PT632809E

PT632809E - Derivados de quinuclidina como antagonistas de substancias p

Info

Publication number: PT632809E
Application number: PT93907099T
Authority: PT
Inventors: Masami Nakane; Kunio Satake; Hiroaki Wakabayashi
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-03-23
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 2001-12-28
Also published as: DE69330714D1; NO943526D0; CA2132541C; HU9402745D0; JP2656702B2; AU3782493A; NO943526L; ZA932016B; KR950700908A; FI944394A; DK0632809T3; WO1993019064A1; EP0632809B1; JPH05320162A; IL105098A0; FI944394A0; GR3037025T3; ATE205207T1; DE69330714T2; EP0632809A1

Description

« -1 /ki l^rh ~ \

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINUCLIDINA COMO ANTAGONISTAS DE SUBSTÂNCIA P"

Campo Técnico

Esta invenção refere-se aos derivados peptídicos de quinuclidina úteis de interesse para as áreas da química e da quimioterapia médica. Mais particularmente, diz respeito a uma nova série de substituídos 3-aminoquinuclidina substituída de forma peptídica, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmacêuticas contendo estes compostos, que sejam de valor especial com vista à sua capacidade de antagonizar a substância P. Deste modo, estes compostos são utilizáveis no tratamento das disfunções gastrointestinais, das disfunções do sistema nervoso central, das doenças inflamatórias, da asma e da algia ou da enxaqueca. Técnica Anterior E.J.Warawa, na USP 3560510 descreve certas 3-amino-2-benzidril-quinuclidinas como utilizáveis como agentes diuréticos, com os correspondentes compostos 3-benzilamino não substituídos actuando como os intermediários das mesmas. Adicionalmente, E.J.Warawa et al. no Journal of Medicai Chemistrv.Vol. 18, p. 587 (1975) generalizam este trabalho a outros membros da série em que o grupo 3-amino seja etilamino, β-feniletil amino, β-isopro-pilamino, ou 2-furfurilamino, mas em nenhuma circunstância é mencionada qualquer substituição no próprio grupo fenilo e o grupo 2-benzidrilo é sempre simetricamente substituído (ou não substituído). -2-

Para além disso, nenhum dos documentos acima mencionados ensina ou sugere que qualquer um destes compostos sejam utilizáveis como antagonistas de substância P. A substância P é um produto natural, um undecapéptido pertencendo à família de péptidos da taquicinina, sendo estes últimos assim designados devido à sua acção estimulatória expedita do tecido do músculo liso. Mais especialmente, a substância P é um neuropéptido farmaceuticamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo sido isolado originalmente de tripas) e possuindo uma sequência de aminoácidos característica que é descrita por D. F. Veber et al. na USP 4680283. O amplo envolvimento da substância P e de outras taquicininas na patofísiologia de numerosas doenças foi amplamente demonstrado na especialidade. Por exemplo, foi demonstrado recentemente o envolvimento da substância P na transmissão da algia ou da enxaqueca ( ver B. S. Sandberg et al., Journal of Medicai Chemistry.Vol. 25, p. 1009 (1982)), assim como nas disfunções do sistema nervoso central tais como a ansiedade e a esquizofrenia, nas doenças respiratórias e inflamatórias, respectivamente como a asma e a artrite reumatóide, e nas disfunções gastrointestinais e nas doenças do tracto gastrointestinal, como a colite ulcerativa e as doenças de Crohn, etc. (ver D. Regoli no “Trends in Cluster Headaches” editado por F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp. 85-95).

No passado recente, algumas tentativas foram realizadas para preparar substâncias do tipo péptido que sejam antagonistas da substância P e outros péptidos tipo taquicinina de modo a tratarem mais efectivamente as diversas disfunções e doenças listadas anteriormente. A natureza do tipo de péptido destas substâncias tomam-nos demasiado lábeis sob o ponto de vista metabólico para servirem como agentes terapêuticos práticos no tratamento das doenças. Por outro lado, os antagonistas não pcptídicos da presente invenção, não possuem este inconveniente, sendo bastante mais estáveis sob o ponto de vista metabólico do que os agentes conhecidos dos especialistas previamente mencionados.

De entre os documentos de interesse respeitantes à presente invenção, apresentam-se a WO 90/05729 ( correspondendo à Patente U.S. No. 5.162.339), a JP (pedido.) 325237/91 (correspondendo à publicação de patente PCT No. WO 92/20676) e à JP (pedido) 065337/92.

Em particular, a WO 90/05729 descreve uma série de cis-3-[(cíclico)metilamino]-2-[arilmetilo(a-substituído)]quinuclidinas incluindo os derivados de 2-benzidrilo, os derivados de benzidrilo 2-substituídos ( em que os substituintes sejam alquilo, alcoxilo, halogénio e similares), os derivados de 2-(bis-(2-tienil)metilo) e similares. A JP (pedido) 325237/91 descreve principalmente uma série de 3-[2-metoxi-5-benzilamino(substituído)]-2-benzidril quinuclidinas incluindo os derivados de 4-alcenilo, os derivados de 6-fenetilo, os derivados de 5- e 6-dialquilaminocarbonilo, os derivados de 5-alquilaminocarbonilo, os derivados de 6-hidroxialquilo, os derivados de 5-alquilaminocarbonilo, os derivados de 5-ami-nocarbonilo, os derivados de 5-carboxilo, os derivados de 5- e 6-alcoxicarbonilo, os derivados de 5-(N-alcoxi-N-alquil)aminocarbinilo, os derivados de 5-morfo-linocarbonilo e similares.

Adicionalmente, os compostos de quinuclidina revelados na JP (pedido) 325237/91 possuem vários tipos de substituintes na posição do grupo benzilamino, isto é, alcoxilo (metoxilo), alquilo (isopropilo), alquiltio (metiltio), alcoxilos substituídos com halogénio (trifluorometoxilo), halogenoalquilsulfi-nilos (metilsulfmilo), dialquilamino (dimetilamino) e similares. /Ο • i'"*} -4- /

Para além disso, demonstram que os compostos revelados em ambas as WO 90/05729 e JP (pedido) 325237/91 possuem actividade antagonista da substância P, actividade anti-inflamatória e actividade anti-psicótica.

Nestas circunstâncias, os actuais inventores trabalharam para prepararem compostos úteis como antagonistas da substância P, e após uma pesquisa extensa, conseguiram com sucesso sintetizar uma série de compostos que serão descritos em detalhe a seguir.

Breve Descrição da Invenção A presente invenção apresenta novos derivados peptídicos de 3-aminoquinocludina com a seguinte fórmula química

e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes em que, X1 seja 2-metoxilu,

Ar1 e Ar2 sejam cada um fenilo; X2 seja seleccionado de um grupo consistindo de etilo, n-propilo, isopropilo, t- -5- -5-

/< butilo, metiltio, mctilsulfínilo, mctilsulfonilo, trifluorometoxilo dimetilamino e N-metil-N-metilsulfonilamino; A seja Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1 -; Y seja -CONH2 ou -COOH; # R1 seja hidrogénio; m seja zero; n seja zero ou um; e R2 seja hidrogénio, metilo, benzilo ou isobutilo.

Os compostos com a fórmula I são úteis como antagonistas da substância P e são úteis para o tratamento ou prevenção dos estados selec-cionados de entre o grupo constituído por doenças inflamatórias (isto é, a artrite, a psoríase, a asma e a doença inflamatória do intestino), a ansiedade, a depressão ou as disfunções distímicas, a colite, a psicose, a algia, a doença de refluxo gastro-esofágico, as alergias como o eczema e a rinite, a doença de obstrução crónica das vias respiratórias, as disfunções de hipersensibilidade como a provocada pela hera venenosa, a doença vasoespática como a angina, a enxaqueca e a doença de Reynaud, as doenças fibrosantes e do colagénio tais como o escleroderma e a fasciólase esinofílica, a distrofia reflexa do simpático tal como o síndroma do ombro/mão, as disfunções de habituação como o alcoolismo, as disfunções somáticas relacionadas com o “stress”, as neuropatias periféricas, as neuralgias, as disfunções neuropatológicas como a doença de Alzheimer, a demência relacionada com a SIDA, a neuropatia dos diabetes e a esclerose múltipla, as disfunções relacionadas com o aumento ou supressão imunológica como o lúpus eritomatoso sistémico, e as doenças reumáticas como a fibrosite nos mamíferos, incluindo o ser humano. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas para antagonizarem a substância P em mamíferos que inclua um veículo ou um diluente farmaceuticamente aceitável e um composto com a fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Estes compostos são úteis para o tratamento ou prevenção de estados seleccionadas de entre o grupo consistindo de doenças inflamatórias (isto é, a artrite, a psoríase, a asma e a doença inflamatória do intestino), a ansiedade, a depressão ou as disfunções distímicas, a colite, a psicose, a algia, adoença de refluxo gastro-esofágico, as alergias como o eczema e a rinite, as doença de obstrução crónica das vias respiratórias, as disfunções de hipersensibilidade como a provocada pela hera venenosa, a doença vasoespática como a angina, a enxaqueca e a doença de Reynaud, as doenças fibrosantes e do colagénio como o escleroderma e a fasciólase eosinofílica, a distrofía reflexa do simpático como o síndroma do ombro/mão, as disfunções de habituação como o alcoolismo, as disfunções somáticas relacionadas com o “stress”, as neuropatias periféricas, as neuralgias, as disfunções neuropatológicas como a doença de Alzheimer, a demência relacionada com a SIDA, a neuropatia dos diabetes e a esclerose múltipla, as disfunções relacionadas com o aumento ou supressão imunológica como o lúpus eritomatoso sistémico, e as doenças reumáticas como a fibrosite nos mamíferos, incluindo o ser humano.

Os compostos preferidos desta invenção são os seguintes: (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(5-isopropil-2-metoxibenzil- amino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; -7- (3R,4S,5S,óS)-N-CarbuAÍinelil-5-(5-isupiupil-2- metoxibenzilamino)-5-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5 S,6S)-N-( 1 -Carbamoiletil)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilammo)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-(2-Carbamoiletil)-5-(5-isopropil-2- metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(5-t-butil-2- metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(5-etil-2-metoxibenzilamino)- 6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(2-metoxi-5- metilsulfonilbenzilamino)-6-difemlmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(2-metoxi-5- metilsulfinilbenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(2-metoxi-5-metiltiobenzil-amino)-6-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; e (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(2-metoxi-5- trifluorometoxibenzil-amino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3- carboxamida. -8-

A ι

Um composto particulannente preferido é a (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoilmetil-5-(2-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida.

Os anteriores compostos da fórmula I formam sais de adição ácida. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis são os que são provenientes de ácidos que formem sais de adição ácida não tóxicos.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas e descrições das reacções que se seguem. Nos esquemas e descrições das reacções seguintes, X1, X2, Ar1 e Ar2 , exceptuando indicação em contrário, são tal como definidas anteriormente. O símbolo A representa neste documento um amino ácido devidamente protegido sob a forma de um seu derivados carboxamida.

ESQUEMA GERAL DE SÍNTESE

Via 1

< I I > -9-

At Λλ'' ry- ΐ C. C.

Via 2

Via 3

O composto de partida (i) pode ser preparado da carboxamida correspondente de acordo com o procedimento no nosso anterior pedido [JP (pedido) 325237/91] e conforme o exemplo 1. A introdução de um amino ácido no composto (i) para se produzir o composto (ii) pode ser realizada por uma variedade de métodos convencionais para a síntese do péptido seguindo a descrição em “Peptide svnthesis. the basis and experiments” editado por N. Izumiya, 1985 (Maruzen).

Por exemplo, estes métodos incluem urn método de éster activado com ácido clorídrico ou uma mistura de anidridos ácidos, e um método por condensação com a utilização de um agente de condensação apropriado que seja seleccionado de entre a diciclohexilcarbodi-imida (DCC), a carbodi-imida solúvel em água, a 2-etoxi-N-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, agente Bop, o ácido dietilcianofosfórico e a difenilfosfolilazida e similares.

Se necessário, a adição de uma amina terciária como a trietilamina pode promover a reacção de condensação. Além disso, para se evitar a racemização, a utilização de N-hidroxisucinimida, N-hidroxibenzotriazol ou 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina, etc. nesta reacção, pode conduzir aos resultados pretendidos.

Tipicamente, o composto (ii) pode ser preparado a partir do composto (I) e um amino ácido ou o sal deste que seja protegido por um grupo amino ou grupo amino mono ou dialquil substituído, pela utilização de um agente de acoplamento peptídico como a DCC ou o ácido dietilcianofosfórico num solvente inerte como o cloreto de metileno, THF, DMF etc. e na presença de trietilamina.

Subsequentemente, o composto resultante (ii) pode ser convertido no composto (iii) por aminação redutora. Esta via é baseada na introdução directa de um grupo equivalente de benzilamino na posição 3 da quinuclidina. A reacção é tipicamente conduzida em dois passos.

No primeiro passo, a formação da imina a partir do composto (ii) e da correspondente benzilamina é realizada por aquecimento à temperatura de refluxo num solvente inerte como o tolueno ou o benzeno etc. na presença de uma quantidade catalítica de ácido (isto é, ácido p-tolueno-sulfónico ou canforsulfónico (CSA)) sob condições dehidrolíticas. - 11 -

Em alternativa, pode ser utilizado como catalisador ácido um ácido de Lewis como o cloreto de alumínio ou o tetracloreto de titânio etc.. Sob estas condições catalíticas variando entre -78°C e a temperatura ambiente, a utilização nesta reacção de um solvente como o acetonitrilo ou o cloreto de metileno e de um agente desidratante como os peneiras moleculares pode conduzir aos resultados pretendidos.

No segundo passo, a imina é reduzida para se produzir o composto pretendido (iii). Esta redução pode ser realizada quer por hidrogenação catalítica, quer por reacção com os reagentes hidreto adequados tais como os borahidretos, boranos ou hidretos de alumínio. Tipicamente, são utilizados NaBH4, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3 na presença do ácido acético.

Os dois passos de reacção acima mencionados podem ser realizados continuamente de uma só vez. Neste caso, a utilização de NaBH3CN em metanol na presença de ácido acético é um procedimento eficaz.

Finalmente, o composto (iii) pode ser convertido no ácido carboxílico correspondente [composto (iv)] por hidrólise ácida num ácido inorgânico como o HC1 entre a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo, durante 30 minutos a várias horas.

Ainda mais, o ácido carboxílico resultante (iv) pode ser convertido no éster correspondente por aquecimento numa solução alcoólica na presença de um catalisador ácido.

Em alternativa, o composto (iii) pode igualmente ser preparado de acordo com a via 2 de síntese acima mencionada. O composto (iii) pode ser preparado por condensação peptídica a partir do composto (iv) de acordo com a nossa, própria descrição anterior da especialidade [Jp (pedido) 325237/1992] c um amino ácido que possa ser protegido no seu grupo carboxilo. Podem-se aplicar, nesta reacção, as condições gerais de síntese descritas na via de síntese 1 para os diversos métodos da síntese peptídica. Sob estas condições, a utilização de agentes de acoplamento peptídico como os derivados de carbodi-imida (por exemplo DCC, etc.) num solvente como DMF ou THF pode conduzir aos resultados preferidos, da reacção de um amino ácido protegido (por exemplo carboxamida, éster de alquilo inferior ou éster de benzilo, etc.) com o composto (iv). Nesse momento, a adição opcional de um agente básico ( por exemplo, trietilamina, etc.) pode conduzir a bons resultados.

Para além disso, o método descrito na via de síntese 3 pode igualmente ser utilizado como o terceiro método de preparação do composto (iii) da presente invenção. Neste método de síntese, o composto (iii) pode ser produzido por aminação redutora do 3-amino quinuclidina (v) contendo um amino ácido como substituinte A, com o benzaldeído substituído correspondente. A reacção de aminação redutora processa-se nas condições de reacção habituais por se realizar pela via de um intermediário de imina estável. Tipicamente, a utilização de agente de borano (isto é, NaBH3CN ou NaBH(OAc)3, etc.) conduzem a bons resultados. O composto de partida (v) pode ser obtido por desbenzilação do composto (iii). As condições de reacção preferenciais para a desbenzilação são a hidrogenólise com o catalisador de paládio (isto é, paládio ou hidróxido de paládio) que pouco afecta os outros grupos funcionais do composto (v).

Os compostos (iii) pretendidos, preparados segundo os métodos acima mencionados, podem ser isolados e purificados por procedimentos convencionais, como a recristalização ou a cromatografia.

Como foi mencionado anteriormcnte, os métodos de síntese incluem tipicamente as três vias de síntese acima mencionados.

Considerando que todos os compostos de quinuclidina desta invenção possuem pelo menos quatro centros assimétricos, estes são capazes de ocorrerem sob várias formas ou configurações estereoisoméricas. Assim, os compostos podem existir separadamente sob as formas ópticas activas (+)- e assim como misturas racémicas ou (±) destas. Pretende-se incluir todas estas formas no âmbito desta invenção. Por exemplo, os diastereómeros podem ser separados por métodos bem conhecidos para os especialistas desta técnica, isto é, por cristalização ffaccionada ou similar, enquanto que os isómeros opticamente activos podem ser obtidos por resolução do composto pretendido final ou os seus intermediários com os métodos normalizados da química orgânica.

Visto que a maioria dos compostos de 3-benzilamino-2-benzidril quinuclidina desta invenção são compostos básicos, ele são capazes de formar uma larga variedade de diferentes sais com diversos ácidos inorgânicos e orgânicos.

Embora os sais dos compostos de fórmula I tenham que ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, na prática muitas vezes é desejável isolar inicialmente da mistura de reacção o composto base de quinuclidina sob a forma de um sal farmaceuticamente inaceitável e depois o converter simplesmente para o composto na base livre por tratamento com um reagente alcalino e depois, subsequentemente converter a base livre num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido do composto de quinuclidina desta invenção são facilmente preparados por tratamento do composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido, num meio solvente aquoso ou num -14-

Ai. n } \ u solvente orgânico adequado, como o metanol ou etanol. Depois da evaporação cuidadosa do solvente, obtém-se prontamente o sal sólido pretendido.

Os ácidos a serem utilizados para a preparação do sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável dos acima mencionados compostos à base de quinuclidina desta invenção são os que formem sais de adição ácido não tóxicos, isto é, sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, como os sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato ou bi-sulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bi-tartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato [isto é, l,r-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].

Alguns compostos de quinuclidina da invenção que contenham também grupos acídicos são capazes de formarem sais básicos com diversos catiões aceitáveis. Exemplos destes sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e em particular, os sais de sódio e potássio. Todos estes sais são preparados por técnicas convencionais.

As bases químicas utilizadas como reagentes para a preparação dos sais básicos farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formem sais básicos não tóxicos com os derivados ácidos de quinuclidina aqui descritos. Em particular, estes sais básicos não tóxicos incluem as formas derivadas de catiões farmaceuticamente aceitáveis como os sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc. Estes sais podem ser preparados facilmente pelo tratamento dos compostos acídicos de quinuclidina anteriormente mencionados com uma solução aquosa contendo o catião farmaceuticamente aceitável pretendido, e depois evaporando a solução resultante até a secura, de preferência a pressão reduzida. Em alternativa, elas também podem ser preparadas pela mistura em conjunto de soluções alcanóicas inferiores dos compostos acídicos e o alcóxido do metal alcalino, seguindo-se a evaporação da solução resultante à secura do mesmo modo como anteriormente descrito. Em qualquer dos casos, são utilizadas de preferência quantidades estequiométricas dos reagentes de modo a garantir a conclusão da reacção e o rendimento máximo da produção do produto final pretendido.

Os compostos activos de quinuclidina da presente invenção apresentam actividades significativas de ligação aos receptores da substância P e portanto, são de valor para o tratamento de uma larga variedade de estados clínicos que sejam caracterizados pela presença do excesso da mencionada actividade da substância P. Estas condições incluem disfunções gastrointestinais como a úlcera e a colite e outras doenças similares do tracto gastrointestinal, as disfunções do sistema nervoso central como a ansiedade e a psicose, as doenças inflamatórias como a artrite reumatoide e as doenças inflamatórias do intestino, e as doenças respiratórias como a asma, assim como a algia em qualquer um dos estados anteriormente mencionados, incluindo a enxaqueca. Por isso, estes compostos são facilmente adaptados para o uso terapêutico como antagonistas da substância P para o controlo ou/e tratamento de qualquer uma dos estados clínicos anteriormente mencionadas nos mamíferos, incluindo os seres humanos.

Alguns compostos da presente invenção, quando testados como agentes anti-inflamatórios, apresentam um grau significativo de actividade no teste do edema da pata do rato induzido com óleo de mostarda [descrito por F. et al., British Journal of Pharmacology. Vol. 105, p. 527 (1992)] e o teste do extravasamento do plasma induzida pela capsaicina na uretra da cobaia [descrito por A. Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology. Yol. 217. p. 191 (1992)].

Os compostos de quinuclidina radiológicamente rastreáveis com a fórmula acima mencionada, são úteis como instrumentos de pesquisa e de diagnóstico nos estudos dos metabolismos farmaco-cinéticos e nos ensaios ligados ao fármaco quer em animais quer nos seres humanos. São incluídas nas aplicações específicas da investigação, as experiências relacionadas com os radio-ligandos, os estudos de auto-radiografia e os estudos in vivo relacionados, enquanto que as aplicações específicas na área do diagnóstico incluem estudos sobre os receptores da substância F no cérebro humano, a regulação alto/baixo do estado de doença, e os relacionados in vivo dos tecidos relevantes para a inflamação, isto é, as células do tipo imune ou as células que estão directamente envolvidas nas disfunções inflamatórias dos intestinos e similares. Especificamente, as formas radiológicamente rastreáveis dos compostos de quinuclidina desta invenção são as com trítio e com o isótopo 14C substituídos na 3-aminoquinuclidina.

Os compostos activos da quinuclidina anteriormente descritos podem ser administrados ao sujeito humano quer por via oral, parenteral ou tópica. Em geral, estes compostos são administrados de preferência em doses variando entre cerca de 1,0 mg até cerca de 200 mg por dia, embora ocorram necessariamente variações dependendo do peso e da condição do sujeito a ser tratado e especialmente da via de administração escolhida. No entanto, um nível de dosagem no intervalo entre cerca de 0,05 mg até cerca de 2 mg por quilo do peso corporal por dia é o mais utilizado quando se utilizam estes compostos como agentes anti-inflamatórios. Mesmo assim, ainda poderão ocorrer variações dependendo da resposta individual ao referido medicamento, assim como o da formulação farmacêutica escolhida, do modo de administração e do período de tempo e o intervalo em que a administração é efectuada. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior do intervalo acima mencionado podem ser mais do que adequado, enquanto que noutros casos doses ainda maiores podem ser utilizadas sem causarem efeitos secundários perniciosos desde que os níveis elevados de dosagem sejam primeiro divididos em várias doses menores para a administração ao longo do dia.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados individualmente ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuti-camente aceitáveis por qualquer uma das três vias anteriormente indicadas, e esta administração pode ser efectuada por uma dose simples ou múltipla. Mais parliculaimente, os novos agentes terapêuticos desta invenção podem ser administrados numa larga variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, eles podem ser combinados com variados veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, aerossóis, cremes, emplastros, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e similares. Estes veículos incluem diluentes sólidos ou cargas, meios aquosos estéreis e vários diluentes orgânicos não tóxicos, etc. Para além disso, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçados e/ou aromatizados. Em geral, os compostos terapeuticamente eficientes desta invenção são apresentados sob a forma de dosagem com níveis de concentração variando entre cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.

Para a administração oral, os comprimidos contendo vários excipientes como a celulose microcristalina, o citrato de sódio, o carbonato de cálcio, o fosfato dicálcico e a glicina podem ser utilizados em conjunto com vários desintegrantes como o amido, de preferência amido de milho, de batata ou de tapioca, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como o polivinilpirrolidina, a sacarose, a gelatina e a goma arábica. Para além disso, agentes lubrificantes como o estereato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são em muitas vezes utilizáveis para a formação do comprimido. Composições sólidas do tipo similar podem ser utilizados como cargas nas cápsulas de gelatina, os materiais de preferência para esta aplicação incluem a lactose ou o açúcar do leite assim como polietilenoglicóis de peso molecular elevado. Quando são pretendidas suspensões aquosas e/ou elixires para a administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias corantes ou pigmentos, c, se necessário, também agentes emulsionantes e/ou de suspensão, em conjunto com diluentes como a água, etanol, propileno glicol, glicerina e diversas combinações destes.

Para a administração parenteral, glicol podem ser utilizadas soluções do composto da presente invenção em óleo de gergelim ou de amendoim ou em propileno. Se necessário, as soluções aquosas devem ser devidamente tampo-nizadas (de preferência com o valor do pH próximo de oito) sendo inicialmente o diluente líquido tomado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para a utilização em injecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para a utilização em injecções intra-articulares, e subcutâneas. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é facilmente efectuada pelas técnicas farmacêuticas habituais e do conhecimento dos especialistas desta técnica. Adicionalmente, também é possível administrar os compostos da presente invenção por aplicação tópica para o tratamento dos estados inflamatórios da pele e isso pode ser de preferência conseguido por meio de cremes, geleias, geles, pastas, emplastros e similares, de acordo com a prática farmacêutica habitual. A actividade dos compostos da presente invenção, como antagonistas de substância P, é determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais receptores nos tecidos caudados bovinos ou das células IM-9, empregando ligantes radioactivos. A actividade de antagonista de substância P dos compostos de quinuclidina aqui descritos é avaliada utilizando os procedimentos normalizados das experiências descritos por M. A. Cascieri et al., descritos no Journal of Biological Chemistrv. Vol. 258, p. 5158 (1983). Este método envolve essencialmente na determinação da concentração do composto individualizado necessário para reduzir em 50% a quantidade dos ligantes da substância P radiologicamente rastreáveis nos seus locais, receptores nos referidos tecidos isolados do bovino ou nas células IM-9, de modo a proporcionar valores característicos de IC50 para cada um dos -19-

At r> compostos testados. Neste teste, alguns dos compostos preferidos indicam valores do limite inferior de IC50, na gama de 0,51 -6,51 nM, no que se refere à inibição da ligação ao seu receptor. Os compostos mais preferidos indicam valores do limite inferior de IC50 inferiores a 0,1 nM. A actividade anti-inflamatória dos compostos da presente invenção é demonstrada no anteriormente mencionado teste do edema da pata do rato induzido pelo óleo de mostarda.

Neste teste, a actividade anti-inflamatória é determinada como a percentagem da inibição do extravasamento do plasma da proteína na pata posterior dos ratos femea Sprague-Dawley (pesando entre 100-150 g), em resposta à aplicação do óleo de mostarda na pele do dorso.

Os compostos da presente invenção são dissolvidos a 0,1% em metil celulose/água e doseados oralmente uma hora antes da aplicação do óleo de mostarda. Após a injecção intravenosa com a solução de injecção de Evans Blue (50 mg/kg, dissolvido numa solução salina incluindo 0,02% de serum de albumina bovina), a pata traseira do rato é pintada com 5% de óleo de mostarda em óleo de parafina e após 20 minutos a pata é amputada, congelada, pulverizada e o corante de Evans Blue extraído e determinado por colorimetria.

Em alternativa, a actividade anti-inflamatória dos compostos da presente invenção é demonstrada pelo teste do extravasamento do plasma induzido pela capsaicina.

Neste teste, a actividade anti-inflamatória é determinada como a percentagem da inibição do extravasamento do plasma da proteína na uretra da cobaia macho Hartley (pesando entre 450-500 g) em resposta à injecção intra-peritoneal da capsacina no animal anestesiado. -20-

»o

Os compostos da presente invenção são dissolvidos a 0,1% em metil celulose/água e doseados oralmente uma hora antes da aplicação da capsaicina. O corante Evans Blue (30 mg/kg) é administrado intravenosamente 5 minutos antes da aplicação da capsaicina. Os animais são sacrificados 10 minutos após a injecção da capsaicina e são removidas ambas as uretras direita e esquerda. O corante Evans Blue é extraído e determinado por colorimetria.

Em ambos os dois testes acima mencionados, os compostos são considerados activos se a diferença da resposta entre os animais tratados com o fármaco e o grupo de controlo recebendo unicamente o veículo, sejam estatisticamente significativos. A actividade anti-psicótica dos compostos da presente invenção como agentes neurolépticos para o controlo de disfunções psicóticas diversas é determinada primeiramente pelo estudo da sua capacidade em suprimir a hipermobilidade induzida pela substância P nos ratos. Este estudo é efectuado doseando primeiro os ratos com um composto de controlo ou com um composto de teste apropriado da presente invenção, depois injectando os ratos com a substância P por administração intra-cerebral por meio de uma cânula e depois medindo a resposta locomotora individual ao referido estímulo. A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos. O espectro da ressonância magnética nuclear do protão (RMN) foi medida a 270 MHz, exceptuando indicação em contrário, para as soluços em ticlorometano deuterado (CDCI3) e as posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) a campos mais baixos a partir do tetrametilsilano. As configurações dos picos são indicadas como se segue: s, singuleto; d, dubleto, t, tripleto; m, multipleto; lg, largo.

EXEMPLOS

HCI conc.

H0'cVtY° E„,, MCI Ο^Λν Ph EtaN

POCN

Cf)

Ph

Dtir

CSP>r/k^k/NHí

NaBHCOflc)3

Tolueno

Rc OH

Ph EXEMPLO 1

Dicloridrato de í3R*.4S*.5S*.6S*)-N-Carbamoilmetil-5-(5-isopro-pil-2-metoxibenzilamino'>-6-difenilmetil-l-azabicicIor2.2.21octano-3-carboxa-mida (A) (3R*.4R*VN.N-Dieti1-5-oxo-l-azabiciclor2.2.2]octano-3-carboxamida. 1

Uma solução de N,N-dietil-4-metoxicarbonil-l-(metoxicarbonil)-metilpiperidina-3-carboxamida (159 g, 0,503 mol) em tolueno (700 ml) foi adicionada gota a gota durante um período de 2,5 horas a uma solução de t-butóxido de potássio (169 g, 1,51 mol) em tolueno (1,9 L) a 110 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora e arrefecida até a temperatura ambiente. Adicionou-se água (400 ml) e as fases foram aquecidas até refluxo durante 2 horas. Após a separação da fase orgânica, a fase aquosa foi neutralizada e extraída com EtOAc durante 15 horas utilizando um aparelho de extracção contínua. As fases orgânicas misturadas foram secas sobre MgS04 e concentradas. A recristalização a partir do etanol produziu o composto 1 (34,6 g, 31%) sob a forma de um cristal incolor. TLC (silica gel): Rf=0,4 (5:1 CH2Cl2/MeOH). (B) (3R*.4R*V6-Benzilideno-N.N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo-[2.2.21octano-3-carboxamida. 2

Uma mistura de J_ (34,6 g, 150 mmol), benzaldeído (17,4 g,160 mmol) e NaOH (6,5 g, 160 mmol) em 400 ml de EtOH esteve em refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento da mistura de reacção até a temperatura ambiente, o cristal amarelo resultante foi recolhido por filtração e lavado com EtOH frio e seco sob vácuo para produzir o (3R*,4R*)-6-Benzilideno-N,N-dietil-5-oxo-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida 2 (38,4 g, 128 mmol). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se produzir uma segunda colheita (3,3 g, 11 mmol) (total 41,7 g, 139 mmol, 93%). TLC (sílica gel): RÊ=0,43 (2:1 EtOAc / Hexano). (C) (3R*.4R*VN.N-Dietil-6-difenilmetil-5-oxo-l-azabiciclo-r2.2.21-octano-3-carboxamida. 3

Um balão de quatro tubuladuras de 1L , equipado com um agitador mecânico e um termómetro foi seco à chama e equipado com atmosfera de N2. Foi colocado CuBr*SMe2 (3,1 g, 15mmol) neste balão, foi adicionado THF seco (400 ml) e arrefeceu-se até -50°C. A esta suspensão foi adicionado brometo de fenilmagnésio 3 M (uma solução em éter, 50 ml, 150 mmol), gota a gota durante um período de 20 minutos e agitou-se durante 30 minutos a -60°C. A esta suspensão reaccional foi adicionada gota a gota sob atmosfera de azoto durante um período de 1 hora uma solução do composto 2 (45g, 150 mmol) dissolvido em THF seco e momo (100 ml). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 horas, e adicionou-se à mistura reaccional NH4C1 aquoso saturado (100 ml) e a fase orgânica foi lavada com NH4C1 aquoso até ao desaparecimento da cor azul. A fase aquosa azul foi extraída com EtOAc (2xl00ml). As fases orgânicas misturadas foram lavadas com salmoura, e secas sobre MgS04. Após filtração e evaporação do solvente, o sólido em bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (Hexano:EtOAc=l :1-1:2 como eluente) para se produzir o aducto-1,2 (1,2 g, 2%) e 0 aducto-1,4 (composto 3, 54 g, 92%). TLC (sílica gel): aducto-1,4 (3) Rf=0,3 e aducto-1,2 Rf=0,85 (2:1 EtOAC/Hexano) (D) (3R*.4R*VN.N-Dietil-6-difenilmeti1-5.5-etilenodioxi-1 - azabiciclo[2.2.21-octano-3-carboxamida. 4

Uma mistura do composto 3 (10 g, 26 mmol), l,2-bis(trimetil-siloxi)etano (6 g, 29 mmol), cloreto de trimetilsililo (20 ml) e etilenoglicol (50 ml) foi aquecida a 100°C durante 20 horas e em refluxo durante 3 horas. Após a remoção dos produtos secundários por destilação (93°C/pressão atmosférica), a mistura foi derramada sobre NaHCC>3 aquoso frio (250 ml) e extraída por três vezes com CH2CI2 (lOOml). Os extractos misturados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto em bmto foi purificado por recristalização a partir de AcOEt-hexano para se produzir o composto 4 (mistura 1:2 na posição 6; 10 g, 25 mmol, 88%). ‘H-RMN (CDCI3):4,64 (d, J=12,lHz; Ph2CHCH de um isómero), 4,33, 4,28 (d+d, J=12Hz; um par de Ph2CHCH e Ph?CHCH de outro isómero) EM (DI-EI); M/z=434 (M+) (E) f3R*.4S*VN.N-Dietil-6-difenilmetil-5.5-etilenodioxi-l-azabiciclo[2.2.21 -octano-3 -carboxamida. 5

Uma suspensão do composto 4 (9,8 g, 22 mmol) em metóxido de sódio (28% em MeOH; 400 g) foi aquecida a refluxo durante 9 horas. A solução resultante foi vertida por sobre gelo (300 ml) e extraída por três vezes com CH2C12 (150 ml). Os extractos misturados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto em bmto foi purificado por recristalização a partir de EtOH para se produzir 0 composto 5 ( mistura de 1:4 na posição 6); 8,4 g, 19 ^-RMN (CDCl3):4,40 (d, J=12,lHz; PI12CHCH de um isómero), 4,34, 3,93 (d+d, J=12,5Hz; um par de Ph2CHCH e Ph?CHCH de outro isómero) EM (DI-EI); M/z=434 (M+) (F) Cloridrato de í3R*.4S*)-6-difeni1metil-5-oxo-l-azabiciclo-r2.2.21-octano-3-ácido carboxílico, 3

Uma solução do composto 5 (5,2 g, 12 mmol) em HC1 concentrado (150 ml) foi aquecida em refluxo durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido e seco para se produzir o composto 6 (1,7 g, 4,6 mmol, 38%; composto 6: (3R* ,4R*)-isómero=4,1). 'H-RMN (CDC13):5,70, 4,81 (d+d, J=11Hz; um par de Ph2CHCH e

Ph2CHCH). (G) f3R*.4S*VN-Carbamoilmetil-6-difenilmetil-5-oxo-l-aza-biciclor2.2.21-octano-3-carboxamida. 7

Uma suspensão do composto 6 (um isómero; 0,93 g, 2,5 mmol) e cloridrato de glicinamida (0,34 g, 3,0 mmol) em DMF (10 ml) foi tratada com trietilamina (0,5 g, 5,0 mmol) à temperatura ambiente. A esta suspensão foi adicionado cianofosfonato de dietilo (0,46 g, 2,8 mmol) seguida de trietilamina (o,28 g, 2,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, vertida por sobre NaHC03 aquoso (50 ml) e extraída por três vezes com AcOEt. Os extractos misturados foram secos sobre Na2S04 e concentrados para se produzir o composto 7 (0,80 g, 2,0 mmol, 82%). -26-

C. y**'t *#x*· !

*H-RMN (CDCl3):4,48 (d, J=12IIz; Ph2CIICII de um isómcro), 4,41 (d, J=12Hz; um par de Ph2CHCH de outro isómero). (H) Dicloridrato de (3R*.4S*.5S*.6S*VN-Carbamoilmetil-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabicicloF2.2.21octano-3-car-boxamida 8

Uma mistura do composto 7 (o,80 g, 2,0 mmol), 5-isopropil-2-metoxibenzil-amina (0,43 g, 2,4 mmol) e CSA (75 mg) em tolueno (20 ml) foi aquecida em refluxo com remoção de água durante 15 horas e depois o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de THF (2 ml) e esta solução foi adicionada a uma solução de sódio NaBH(AcO)3 (1,3 g, 6 mmol) em ácido acético (10 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas e o solvente foi removido. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi neutralizada com NaHC03 e extraída três vezes com AcOEt. Os extractos misturados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. A mistura foi purificada por uma coluna de cromatografia sobre sílica gel (CH2Cl2:MeOH = 10:1). O composto foi convertido ao sal de dicloridrato com HCl/MeOH. O sal foi purificado por recristalização em isopropanol/éter isopropílico para se produzir o composto 8 (0,10 g, 0,16 mmol, 8%). P.F.: 178-183 °C. IV (nujol): 3400, 3160, 3035, 2965, 1671, 1505, 1455, 1255, 709 cm'1. Ή RMN (CDC13): 7,39-7,00 (m, 10H), 6,72-6,30 (m, 5H), 5,69 (lg, 1H), 4,47 (d, J=12Hz, 1H), 3,93 (lg, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,88-3,51 (m, 2H), 3,21-2,42 (m, 8H), 2,39 (lg, 1H), 1,90-1,50 (m, 2H), 1,24-1,13 (m, 6H). -27- h*. ff1 EXEMPLO 2

Clorídrato de ('3R*.4S*.5Si|‘.6S*VN-Carboximetil-S-(5-isopropil-2-metoxibenzilaminoV 6-difenilmetil-1 -azabiciclor2.2.21octano-3-carboxamida 9

Uma solução do composto 8 (base livre; 0,20 g, 0,35 mmol) em HC1 concentrado (5 ml) foi aquecida em refluxo durante 18 horas. O precipitado resultante foi recolhido e seco para se produzir o composto 9 (o,15g, 0,22 mmol, 60%). P.F. 197-200°C. IV (nujol): 2965,1678,1505,1256 cm’1. RMN (CDC13): 7,50-7,96 (m, 10H), 6,65-6,52 (m, 3H), 4,55 (lg, 2H), 3,93 (lg, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,60-2,50 (m, 13H), 21,91 (lg, 1H), 1,20-1,13 (m, 6H). EXEMPLO 3 (3R.4S.5S.6SVN-11 -Carbamoiletil-5-f 5-isopropil-2-metoxiben-7.ilaminoV6-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.21octano-3-carboxamida A uma mistura de dicloridrato de (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-ácido carboxílico (300 mg, 0,5 mmol), bromidrato de alaninamida (100 mg, 0,6 mmol) e trietilamina (70 mg, 0,7 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado clorídrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (160 mg, 0,8 mmol) a 0°C. A mistura -28- /ΐΛ /<y foi agitada a 0°C durante 30 rainulos, e em seguida à temperatura ambiente durante 14 horas. Foram adicionados água e NaHCl e a mistura extraída com CH2C12. Os extractos misturados foram secos, concentrados e purificados por uma coluna de cromatografía sobre sílica gel (CH2Cl2/metanol = 10:1) para se produzir o composto do título (220 mg, 0,39 mmol, 77%). P.F.: 243-245 °C. IV(KBr): 3385,1644,1501,1449 cm4. 'H RMN (CDCI3): 7,40-6,95 (m, 10H), 6,70-6.52 (m, 3H), 6,50-6,35 (m, 2H), 5,43 (lg, 1H), 4,60-4,42 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,90-3,43 (m, 2H), 3,30-2,30 (m, 9H), 2,00-1,50 (m, 2H), 1,43-1,30 (m, 3H), 1,24-1,14 (m, 6H).

Os compostos dos exemplos seguintes (Exemplos 5-9) foram preparados a partir do dicloridrato de (3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-ácido carboxílico e cada um dos derivados de carboxamida correspondentes com um agente adequado de acoplamento do modo semelhante ao da síntese do Exemplo 4. EXEMPLO 4

Dicloridrato de (3R.4S.5S.6SVN-Carbamoilmetil-5-(5-isopropil-2-metoxihenzilaminol-6-difenilmetil-1 -azabiciclor2.2.21octano-3-carboxamida (um diastereómero que se encontra incluído no Exemplo D P.F. 177-180°C. IV (KBr). 3385,2965, 1672,1506,1455,1441,1256,710 cm4. *H RMN (CDCL3, base livre): os mesmos valores dos do Exemplo 1 ( a sua forma racémica correspondente). EXEMPLO 5

Dicloridrato de í3R.4S-5S.6S)-N-f2-Carbamoilmetil)-5-í5-isopro; pil-2-metoxibenzilaminoV6-difeTn'lmetil-l-azabiciclor2.2.21octano-3-carboxa-mida P.F.: 262-264°C. IV (KBr): 3330, 3180,1679, 1660,1543, 1503, 1251 cm'1. *H RMN (CDCl3,base livre): 7,40-7,02 (m, 10H), 6,73-6.59 (m, 3H), 6,62 (lg, 1H), 5,57 (lg, 1H), 4,48 (d, J012Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,88-3,44 (m, 4H), 3,26-3,03 (m, 5H), 2,87-2,42 (m, 6H), 1,87-1,67 (m, 1H), 1,26-1,18 (m, 6H). EXEMPLO 6

Os compostos indicados na tabela a seguir podem também ser preparados a partir das carboxamidas correspondentes de acordo com os procedimentos de síntese dos Exemplo 1, Exemplo2 ou Exemplo 3. -30-

TABELA Fórmula Química Genérica

X*

Y m R2 R1 X2 ho2c 0 i-Bu H i-Pr ho2c 0 Me H i-Pr h2nco 0 H Bn i-Pr ho2c 0 H Bn i-Pr h2nco 0 H H ocf3 h2nco 0 H H Sme h2nco 0 H H SOMe h2nco 0 H H S02Me h2nco 0 H H Et h2nco 0 H H t-Bu -31 - Y m R2 R1 X2 ho2c 0 Bn H i-Pr h2nco 0 Bn H i-Pr hoch2 0 H H i-Pr

As abreviaturas na tabela acima significam o seguinte: i-Pr = isopropilo; i-Bu = isobutilo; Bn = benzilo;

Lisboa, 4 de Outubro de 2001

#

ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a seguinte fórmula química

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que, X1 seja 2-metoxilo; Ar1 e Ar2 sejam cada um fenilo; X2 seja seleccionado de um grupo consistindo de etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, metiltio, metilsulfmilo, metilsulfonilo, trifluorometoxilo, dimetilamino e N-metil-N-metilsulfonilamino; A seja Y-CCH^-CH^MCIUjn-NR1-; Y seja -CONH2 ou -COOH; R1 seja hidrogénio; -2-

m seja zero; n seja zero ou um; e R2 seja hidrogénio, metilo, benzilo ou isobutilo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que a configuração seja (3R*,4S,5S,6S) ou (2S*,4S,5S,6S).
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que seja seleccionado de entre o grupo consistindo de (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoiletil-5-(5-isopropil-2-metoxibenzil-amino)-6-difenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-Carboximetil-5-(5-isopropiI-2-metoxibenzil- amino)-5-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-(l-Carbamoiletil)-5-(5-isopropil-2-metoxiben- zilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-(2-Carbamoiletil)-5-(5-isopropil-2-metoxiben- zilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-carbamoiletil-5-(5-t-butil-2-metoxibenzilamino)- 6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-carbamoiletil-5-(5-etil-2-metoxibenzilamino)-6- difeiiilmelil-l-azabiuiclo[2.2.2]ui;lano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-carbamoiletil-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbenzil- amino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-carbamoiletil-5-(2-metoxi-5-metilsulfmilbenzil- amino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; (3R,4S,5S,6S)-N-carbamoiletil-5-(2-metoxi-5-metiltiobenzil-amino)-6-difemlmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida; e (3R,4S,5S,6S)-N-carbamoiletil-5-(2-metoxi-5-trifluorome- toxibenzil-amino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano-3-carboxamida.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3 que seja (3R,4S,5S,6S)-N-Carbamoiletil-5-(5-isopropil-2-metoxibenzilamino)-6-difenilmetil-l-azabiciclo[2.2.2]octano~3-carboxamida.
5. Uma composição farmacêutica para o tratamento de disfunções gastrointestinais, disfunções do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, asma, algia ou enxaqueca que contenha uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da reivindicação 1 ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Um composto com a seguinte fórmula química -4- em que

Ar, Ar1 e Af2 sejam cada um fenilo

A seja Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1; R1 seja hidrogénio R2 seja hidrogénio metilo, benzilo ou isobutilo Y seja -CONHj ou -COOH;

m seja zero; e n seja zero ou um.
7. [3R*,4S*)-N-Carbamoiletil-6-difenilmetil-5-oxo-1 -azabici- clo[2.2.2]octano-3-carboxamida, um composto de acordo com a reivindicação 6. Lisboa, 4 de Outubro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA