ES2202313T3 - Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia p. - Google Patents
Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la sustancia p.Info
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Abstract
SE PRESENTAN CIERTOS NUEVOS COMPUESTOS DE QUINUCLIDINA SUBSTITUIDA QUE TIENEN LA CAPACIDAD DE ANTAGONIZAR LA SUBSTANCIA P Y QUE TIENEN LA FORMULA (I) EN LA QUE AR1 Y AR2 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE INDEPENDENTILO, TIENILO, FENILO, FLUOROFENILO, CLOROFENILO O BROMOFENIL; X ES -CONR3R4, -CO2R3, -CH2OR3, -CH2HR3R4, O CONR3OR4; R1, R3 Y R4 SON CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, HIDROGENO O ALQUILO C1-C4; R2 ES ALQUILO C1-C4 Y ES ALQUILSULFONILO C1-C4, NALQUIL-N-ALCANOILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO EN LA MOLECULA DE ALCANOIL) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO EN LAS MOLECULAS DE ALQUIL Y DE ALCANOIL, N-ALQUIL-N-ALQUILSULFONILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO EN LA MOLECULA DE ALQUILSULFONIL) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO EN LAS MOLECULAS DE ALQUIL Y DE ALQUILSULFONIL QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO, ALQUENILO C2-C4, ALQUINILO C2-C4, ALQUILO HALOSUBSTITUIDO C1-C4, ALQUILAMINO C1-C4, ALCANOILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO O ALQUILSULFONILAMINO (QUE PUEDE ESTAR SUBSTITUIDO CON HALOGENO) QUE TIENE ENTRE 1 Y 4 ATOMOS DE CARBONO. ESTOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL TRATAMIENTO DE LOS DESORDENES DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL O NERVIOSO CENTRAL Y EN EL ALIVIO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, ASMA, DOLOR Y MIGRAÑA EN LOS MAMIFEROS Y COMO INGREDIENTE ACTIVO EN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA TRATAR TALES CONDICIONES.
Description
Quinuclidinas sustituidas como antagonistas de la
sustancia P.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
útiles de quinuclidina sustituida de interés para los expertos en
el campo de la química médica y de la quimioterapia. Más en
particular, se refiere a una nueva serie de
3-aminoquinuclidinas sustituidas, incluido sus sales
farmacéuticamente aceptables, que tienen un valor especial desde
el punto de vista de su capacidad para antagonizar la sustancia P.
De este modo, estos compuestos se pueden usar en el tratamiento de
los trastornos gastrointestinales, trastornos de sistema nervioso
central, enfermedades inflamatorias, asma, dolor y migraña.
E.J. Warawa en la Patente de los Estados Unidos
nº 3550510 describe algunas
3-amino-2-benzhidrilquinuclidinas
que son útiles como agentes diuréticos, con los correspondientes
compuestos de 3-bencilamino insutistuido que actúan
como intermediarios de los mismos. Además, E, J. Wararwa
et al., en el Journal of Medicinal Chemistry, Vol.18,
p.587 (1975) extiende su trabajo a otros elementos de la serie en
la que el resto 3-amino es etilamino,
\beta-feniletilamino,
\beta-isopropilamino, o 2-furfurilamino, pero en ningún caso hay sustitución del propio grupo fenilo.
\beta-isopropilamino, o 2-furfurilamino, pero en ningún caso hay sustitución del propio grupo fenilo.
Además, ninguno de los documentos arriba
mencionados muestra o sugiere que cualquiera de estos compuestos
sea útil como antagonistas de la sustancia P.
La sustancia P es un undecapéptido que se produce
naturalmente y que pertenece a la familia taquiquinina de los
péptidos, denominándose ésta de este modo por su rápida acción
estimuladora sobre el tejido del músculo liso. Más en especial, la
sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se
produce en los mamíferos (que se ha aislado originariamente a partir
del intestino). Y que posee una secuencia de aminoácidos
característica que se muestra en la Patente de los Estados Unidos
nº 4680263 de D.F. Veber et al. La gran implicación de la
sustancia P y de otras taquiquininas en la patofisiología de
numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica.
Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que la sustancia P
está implicada en la transmisión del dolor o de la migraña (véase
B.E.B Sandberg et al., Journal of Medicinal
Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982)), así como en los trastornos
del sistema nervioso central tal como la ansiedad y la
esquizofrenia, en las enfermedades respiratorias e inflamatorias
tales como el asma y la artritis reumatoide, respectivamente y en
los trastornos gastrointestinales y las enfermedades del aparato
gastrointestinal, como la colitis ulcerosa y las enfermedad de
Crohn, etc. (véase D. Regoli en "Trends in Cluster
Headache" editado por F. Sicuteri et al., Elsevier
Scientific Publishers, Ámsterdam, 1987, pp.
85-95).
En los últimos tiempos, se han llevado a cabo
algunos intentos para proporcionar sustancias peptídicas que son
antagonistas para la sustancia P y otros péptidos de taquinina
para tratar más eficazmente los diversos trastornos y enfermedades
arriba mencionados. La naturaleza peptídica de tales sustancias las
hace demasiado frágiles desde un punto de vista metabólico para
servir como agentes terapéuticos prácticos en el tratamiento de la
enfermedad. Por otra parte, los antagonistas no peptídicos de la
presente invención, no poseen este inconveniente, siendo más
estables desde un punto de vista metabólico que los agentes
previamente mencionados de la técnica anterior.
En los documentos WO 90/05729 y WO 92/20676, se
describen compuestos de estructura similar y de actividad
farmacológica similar a los compuestos objeto de la presente
invención.
El documento WO 90/05729 describe una serie de
cis-3-[metilamino(cíclico)]-2-[arilmetil
(\alpha-sustituido)]quinucli-
dinas que incluye derivados de 2-benzhidrilo, derivados de 2-benzidrilo sustituido (en los que los sustituyentes son alquilo, alcoxi, halógeno y análogos), derivados de 2-(bis-2-tienil)metilo y análogos.
dinas que incluye derivados de 2-benzhidrilo, derivados de 2-benzidrilo sustituido (en los que los sustituyentes son alquilo, alcoxi, halógeno y análogos), derivados de 2-(bis-2-tienil)metilo y análogos.
El documento WO 92/20676 presenta principalmente
una serie de
3-[2-metoxi-5-bencilamino
(sustituido)]-2-benzhidrilquinuclidinas
que incluye los derivados de 4-alquenilo, los
derivados de 6-fenetilo, y los derivados de 5- y
6-dialquilaminocarbonilo, los derivados de
5-dialquilaminoalquilo, los derivados de
6-hidroxialquilo, los derivados de
5-alquilaminocarbonilo, los derivados de
5-aminocarbonilo, los derivados de
5-carboxilo. Los derivados de 5- y
6-alcoxicarbonilo, los derivados de
5-(N-alcoxi-N-alquil)aminocarbonilo,
los derivados de 5-morfolinocarbonilo y análogos.
Además, los compuestos de quinuclidina descritos en el documento WO
92/20676 tienen también diversos tipos de sustituyentes en la
posición 5 del resto bencilamino, es decir,
alcoxi(méthoxy), alquil(isopropilo),
alquiltio(metilito), alcoxi halosustituido
(trifluorometoxi), halógeno, alquilsulfinilo (metilsulfinilo),
dialquilamino (diméthylamino) y análogos. Además, tanto en el
documento WO 90/05729 como en el documento WO 92/20676 se muestra
que los compuestos descritos tienen actividad como antagonistas de
sustancia P, actividad antiinflamatoria y actividad
antisicótica.
Los presentes inventores han trabajado en la
preparación de compuestos útiles como antagonista de la sustancia
P, y después de una extensa investigación, han conseguido
sintetizar una serie de compuestos que se describirán en detalle en
la presente memoria descriptiva.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de quinuclidina sustituida de la siguiente fórmula
química I y su sal farmacéuticamente aceptable:
en la que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno,
independientemente, tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo o
bromofenilo; X es
-CONR^{3}R^{4}, -CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -CH_{2}NR^{3}R^{4} o -CONR^{3}OR^{4}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; Y es alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; siempre que cuando R^{1} es hidrógeno, y Ar^{1} y Ar^{2} son ambos fenilo, R^{2} no sea un grupo alquilo con 1 átomo de carbono.
-CONR^{3}R^{4}, -CO_{2}R^{3}, -CH_{2}OR^{3}, -CH_{2}NR^{3}R^{4} o -CONR^{3}OR^{4}; R^{1}, R^{3} y R^{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; Y es alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono; siempre que cuando R^{1} es hidrógeno, y Ar^{1} y Ar^{2} son ambos fenilo, R^{2} no sea un grupo alquilo con 1 átomo de carbono.
Los compuestos de fórmula I muestran una
actividad farmacéutica como antagonistas de la sustancia P. Por
consiguiente, estos son útiles para tratar y prevenir una afección
del grupo constituido por las enfermedades inflamatorias (por
ejemplo, artritis, soriasis, asma y enfermedad inflamatoria del
intestino), ansiedad, depresión o trastornos distímicos, colitis,
psicosis, dolor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, alergias
como eczema y rinitis, enfermedades obstructivas crónicas de las
vías respiratorias, trastornos de hipersensibilidad tal como
hiedra venenosa, enfermedad vasoespática tal como anginas,
migrañas y enfermedad de Reynaud, enfermedad de fibrosis y de
colágeno tal como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica,
distrofia simpática refleja tal como síndromes del
hombro-mano, trastornos de adicción tal como
alcoholismo, trastornos somáticos relacionados con el estrés,
neuropatía periférica, neuralgia, trastornos neuropatológicos
tales como la enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con
SIDA, neuropatía diabética y esclerosis múltiple, trastornos
relacionados con incremento o inmunológico o supresión inmunológica
tal como lupus sistémico eritematoso, y enfermedades reumáticas
tales como fibrositis en un mamífero incluido el ser humano.
Por consiguiente, la presente invención incluye
las composiciones farmacéuticas para antagonizar la sustancia P de
los mamíferos que comprende un excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptables y un compuesto de fórmula I o su sal
farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas son
útiles para tratar o prevenir una de las afecciones antes citadas,
en un mamífero, incluido el ser humano.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar para la preparación de medicamentos para antagonizar
la sustancia P en un sujeto mamífero.
En esta descripción:
el término "alquilo" usado en la presente
memoria descriptiva se refiere a radicales de cadena de
hidrocarburo recta o ramificada que incluye, pero no se limita a,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo y análogos;
el término "alquenilo" usado en la presente
memoria descriptiva se refiere a radicales de cadena de
hidrocarburo recta o ramificada que tiene un enlace doble que
incluye, pero no se limita a etenilo, 1- y
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1- y 2-butenilo y análogos;
el término "alquenilo" usado en la presente
memoria descriptiva se refiere a radicales de cadena de
hidrocarburo recta o ramificada que tiene un enlace triple que
incluye, pero no se limita a, etinilo, propinilo, butinilo y
análogos;
el término "alquilo halosustituido" se
refiere a un radical alquilo con uno o más halógenos que incluye,
pero no se limita a clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y
análogos;
el término "alquilsulfonilo" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a -SO_{2}R^{5}
(R^{5} es alquido) que incluye, pero no se limita a
metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo,
t-butilsulfonilo y análogos;
el término "alquilamino" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a -NHR^{6} (R^{6} es
alquido) que incluye, pero no se limita a metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino,
t-butilamino y análogos;
el término "alcanoilamino" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a -NHCOR^{7} (R^{7}
es alquido o alquilo halosustituido) que incluye, pero no se
limita a formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino,
isobutirilamino, trifluoroacetilamino y análogos;
el término "alquilsulfonilamino" usado en la
presente memoria descriptiva se refiere a -NHSO_{2}R^{8}
(R^{8} es alquido o alquilo halosustituido) que incluye, pero no
se limita a metilsulfonilamino, etilsulfonilamino,
trifluorometilsulfonilamino y análogos;
el término
"N-alquil-N-alquilsulfonilamino"
usado en la presente memoria descriptiva se refiere a
-N(R^{9})SO_{2}R^{10} (R^{9} es alquido y
R^{10} es alquilo o alquilo halosustituido) que incluye, pero no
se limita a
N-metil-N-metilsulfonilamino,
N-etil-N-metilsulfonilamino,
N-n-propil-N-metilsulfonilamino-N-isopropil-N-metilsulfonilamino,
N-metil-N-trifluorometilsulfonilamino,
N-etil-N-trifluorometilsulfonilamino,
N-n-trifluorometilsulfonilamino y análogos; y
el término
"N-alquil-N-alcanoilamino"
usado en la presente memoria descriptiva se refiere a
-N(R^{11})COOR^{12} (R^{11} es alquido y
R^{12} es alquilo o alquilo halosustituido) que incluye, pero no
se limita a
M-acetil-N-metilamino,
N-acetil-N-etilamino,
N-acetil-n-propilamino-N-acetil-N-isopropilamino,
N-trifluoroacetil-N-metilamino,
N-trifluoroacetil-N-etilamino,
N-trifluoroacetil-N-n-propilamino,
N-trifluoroacetil-N-isopropilamino
y análogos.
El grupo preferido para Ar^{1} y Ar^{2} es
fenilo, es decir, el grupo preferido para Ar^{1},
CH-Ar^{2} es difenilmetilo.
Un subgrupo particularmente preferido de los
compuestos de la invención consiste en los compuestos de fórmula I,
en laque Ar^{1} y Ar^{2}, son cada uno fenilo, R^{1} es
hidrógeno, R^{2} es metilo, X está en la posición 3 del anillo de
quinuclidina y X es bien carboxi o bien aminocarbonilo. Dentro del
subgrupo particularmente preferido, los compuestos especialmente
preferidos son compuestos en los que Y es isopropenilo.
Un compuesto individual preferido de esta
invención
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopronenil-2-metoxibencilamino)-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,]octano-3-carboxamida
y el derivado de ácido 3-carboxílico.
Los nuevos compuestos de la presente invención se
pueden preparar mediante los siguientes procedimientos. Los
compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante una serie de
procedimientos sintéticos bien conocidos por los expertos en la
técnica. Véase, por ejemplo el documento WO 92/20676. Por
consiguiente, generalmente, los procedimientos del siguiente
esquema se pueden emplear para preparar los compuestos objeto de la
presente invención.
(Esquema pasa a página
siguiente)
(en la que todos los símbolos son idénticos a los
de la fórmula I):
Primera etapa [compuestos II a
IV]
La primera etapa se lleva a cabo mediante la
introducción de una bencilamina sustituida (por ejemplo,
2-alcoxibencilamina, etc.) en posición 3 de
2-diarilmetilquinuclidin-3-ona
II y las posteriores versiones del grupo benzilo de
3-bencilaminoquinuclidina III usando la
hidrogenación, etc. para obtener un intermediario necesario,
-diarilmetilquinuclidin-3-amina
IV.
La
2-diarilmetilquinuclidin-3-ona
II se puede sintetizar de manera similar a los métodos que
incluyen la anterior formación de arilideno y la posterior
reacción de 1,4-adición descrita en el documento WO
92/20676. El compuesto II se puede convertir en el compuesto III de
acuerdo con el procedimiento que incluye la aminación reductiva con
la bencilamina sustituida bien descrita en el documento WO
92/20676.
La posterior conversión del compuesto III en el
compuesto IV implica la reducción por hidrogenación catalítica (por
ejemplo catalizador de Pearlman, etc.) o el uso de reactivos de
hidruro tales como reactivos a base de aluminio, boranos,
borohidruros o trialquilsilanos. En la mayoría de los casos, la
hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en un disolvente
orgánico apropiado en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente
desde unas pocas horas hasta unos pocos días en presencia de un
catalizador.
Segunda etapa [Compuesto IV a
V]
La segunda etapa se lleva a cabo mediante la
condensación de
3-amino-2-diarilmetilquinuclidina
IV y un benzaldehído sustituido seguido de su reducción. En esta
segunda etapa, la arilmetilación directa se puede llevar a cabo por
la aminación reductiva [por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en
metanol; Journal of American Chemical Society, 93, 2897
(1971)] al compuesto V objeto. Para realizar esta transformación se
pueden usar diversos otros reactivos reductores tales como
NaBH_{4}, NaBH(Oac)_{3} o trialquilsilanos.
Alternativamente, también se pueden emplear la
aminación reductiva del compuesto II con una bencilamina sustituida
para obtener el compuesto V objeto (véase el documento WO
92/20676).
En caso de preparar el benzaldehído sustituido,
se pueden usar los procedimientos estándares (formilación de un
alcoxibenceno sustituido) bien conocidos por los expertos en la
técnica de la siguiente literatura: (A) Duff's reaction
(hexamethylenetetramine/TFA), Synthetic Communication,
15 61 (1985), (B) TICl_{4}/dichloromethylether,
Journal of Organic Chemistry, 51, 4073 (1986), (C) A
process by two step reaction HCl, HCHO, then
2-nitropropane, NaOMe,
JP-58-501127 y (D) Journal of the
American Chemical Society, 2466, (1955).
Además, para preparar el alcoxibenzaldehído en el
que los sustituyentes son alquenilo o alquinilo, se puede emplear
una reacción de acoplamiento catalizada por Pd con alcoxibenceno
halosustituido como se describe en la siguiente literatura: (E)
Angewandte CEIME Edición internacional en inglés, 25,
508 (1986) por J. K. Stille et al., (F) Journal of
Organic Chemistry, 53, 1170 (1988) por J. K. Stille
et al., (G) Tetrahedron Letters, 4467 (1975) por
Sonogashira et al., (H) Síntesis, 627 (1980) por N.
Hagihara et al.
Por ejemplo los compuestos de alqueniltina o los
compuestos de alquilniltina correspondientes se hacen reaccionar
con 5-halogenoanisaldehído en un disolvente inerte
de reacción en presencia de un catalizador de paladio apropiado. En
esta reacción los catalizadores de paladio preferidos son
Pd(PPh_{3})_{4} o
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. La temperatura de
reacción se encuentra normalmente en el intervalo de temperatura
que va de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo y la
reacción se termina normalmente en un intervalo de entre 1 hora y
24 horas. Para obtener
5-alquenil-2-alcoxibenzaldehído,
los disolventes preferidos son DMF, THF, tolueno y análogos. Para
obtener
5-alquinil-2-alcoxibenzaldehído,
los disolventes preferidos son dietilamina, piperidina,
trietilamina y análogos
Además, en el caso del alquilsulfonilo para Y de
la fórmula anterior, se puede usar
5-halogen-o-anisaldehído
como compuesto de partida. En primer lugar, la posición 5 del
compuesto de partida se convierte en 5-alquiltio, y
a continuación en 5-alquilsulfonilo para
proporcionar el intermediario objeto,
5-alquilsulfonil-o-anisladehído.
En el proceso de reacción se requiere la acetilación cíclica para
proteger el grupo aldehído en el anisaldehído anterior. Dicho
intermedio 5-alquiltio se puede sintetizar mediante
un procedimiento descrito en Bulletin of the Chemical Society of
Japón, 51 2435, (1978) por M. Ando et al.
Además, en el caso del alquilo halosustituido
para Y de la fórmula anterior, se puede usar
4-fenol(alquilo halosustituido) como
compuesto de partida. El compuesto de partida se alquila con haluro
de alquilo en presencia de una baseapropiada. Posteriormente, el
alcoxibenceno resultante se formila mediante un procedimiento
estándar para proporcionar el intermediario objeto,
5-alquil-o-anisaldehído
halosustituido.
Además, en caso del alquilamino para Y de la
fórmula anterior se puede usar
(3-(1,3-dioxan-2-il)-4-metoxianilina
como compuesto de partida. El compuesto de partida se hace
reaccionar con un aldehído correspondiente en presencia de un
agente reductor apropiado (por ejemplo NaCNBH_{4}, etc.) mediante
un procedimiento de alquilación reductiva para proporcionar el
intermediario objeto,
5-alquilamin-o-anisaldehído.
Este procedimiento se describe bien en Journal of the American
Chemical Society, 2897 (1971) por R. F. Borch et al.
En el caso de
N-alquil-N-alquilsulfonilamino,
N-alquil-N-alcanoilamino,
alcanoilamino o alquilsulfonilamino para Y de la fórmula anterior,
se puede usar 5-nitrosalicilaldehído como
compuesto de partida. En primer lugar, se alquila el grupo
hidroxilo en salicilaldehído con un agente de alquilación apropiado
(por ejemplo yoduro de metilo, etc.). Posteriormente, después de la
acetilación cíclica del grupo aldehído en
5-nitroaldehído anterior con un catalizador ácido
apropiado (por ejemplo ácido sulfónico de alcanfor (CSA), ácido
sulfónico de p-tolueno, etc.), se convierte el
grupo nitro del derivado 5-nitro en un grupo amino
con un catalizador apropiado tal como PtO_{2}. El grupo amino del
derivado 5-amino se convierte en los grupos
funcionales correspondientes para proporcionar el aldehído
sustituido objeto. Los procedimientos de alquilación, acilación y
formación de alquilsulfonilo empleados en esta conversión son
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos
procedimientos se describen en detalle en los siguientes
ejemplos.
Como se ha mencionado anteriormente, se describen
principalmente los procedimientos sintéticos para los
intermediarios de alcoxibenzaldehído en los que Y está sustituido
en posición 5 sobre 2-alcoxibenzaldehído y R^{2}
es metilo. Sin embargo, es evidente que se pueden aplicar
procedimientos similares también a los intermediarios en los que Y
está sustituido en otra posición sobre
2-alcoxibenzaldehído o R^{2} constituye grupos
alquilo distintos de metilo tal como etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo y
análogos.
Como se describe en el documento WP 92/20676, se
puede convertir un grupo sustituyente del compuesto V en varios
grupos de diferentes sustituyentes. Por ejemplo un compuesto que
tiene carboxilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, alquilaminometilo
o dialquilaminometilo como X se puede sintetizar a partir del
derivado carboxamida correspondiente mediante procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Además, otros varios derivados de carboxamida,
tales como aquellos en los que X es morfolinocarbonilo,
tiamorfolinocarbonilo,
N-metil-N-metoxiaminocarbonilo,
N-etilcarboxamida, se pueden sintetizar a partir
del ácido carboxílico o del carboxamida correspondiente utilizando
el proceso descrito en el documento WO 92/20676.
\newpage
Además, la quinuclidina sustituida de la presente
invención en la que R^{1} es alquilo se puede sintetizar por la
alquilación reductiva (bien descrita en Journal of the American
Chemical Society, 2897 (1971) por R. F. Borch et al.) de
la quinuclidina V sustituida, en la que R^{1} es hidrógeno,
preparado por los procedimientos arriba mencionados. En particular,
se puede sintetizar haciendo reaccionar el compuesto V con un
aldehído que tiene los átomos de carbono correspondientes en ácido
acético/metanol en presencia de un agente reductor apropiado tal
como NaCNBH_{3}.
Además (+)-(3R,4R)- y
(-)-(3S,4S)-N,N-dietil-5-oxo-1-azabiciclo[2,2,2]-octano-3-carboxamida
(véase el documento Wo 92/20676) son útiles para preparar isómeros
individuales de los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula se pueden aislar y
purificar mediante procedimientos convencionales, tales como la
recristalización o la purificación cromatográfica.
Puesto que los compuestos de quinuclidina de la
invención poseen todos al menos cuatro centros asimétricos, se
pueden producir en diversas formas o configuraciones
estereométricas. Se supone que la presente invención incluye todas
estas formas dentro de su ámbito. Por ejemplo, las mezclas
diastereoméricas se pueden separar por procedimientos bien conocidos
por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cristalización
fraccional, cromatografía de columna y análogos. Los
diastereómeros individuales también se pueden polimerizar volviendo
a disolver mezclas racémicas de fórmula I que usan procedimientos
estándares de química orgánica.
En la medida en que los compuestos de
quinuclidina de esta invención son compuestos básicos, se puede
formar una gran variedad de diferentes sales con varios ácidos
orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser
farmacéuticamente aceptables para su administración a los animales,
a menudo es deseable en la práctica, aislar inicialmente el
compuesto básico de quinuclidina de la mezcla de reacción como una
sal no aceptable farmacéuticamente y a continuación convertirla
simplemente en el compuesto de base libre por tratamiento con un
reactivo alcalino y después, convertir posteriormente la base
libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de
quinuclidina de la invención se preparan fácilmente tratando el
compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del
ácido mineral u orgánico elegido en un solvente acuoso o en un
solvente orgánico apropiado, tal como metanol o etanol. Tras la
cuidadosa evaporación del solvente, se obtiene fácilmente la sal
sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos
básicos de quinuclidina de la invención son los que forman las
sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, las sales que
contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como sales
de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o
bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o
citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato,
gluconato, sacarato, benzoato, metano, sulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Algunos compuestos de quinuclidina de la
invención que tienen grupos ácidos pueden formar sales básicas con
varios cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de
tales sales incluyen sal sales de metal alcalino o metal
alcalinotérreo y en particular, las sales de sodio y de potasio.
Estas sales, se preparan todas, mediante técnicas
convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para
preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de la
invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los
derivados de quinuclidina ácida descritos en la memoria
descriptiva. Estas sales básicas no tóxicas particulares incluyen
las sales derivadas de tales cationes farmacéuticamente aceptables
como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden
preparar fácilmente tratando los compuestos de quinuclidina ácida
antes mencionados con una solución acuosa que contiene el catión
farmacéuticamente aceptable, y a continuación evaporar la solución
resultante a seco, preferentemente a presión reducida.
Alternativamente, se pueden preparar mezclando juntos soluciones
alcanóicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcoxido de
metal alcalino deseado, y a continuación evaporando la solución
resultante a seco del mismo modo que anteriormente. En cualquier de
los dos casos, se emplean cantidades estoquiométricas de los
reactivos preferiblemente para garantizar la finalización de la
reacción y la máxima producción de rendimientos del producto final
deseado.
Los compuestos de quinuclidina de la presente
invención muestran una actividad significativa de unión al
receptor de sustancia P y por lo tanto, son útiles para el
tratamiento de una gran variedad de afecciones clínicas que se
caracterizan por la presencia de un exceso de dicha actividad de
sustancia P. Dichas afecciones incluyen trastornos
gastrointestinales tales como úlcera y colitis y enfermedades
similares del aparato gastrointestinal, trastornos del sistema
nervioso central tales como ansiedad o psicosis, enfermedades
inflamatorias tales como artritis reumatoide y enfermedades
inflamatorias del intestino, enfermedades respiratorias tales como
asma, así como dolor en cualquiera de las afecciones antes citadas,
incluido la migraña. Por lo tanto, estos compuestos se adaptan
fácilmente al uso terapéutico como antagonistas de la sustancia P
para el control y/o el tratamiento de cualquiera de las afecciones
clínicas antes citadas en mamíferos incluido el ser humano.
Los compuestos de la presente invención, cuando
se ensayan como un agente antiinflamatorio, muestran un grado
significativo de actividad en el ensayo de edema de pie de rata
inducido por aceite de mostaza. [descrito por F. Lembeck et
al., British Journal of Pharmacology, Vol. 105, p. 527
(1982)] y el ensayo de extravasación de plasma inducido por
capsaicina en el uréter de una cobaya. [descrito por A. Nagahisa
et al., European Journal of Farmcology, Vol. 217, p.
191 (1992)].
Los compuestos de quinuclidina radioetiquetados
de la fórmula anterior son útiles como herramientas de
investigación y de diagnóstico en los estudios farmacocinéticos del
metabolismo y en ensayos de unión con los fármacos tanto en los
animales como en los seres humanos. Las aplicaciones específicas en
la investigación incluyen ensayos de unión de radioligandos,
estudios auto-radiográficos y estudio de unión
in vivo, mientras que las aplicaciones específicas en el
área diagnóstica incluyen estudios de receptor de sustancia P en el
cerebro humano, tales como la regulación ascendente/descendente de
un estado patológico, y en la unión in vivo en los tejidos
oportunos para la inflamación, por ejemplo, célula inmunológica o
células que están directamente implicadas en los trastornos
infamatorios del intestino y análogos. Específicamente, las formas
radioetiquetadas de los compuestos de quinuclidina son el tritio y
los isótopos ^{14}C de la quinuclidina sustituida de esta
invención.
Los compuestos de quinuclicina de fórmula I se
pueden administrar a un sujeto mamífero, por ejemplo un sujeto
humano, bien por via oral parenteral o tópica. En general, estos
compuestos se administran más preferiblemente a un sujeto humano en
dosis de aproximadamente 1 a 300 mg por día, sin embargo, se
producirán necesariamente variaciones dependiendo del peso y de la
afección del sujeto tratado y en particular de la vía de
administración elegida. Sin embargo, se emplea más preferiblemente
un nivel de dosificación que se encuentra en el intervalo de
aproximadamente 0,06 mg a aproximadamente 6 mg por kg de peso
corporal por día. Se producirán variaciones dependiendo de la
potencia del compuesto administrado y de la respuesta individual a
dicho medicamento, así como de la gravedad de la afección tratada y
del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de
tiempo y del intervalo durante el cual se lleva a cabo dicha
administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles
de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes
mencionado, mientras que en otros casos se pueden emplear niveles
aun más elevados sin causar ningún efecto secundario nocivo siempre
que los mayores niveles de dosis se dividan en primer lugar en
varias pequeñas dosis para su administración a lo largo de todo el
día.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar solos o junto con excipientes o diluyentes
farmacéuticamente aceptables por una de las tres vías previamente
indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una o
múltiples dosis. Más en particular, los nuevos agentes terapéuticos
de la invención se pueden administrar n una gran variedad de
diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con
diversos excipientes inertes farmacéuticamente aceptables en forma
de comprimidos, cápsulas, rombos, troches, confites duros, polvos,
pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles,
pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones
inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos excipientes
incluyen cargas o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y
diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las
composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar y/o
aromatizar adecuadamente. En general, los compuestos
terapéuticamente eficaces de la invención están presentes en dichas
formas de dosificación en niveles de concentración que van de
aproximadamente el 5,0% a aproximadamente el 70% en peso.
Para administración oral, se pueden emplear
comprimidos que contienen varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato
dicálcico, y glicina junto con diversos agentes desintegrantes
tales como almidón y preferiblemente, almidón de maíz, de patata o
de tapioca, ácido algínico y algunos silicatos complejos, junto con
aglomerantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábiga. Además, los agentes lubricantes tales
como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a
menudo muy útiles para la elaboración de pastillas.. Se pueden
emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como
cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este
respecto, también incluyen lactosa así como polietilenoglicoles de
gran peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para la administración oral, el ingrediente activo se
puede combinar con varios agentes edulcorantes o aromatizantes,
agentes colorantes o tintes, y si se desea, también agentes
emulsionantes y/o agentes de suspensión, junto con dichos
diluyentes como agua, etanol, propilenoglicol, glicerina y sus
diversas combinaciones.
Para administración parenteral, se pueden emplear
soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de
sésamo o de cacahuete o en propilenoglicol acuoso. Las soluciones
acuosas se deberían amortiguar adecuadamente (preferiblemente de pH
8) si es necesario y el diluyente líquido debería ser en primer
lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son apropiadas a efecto
de las inyecciones intravenosas. Las soluciones aceitosas son
apropiadas a efectos de inyecciones
intra-articulares, intramusculares y subcutáneas.
La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles
se llevan a cabo fácilmente mediante técnicas farmacéuticas
convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Además, también es posible administrar los compuestos de la
presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones
inflamatorias de la piel y esto se puede llevar a cabo
preferiblemente mediante cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y
análogos, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
La actividad de los compuestos de la presente
invención, como antagonistas de la sustancia P, se determina
mediante su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P en
sus sitios de recepción en los tejidos caudados bovinos o las
células IM-9 que emplean ligandos radiactivos. La
actividad de los antagonistas de la sustancia P de los compuestos
de quinuclidina descritos en la presente memoria se evalúa usando
procedimientos de ensayo convencionales descritos por M. A.
Cascleri et al., como se recoge en Journal of Biology
Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983). Este procedimiento implica
esencialmente la determinación de la concentración del compuesto
individual necesario para reducir en un 50% la cantidad de ligandos
de sustancia P radioetiquetados en sus sitios de recepción en
dichos tejidos bovinos aislados o células IM-9, con
lo que se obtienen los valores IC_{50} característicos de cada
compuesto ensayado. En este ensayo, algunos compuestos indicaron
valores IC_{50} bajos de entre 0,1 y 1,9 nM, respecto de la
inhibición de unión con su receptor.
La actividad antiinflamatoria de los compuestos
de la presente invención se demuestra en el ensayo de edema de pie
de rata inducido por aceite de mostaza previamente mencionado. En
este ensayo, se determina la actividad antiinflamatoria como el
porcentaje de inhibición de la extravasación de proteína en plasma
en la pata trasera de las ratas hembra
Sprague-Dawley (peso: 100-150 g) en
respuesta a la aplicación de aceite de mostaza sobre la piel dorsal.
Los compuestos de la presente invención se disuelven en
metilcelulosa/agua al 0,1% y se administran oralmente 1 hora antes
de la prueba de provocación del aceite de mostaza. Después de que
se inyecte por vía intravenosa la solución de inyección Evans Blue
(50 mg/kg, disuelta en solución salina que incluye el 0,02% de
albúmina de suero bovino), se pinta la pata trasera de la rata con
un 5% de aceite de mostaza en aceite de parafina y 10 minutos más
tarde se amputa el pie, se congela, se pulveriza y el tinte Evans
Blue se extrae y se determina colorimétricamente.
Alternativamente, se demuestra la actividad
antiinflamatoria de los compuestos de la presente invención
mediante un ensayo de extravasación de plasma inducido por
capsaicina. En este ensayo, se determina la actividad
antiinflamatoria como el porcentaje de inhibición de la
extravasación de proteína en plasma en el uréter de cobayas macho
Hartley (Peso: 450-500 g) en respuesta a la
inyección por vía intraperitoneal de capsaicina en animales
anestesiados. Los compuestos de la presente invención se disuelven
en metilcelulosa/agua al 0,1% y se administran oralmente 1 hora
antes de la prueba de provocación de capsaicina. Se administra por
vía intravenosa el tinte Evans Blue (30 mg/kg) 5 minutos antes de
la prueba de provocación de capsaicina. Los animales se sacrifican
10 minutos después de la inyección de capsaicina y se retiran tanto
el uréter derecho como el izquierdo. El tinte Evans Blue se
extrae y se determina colorimétricamente.
En el ensayo de edema de pie de rata inducido por
aceite de mostaza y el ensayo de extravasación de plasma inducido
por capsaicina, los compuestos se consideran activos si la
diferencia en la respuesta entre los animales tratados con
fármacos y un grupo control que recibe el vehículo solo es
estadísticamente significativa. En estos ensayos, algunos
compuestos preferidos indicaron un porcentaje elevado respecto de
la inhibición de extravasación de proteína en plasma.
La actividad antisicótica de los compuestos de la
presente invención como agentes neurolépticos para el control de
diversos trastornos sicóticos se determinan principalmente mediante
un estudio de su capacidad para suprimir la hipermotilidad inducida
por la sustancia P en las ratas. Este estudio se lleva a cabo
administrando en primer lugar a las ratas un compuesto control o un
compuesto de ensayo apropiado de la presente invención, e
inyectando a continuación a las ratas la sustancia P mediante
administración intracerebral por una cánula y más tarde midiendo
su respuesta locomotora individual a dichos estímulos.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Sin embargo, se debería entender que la
invención no se limita a los detalles específicos de estos
ejemplos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones
(RMN) se miden en CDl_{3} a 270 MHz a menos que se indique lo
contrario y las posiciones de pico se expresan en partes por millón
(ppm) bajo el campo de tetrametilsilano. Las formas de pico se
denominan como sigue:
s, singlete, d, doblete, t, triplete, m, multiplete, a, ancho-
s, singlete, d, doblete, t, triplete, m, multiplete, a, ancho-
Ejemplo comparativo
1
Se calentó a reflujo una solución de
5-bromo-o-anisaldehído
(49,7 g, 231 mmol), etilenoglicol (17,2 g, 277 mmol) y
p-tolueno (4,3 g, 23 mmol) en tolueno seco (400 ml)
durante 21 horas. Y a continuación se añadió etilenoglicol (4,3 g,
70 mmol) a la mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 6
horas. La solución resultante se lavó con NaHCO_{3} saturado,
agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
para proporcionar
2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
875,7 g) en forma de aceite rojo oscuro. Al residuo se añadió
NaHCO_{3} y a continuación se destiló para proporcionar
2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
(52,8 g, 88,3%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,64 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,6 8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,10 (s, 1H), 4,16-4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H).
A una solución agitada enfriada (-78ºC) de
2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1,
3-dioxolano (51,13 g, 197,3 mmol) en THF (300 ml)
se añadió gota a gota 1,6M-n-butil-litio
(185 ml, 296 mmol) en atmósfera de N_{2}. Y la mezcla se agitó a
-78ºC durante dos horas y media. A la mezcla de reacción se añadió
gota a gota dimetildisulfuro (23,1 ml, 256,5 mmol) a la misma
temperatura. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora
y se inactivo con agua. Después de la retirada del solvente, el
residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice para proporcionar
2-(5-metiltio-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
(34,45 g, 77,2%).
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,53 (d, J = 2,6
Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,12 (s, 1H), 4,17-4,00 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,45
(s, 3H).
La solución de
2-(5-metiltio-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
(34,45 g, 152,24 mmol) en HCl 1N (35 ml)/acetona (700 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la retirada del
solvente, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró a vacío y se destiló para proporcionar
5-metiltio-o-anisladehído
(24,1 g, 86,7%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,4 (s, 1H),
7,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46 (s, 3H).
A la mezcla de
5-metiltio-o-anisaldehído
(3,0 g, 16,5 mmol) en acetona (30 ml) y agua (15 ml) se añadió
4-metilmorfolino-N-óxido (85,8 g,
49,5 mmol) y una solución acuosa de tetraóxido de osmio 0,18 M
(0,96, 0,17 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 6
horas. La mezcla se inactivó por adición de bisulfito de sodio
acuoso (10 ml). Después de la extracción de la mezcla de reacción
inactivada con CH_{2}Cl_{2}, La fase orgánica combinada se lavó
con bisulfato de sodio 1N, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. La cromatografía ultrarrápida de gel de sílice
del residuo proporciona
5-metilsulfonil-o-anisladehído
(440 mg) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,46 (s, 1H),
8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Una mezcla de
5-metilsulfonil-o-anisaldehído
(364 mg, 1,7 mmol),
(3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
(500 mg, 1,50 mmol) y NaBH(Oac)_{3} (536 mg, 3,0
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se lavó con una solución acuosa de
NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice.
El producto resultante se diluyó con HCl/metanol (15 ml), se agitó
durante 30 minutos y el precipitado blanco (aparecido durante la
reacción) se recogió por filtración para proporcionar el compuesto
del título (589 mg, 58,2%) en forma de un cristalino blanco.
p.f. : 205-208ºC (descomp.)
IR (KBr): 3045, 3020, 1685, 1605, 1495, 1320,
1260, 1130, 1020, 980, 765, 715 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta
7,81 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
7,31-7,07 (m, 10H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz), 5,73 (s
ancho 1 H), 4,46 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,6 Hz, 1H),
3,65-3,61 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,27 (d, J = 13,6
Hz, 1H), 3,20-,08 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,92-2,65
(m,3H), 2,44-2,37 (m, 2H),
1,76-1,72 (m, 2H).
Ejemplo comparativo
2
Una solución de dihidrocloruro de
(3R,4S,5S,6S)-6-difenilmetil-5-(2-metoxi-5-metilsulfonilbencilamino)-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
(el compuesto del Ejemplo 1.400 mg) en HCl concentrado (10 ml) se
calentó hasta 90ºC y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a vacío. El residuo se
recristalizó a partir de AcOEt-MeOH para
proporcionar el compuesto del título (68,2 mg, 55,6%) en forma de un
cristalino blanco.
p.f.: 208-211ºC (descomp.)
IR (KBr): 3040, 1725, 1605, 1455, 1400, 1360,
1295, 1130, 1020, 965, 760, 710, 620 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta
7,77 (dd, J = 2,16, 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H),
7,41-7,07 (m, 10H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz), 4,49 (d,
J = 12,1 Hz, 1H), 4,04 (t ancho, 1H), 3,60 (s, 3H), 301 (s, 3H),
2,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo comparativo
3
A una solución de
5-nitrosalicilaldehído (1,00 g, 6,0 mmol) en DMF (30
ml) se añadió NaH (246 mg) y yoduro de metilo (2,56 g, 18 mmol) a
0ºC. La mezcla se agitó durante 8 horas y media a 60ºC. Después de
que se extrajera la mezcla de reacción con éter, el extracto se
lavó con NaHCO_{3}, salmuera y HCl al 5%/NaCl acuoso, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar
2-metoxi-5-nitrobenzaldehído
(0,95 g, 87,8%) en forma de una aguja amarilla.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,45 (s, 1H),
8,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,14 (d,
J = 8,8 Hz), 4,08 (s, 3H).
Se calentó a reflujo una solución de
2-metoxi-5-nitrobenzaldehído
(100 g, 550 mmol), etilenoglicol (36,9 g, 660 mmol) y CSA (5,00 g)
en una condición de deshidratación durante 5 horas. Después de la
retirada del solvente, se añadió trietilamina (6 ml) al residuo y
la mezcla se recristalizó en primer lugar a partir de acetato de
etilo y a continuación a partir de isopropanol para proporcionar
2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3-dioxano
(99,7 g, 80,5%) en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 8,44 (d, J =
2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,14 (s, 1H), 4,20-4,03 (m, 4H), 3,97 (s,
3H).
A una solución de
2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1,3-dioxolano
(1,00 g, 4,4 mmol) en metanol (45 ml) se añadió PtO_{2} (20 mg)
en forma de catalizador. La mezcla resultante se hizo reaccionar
con un hidrogenador de tipo Parr Shaker (2,2 kg/cm^{2}) durante
una hora y media. Después de la retirada del catalizador por
filtración, la mezcla de reacción se evaporó a vacío para
proporcionar
2-(5-amino-2-metoxifenil)-1,3-dioxano
bruto (894,6 g, 100%) en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 6,92 (d, J = 2,9
Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8, Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz,
1H), 6,09 (s, 1H), 4,16-3,99 (m, 4H), 3,79 (s, 3H),
3,45 (s, 2H).
A una solución de
2-(5-amino-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
(867 mg, 4,4 mmol) en piridina (2 ml) se añadió cloruro de
metanosulfonilo (375 \mul, 4,84 mmol) y se agitó durante 20
horas. A la mezcla de reacción resultante se añadió agua y
NaHCO_{3} acuoso, y a continuación se extrajo con
éter/CH_{2}Cl_{2}. El extracto se evaporó a vacío para
proporcionar
2-(5-metilsulfonilamino-2-metoxifenil)-1,3-dioxano
bruto (1,06 g, 88,1%) en forma de un aceite marrón claro.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,39 (d, J = 2,9
Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,62 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,18-4,00 (m, 4H), 3,86
(s, 3H), 2,94 (s, 3H).
A una solución de
2-(5-metilsulfonilamino-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
(8,63 g, 31,6 mmol) en DMF (30 ml) se añadió NaH (1,51 g, 37,9
mmol) y yoduro de metilo (2,36 ml, 37,9 mmol) y a continuación se
agitó a 60ºC durante 1 hora. Después de que se añadiera el cloruro
de amonio acuoso a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con
éter/CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó a vacío para proporcionar
2-[5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-2-metoxifenil]-1,3-dioxano
bruto (10,29 g) en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,44 (d, J = 2,9
Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,02 (s, 1H), 4,07-3,95 (m, 4H), 3,81 (s, 3H),
3,22 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
Una solución de
2-[5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-2-metoxifenil]-1,3-dioxolano
(4,0 g, 13,9 mmol) en HCl 1H (4 ml)/acetona (80 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la retirada del
solvente, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó a vacío para proporcionar
5-(N-5-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído
(4,0 g, 118%). El compuesto en bruto obtenido se recristalizó a
partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar
5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído
(54 g, 81%).
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10, 44 (s, 1H),
7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo comparativo 1 a partir de
(3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
y
5-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-o-anisaldehído.
p.f. : 188,3-189,1ºC
IR (KBr): 3435, 1685, 1678, 1502, 1458, 1331,
1246, 1142, 1022, 962 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta
7,35-7,05 (m, 12H), 6,64 (dd, J = 8,8 Hz, 1H),
6,34 (s, ancho, 1H), 5,26 (s ancho, 1H), 4,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H),
3,76 (d, J = 13, 9, 1H), 3,7-3,55 (m, 1H), 3,40
(s, 3H), 3,35-3,0 (m, 3H), 3,26 (s, 3H),
2,95-2,6 (m, 1H), 2,5-2,2 (m, 2H),
1,8-1,5 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo comparativo
4
A una solución de
2-(5-amino-2-metoxifenil)-1,3-dioxolano
(un intermediario para el compuesto del Ejemplo comparativo 3, 17,3
g, 88,8 mmol) y trietilamina (27 ml, 195,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(30 ml) se añadió gota a gota anhídrido acético (9,3 ml, 97,7 mmol)
y a continuación se agitó durante 20 horas. A la mezcla se añadió
salmuera y a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar
2-(5-acetilamino-2-metoxifenil)1,3-dioxolano
(21,3 g, >100%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 7,71 (s, 1H),
7,64 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,9 Hz), 6,84 (d,
J = 8,8 Hz), 6,11 (s, 1H), 4,13-3,98 (m, 4H), 3,81,
(s, 3H), 2,12 (s, 3H).
Se añadió una solución de
2-(5-acetilamino-2-metoxifenil)1,3-dioxolano
(5,0 g, 21,1 mmol) en DMF (16 ml) a una suspensión de NaH (1,0 g,
25,3 mmol) en DMF (5 ml) y a continuación la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla se añadió
yoduro de metilo (3,6 g, 25,3 mmol) y a continuación se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Y a la mezcla de
reacción resultante se añadió cloruro de amonio y a continuación se
extrajo con CH_{2}CL_{2}. El extracto se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto bruto del título (3,1 g, 75%). El
producto bruto resultante se recristalizó a partir de acetato de
etilo/hexano para proporcionar el compuesto de título (2,18 g, 53%)
en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,46 (s, 1H),
7,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H),7,05 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,86
(s, 3H).
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo comparativo 1 a partir de
(3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
y
5-(N-acetil-N-metilamino)-o-anisaldehído.
p.f. : 195,2-196,0ºC
IR (KBr): 3410, 1685, 1679, 1632, 1505, 1455,
1391, 1249, 102 cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta
7,35-7,05 (m, 10H), 6,96 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H),
6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,54 (s ancho,
1H), 5,47 (s, ancho, 1H), 4,45 (d, J = 11,7 Hz, 1H),
3,85-3,65 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,36 (d, J =
11,4 Hz, 1H), 3,30-3,00 (m, 4H), 3,20 (s, 3H),
2,80-2,65 (m, 1H), 2,60-2,40 (m,
2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,81 (s, 3H).
Ejemplo
1
Se preparó
5-isopropenil-o-anisaldehído
por el procedimiento de J. K. Stille [Journal of Organic
Chemistry, 52, 422 (1987)]
La tri-n-butilisopropeniltina (12,1 g,
36,6 mmol) disuelta en tolueno (10 ml) se añadió a una mezcla de
5-bromo-o-anisaldehído
(6,00 g, 27,9 mmol), tetrakis, (trifenilfosfina)paladio) 1,21
g, 1,05 mmol) y
2,6-t-butil-4-metilfenol (10
mg) en tolueno (50 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas. Se
añadió éter y una solución acuosa de KF (80 ml) a la mezcla de
reacción, y la solución resultante se agitó durante 3 horas. Los
materiales insolubles se retiraron por filtración a través de
Celite. El filtrado se extrajo con éter, y la fase orgánica se lavó
con NaSO_{4} 1N, NaHCO_{3} acuoso y salmuera. Los extractos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron por evaporación.
El aceite residual se purificó por cromatografía (SiO_{2}, 140 g,
AcOEt al 5%/hexano) para proporcionar
5-isopropenil-o-anisaldehído,
en forma de un aceite amarillo (2,49 g, 51%).
^{1}H RMN (CDL_{3}) \delta 10,47 (s, 1H),
7,93 (d, J = 2,6, Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 5,35 (s ancho, 1H), 5,07 (m, ancho, 1H), 3,94
(s, 3H), 2,15 (m, 3H).
Dicho
tri-n-butilisopropeniltina se
preparo según el procedimiento de D. Seyferth [Journal of
American Chemical Society, 79, 515 (1957)].
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo comparativo 1 a partir de
(3R,4S,5S,6S)-5-amino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida
y
5-isopropenil-o-anisaldehído.
p.f. : 223 - 237ºC (descomp.)
IR (nujol): 3300, 3200, 3150, 1685, 1655,
cm^{-1}.
^{1}H RMN (CDL_{3}, amina libre) \delta
7,35-7,10 (m, 11H), 6,94 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 6,68
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,37 (s ancho, 2H), 5,22 (s, ancho, 1H),5,00
(m, 1H), 4,47 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,70-3,53 (m,
2H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H),
3,35-2,95 (m, 3H), 3,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,00
(t ancho, J = 12,0 Hz, 1H), 2,52-2,40 (m, 2H), 2,10
(d, J = 0,50 Hz, 3H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,60 (m,
1H).
Claims (10)
1. Un compuesto de la siguiente fórmula química y
su sal farmacéuticamente aceptable:
en la que en la que Ar^{1} y Ar^{2} son
cada uno, independientemente, tienilo, fenilo, fluorofenilo,
clorofenilo o
bromofenilo;
X es -CONR^{3}R^{4}, -CO_{2}R^{3},
-CH_{2}OR^{3}, -CH_{2}NR^{3}R^{4} o
-CONR^{3}OR^{4};
R^{1}, R^{3} y R^{4} son cada uno,
independientemente, hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono;
R^{2} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; Y
es alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono;
con la condición de que cuando R^{1} es
hidrógeno, y Ar^{1} y Ar^{2} son ambos fenilo, R^{2} no sea
un grupo alquilo con 1 átomo de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno fenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{2} es metilo y R^{1} es hidrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que en la que X está en posición 3 del anillo de quinuclidina y X es
carboxi o aminocarbonilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es isopropenilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
3R,4S,5S,6S)-5-(5-isopropenil-2-metoxi)bencilamino-6-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-carboxamida.
7. Una composición farmacéutica para antagonizar
la sustancia P en un sujeto mamífero que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o su
sal farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de trastornos gastrointestinales o del sistema nervioso
central y mitigar una enfermedad inflamatoria, asma, dolor o migraña
en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o su sal
farmacéuticamente aceptable junto con un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para antagonizar la sustancia P en
un sujeto mamífero.
\newpage
10. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la preparación de un medicamento para tratar trastornos
gastrointestinales o del sistema nervioso central, o aliviar una
enfermedad inflamatoria, asma, dolor o migraña en un sujeto
mamífero.
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