, 1H, 3 = 3) , ,00 Cd, 1H, 3 = 1 5),
3,41 Cs ? Η) , ·5,6© Cd, 1H , 3 = 1 o), 4,©2 Cq , ΞΗ , 3 — 6) , 6,58 Cd,
ÍH, 3 = 9) , 6,78 Ct, iH, 3 = 6), 6 , 80 C d ÍH, 3 : = 6), 7, ©4 C t.
ÍH, J - 9) , 7,22 Cm, 5H), Espectro de mas S5. S ffl/ z 4 38 Cp arente) B
EXEMPLO 98 í2RS,5RS)—i—ί6—Hidroxihsx-l-il )-5—í2-metoxibenzi1 lamino—2fgnilpiperidina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram'colocados 95 mg (€),22 mmol) do composto do titulo do Exemplo 97 s í ml de THF, 0 sistema foi arrefecido num banho de gelo/acetona, 0,44 ml (0,44 mmol) de hidreto de alumínio e lítio ÍM em éter foi adicionado ao sistema e a mistura, foi agitada durante 10 minutos, 0 banho frio foi removido, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e o banho frio foi substituído. Adicionou-se cuidadosamente ao sistema cerca. de 0,4 ml de hidróxido de sódio aquoso 2M, e a mistura, foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Sulfato de sódio foi adicionado ao sistema, a mistura foi agitada durante 30 minutos, os sólidos foram removidos por filtração por sucção e o filtrado foi concentrado, 0 material crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa <5 g de gel de sílica) usando metanol/clorofórmio 3s47 como o eluente para se obter 49 mg do composto do título.
P.f, ísal HCl) 67-68*0 ídec).
XH RMN (CDCl.
ϋ 1,18 ím, 4Hf, 1,42 ím, 4H), 1,/2 ím, ÍH)
2,00 ím, 5H), 2,50 ím, 2H), 3,16 ím, ÍH), 3,23 íd, 1H, 3 3,3© íd, 1H, J = 15), 3,41 ís, 3H), 3,52 ít, 2H, J = 6), 3,62 íd, ÍH, 3 - 15), 6,58 íd, 1H, 3 = 9), 6,69 ít, 1H, 3 = 6), 6,81 íd,
ÍH, 3 = 6), 7,05 ít, ÍH, 3 = 9), 7,22 ím, 5.H) , Espectro de massa; Μ / ζ 396· í pa.ren te),
3) (25,55)-1-( 5-Carboxi pen t i1)-5-C 2-metoxi ben z i 1) amino-2fenilpiperidina
120
EXEMPLO 99 _J (25,55)-1-(5-Carboetoxipentil)-3-(2-metoxibenzilíamino-2-fenilpiperidina foi preparada pelo processo tío Exemplo 97, utilizando o enantiómero simples (25,3S>-3-C2-metoxibenzil)amino-2-fertilpiperídina em vez do racemato correspondente» Num frasco ds fundo redondo foram colocados 250 mg deste éster e 8 ml de ácido clorídrico aquoso 4M» A mistura da reacção foi aquecida a 60°C durante 2 horas e concentrada» 0 produto crú foi triturado com éter e com isopropanol/éter para se obter o composto do título sob a forma do seu sal clorohidreto»
Ul I t RMN ( DMSO-d, } δ i «14 Cm» 2H)» 1= 40 C m» fo · ·· .zH = , 1,40 \ m,
2H), 1,78 Cm , -3H) , 2,3=6 Cm, I0H) , 3,00- ím, 1H) , 3,8-0 Cm, 4H),
q 4—Λ— Cm, 1H) , 6,98 Cm, £!H), 7,38 Cm, 2H), 7,60 (m. 3H), 7,92 Cm,
2H> » HRMS Calc» para. C.->=,H^í1N.^O?s 410,2569« Encontradosí
410.2546»
EXEMPLO Í0€?
(25,55)-5-í 2-Metoxibenzi1)amino-1-(N-meti1-5-carboxamidopent-1—i1)—2-fenilpiperidina
Sob uma atmosfera ds azoto num frasco ds fundo redondo foram colocados 75 mg (0,17 mmol) do composto do título do Exemplo 99 e 0,5 ml de THF» A esta suspensão agitada foram adicionados 47 μι (0,3 de N,N~csr bon i1d i imi d a durante 3@ minutas -e c mmol) de trietilamina e 54 mg í€?,· zole» A mistura da reacção foi oncentrada» fto sistema adicionou-se mmol) agitada 0,25 ml
-J
de 40% de metilamina em água. A mistura da“reacção foi agitada durante 30 minutos e vertida para uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio, A mistura foi extraída com clorofórmio e os extractos de clorofórmio fora.ro secos (sulfato de sódio) e concentrados, 0 produto crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa (5 g ds gel de sílica) usando metanol /clorofórmio ls9 como o eluente para se obter 36 mg do composta do título sob a forma ds um óleo.
UH RMN 8 1,14 Cm, 2H). 1,48 Cm, 6H), 1
Cm, 5H), 2,32 Cm, 2H), ' Cd, 1H, 3 = 3), 3,32 Cd, 3 = 15), 6,61 Cd, 1H, 3 • 5 t «s~ i ;-4
Cd, 3H.
5), 3,18 Cm, 1H) «J MB> /
ÍH,
6) , 6,83 Cd, 1Η, 3
ÍO), 3,44 Cs, 3H), 3,66 Cd,
Ct, 1H.
= ó), 7,08 Ct, ÍH, J - 9), 7,24 Cm, 5H>, Espectro de massas MZ;
423 (parente).
EXEMPLO 101
C2S.5S)—l—L4—(4-Fluorofeni1)-4—oxobut—1—ill—3—C2—metoxibenzillamino—2~f eni 1 piperidina
J composto do título foi preparado por meio de um processo análogo ao descrito no Exemplo 2, substituindo brometo de alilo por 4-iodobutil-4—fluorofeniIcetona.
P.f, 59-60*0 Cdec),
1H RMN CCDC13) 8 1,46 Cm, 2H> , í,96 Cm, 6H) « Z s vJCÍ Cm,
2H> , 2,84 Cm, 2H), 3,24 Cm, ί H >, 3,30 C tí, 1Η, 3 = 3) H A Cd,
ÍH, J = 16), 3,44 Cs, 3H ), 3,68 Cd, ÍH, J = 16), 6,62 Cd, ÍH, 3 =
9) 5 6,72 Ct, 1H, 3 = 6), 6,84 Cd, ÍH, J = 6), 7,08 Cm, β 7,27
Cm, 5H) , 7,92 Cm, 2H)» HRMS Calc, para 5 460.2532.
Encontrados; 460,2528
EXEMPLO 1©2 í 2S,5S)-1-í 4- í 4-F1 usro-f en i 1) -4-hid roxi but-1 -i 13 -5- í 2-metox i ben z i1lamino—2-fenilpiperidina
Sob uma atmosfera ds azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 569 mg (1,24 mmol) do composto do título do Exemplo 101 e 2,5 ml de metanol, e o sistema foi arrefecido num banho de gelo» Ao sistema adicionaram-se 47 mg (1,24 mmol) de borohidreto de sódio em duas porções» A mistura foi agitada durante 3© minutos, adicionaram-se 12 mg de borohidreto de sódio e a mistura foi agitada durante 3© minutos» Ao sistema adicionou—se ©,5 ml de bicarbonato ds sódio aquoso saturado» A mistura foi diluida com clorofórmio, deixada aquecer até à temperatura ambiente e vertida para uma mistura de clorofórmio e de bicarbonato de sódio aquoso saturado» A mistura foi extraída com clorofórmio, seca (sulfato de sódio) e concentrada para se obter 5©© mg de um óleo» 0 produto crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa (2© g de gel de sílica) usando metanol/clorofór— mio lsí9 como o eluente? para se obter 295 mg do título do composto, que foi convertido no seu sal de ãcido metanessulfónico»
H RMN CCDCI-,.) S 1,5© Cm, 4H), 1,94 Cm, 6R> , 2,4©,
C2m» 1H), 2,72 Cm, 1H), 2,98, •5,4© (2m, 3H9, 3,52 Cs, 3H),
C (Π3 1Η4 jh/ 4,71 C2m, ÍH), 6,62 (d, ÍH, 3 ~ 9) , 6, / © í m,
6»94 C m, 3H), 7,©8 Cm, 1M), ,46 Cm, ÍH)»
Calc» para C.-í55H s 462»261 78 = Encontrados? 462
3,66 1H) , HRMS
J
EXEMPLO 103 (2S,35)-1-¢5,6-DiffletilffietilenedÍPXihex-l-il )--A-C2-metpxibenzi 1 )amino-2-feniIpiperidina composto cio título foi preparado por meio de ub processo análogo ao descrito no Exemplo 2, substituindo brometo de alilo por 5,6-dimetilenedioxi-l-metilsulfoniloxihexano»
“ H RMN k í_r Í.Á .ί. -τ- / LF X g l 5 j 3H), 1,40 (3, -5H) , 1 , 44 {m,
4H) ** “7 £. sj í 5 / U (íTíg 2H) , 2, @@ C m, TH \ CA f tf á. q C m, 2H), 3,17 Cm, IH), 3,25
ím, IH), 3 5 ’-'ώ- C d, ÍH? J = 1 5), 3,44 Cs, 3H), 3 ,48 Cm, 2H), 3,6®
C m, IH), 3 C m, 4H), 6,58 Cd, IH, J =C A 7 @ Ct, IH, 3 ~ 6) ,
6,8® Cd, ί H >
6), 7,®5 Ct, IH, 3
9)
Cm, SH)
EXEMPLO 104
C 25,55)-1-(5,6-Dihidrox i hex-1—.il)-5-í2-metoxibenzí1)amino2-fenilpiperidina
J
Num frasco de fundo redondo foram colocados 3,2 g do título do composto do Exemplo í@3 e l€i@ ml de uma mistura de metanol e diclorometano lsi» Ao sistema adicionaram-se 5® ml de diclorometano saturado com cloreto de hidrogénio, e a mistura da reacção foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada» 0 resíduo foi dissolvido em isopropanol quente e adicionou-se éter» 0 solvente foi eliminado da goma resultante e eliminado» A goma foi triturada com isopropanoi/éter quente e este solvente foi poupado» A goma resultante foi raspada para formar um sólido (63® mg)» G líquido mãe foi concentrado e o óleo residual foi triturado com isopropanol/éter quente e éter para se obter um sólido (850 mg)» Cada um dos lotes do produto foi agitado em 5@ ml de éter durante 2 horas, e o solvente foi
1., removido cons uma pipeta» Este último sólido foi removido com uma pipeta» 0 último sólido foi ainda purificado por divisão entre diclorometano e hidróxido de sódio aquoso ÍM, extraindo a fase aquosa com diclorometano, secando (sulfato ds sódio) s concentrando as fracções orgânicas combinadas e tratando uma solução de diclorometano do resíduo com cloreto de hidrogénio etéreo» Esta sequência proporcionou 71© mg do composto do titulo íclorohidreto) sob a forma de um sólido esbranquiçado muito higroscópico»
H RMN CCDíJl-j.) 8 1,34 Cm, SH) , 1,8© ím, IH), 2,©8 ím, ί m, 4H)
2fcí ím» 1H) , 3,34 ím» ζΗν, ím, ÍH), 3,66 íd, ÍH, J = 12), 6,6© íd, IH, J - 9), ó,74 ít, ÍH,
J = 6), 6,84 íd, IH, 3 = 6), 7,09 ít, ÍH, 3 ím.
iri } »
HRMS Calc» para C„_H_.. N.-.0-,; 412.2/26= Encontradas;
Uti Z O
412.2699,
Us compostos dos títulos dos Exemplos 10b e 106 foram preparados por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 1»
EXEMPLO 1©5 í 2RS, 3RS, 5RS).3.( 2-lie tox iben z i 1 amino) -5-meti 1 -2-f en i 1 pi per idí na r . T í,, 179-Í81
•a 1 HC1 , d „ ) =
7,20 í m. 6H), 7,0© C d? 1H5 J = /
fõ Cd, ÍH, 3 = 6 Hz), ó ? V7 íd, ÍH
Hz), 3 X íd, ÍH, J “ X âl h iz), 3,
ι, 3H), í ,13 í d, 3H , J = 7 Hz)»
Hz)
3H), 2,84 ím, 3H), 1,78 calc» para N^Os 3í©.2©45» Encontradoss 31©.21©1
Zv jíl/ xi
J
í 21 Cf
EXEMPLO 106
C2RS, 3R5, 5RS9-3—<2—Metoxibanzilamino)—5-metil—2fenilpiperidina 'J
P.f. 24B-249°C Csal HCI, dec,)= •í
H RMN (CDC1_> 8 7,18 Cm, 5H>, 7„07 Ct,
Hz)
Hz), 6,72 Ct, IH, 3=7 Hz), 6,60 Cd, IH,
Hz)? 3,// Cd, IHn 3 = 2 Hz), 3,60 Cd, IH 3H), 3,34 Cs, ÍH, 3 = 12 Hz), 6,14 Cm, IH)
Hz), 3,38
ÍH) ,02 Cm, 2H), 1,18 Cm, ÍH), 0,81 Cd, 3H» J
Ct, ÍH, J = 10 Hz),
Hz). HRMS Calc 310.2076. Calc. para 0^^0-2^1-2/3^0 N, 7,09, Encontrados: í pars C^J-L^N^O: 310,2045, 2.*$ 2.0 2
60,78: H, 7,32? N,
Encontrados5
EXEMPLO 107
Cis-3-C2,5-dimetoxibenzilamino)—1—C4—C4—fluorofenil)—4—oxobut—1— i13-2—fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio ds um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1Θ1.
“H RMN CCDC1-,) 8 1,38 Cm, 2H>, 1,86 Cm, 6H), 2,50 2H>, 1,86 Cm, 6H), 2,50 Cm, 2H), 2,74 Cm, 2Ή), 3,16 Cs, 1H),
Ci
Cm, 2H), 3,38 ís, 3H), 3,54 Cm, 7,82 C m,, 2H) ,
IH), 6,50 C m, 3H) , 7 „ 00 C m, 2H)
HRMS Calc. para C-j-.-.H^^N^FO^,: 490.2629.
·-> v -_’r 2 ·2»
490,2633.
Ca 1 c » para C-^H-^N.-.D^F»2CHTS0^.H«4,75H.-/0s í 3,64. Encontrados: C, 49,93? H, 6,52? N,
Encontrados:
EXEMPLO 108
Cis-5-C4,5-difluoro—2-metoxibenzilamino)—2—fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91.
H RMN CCDL-l-j.) 8 1,3© Cm, 1H) , 1,62 Cm, 2H), 1,96 Cm, ÍH), 2,68 Cm, 2H>, 3,18 Cm, 2HÍ, 3,32 Cs, 3H), 3,44 Cs, ÍH, J = 14), 3,82 Cd, 1H, J = 3), 6,38 Cdd, ÍH, 3 = 6,12), 6,66 Cdd, ÍH, J = 8,10), 7,,16 Cm, 5H>,
Zncon trados s
HRMS Cale, para L,^H^^SM^F^Us 332,1698,, Cale» para C19H^N^OF?»2HC1 »©,85H^0s C, 54,25? H, 6,15 N, 6,66» Encontrados? C, 54,26? H, 5,84? SM, 6,94» m ϊ /-O' s J.U) / .
EXEMPLO 109
Cis-5-ΐ 2-c1oro-4-f1uorobenz i1amino)-2-fen i1piperid ina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante» ao descrito no Exemplo 91» íu
H RMN CCDCI-) 8 1,44 ím, 1H) , 2,06 Cm, 1H), 2,78
2H)„ 3,24 Cm, 1H), 3,40 Cd, 11 j ’s
A Aa t
Ir
12’
3,88 Cd, ÍH, J = 3), 6,75 Cm, 1H), 6,92 Cm, 2H), 7,26 Cm, 5H).
HRMS Cale» para C^hUJM^CLFs 318.1294. Encontrados? 2 Cl
318.128©,
J
EXEMPLO 110
Cis-5- C 2-etox i benzi 1 amino ) -2-fsn i1pi psrid ina composto do título foi preparado por meio de um
p l' DC © S Síj semelhan te ao descrito no Exemplo 91 -
1H RMN CCDCl^í 5 1,10 Ct, 3H, 3=5), 1 , 4© Cm, ÍH), í , 6:
Cm, 1H) , 1,90 Cm, 1H>, 2,14 Cm, 1H), 2,80 Cm, 2H) , 3,27 Cm, 1H)
3,38 Cd. 1H, 3 = 15), 3,69 Cm, 3H), 3,86 Cd, ÍH, 3 = 2) , 6,64 Cd
ÍH, J = 8 / , õ» / o Ct, ÍH, 3 = 6), 6,94 Cd, 1 H, 3 - = 6), 7,12 Ct
ÍH, 3 = 8), 7,24 Cm, 5H).
HRM' t-í i~r a a c.
Encontradoss
Pa ra L.~,... .. M.-.O s ύ 1 Θ» 204 í »
2«? 2ís z
3í®=2®45„
EXEMPLO 111
Cis-5-C 2-hidrox ibenzi1amino)-2-feni1piperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
J
XH RMN CCDCip 8 1,62 Cm, 314), 2,1© Cm, 1H), 2,/9 Cm,
1H), 2,92 Cm, ÍH ), 3,20 Cm, ÍH), 3,48 Cs, 2H>, 3,82 Cd, ÍH, 3 =
2), 6,72 Cm, 3H) , 7,08 C m, 1H), 7,36 Cm, 5H)»
HRMS Calc» para C^gH^N-^Oí 282 = 1732» Encontradoss
282.1724» US I C r. paS* a O-j No0»2HCL=2H^0s C, 55,26; H, 7,20? N,
7,20!j N, z u í 6» Encontrados s C» 55,13? H, 7,12? M, 6,84»
Cis-3-(3,5-difluoro-2-flietoxibenzilamino)-5-fenilpiperidina
EXEMPLO 112 composta do título foi preparado por meio da um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91» ÍH RMN CCDCl^) 8 1,45 Cm, IH), 1,64 Cm, IH), 1,86 IH) , 2,08 Cm, ÍH), 2,80 ím, 2H) , 3,24 Cm, IH), 3,44 Cd, IH,
Cm,
15), 3,54 Cd, ÍH, J 6,57 (dd, ÍH, 3 = 8,
15), 3,68
IH, 3 = 3) ís, 3H), 3,90 Cd,
6,69 (dd, 3 = 9, 12), 7,28 Cm, 5H),
32.1698» Encon trados:
HRMS Calc» para C H^N^OF^?
332.1700« Calc» para C,„H^„N^OF^’2HC1s C» 56,3©?
1*7 Z.Z. Ζ. X ‘
6,92» Encontrados? C, 56,17? H» 5,84? N, 6,59,
H,
N,
EXEMPLO ÍÍ3
Cis—-3—<2-cloro-6—f luorobenzi lamino)—2-f enil piperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
ÁH RMN CCDCl-j.) 8 1,40 Cm, 1H), 1,6-6 Cm» 1H), 1,9©
114) , Cm, IH) , 2,78 Cm, 2HÍ, 3,26 Cm, 1H), 3,68 C d 3 Ζ.Γ1 «
18), “7-? Cd, ί Η, 3 — 18), 6,82 Cm, IH), 7,04 Cm, 2H), 7 90 / SJ .f.,.·...
5H) .
HRMS Calc. para C. OH^WOCLF-2HC1 =-2/3H.,0? C, 53,56? H,
2. w Z. ·-· Z. x»
5,83; N, 6,95» Encontrados? C, 53,63? H, 5,53? N, 6,83»
J
EXEMPLO 114 (25,55)-5-(5-c lorQ-2-fBetoxitaenzí lamino)-2-f enil piperidina composto do título foi preparado por meio de um ___) processo semelhante ao descrita na Exempla 91»
P.f, 275-277*0 Csal HCL),
H RMN CCDCl-P S 1,4@ Cm, 1H>, í, i>& Cm, ÍH), 1,90
ÍH), 2,08 Cm, ÍH) , 2,79 Cm, 2H), 3,26 Cm, IH / 3 3,36 Cd, 1H,
15), 3,45 Cs, 3H) , 3,6fcí Cd, ÍH, J = 15), 3,88 Cd, 1H« 3 =
6,56 Cd, ÍH, 3 = C), 6,92 Cd, ÍH, 3 = 3), 7,0- 6 Cdd, 1H, 3 :
8), 7,28 Cm, 5H).
Espectro de massas m/z 550 (parente).
EXEMPLO 115
Cis—5—(5—cloro—2—metoxibenzilamino)—2—feni1piperid ina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemolo 91» XH RMM CCDCl^) § 1,37 Cm, ÍH), 1,56 Cm, ÍH), 1,56 Cm 1H), 1,86 ím, 1H), 2,06 Cm, ÍH)
2,76 Cm, 2H), 3,23 Cm, ÍH), 3,32 sn í-h íH, 3 = 15), 3,85 Cd, 1H, íd, ÍH, 3 = 15), 3,42 C5, 3H) = 3), 6,54 Cd, 1H, 3 = 8), 6,90 Cd, ÍH, 3 = 3), 7,04 Cdd, ÍH, 3 — »8)« / , z4 \ m, oH /.
(2S,3S)-ί—< 5—acetamidopent—1—i1)—o— C 2-metoxi benζ ί1amino)—2-feni 1 p— iperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 95» XH RMN CCDCI-,) 8 1,14 Cm, 2H), 1,4© Cm, 5H>, 1,86 Cm, 1H), 1,91 Cs, 3H), 2,00 Cm, 3H), 2,52 Cm, 2H), 3,12 Cm, 3H), 3,22 Cd, ÍH, 3 = 3), 3,34 Cd, ÍH, 3 = 15), 3,42 Cs, 3H>, 3,62 Cd, ÍH, ) J = 15), 6,60 Cd, 1H, 3 - 9), 6,70 Ct, 1H, 3 - 9), 6,82 Cd, ÍH, 3 =6), 7,06 Ct, ÍH, 3 = 6), 7,22 Cm, SH),
HRMS Calc» para C._. AH^7N_rO^s 423.2385. Encontradoss
423.2869.
EXEMPLO 117 í 2S ,55)-1-( 5-amino pen t—1-i1) —5— C 2-me to x i ben z i 1 -am 1 η o ? -2—f en i 1 pi peridina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 94»
RMN CCDC1-.) 8 1,30 Cm, 7H>, 1,/6 Cm, 3H), 2,02 Cm,
3H) , 2,54 Cm , 3H>, 3,02 Cm, 1H), 3, 28 Cd, 1H, 3=3), 3,36 Cd,
ÍH, 3 = 15), 3,46 C s, 3H), 3,86 (d, ÍH, 3 = 15), 6,60 Cd, ÍH. , 3 =
6) , 6,72 C t, 1H, 3 = 6), 6,83 Cd, í H, 3 = 6), /,08 C t, 1Η, 3 =
6) , 7,24 C ffi, 5H) .
HRMS Calc, '3 •_:*j ·_·= para
381.278®
Encon trados =
381.2755
J
(25,35)-1-(5-henzamidopsnt-l-i1)-3-(2-metoxibenzilamino?-2-feni1piperidina composto do titulo foi preparado por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 95» *H RMN 8 1,40 Cm, 8H), 1,96 ím, 5H), 2,54 ím, 2H> , 3,34 ím, 7H) , 3,80 ím, 1H5 , 6,81 (d, ÍH, 3 — 9), 8,76 Ct, ÍH, 3
6,88 (d, IH, 3 ~ 9), 3H), 7,78 (d, 2H, J
Z » 12 (t )
IH, 3 =6), 7,26 ím, 5H), 7,40 (m,
485.3001,
HRMS Calc, para C_, H-.JKL.Cç, s 485,3042« Ol 09 O z.
tncontraoos;
EXEMHLO 119 (25,35) -1- (6—hidrox ihex—1-i1)—3—(2—metox ibenzi1amino)-2-fen ί1pi peridina
U composto do título foi preparado por meio de um processa semelhante ao descrito no Exemplo 98,
J
H RMN C LDCI-p.) S •i 'JO λ tj ·γΓ·. .th ( ffig 4H), 1,48 (m, 414) , í ,84 ( i:i ,
ÍH), 2,10 ím , 5H) i- ,: 5¼ λ m, IH) £ 2» 62 Cd, IH, 3 = 3) , T ‘Z-L· V.1 SJ J-i-f (ffi,
IH) , 3,32 (d , ÍH, ’J “ *3 3 ç Ο Ύ Cd, ÍH» J = 15), 3,48 í s. 3H) ,
J -.-1 i? fc0 ί Íi tj 3 3 = à>3 337S Cd, ÍH 5 3 = 15), 6,66 ( d, ÍH, 3 = 9),
6?7S Ct? ÍH, J = 6), 6,89 (d, 1 H , 3 = 6) , 7,14 í t, ÍH, 3 = 3 ’ * z ?
7,28 (m, 5H) .
098 . '2 Ζ Z / .
Fr,
HRMS Calc
CEiç-H-^hL-jO», ' •con t rac os
(25.55)-1-( 5-carfaoetox i psn t-1-i1) -3- C 2-rnstox í benzi 1 amino) -2-f en i 1 piperidina
□ composto do titulo foi preparado processo semelhante ao descrito no Exempla 97= por meio de um
λΗ RMN CCDCl^) S 1,14 Cm, 5H ), 1,48 6H), ί,96 Cm,
4H) o 3 x. , 20 Ct, 2H, 3 =7 ), z« / 4 Cm, 2H) , 3,19 <Í8? ÍH), 3,26 Cd,
ÍH, T u ), 3,34 Cd, ÍH, 3 = 15), 3 ,44 Cs, 3H), 64 Cd, ÍH, 3 —
15) «06 Cp, 2H, 3 = 6) , o, ‘~™‘ 1 Co, IH, 3 = 9), 63 72 Ct, IH, 3 =
6) , £5 q 83 Cd, IH, 3 = 6), 7,08 C t, í H, 3 = 9),7 ím= 5H).
HRMS Calc. pa ra C27H38N .-.O-, í •C. 438=28 79» Enconfcr sdos s
EXEMPLO 121
Cis-l-C5-hidroxipent-l-il)-5-C2-mefcoxibenzila8-Bing)-2-f enil piperidina composto do título foi preparado por meio de um processa semelhante ao descrito no Exemplo 98=
RMN CCDCU) $ 1,08 Cm, 2H> = 1,22 ·Σ> * * * ’
3H), 2,00 Cm, 3H), 2,48 Cm, ÍH), 2,54 Cm, ÍH>, Cd, ÍH, 3 = 3), 3,32 Cd, ÍH, 3 — 15), 3,42 Cs, ím, 3 - 15), 6,58 Cd, ÍH, 3 = = 6), 3,62 Cd, li = 6), 6,81 Cd, ÍH, 3 HRMki La i c =
382.2565 = = 6) pari /,05 Ct, IH, 3 \m, 4«/, 1,/2 C m, o , x 6 í m, ί H /, ·->«zo 3H), 3,52 Ct, 2H, 9), 6,69 Ct, ÍH, 3
7,22 Cm, 5H) .
)7^H^4N.-,0.-5 s 382 = 26í 6 = Encontrados s j
EXEMPLO 122
Cis-1-(4-carhoe toxí but-1-11)-3-(2-metoxífaen2 i1amino)-2-fen i 1 pi oe~ ridina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 97.
ÁH RMN ÍCDCU) S 1,22 í t, 3H, 3 - 6), 1,46 ím, 4H)
1,74 í m, 3H), 2,02 í m« 3H), 2,16 í m, 2H), 2,54 í m, 2H9, “•ζ í m
1H9, 3,26 ím, 1H), 3,34 íd. ÍH, 3 - 15), 3,46 ís, õH) » T í-r-f •~·1 tj íd
ÍH, 3 — 15), 4,06 ί ο, 2H, 3 = 6), 6,6-1 íd, ÍH, 3 = 9), i. “O U/ s / u.’. ít
1H, 3 = 6), 6,83 í d, 1Η, 3 = 6), 7,08 ít, ÍH, 3 = 9) , 7,28 ím
5H9»
HRMS Calc. para Cn,H7.NA: 424.2723 = Encon trados
ts rt
424 „273-*
EXEMPLO 123
Cis-í - í 5—carboxi pen t-1—i1?-5— í 2-metoxibenz ilamino)-2—fenί1pi peridina
composto do título foi preparac processo semelhante ao descrito no Exemplo 99.
por meio de um
P.f. 53.65*0.
J RMN íDMSO.dp S 1,10 ím, 2H), 1,36 ím. 2H> , 1,70 Cm,
3H), 2,30 ím , 10H), 2,96 ím, ÍH), 3,70 ím, 2H9, 3,90 ím. 2H) ,
4,20 ím, 1H) , 6,98 í m, 2H9, 7,38 í m, 2H9, 7.60 í m, TL-IO ·_>Π ? B / H V0 í m,
2H). Espectro de massasΜ/z 4 í © í parente
134
, ,. , . >
EXEMPLO 124
Cis-l-C5-hidroxiprop-l-i1) -·5-( 2-metox ibenzi lamino) -2-f enil piperidina
D composto do título foi preparado por meio ds processo semelhante ao descrito no Exemplo 98» íifíi
P.f» 93-96VC C dec)»
RMN CCDCl^.) 8 1,34 Cm, 3H),
IH), 2,76 Cm, ÍH), 3,31 Cm, 3H9» 3,38 Cd,
3H), 3,62 Cd, IH,
£. 7*7 f x = 1b), -5,74 r), 6,88 Cd, 1H.
&X
IH, 3 = j 6,64 Cd, 7,ÔS Ct, t \ <. *-« i / q ·«.- ς w a
1Η ç J = ÍH, 3 = v m, Cs,
..>54 κ paren re x,
ÍH, 3
7,30 Cm, 5H).
Espectro de massas m/z «2HC1 - 2,65H._;0 s C, 55,61 § Η, 7,90; N, 5,89 doss C, 55,62? H, 7,75? N, 5,67,
L-cí 1C » ρ·--. r a
EncontraEXEMPLO 125
Cis—1—C3—carboxiprop—1—il1—3—(5—metoxibenzilamino)—2—fenilpiperi— d ina
J
U composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 99»
P»f » 1Ο©—105 °C C dec)«
RMN CnMPrí--d. ) h 8 ί , 92 t m, ôH), 2,2© C m, 6H), 3,46 C m,
4H) , 3,7? 3 C m, 3H ) , 4,0© C m, 3H), 6,94 (ffl, 2H), 7,36 Cm, 2H), 7,56
Cm, 3H), 7,86 Cm, 2H).
Espectro de massa s m/z 3S2 (parente)»
ÍOO
EXEMPLO 126
Cis-1-( 2-carboetoxiet-i-i1)-5-(2-ffletoxibenzilareino)-2-feni1piperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 97,
P.f» ÍÍ0-U2*C.
RMN CCDC1^> S 1,18 ít. 3H, J = 6 > , 1,46 Cm, 2' H>
1,62 Cm, 1H9, 2,08 Cm, 3H ) , 2,26 Cm, ÍH) , 2 ,42 Cm, 2H), 2,60 Cm
1H), 2,90 Cm, 1H), 3,16 Cm, 1H), 3, 36 Cd 3 1Η, J — 15), 3,45 C s
3H>, 3,66 Cd, ÍH, 3 - 15), 4,04 Cq, 2H, J 6), 6»iz,.--. κ d, i rί 3
9, 6,74 Ct, 1H, 3 = 6), 6,85 Cd, ÍH, 3 = Ô ) , 7,08 Ct, 1H, 3 Ç j
7,28 C m, 5H9»
Espectro de massas m/z 396 (parente).
EXEMPLO 127
Cis-1—(3-carboetoxiprop—í—il)—3—(5—metoxibenzilamino)-2—fenilpios ridina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 97»
P.f. 75-90°C.
XH RMN CCDCI-P <
1,74 Cm, 3H9, 2,'38 Cm, 5H) ÍH, J = 3) , 3,3=3 Cd, ÍH, >J
6), 6,81 Cd, ÍH, €5?
14 Ct, 3H, 3 — 6), 1,42 Cm, 2H9
50 Cm, 2Ή), 3, 17 Cm, 1H), 3,24 Cd
1), y 42 Cs, 3 li Γ7 J 60 Cd, 1H, 3
; Cd ÍH, 3 ~ 9) 3 3 68 Ct, 1H, 3
Ct, ÍH , 3 & 9) n. ·~-~η Z J «£~,£~ Cm, 5H)»
Espectro de massas m/z 410 (parente)
J
EXEMPLO 128
Cis-ί—(4-hidroxibut-Í-il )-3- C2-matoxibenzi lamino )—2-f enil pi per idina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 98,
*H RMN CC DC1_») e 1,8® Cm, Í©H), 2,5© Cm, ÍH ) , 2, £>4 Cm,
IH), 3,26 Cm, ÍH), 3,44 C m, 6H) , -5, é>6 Cm, 2H) , A s Ó0 Cd, ÍH, 3 =
9), 6,70 Ct, ÍH, J 6), 7,3© Cm, 5H>, ~ 9), 6,94 Cd, 1H 5 3 = 6), 7 5 06 Ct, ÍH, J =
Espectro de massa: m/z --»e8 ipsren te)» Ca 1 c = para
C^H^.hLQ^ 2HCL«3/4 H^Os C, 6©, 7 i; Η, 7,86; Ν, 6,16, Encontra-
doss C, 00,755 H, 7,005 M, 6,©o,
EXEMPLO 129
Cis—í—í hex—í—i1)—3— < 2—metox ibenzilamino)—2—fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2»
J
P.f» 48-5©*C« ~H RMN CCDC1_») 8 0,85 Ct, 3H, *s _« “7 s ·: ·5 ~ L? ““ t' I tf ϊ ς J. ·£} Cm, /Η) ,
1,50 Cm, 3H), 2,05 Cm, 4H> , 2,55 Cm, H> ? 2,6© Cm, ÍH), 3,3© C m ,
ÍH), 3,5’ © Cm, 5H), 3,Q© Cd, ÍH, J = ♦ί 2Ξ \ X / , 6,65 Cd, IH, 3 = 7> ,
6,80 Ct, ί Η, 3 — /), 6,93 Cd, 1Η, 3 = 7 i , / , a o C , 1Η, l) — 7) ,
7,35 C m, SH) ,
HRMS Calc. para C^.-H^., W u 380.2827. Encontra dos?
380,2808,
EXEMPLO 13®
Cis-5-(2-metoxifaenzilamino)—2—fsní1-1-(6-fenilhex-l-il)piperidina composta do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2»
P.f. 48-53*C«
H RMN CCDCl^) S 1,25 im, 4H), •í £Ξ·ετ C m, 5H ) , 1 ,90 C ítl ,
ÍH), 2,05 Cm, 6H) , 2,55 Cm, 2H) , 2,7® í m, lH) , 3,35 C m, 2H), 3,50
C s, 3H), 3,80 Cm, IH), 6,65 Cs, 1Η i, 6,80 (s. ÍH), 7, 20 Cm, 3H),
/,3® C m, 8H) .
HRMS Calc. para CL.» H40N2O-2HC1 „39 Ho0s C, 63«40s Η,
4,77; N, 7,95« Encon trados, C, 63,40,- Η, 4,71 , N, 7, 89«
EXEMPLO 131
Cis—3—(2—metoxibenzilamino)—2—fenil—í—(7—fenilhept—1—il) piperidi— na composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2=
P.f. 67-77*C=
RMN CCDCl^í $ 1,15 Cm, 5H>, 1,50 Cm, 4H>, 1,90 Cm, ÍH), 2,10 Cm, 7H), 2,50 Cm, 3H), 3,40 Cm, 2H), 3,45 Cs, 3H), 3,80 Cm, 2H) , 6,65 Ct, IH, 3 = 8), 6,75 Ct, IH, 3 = 8) , 6,90 Cd, IH, 3 = 8), 7,30 Cm, ÍÍH).
HRMS Calc» para 470.3297« Encontrados?
IL / ía t f V B LJ 1. ti
J
Cís-3-C 4—metoxibenziIamino)-2—feni1piperidina
EXEMPLO 132 composta do titulo foi preparada por meia de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91» laia i
“H RMN CCDclte $ 1,28-1,4© Cm» ÍH) , 1»44—1,88 Cm, 2H)» .3 · · . . . .·
1.,92-2,02 Cm, ÍH) , 2,64-2,84 Cm, 2H), 3,10-3,22 Cm, ÍH), 3,19 Cd, ÍH, 3 = 12), 3,39 Cd, 1H, 3 = 12), 3,7© Cs, 3H), 3,81 Cd, ÍH, 3 = 3), 6,65 Cd, 2H, 3 = 8), 6,83 Cd, 2H, 3=6), 7,12-7,28 Cm, 5H>»
HRMS Calc» para C»„Η^ΔΝ^Ο; 296=1885» Encontradas;
296.1871» Anal» Calc» para C=OR’ No0«2HCl »©,6Ho0s C, 60,©3? H,
1; N, 7,37» Encontrados; 6©,©8? H, 7,11? N=
EXEMPLO Í33
Cis-2-fenil-5-Ctien-2-ilmetílamino)piperidina composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
P.f» 25©-252-C.
RMN (CDCl-P S 1,30-1,40 Cm, 1H9, 1,46-1,52 Cm, 1H9, 1,68-1,86
Cm, ÍH), 1,92-2,00 Cm, 1H9, 2,64-2,78 Cm, 1H>, 2,84-2,92 Cm, 1H>, 3,12-3,22 Cm, ÍH), 3,44 Cd, 1H, 3 = 12), 3,54 Cd, 1H, 3 = 12), 3,81 Cd, ÍH, 3 = 3), 6,53 Cd, ÍH, 3 = 4), 6,72-6,8© Cm, 1H>, 7,©2 = 6), 7,12-7,3© Cm, 5H)=
HRMS Calc» para C^ ^H^N^Ss 272.1373» Encontrados?
272-1327» Anal» Calc» para CtAH7^NoS»2HCl»1,ÍHo0s
J
6»o 7 ? íM » s » íj /
Encontrados? C, 52,64? H, 6,38; N, 7,65.
139
EXEMPLO Í54
Cis-3-í5—metox inaft-1 - i 1meti1amino)-5-fen i1piperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91.
P. T ; or
XH RMN ÍCD Cl-P δ 1 , 36— 1,48 í m » 1H) , Λ g íbI jÍ.' —2,04 í m, 2H)
•~7 t} 18-2,32 ím , IH \ z ? 2 , oo ,82 ím, ÍH), 2,90 íd. ÍH, 3 = 3)
18-3,28 ím , 1H9 -y , 64 C s , 3H), 3,80 íd, IH, J = 12) , 3 , 86 í d
ÍH g fj “ Af 5 Zf. r 0ζ7 íd. IH, 3 = 12), 7,02-7,32 ím , 8H ) , / , / í d, IH
8), 7,60-7,70 ím, 2H9,
346.2043,
HRMS Calc» para Co^Ho,N„Us 346«2041» Encontrados?
z-.? zo
EXEMPLO 135
Cis—2—fenil—3—Ctien—õ—iImetilamino)piperidina
O composto do título foi preparado por meio de um processa semelhante ao descrito no Exemplo 91«
P.f. 264-267 C‘C, 1,
H RMN ÍCDC1_»> 8 1,30-1,40 ím, IH.) ,
1,70-1,68 ím, IH) , 1,92-2,02' ím, IH), 2,68-2,78 ím, ÍH) , 2,802,88 ím, ÍH), 3,14-3,22 ím, IH), 3,31 íd, IH, J = 12), 3,48 íd, IH, 3 = 12), 3,84 íd, ÍH, 3 - 3), 6,65 íd, IH, 3 - 6), 6,72 íd,
IH, 3 = 3), /,04-/,10 ím, ÍH), /,14-/,28 ím, 5H).
HRMS Calc para C, , Η.-,,,Ν.-,δ? 272.1342 = i ¢3 zU z
Ene on c r ao os ?
272.1364» Anal» Calc» para CléH2fiN2S»2HCi-0,6H.7O? C, 53,96; H, 6,57; N, 7,87« Encontrados? C, 53,97? H, 6,25; N, 7,77«
J
140
EXEMPLO Í36
Cis-3- C 2,5-d i f 1 uorobenz i 1 amino) -2-fen i1pi perid ina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91«
P.f. 274-276*C.
RMN CCDCl,.) 8 1,28—1,40 Cm, ÍH), 1,44—1,62 Cm, ÍH), 1,66-1,84 Cm, ÍH), 1,90-2,00 Cm, 1H), 2,64-2,76 Cm, 2HÍ, 2,10;H, J = 12), 3,44 Cd, ÍH, 5
Cd, 1H, Cm, 5H)
3), 6,50-6,58 Cm, 1H), 6,62—6,78 Cm, 2H) í 3 a J
10-7,26
C, pH^JL-P.^s 302.1590« Encontrados;
HRMS Calc. para 302.1560. Anal, Ca 1 c. pa ra 5,96; N, 7,39. Encontrados? C, 56,94? H, 5,94; N, 7,37 r η N f = onn » a ou n« r so aa- h iu Z Z Z . . . .
EXEMPLO 137
Cis—5-C 3—metoxi ben z i 1amino1—2—fen ί1pi perid in« composto do título foi preparado por meio de. um processo semelhante ao descrito no Exemplo 92»
P.f 1
243-246*0.
H RMN CCDC1X) δ 1,32-1,42 Cm, ÍH>, 1,48-1,90 Cm, 2H),
96- '2 3 ®4 Cm, 1H> , 2,68-2, 78 Cm, 1H), 2,85 Cd, 1H, 3 =
16- r?z ·_’ já.© Cm, ÍH) , 3,29 d. ÍH, 3 = 12), 3,46 Cd, ÍH, 3 =
68 í s ? 3 H), 3,85 Cd, 1H, 3 = 3), 6,50~ •6,58 C m, 21 1), fe g UfZ
Cm, 1H), 7,04 Ct, ÍH, J = 8), 7,16-7.38 Cm, 5H>
J
141
HRMS Calc. para υ^Η^Ν,,Οί 296.ϊ8-85-»·Encontradoss 296.1873» Anal. Calc. para CiOH^,N^0«2HCl«0,3HoOs C, 6©,S9| H, •ί 1 A» < Aw <2·*
6,75? N, 7,48» Encontrados: C, 6©,72§ H, 6,845 N, 7,27=
XEMrLQ ÍC (25,55)-1-( 4-oxo-4-f en i1but-1-i1? -5- C 2-ms tox í ber» zilamíno)2-fenilpiperidina
D composto do titulo foi preparado por meio dí processo semelhante ao descrito no Exemplo 101= um
P.f. 2Í7-219*C. 1,
H RMN (CDCL-) $ 1,32-1,56 Cm, 2H), i,68-2,2© Cm, 6H>, 2,48-2,64 Cm, 2H>, 2,68-3,0© Cm, 2H), 3,20-3,28 Cm, 1H9, 3,31 Cd, ÍH, J = 4), 3,36 Cd, ÍH» d = 15), 3,44 Cs, 3H) , a, êso k α, i Η , a 6) = 6,84 C t» 1Η, J
6), 7»08 C t
t. 3 = 8)
10-7,3© Cm, 6H), 7,4© Ct, ÍH, 3
o)
7,5© Cd, ÍH, 3=6), 7,87 Cd» 2H,
HRMS Ca1c para C._.-,H_ ,hS=,Q„s 442,2616.
Encontrados s
3.ÁÍ.··? PSW
J Β A=*~’ / f
EXEMPLO 1-59 ΐ 25,55) — 1 — í 4—hid rox i—4—fen i 1 but— 1—i 1) —-3— ( 2—me tox i—ben z i l amino) -2—fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio ds um processo semelhante ao descrita no Exemplo 1®2»
P.f» 190-i 94 *C»
142
ί
H RMN (CDC1_? $ 1,40—2.24 (m, 10H), 2,42—2,66 Cm, 1H)
2,74-2,84 Cm, 1H>, 3,02-3,14, 5H 5, 3,66-3,82 Cm,
C 2m, 1H), 6,68 Cd, 1H :<, -50-3,40 C 2m, 1H), 3,44-3,62 íffi, ÍH), 4,50 Cfor s, 2H9, 4,62-4,70, 4,76-4,82
8) , 6,74—6,82 Cm, ÍH) , 6,98 Ct., ÍH, 3 — 6), 7,08-7,18 Cm, 1H), 7,20-7,62 Cm, 10H).
HRMS Calc, para C^oH?iN^Dos 444,2772» Encontradoss
A z X a.
444,2745, Anal» Calc» para C^H-^N^O^HCl»3Hr,0s C, 64,38? H,
7,56? N, 5,18» Encontradoss C, 64,2/ξ H,
K? Εζ ·} ET.
ÍH a -J ς í :
EXEMPLO 140
Cis-5-C 2,5-dimetoxibenzilamino)-2-feni1piperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
P.f» 190-194*0= JH RMN CCDCl-P * 1,28-1,40 Cm, ÍH), 1,48-1,92 Cm, 2H), 2,02-2,14 Cm, ÍH), 2,66-2,80 Cm, 2H>, 3,14-3,24 Cm, ÍH) , 3,32 Cd,
1H, 3 = 18H), 3,38 Cs, 3H), 3,56 Cd, ÍH, 3 ~ Í8H) o» oa
Cs, 3H)
3,8-3 Cd, ÍH,
3H), 6,48-6,62 Cm, óH), 7,10-7,26 Cm, 5H)
HRMS Calc, para. C.-,.,Η,-,, N.-LL; 326-.Í995.
àV XÚ; X X
Encontrados;
326,1959» Anal. Calc» para Ο.-,,,.Η^,-Mo0o-2HCl-®,3H^0s C, 59,34? H,
A. A. £3 X '
7,12? N, 6,92» Encontradoss C, 59,3-3? H, 6,96? N, 6,76»
EXEMPLO 141
Cis-5- C -5-f luoro-4-ffietoxibenzi lamino) —2-f en i 1 pi per id ina
Q composta do título foi preparado por .meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 92,
J
P.f. 272-274uC. ' :lH RMN <CDCl.p δ 1,34--2,04 Cm, 4H9, 2,68-2,82 Cm, 2H9, 3,12-3,26 Cm, 1H), 3,22 Cd, 1H, 3 = 12), 3,40 Cd, ÍH, 3 = 12),
3,82 Cs, 3H), 3,85 Cd, ÍH, J = 4), 6,60-6,76 Cm, 3H9, 7,10-7,32
Cm, 5H>»
HRMS Calc,. para C^H^FN^Os 314.1791» Encontradoss 314.1773» Anal» Calc» para C1 Ç/H._Í?FN,-,O»2HC1»1,lH.-sOs C, 56,05? H, 6,73? N, 6,88» Encontradoss C, 55,96; H, 6,48? N, 6,71»
EXEMPLO 142
Cis-3-(5-fluorp-2-metPXibenzilamino?-2-fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
P.f. 270-272*8» •í í I I 1 3 1 %.
2 Cm, 1H' I, í,48—2,12 C m.
1H) , 7ζ u 7^2 íd, 1H, 3 = 12 ) ,
84 C d, ÍH, 3 = 3), 6,53 Cdd
3H), zto
2,64-2,82 Cm, 2H)
Cs, 3H), 3,56 Cd, ÍH, 3 = 12), 3,84 G 3 =5» 10), 6,64 Cdd, 3 = 3, 8), 6,70-6,80 Cm, ÍH), 7,12-7,40 Cm, 5H) .
HRMS Calc. para C,^H^FN^Os 314.1791» Encontradoss 314.1766» Anal» Calc» para C^H^FN^ChZHCl «0,5H^Os C, 57,58? H,
6,61? N, 7,€37» Encontradoss C, 57,35? H, 6,56? N, f 3 ,03
J
Í44
EXEMPLO 145
Cis-5-C 5-c1orο-2-ffistoxi benzi 1amino)-2-fen i1pi perid ina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91=
P= f = 2/0-273*C =
H RMN CCDC1?) « 1,32-1,42 Cm, ÍH), 1,50-2,12 Cm, 3H), 3=18-3,28 Cm, 1H), 3,32 Cd, ÍH, 3 = 12), 3,42
H, 3 = 125, 3,85 Cd, ÍH, 3 = 4), 6,54 Cd, ÍH, í, 3 = 3), 7,04 ídd, 114, 3 -
iH RMN
2,68-2,8 2 C m, 2H
Cs, 3H), 3,58 C d
,j rc 8) , £J .· ·_ \ 1-i 2
Cm, 5H)=
HRMS C.
330=1491 = Anal=
330=1491 = Anal=
6,33; Ν, 6 = 82 = ;
crer cr·?
Encontrados i Encontrados;
330=1495
HRMS Calc, para C„J-f^ClN^Os i V Z.O i.
Anal. Calc. para C,qH^CIN^Q 330.1491. Anal. Calc= oara C.^H^CIN^O-SHCI»©,4H„Os C. 55,52? H, JS C, 55=52; H, 6,33; N, 6,82. EnconN, 6=70=
Í3 , Ã ‘ií í
EXEMPLO Í44
Cis-3-(5-cloro-z-metoxibenz ilamino)-1-(5,6-dihidroxihex-l-i1)-2— fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio ds um processo semelhante ao descrito no Exemplo 104=
1H RMN CCDCL^) 8 1,34 Cm, 8H 5, 1,78 Cm, ÍH), 2 3 00 C ffl 3
3H) , 2,54 C m, 2H), 3,32 C m, 3H), 7 44. f -= --· , -r-r \ , 3H), 3,54 C m, 3H), 6,52
C d, ÍH, 3 = 9), 6,80 Cbr s, 1ΗΪ, 7,02 Cffl, 1H5, Z 3 K ilí 3 5H) =
Espectro d© massa.2 m/z 446 (parente)
J
EXEMPLO 145
Cis-1-15»6—di hidroxihex-i -i 1) -5- (2., 5-dimetoxibenz i 1 amino) -2-f en i 1 piperidina composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1@4»
H RMN CCDC1_.) S 1,38 ím, 8H)
3H) , 2,50 Cm, ÍH), 2,60 Cm, ÍH), 3,30 Cm,
1.78 Cm, ÍH), 2,00 Cm, 3H>, 3,40 Cs, 3H), 3,60 í m, 4H), 5,65 C s, 3H), 6,56 C m, 3H)
Cm, 5H).
Espectro de massas m/z 442 (parente)
EXEMPLO 146
Cis~2—fenil—5—E2—(prop—2—iloxiIbenzilamino!piperidina composta do titula fai preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
2H)
Cm, 1H), 3,80
H RMN CCDC1T) -5 1,00 Cm, 6H) 10 Cm, i H) , 2 ,72 ím, 2H), 3,18 í m Cbr s, 1H), 4,06 Cm, ÍH),
1H) , 7,05 Cm, ÍH), 7,20 Cm, 5H>»
Calc» para
1,30 Cm, ÍH), 1,70 Cm,
1H) g \ ΪΪΪ g
C m, 2H)
1H) , , 6,90
3,50 Cm,
HRMS
C^»H.-!RN^Os 324.2197 i i Z.Q Z.
Enconcraaos;
324.2180, ΐΊ g C) ς -JU s
Calc» para C^jH^N^O^HCI«1 gàòK^Og C5 595®2§ H5 7«85?
J
-
EXEMPLO 14/
Cis-3-C 3-fluoro-2-metQxíbenzilamino)-2-fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91.
ΧΗ RMN CCDCL-,} $ 1,4© ím 1H), 2,©8 Cm, ÍH), 2,8© ím, 2H), 3
1H), i »6© Cm, 1H) = ί,86 C m =
3,58 >, 23· C is 5 1H) , 3,36 Cm, 1 si ) í m, 4H), 3,88 C m, 1H) , 6, S€í C m, 3H) , 7,26 C ffl, 5H) ,
HRMS Cale. para C., _H„™N._,OFs 314.1794. Encontrados X ? Z.O z.
314.1768. Cale, para Ct{5Ho?N,,0F = 2HCl Ί ,5Ho0s C, 55,08; H, 6,80 i, ! I. ji.
N, 6,76» Encontrados? C, 54,89; H, 6,48; N, 6,79.
EXEMPLO 148
Cis-3-C 5-cloro-5-fluoro-2-metoxibenzilamino?-2—fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
aH RMIM CCDCl-») c- 1,42 Cm» 1H), 1,54
1H), 2,06 Cm, 1H), 2,78 Cm , 2H), 3,2© Cm, ÍH)
15), 3,58 Cd, 1H, d = 15 ) 5 3,64 Cs, 3H), 3,86
1H, J = 9) H V X C €Í 3 1. i~t jj = 9), 7,26- Cm, 5H)»
HRMS Cale, para C i çH^SM^OC 1F ? 348.1-
348« í 4©6.
147
EXEMPLO.14?
Cis-3-(3-c1oro—5~f1ooro-2-ffletoxiben z i1amino)-2-feni1pi períd ina composto do título foi preparado por meia de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91.
1.
iH)
H RMN CCuCL^.) S 1,44 Cm, ÍH), 1,58 Cm, ÍH)= l,bO 11 ,®6 Cm, ÍH), 2,8® Cm, 2H), 3,22 Cm, IH), 3,42 Cd,
18), o,54 Cd, 1Η, 3 — 18/, o,06 C s, 3H), o,88 v α , 1Η, 5 *Η. 3 = vm, .7 —
6,55 Cd, IH, 3 = 6) ,92 Cd, iH.
C m, 5H)
HRMS Calc» para C^H^N^OClFs 348«14®1» Encontrados’,', 348,1411« Calc» para C1?H^0C1F-2HC1=®,25H70s C, 53,53? H, 5,79? N, 6,57« Encontrados: C, 53,58? H, 5,60? N, 6,41,
EXfcliPLU ÍO®
Cis—5— C 3,5—d ic1oro—2—metox i benzilamino)—2—fen iIpi peridina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 91»
RMN CCDCL-») S 1,44 Cm, ÍH), 1,56 Cm, ÍH), 1,82 Cm, ÍH), 2,08 ím, ÍH), 2,8® Cm, 2H) , 3,2® Cm, ÍH), 3,5® Cm, 2H), 3,64 Cs, 3H), 3,88 Cm, 1H9, 6,68 Cs, ÍH), 7,26 Cm, 6H)=
HRMS Calc» para C7H.-,7N.7OC 17s 364,1105,, Encontrados: 364»1 í S5» Ca 1 c « pa ra C , ,~,H7.7N.7QC 17»2HC Is C, 52,07 ? Η,
6,39« Encontrados: C, 51,69: H„ 5,50? N„ 6,32«
J
148
EXEMPLO lOÍ
C i s—5- C 2-Sig tox i ben z i 1 ara inc) -4-ras til -2- f en i 1 ρ i pe r i d i n a composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao do Exemplo 1=
Ct, ÍH, 3 Hz), 3,97 Cd 3H), 3,28 íd C S r,
H RMN ÍCDCl^) S 7,10 Cm, 6H) , Cd, ÍH, 3 = / Hz),
Hz), 6,68 Ct, ÍH, 3=7 Hz), 6,55 Cd, IH, 3 3 = í 4 Hz ) . 3,34
ÍH,
ÍH»
L4 Hz), 2,90 ím, 2H> , 2,56 Cs, IH)
ÍH), ί,12 Cm, ÍH), í,06 Cd, 3H, 3 — 6 Hz), HKMS
Calc. para C_-H.-,, N„D; 310,2045» Encontrados; 510.203! zó 2
EXEMPLO 152
C 2S, 35)—1—< 4-0x iraino—4—fsn i1but— í—i1)-5-í 2-metoxí—ben z i1amino)-2—fenilpiperidina
Sob uma atmosfera de azoto num frasco de fundo redondo foram colocados 445 mg Cl mmol) de C25,35)-1-<4-oxo-4-fenilbut-í-il)-3-C2-metoxibenzilâmino)~2-fenilpiperidina e 6 ml ds etanol. Adicionaram-se ao sistema 209 mg (3,2 mmol) de clorohiderto de hidroxilamina ε 417 mg C5 mmol) de acetato de sódio em 6 ml de Η-.0, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, A mistura da reacção foi concentrada e dividida entre foi extraída duas- vezes com clorofórmio. Os extrsctos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e concentrados até 368 mg de óleo dourado» 0 produto crú foi purificado por cromatografia de coluna luminosa usando 7% de clorofórmio como o eluente
para se obter 174 mg do composto do titulo sob a forma de um óleo.
H RMN ÍCDCU) & 1,78 ím.
7H)
ÍH), 3,18 ím, ÍH), 3,38 ím, 2H>, 3,45 ís.
íd, ÍH, 3 ít, ÍH, 3
6,72 ít, 1H,
2,56 ím, 3H), 2,8© 3H> , 3,72 ím, 2H), íd, 1H, 3
7,28 ím, 8H), 7,48 ím, 2H) ím.
Ã- i / / ij / q w taJ
Uma amostra desta composto foi cristalizada por meio de evaporação lenta a partir de clorofôrmio/metanol, s a estrutura foi confirmada por análise por raio X de cristal simples.
EXEMPLO 153 (2RS, 5RS, 6SR) e C2RS, 3Ra, 6RS)—5—C2—Metoxi—benzilamino)—6—me— tilpiperidina composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 63.
Isómero mais polar, 0,28 CMeOH/CH.-.CU, ls9). P.f.
274-276*C ísal HCl), RMN ÍCDCU) S 7,28-7,02 ím, 6H)„ 6,92 íd,
1H, J = 6 Hz), 6,72 ít, ÍH, 3
Hz), 6,60 íd, ÍH, 3 =8 Hz),
J
4,16 íd, 1H, 3
5H), 2,76 í d,
4H), 1,24^1,©δ í m, 4H) — 3 Hz), 3,61 íd, ÍH, J
ÍH, 3 = 4 Hz), 2,10-1,96 : 14 Hz), 3,44-3,26 ím, ím, ίΗ), 1,90-í,64 ím,
Isómero menos poIa r, 1.
Of
-0,34 í MeOHZCH^C1, .c?P.f,
203—206*0 ísal HCl), H RMN ÍCDCU) S 7,32-/,06 ím, 6H), 6,90 íd,
ÍH, 3—6 Hz), 6,76 ít, ÍH, 3=6 Hz),
3,90 íd, ÍH. 3,36 íd, ÍH.
> Hz), 3,63 íd, ÍH, 3 14 Hz), 2,84-2,64 ím.
O q €3·~* = 14 2H) , íd, ÍH, 3 Hz), 3,39
2,14-2,02 ím.
Hz)
3H)
1H)
-=5
1,72-1,30 ím, OH), 1,16 íd, 3H, 3 = 6
Πί
EXEMPLO 154 (25,_55) -3- (2-Me tox i ben z i 1 atairto ? -1 - Ε 4- (4-meti 1 f en i 1 —su 1 f onam i do)but-í-il3-2—fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processa semelhante ao descrito no Exemplo 95, 1H RMN CCDCL-,) 8 1,4® Cm, 6H) » 1,85 Cm, IH), 1,96 5H), 2,39 Cs, 3H>, 2,60 Cm, ÍH), 2,83 Cm, IH),
Cm, ÍH), 3,26 Cd, ÍH, J — 3), 3,41 ím» 4H),
6,60 Cd, IH, J = 9)
6?69 Ct, ΪΗ, 3 = 9), 7,22 ί ο, 7H), 7,68
ÍH, 3 ,80 Cd, ÍH, 3 /“i ) •,m,
15) 5 6 í , HRMS
Calc, para C_,R,ahUO_Sg 521.2708. Encontrados: 521,2715, ·2» <r ·£ -2’
EXEMPLO 155 í 2S,55)—1 — C 4—Cianobut— í —i1)—5—(2—metox i ben zi 1amino)—2—fen i1piper idina
J composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 93,
P.f» 89-81°C Cdec)» XH RMN CCDC1_») 8 1,48 ím, 5H ), 1,90 Cm, 5H>» 2,20 (t,
2H, 3 = 9)/2,52 Cm, 2H), 3, Í8 Cm, ÍH) s 3,,96 íd, ÍH, 3 = 3), 3.,32 íd, IH, 3=12), 3,40 Cs, 3H), 3,68 Cd, IH, 3 = 12), 6,58 Cd, IH, 3 — 9), 6,7® Ct, ÍH, 3 - 6), 6,82 Cd, IH, 3 — 6) , 7,06 Ct, ÍH, 3 ~ 9), 7,24 Cm, SH)= HRMS Calc» para C^HTjNTOs 377,2467» Encontrados s 377,2449
J
Í-Ji
EX EliPLU 156
Cis-5-< 5-cloro-2-mgtoxibenzilamino)-í-t4- (4-fluorofeni1) -4. oxobut—í—il3-2—fenilpiperidina
O composto do titulo foi preparado por meio ds um
processo semelhante ao descrito no Exempla 101 »
ÍH RMN CCDC1T) 8 1,48 ím, 2H) , 1,96 C m, 5H), 2,58 Cm,
2H>, 2,81 Cm, 3H), 3,28 Cm, 3H), 3,45 ís, 3H>, 3,62 Cd, IH, 3 ~
15), 6,52 Cd, ÍH, J = 9), 6,82 Cd, IH, J = 3), /, 05 C m, -3H9, 7,26
í m, 5H), 7,88 Cm, 2H)«
EXEMPLO 157 i25,5S) -1—C4—ftcefcamidobut—1—i í)—5—(2—me tox i benz i Iamino)2-fenilpiperidina composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 95=
ΧΗ RMN C L'DC 1-) S 1,42 C m, 6H), I, q.í v m, i rt t, 4 « I , ( ·' —· ?
3M> , 2,0‘ 0 C m , 3H> 3 jí. 5 50 Cm, 1H>, 2,59 Cm, IH), 3,06 Cm, 1H) , -3,20
ím, 2H), Τ ·~ί ’-1 Η Λ. 7 Cd, ÍH, J = 3), 3,34 Cd, ÍH, 3 = 155, 3,42 ís, 3H),
-3 , £>Í3 Cd, IH, d = Í5), 6,61 Cd, IH, 0 = 9) , 6,72 ít, IH, 3 = Ò / tí
6,83 Cd, ÍH, 3 = 6) , 7,09 ít, IH, J = 9), 7,26 Cm, 5H> » tspectro
de massas IVζ 409 (parente) =
152
EXEMPLO 158 { 55,55 )-1-( 4—Ben zamídobut— 1—ί 1 í —3— C 5—m-a tox i ben z i 1 amino) —2— fenilpiperidina composto do título foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 95»
P»f= 146-— 150 °C í dec )
H RMN ÍCDCl^) $ 1 ri 4ó í m, 6H), í t| Z ái. t ÍT? tj ÍH), 1,'
3H), 2,52 í m, 2H), 3,16 í m, 1H ) 3 '*s lf Zuj C d 1H, 3 _ 7) . 3,:
3H), 3,38 í s, 3H), 3,68 ím, ÍH), 6, 24 í br s , ÍH), & , 56 í d ,
— 9), 6,70 ít, 1H, 3 = 6), 7, %í 5 í t, ÍH, 3 = 9), Z 3 ZZ ím
7,36 ím, 3 H), 7,68 í d, 2H, J = 6) , HRMS C alo» pa ra LL^J-í
471.2885» Encon trados s 471,2851
í m, ÍH, 3 , 5H ) 5
EXEMPLO 159
Cis—2- C -3»5—Si bromofen i 1) -3— (2—me tox i ben z i 1 amino) —pi per id ina composto do titulo foi preparado por meio de um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1»
P.f» > 240°C ísal HCl) í,
H RMN ÍCDCl.») A 7,48 ís, 1H) ,31 íi
2H), 7,1
ÍH, 3 = 6 Hz)5 6,94 íd, 1H5 6,49 íd» ÍH, 3 — is Hz),
Hz)
6,79 ít, ÍH.
A 1*17 / ís, ÍH), 3,68 íd, ÍH, 3 = 12 Hz) ís, 3H), 3,34 ís, ÍH, 3
Hz), 3,20 ím, ÍH), 2,70 ím,
014
Calc» para C^H^N^OBr' Br1-”? 4s4«0€i78» Encontrados^ 4o4«0143 ím, ÍH), 1,82 ím, 7K) , 1,54 ím, 1H), 1,46 ím, ÍH), HRMS
J iâ. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula

Claims (5)

  1. REIVINDICASSES
    J z
    sm que R é um radical seleccionado de entre hidrogénio, CC,.~C,. lalquilo ds cadeia linear ou ramificada, (CU-CL· Icicloalquilo em que um dos átomos de carbono pode ser substituído facultativamente por azoto, oxigénio ou enxofre? arilo seleccionado de entre fenilo e naftilo? heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo e quinolilo? fenil-CCy-C^lalquiío, benzidrilo e benzilo, em que cada um dos referidos arilo e heteroarilo e as porções fenilo dos referidos benzilo, fenil—CC^—C,lalquilo e benzidrilo podem ser substituídos facul tativamente com um ou. mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, nitro, í-C^ialquilo, alcoxi, trifluorometilo, amino, CC„~C,lalquilamino» <crc6}· i ÍS
    C C} -C;i ) a 1 qui 1 -0-C- , (C -C&) a 1 qu i 1 -0-C- í C . ~CA1 a 1 qu i 1 -,
    C C J-C&1alquil-C-Q-, í C j-C&)a1qui1-C-C C j-CA)a1qui1-0-,
    CCj-Cè)alquil~C~,
    Ό/ lalquil C Cc, (_-/ ?aluuil _|Ui i”,
    154 di—CCt—u, falquilaffiino, —CNHíC.— C» )alquil, λ & · 1 & ·
    H
    -NHCH e
    -NHC— C C„ ~C, ) & 1 aui 1 „ f jS~. * ·* {C, —C. ) alqui I —C—NH— C C, —C, ) alquilo».
    16 i &
    e em que uma das porções fenilo do referido benzihídrilo pode ser facultativamente substituído por naftilo, tienilo, furilo ou hidroqénio, fenilo ou íLb —C,lalquilos “ ' i £3 ou R** e R1, em conjunto com o carbono so qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado tendo de 3a 7 átomos de carbono em que um dos referidos átomos de carbono pode facultativamente ser substituído por oxigénio, azoto ou enxofre?
    R~' é arilo seleccionado de entre fenilo heteroarilo seleccionado de entre indanilo, tienilo.
    naftilo? furilo, piridilo, tiazolilc, isotiazolilo, oxazolilo, ísoxazolilo, triazolilo» tetrazolilo e quinolilo? e cicloalquilo tendo 3 a 7 átomos de carbono em que um dos referidos átomos ds carbono pode facultativamente ser substituído por azoto, oxigénio ou enxofres em que cada um dos referidos grupos arilo e heteroarilo podem facul tativamente ser substituídos com um ou mais substituintes, e o referido íCT~C7)cicloalquilo pode facultativamente ser substituído com um ou mais substituintes, sendo cada um dos referidos su— bstituintes selecionados independentemente de entre halo, nitro, CCj-C^)alquilo, {Cj-C&)alcoxi, metilo, trifluorometilo, amino, <C|-C6)alquilamino, -CNHCCj-C&Ialqui!,
    C C J-C6)a1qu i1-C-NH-< C χ-C6)a1quilo, -NHCH e -NHC-C C1-C^)alquil?
    J
    Λ “ s R ' e R são cada usi deles seleccionado independentemente de entre hidrogénio, hidroxi, halo, amino, oxo C-0), nitrilo, ÍC,-C,lalquilamino, di~<C~C,)alquílamino, ÍC,-C,lalcoxi,
    AC! 1 £3 A £3
    O 0 ii « <Cl-C6) alqui l-o-c-, CC^C^lalquil-O-C-ÍC^ -C^alquil-, (C„-C,> a1qu i1 -C-0-, C C, -C. )a1qui1 -C- í C, ~C, )al qui 1 -0i A ’ 16“ I A “ i £5
    ÍC.-C,lalqui1-C-, (C,-C,)alquil-C-CC»~C,lalquil-, e os radicais indicadas na definição de R~;
    4 7 :oíd a condição de que Ca) nem R n-em R’ podem formar,
    C b) juntamente com o carbono ao qual está ligado, um anel com Ff , _4 7 quanao R e R estão ligados ao mesmo átomo de carbono, então entre hidrogénio, fluoro to coro o carbono ao qual é seleccionado independentemente de 4 7 e CC,-C,)aiquilo. ou R e R', em conjunlo estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado CCe-C,) que forma um composto espiro com o anel O £3 contendo azoto ao qual estão ligados, Cc) R* não é benzidrilo, e 4 7 >,o) nem R nem R estão ligados na posição i!6“ do anel piperidina;
    ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitávels caracterizado por comoreends
    Ca) a redução de um composto da fórmula em que 1-0% R'' mente? e
    R*“ e R’ são tai como foram definidos anterior
    Cb) a reacção facultativa do composto ds fórmula IA assim obtido com um ácido farmaceuticamente aceitável'.
  2. 2â« - Processo de acordo com a reivindicação 19 caracterizado por o referido composto da fórmula VI ser obtido por reacção de um composto da fórmula com cisnoboro-hidreto de sódio cu *7* e um composto da fórmula R°CHO em triacetoxiboro—hidreto de sódio que RJ -é definido tal como na reivindicação •í
    J. a
    157
  3. 3â. - Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula
    R6 em que R4, R“, R', R’~ e R' são tal como foram definido-s na reivindicação 1;
    m é um número inteiro de O a 6, e qualquer uma das ligações simples carbono-carbono do referido CCH„1 podem ser
    Z JB facultativamente substituídas por uma dupla ligação carbono-carbono ou por uma tripla ligação carbono-carbono, e qualquer um dos átomos de carbono do referido ÍCH„=_. pode ser facultativamente substituído com R ;
    ς>
    R6 é NHCR9, MHCHJR9,
    30.-.R' ou um dos radicais indicados - ο δ -} em qualquer uma das definições de R , R e R';
    Re ê oximino C-NOH) ou um dos radicias indicados em qualquer uma das definições de R^, R^ e Rz;
    p9 & /£ lalqui Io, hidrogénio, fenilo, ou fenil-CC^---C,lalquilo; o · J
    J í-jq .X' , ν'»’·* ·· ·-'-' com a condição de que Ca) quando m ê 0, R’ está ausen4 6 7 te, Cb) nem R', R nem R‘‘ podem formar, em conjunto com o carbono 3 4 7 ao qual estão ligadas, um anel com R' , e Cc) quando R e R estão 4 Ύ liqados ao mesmo átomo de carbono, então cada um de entre R ' e R' quilo, ou R e ligados, formam um anel carbocíclico satuí um composto espiro com o anel contendo ligados, Cd) R^ não é benzidrilo, e Ce) ligados na posição 6 do anel piperidina;
    io e <C,~ C, /al- i es ao qual estão —C.) que forma O ao qual estão 7 nem R estão
    ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente
    -aceitável;
    caracterizado por compreender
    Ca) a reacção de um compus Lo da fórmula IA, tal cosho foi definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula ó A
    R —ÍCH^l^-X, em que R’~' ê tal como foi definido anteriormente, X é halo, uma das ligac-Ses simples carbono-carbono do referido (Ct-L,) z <0 pode ser facultativamente substituída por uma» dupla ligação carbono-carbono, e qualquer um dos átomos de carbono do referida (CH,-,) pode ser facul ta ti vamente substituído com R°s e ζ. m vp) a reacção facultativa do composto da fórmula IB assim obtido cora um ácido farmaceuticamente aceitável.
    fórmula
    J âa.
    Hrouessu para íreparação de um coraoosto da
    0 7 4 5 »m que R , R, R , R reivindicação í;
    dU definidos tal corao na e R“ é hidroqénio ou ίϋ,-C_)alquilo substituído facul18' tativamente com hidroxi, alcoxi ou fluoro?
    com a conaiçao mesmo átomo de carbono, então
    Λ Ύ de que quando R e R estão ligados ao 4 ou cada um de entre R' e R' é de entre hidrogénio, fluoro e e RZ, em conjunto com o carbono ao qual
    Á i—* estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado CC^-C^l que forma um composto espiro com o anel contendo azoto ao qual estão seleccionado independentemente í L , *”*u, í a. 1 qu i 1 o , ou R ligados, ífa) R não é benzidrilo, e íc) nem h‘ ligados na posição ”6 do anel piperidina;
    ou de um seu sal de adicao de ácidos aceitável caracterizado por compreender?
    -.4 nem R' estão armaceuticamen ce ía.) a redução de um composto da fórmula em que RJ .,u são definidos tal como na reivindicação 1 e R1 é definido como anteriormente? e (b) a reacção facultativa do composto da fórmula IC assim obtido com um ácido farmaceuticamente aceitável.
    referido composto da composto da fórmula
    Processo da reivindicação 4, caracterizado por o fórmula VII ser obtido por reacção de um em que R^, ção 1, com r-'5 um
  4. 4 S '7
    R , R- e R composto da são definidos , r.l =
    Tormula Ra, ta em como na que X é reivindicahalo e R é definido tal como na reivindicação
    J lól óã, - Processo psrs s preparação de um composta da fórmula IB, tal como foi definido na reivindicação 3, ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável?
    caracterizado por compreenders (a) a redução de um composto da fórmula em que R, R, R 5 R e R são definidos tal como na reivindicaí- - £3 8 ção 1 e R , R' em são definidos tal como na reivindicação 3, e
    Cb) a reacção facultativa do composta da fórmula Id assim obtido com um ácido farmaceuticamente aceitável.
    Processo para a preparação de um composto da fórmula
    J sffl que R'1-,, R “ , R , 1 reivindicação 1 e R”
    -5 7
    K e R são tal como foram definidos é definido tal como na reivindicação 4;
    na caracterizada por compreender a reacção de um composto em que R^? ção ί, com definido t
    Τ λ cr ”T
    R’~'? R. 3 R* e Rz sao definidos tal coíno i
    um composto da fórmula R X, em que X Λ como na reivindicação 4, na rei v i n dic a·>
    halo © R í
    Bã» — Processo para a preparação de um composto tendo a !ó rmu1a
    Η
    Ο X 4 r 7 em que R, R~, R , R s R' são definidos tal como na reivindicação 1;
    e Y é <CH.-j>n em que n é um número inteiro de 1 a e em qus qualquer uma das ligações simples carbono-carbono no referido > pode ser substituída facultativamente por uma dupla ligação carbono-carbono ou por uma tripla ligação carbono-carbono, e em que qualquer um dos átomos de carbono do Z|<
    referida pode ser substituído facultativamente com R , e sm que qualquer um dos átomos de carbono do referido (CfL,) pode ser substituído facultativamente com R7;
    com a condição de que (a) nem R
    Rw nem R' pode formar, juntaments com o carbono ao qual está ligado, um anel com R'~‘, e Cb) quando R^ e R' estão ligados ao mesmo átomo de carbono, então ou cada um de entre R** e R? = te de entre hidrogénio, fluoro e se1ecc ionado indeoendentemenu_
    -C, lalquilo, ou R~ e R' juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam um anel carbocíclico saturado CC^.-CA) que forma um composto espiro com o anel contendo azoto ao qual estão ligados;
    '· ou. de um seu sal ds adiçao ds ácidos farmacêuticamente aceitável?
    c arac ter izado por coispreender s
    Caí a reacção de utn composto da fórmula
    H
    - _·ζ 4 _7 em que Ff, K? R ? R e R’ são definidos tal como na reivindicação ί, Y é- definido como anteriormente e Cbz ê carbobenzilaxi, com formato de amónio na presença, de paládio sobre carvão? e
    Cb) a reacção facultativa do composto da fórmula ID assim obtido com um ácido farmaceuticamente aceitável»
  5. 9ã» - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido composto da fórmula XX ser obtido por reacção de um composto da fórmula
    165 o a 5 7 em que R**, R’? R a R são definidos tal como na reivindicação i e V é definido tal como na reivindicação 8, com cianoboro-hidreto de sódio ou trlacetoxiboro-hitireto de sódio e um composto da fórmula R3CHO5 em que R’' é definido tal como ns reivindicação 1, lôâ» - Processo para a preparação de 5-amino—2-feni 1™ piperidina, caracterizado por se proceder à hidrogenólise da
    3-C 2-metox iben z i1amino)-2-feniIpiperid ina.
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