ES2248017T3 - Procedidmiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados de fenilo sustituido, y sus sales. - Google Patents

Procedidmiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados de fenilo sustituido, y sus sales.

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ES2248017T3 ES00303889T ES00303889T ES2248017T3 ES 2248017 T3 ES2248017 T3 ES 2248017T3 ES 00303889 T ES00303889 T ES 00303889T ES 00303889 T ES00303889 T ES 00303889T ES 2248017 T3 ES2248017 T3 ES 2248017T3
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Stephane Caron
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Abstract

Un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina y sus derivados de fenilo sustituidos, o un compuesto de fórmula V útil en la preparación de una sal de 2-fenil-3- aminopiridina o sus derivados de fenilo sustituido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula en las que X es Cl, Br o I, Z es H, alquilo C1-4, metoxi, trifluorometoxi, F o Cl, Ar es arilo C6-10, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R5, R1 es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-7 o arilo C6-10, grupos alquilo, cicloalquilo y arilo que opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R5, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-6, y, cuando R3 y R4 son alquilo C1-6, se pueden condensar juntos para formar una estructura en anillo; y cada R5 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C1-6halosustituido, alcoxi C1-6, ariloxi C6-10, alcoxi C1-6 halosustituido, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquil C1-6 tio, alquil C1- 6 sulfinilo, alquil C1-6 sulfonilo, alquil C1-6 ¿OC(O)-, alquil C1-6 ¿OC(O)-alquilo C1-6, alquil C1-6 ¿C(O)O-, alquil C1-6-C(O)-alquilo C1-6-O-, alquil C1-6-C(O)-, alquil C1-6-C(O)-alquilo C1-6, arilo C6-10, aril C6-10 alquilo C1- 6 y cicloalquilo C3-7, en el que uno o dos de los átomos de carbono del mencionado cicloalquilo opcionalmente se pueden reemplazar por nitrógeno, oxígeno o azufre.

Description

Procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados de fenilo sustituido, y sus sales.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados de fenilo sustituido y sus sales. La 2-fenil-3-aminopiridina y sus derivados sustituidos son útiles en la preparación de compuestos que tienen utilidad como antagonistas de la sustancia P.
La sustancia P es un undecapéptido natural que pertenece a la familia de la taquinina de los péptidos, cuyos miembros ejercen una pronta acción estimulante sobre el tejido de músculos lisos. La sustancia P es un neuropéptido farmacéuticamente activo que se produce en mamíferos y posee una secuencia de aminoácidos característica que se describe en la patente U.S. nº. 4.680.283. Se ha demostrado ampliamente en la técnica la implicación de la sustancia P y otras taquininas en la patofisiología de numerosas enfermedades. Por ejemplo, se ha demostrado que la sustancia P está involucrada en la transmisión de dolor o migraña, así como en trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad o esquizofrenia, en enfermedades respiratorias e inflamatorias tales como asma y artritis reumatoide, y en trastornos gastrointestinales tales como colitis ulcerosa, síndrome de intestino irritable y enfermedad de Crhon. Se ha dado cuenta de que los antagonistas de taquininas tienen utilidad en el tratamiento de estas afecciones y en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, afecciones alérgicas, inmunorregulación, vasodilatación, broncoespasmo, control reflejo o neuronal de vísceras, demencia senil del tipo Alzheimer, emesis, quemaduras solares e infección por Helicobacter pylori.
Se pueden preparar una variedad de antagonistas de la sustancia P a partir de 2-fenil-3-aminopiridina. Por Ejemplo, la patente U.S. nº. 5.323.929 describe antagonistas de la sustancia P de la fórmula
1
en la que R^{3} es un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo sustituido o no sustituido. Estos antagonistas se pueden preparar por reducción de 2-fenil-3-aminopiridina, seguida de aminación reductora de la 2-fenil-3-aminopiperidina resultante usando un aldehído apropiado de la fórmula R^{3}CHO. Alternativamente, estos antagonistas de la sustancia P se pueden preparar haciendo reaccionar 2-fenil-3-aminopiridina con un compuesto de la fórmula R^{3}CHO o R^{3}CH_{2}X, en la que X es un grupo saliente, para producir el análogo de piridina del antagonista de la sustancia P. El análogo de piridina se reduce luego para obtener el producto final.
Se describen antagonistas adicionales de la sustancia P que se pueden preparar a partir de 2-fenil-3-aminopiridina en la patente U.S. nº. 5.773.450 y en los documentos WO 97/08144 y PCT/IB97/01456. En la patente U.S. nº. 5.232.929 se describen procedimientos para preparar antagonistas de la sustancia P empleando 2-fenil-3-aminopiridina.
Sin embargo, el método convencional para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, descrito por Miller y Farrer (Tetrahedron Letters, 1998, 39:6441-6444) es sensible al aire y da por resultado un rendimiento relativamente bajo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, sus derivados de fenilo sustituido, y sus sales. En un aspecto, la invención comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
2
con un compuesto de la fórmula
3
en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
4
en las que
X es Cl, Br o I,
Z es H, alquilo C_{1-4}, metoxi, trifluorometoxi, F o Cl,
Ar es arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R^{5},
R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7} o arilo C_{6-10}, grupos alquilo, cicloalquilo y arilo que opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R^{5},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-6}, y, cuando R^{3} y R^{4} son alquilo C_{1-6}, se pueden condensar juntos para formar una estructura en anillo; y
cada R^{5} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10}, alcoxi C_{1-6} halosustituido, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, alquil C_{1-6}-OC(O)-, alquil C_{1-6}-OC(O)-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-C(O)O-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-C(O)-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10} alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}, en el que uno o dos de los átomos de carbono del mencionado cicloalquilo opcionalmente se pueden reemplazar por nitrógeno, oxígeno o azufre.
En una realización preferente, el compuesto de fórmula III o VIII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
5
con un compuesto de la fórmula
6
en un disolvente de reacción inerte,
en las que
Y es Cl, Br, I o -OC(O)R^{2},
y R^{2} es alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7} o arilo C_{6-10}, estando los mencionados grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{5},
en la que la mencionada reacción del compuesto III u VIII con el compuesto IV se realiza sustancialmente de forma simultánea, o posterior, a la mencionada reacción del compuesto I con el compuesto II o VII.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula V se desprotege en ácido acuoso para obtener una sal del compuesto X.
En un aspecto, el procedimiento descrito implica las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
7
con un compuesto de la fórmula
8
en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base para obtener un compuesto de la fórmula
9
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
10
en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11
y
(c) desproteger el compuesto de fórmula V en un ácido acuoso para obtener una sal de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
12
en las que
X, Y, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son lo definido antes.
En otro aspecto, el procedimiento descrito antes implica las etapas de
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
13
con un compuesto de la fórmula
VIIArCHO
\newpage
en un disolvente de reacción inerte para obtener un compuesto de la fórmula
14
y
(b) sustancialmente de forma simultánea con la etapa (a), o posteriormente a ella, hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
15
en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
16
en el que la etapa (a) se realiza además en presencia de una base, efectuándose las etapas (a) y (b) sustancialmente de forma simultánea, y
en el que Ar, X, Z, R^{3}, R^{4} y R^{5} son lo definido antes.
En realizaciones preferentes de la invención, X es Cl, Z es H, y, cuando es relevante, Y es Cl.
En una realización preferente, Ar se selecciona entre fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos R^{5}.
En otras realizaciones de la invención, R^{1} y R^{2} son iguales y, preferiblemente, ambos son metilo.
En otras realizaciones, R^{1} es metilo y R^{2} es t-butilo.
En otra realización, R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, y fenilo.
En otra realización preferente más, R^{3} y R^{4} son H.
En otra realización preferente, cada R^{5} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, F, Cl y trifluorometoxi.
En otra realización preferente más, Z es H, R^{1} y R^{2} son iguales y se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada y fenilo, y opcionalmente, están sustituidos con 1 a 3 grupos R^{5}; R^{3} y R^{4} son H; cada R^{5} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y trifluorometoxi.
El término "alquilo" es usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical monovalente de hidrocarburo saturado, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo.
El término "alquenilo" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical monovalente de hidrocarburo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, y que abarcan los isómeros E y Z de tales radicales alquenilo.
El término "alquinilo" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical monovalente de hidrocarburo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono entre los que están incluidos, aunque no únicamente, etinilo, 2-propinilo y 3-butenilo.
El término "arilo" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical aromático, entre los que están incluidos, aunque no únicamente, fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, tienilo, furilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo y pirazonilo.
El término "alcoxi", tal como se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, se refiere a un radical -O-alquilo, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y t-butoxi.
El término "halo" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical derivado de los elementos flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo halosustituido" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical alquilo sustituido con uno o más halógenos, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2,2,2-tricloroetilo.
El término "alcoxi halosustituido" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical alcoxi sustituido con uno o más halógenos, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, clorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-tricloroetoxi.
El término "alquiltio" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical -S-alquilo, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio y t-butiltio.
El término "alquilsulfinilo" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical -SO-alquilo, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, metilsulfinilo, etilsulfinilo e isopropilsulfinilo.
El término "alquilsulfonilo" se usa aquí, a no ser que se indique lo contrario, para referirse a un radical -SO_{2}-alquilo, entre los que están incluidos, aunque no exclusivamente, metilsulfonilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo.
Descripción detallada de la invención
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente solicitud se incorporan a ella en su totalidad por referencia.
El procedimiento de la invención es capaz de obtener 2-fenil-3-aminopiridina y sus derivados sustituidos con un rendimiento mayor que el obtenido usando el procedimiento convencional y es menos sensible al aire.
La preparación de 2-fenil-3-aminopiridina de acuerdo con la invención se ilustra mediante los siguientes esquemas de reacción.
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Esquema 1
17 
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Esquema 2
18 
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Esquema 3
180
La Etapa 1 del Esquema 1 implica la protección del compuesto I. En particular, se hace reaccionar el compuesto I con un agente de acilación de fórmula II en presencia de una base y un disolvente de reacción inerte a una temperatura entre -20ºC y 60ºC, durante un tiempo de 1 hora a 48 horas, para obtener el compuesto anilina acilada de fórmula III. Entre las bases adecuadas están incluidas, aunque no exclusivamente, trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, carbonato potásico, hidróxido sódico e hidróxido potásico. Entre los disolventes de reacción inertes adecuados están incluidos, aunque no exclusivamente, diclorometano, dicloroetano y tolueno. Por ejemplo, en una realización, la Etapa 1 del Esquema 1 se realiza en presencia de trietilamina y diclorometano a una temperatura entre 0ºC y la ambiente durante un período de aproximadamente 14 horas.
La Etapa 2 del Esquema 1 implica un acoplamiento de Suzuki (Miyaura y otros, Chem. Rev., 1995, 95:2457) entre el compuesto de fórmula III y el compuesto de fórmula IV para obtener el biarilo de fórmula V. La Etapa 2 se realiza en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base y catalizador de paladio a una temperatura entre la temperatura ambiente y 125ºC, durante un período entre 30 minutos y 48 horas, para obtener el compuesto de fórmula V. Entre las base adecuadas están incluidas, aunque no exclusivamente, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, fluoruro potásico e hidróxido bárico. Entre los catalizadores de paladio adecuados están incluidos, aunque no únicamente, tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfino)paladio (II), acetato de paladio(II), cloruro de alilpaladio dímero y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Opcionalmente, el medio de reacción puede contener también una triaril C_{6-10} fosfina o una trialquil C_{1-6} fosfina, de las que son ejemplos trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina y tri-o-tolilfosfina. Entre los disolventes de reacción inertes están incluidos, aunque no únicamente, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetoxietano, etanol, dimetilformamida y dimetilacetamida, que opcionalmente contienen agua. Por ejemplo, en una realización, la Etapa 2 del Esquema 1 se realiza haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con ácido fenilborónico en presencia de carbonato sódico y el catalizador de paladio tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en una mezcla de tolueno, etanol y agua, a una temperatura de aproximadamente 100ºC durante un período de aproximadamente 8 horas.
La Etapa 3 del Esquema 1 implica la desprotección del compuesto V. En particular, la anilina acilada del compuesto V se hace reaccionar con un ácido acuoso durante un período de 1 a 48 horas a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, para obtener una sal de 2-fenil-3-aminopiridina (compuesto VI). Entre los ácidos adecuados están incluidos, aunque no únicamente, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético. Por ejemplo, en una realización, la Etapa 3 se realiza en ácido clorhídrico a la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 14 horas, para obtener la sal hidrocloruro de 2-fenil-3-aminopiridina.
La Etapa 1 del Esquema 2 implica la formación de una imina. El compuesto de anilina de fórmula I se trata con el compuesto aldehído de fórmula VII en un disolvente de reacción inerte usando un agente o aparato de deshidratación a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo, durante un período entre 4 horas y 48 horas, para que resulte un compuesto de fórmula VIII. Entre los disolventes de reacción inertes están incluidos, aunque no exclusivamente, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, heptano, dioxano, y dimetoxietano. Entre los agentes de deshidratación adecuados están incluidos, aunque no exclusivamente, sulfato magnésico, tetracloruro de titanio y sulfato sódico; alternativamente se puede usar un aparato de Dean-Stark. Por ejemplo, en una realización, se hace reaccionar el compuesto de fórmula I con el compuesto de fórmula VII en tolueno, durante aproximadamente 18 horas, usando un aparato Dean-Stark para obtener el compuesto de fórmula VIII.
La Etapa 2 del Esquema 2 implica un acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula VIII y el compuesto de fórmula IV para obtener 2-fenil-3-aminopiridina (fórmula IX). En particular, el compuesto de fórmula VIII se trata con el compuesto de fórmula IV en un disolvente de reacción inerte, que opcionalmente contiene agua, en presencia de una base y un catalizador de paladio a una temperatura entre la temperatura ambiente y 125ºC durante un período de 10 minutos a 24 horas, obteniéndose 2-fenil-3-aminopiridina (fórmula IX). Entre las bases adecuadas están incluidas, aunque no limitativamente, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico e hidróxido bárico. Entre los catalizadores adecuados estén incluidos, aunque no exclusivamente, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), acetato de paladio(II), cloruro de alilpaladio dímero y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Opcionalmente, el medio de reacción también puede contener una triaril C_{6}-_{10} fosfina o una trialquil C_{1-6} fosfina, de las que son ejemplos, aunque no los únicos, trifenilfosfina, di-t-butilfosfina y tri-o-tolilfosfina. Son disolventes adecuados, aunque no los únicos, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, dimetoxietano, etanol, dimetilformamida y dimetilacetamida. Por ejemplo, en una realización, el compuesto de fórmula VIII se hace reaccionar con ácido fenilborónico en presencia de carbonato sódico y tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) en una mezcla de tolueno y agua a una temperatura de aproximadamente 100ºC, durante aproximadamente 30 minutos, para obtener 2-fenil-3-aminopiridina.
El Esquema 3 corresponde a una realización de la presente invención similar al procedimiento del Esquema 2 pero que se realiza mediante la protección in situ del compuesto de anilina de la fórmula I, esto es, las etapas de formación de un compuesto protegido y el acoplamiento de ese compuesto con un grupo fenilo, como en las etapas 1 y 2 del Esquema 2, se efectúan de forma sustancialmente simultánea. Específicamente, en el Esquema 3, el compuesto I se trata con un aldehído de fórmula VII y un compuesto de fórmula IV en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 125ºC durante un período entre 10 minutos y 48 horas, obteniéndose 2-fenil-3-aminopiridina (fórmula IX). Entre las bases adecuadas están incluidas, aunque no limitativamente, hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, hidróxido potásico e hidróxido bárico. Entre los catalizadores de paladio adecuados estén incluidos, aunque no exclusivamente, acetato de paladio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), cloruro de alilpaladio dímero y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). Opcionalmente, el medio de reacción también puede contener una triaril C_{6}-_{10} fosfina o una trialquil C_{1-6} fosfina, de las que son ejemplos, aunque no los únicos, trifenilfosfina, di-t-butilfosfina y tri-o-tolilfosfina. Son disolventes de reacción inertes adecuados, aunque no los únicos, tolueno, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, etanol, dimetilformamida y dimetilacetamida. El medio de reacción también puede contener agua. Por ejemplo, en una realización, el compuesto de fórmula I se trata con el compuesto de fórmula VII y ácido fenilborónico en presencia de hidróxido sódico, acetato de paladio(II) y trifenilfosfina en una mezcla de tolueno y agua, a una temperatura de aproximadamente 100ºC, durante un tiempo de aproximadamente 18 horas, obteniéndose 2-fenil-3-aminopiridina.
Los derivados de 2-fenil-3-aminopiridina en los que el grupo fenilo está sustituido con Z, definido antes, y Z no es H, se obtienen empleando el correspondiente compuesto de la fórmula
19
en vez de
PhB(OR^{3})(OR^{4})
en los esquemas de reacción presentados.
La 2-fenil-3-aminopiridina se puede convertir en los antagonistas de la sustancia P por los procedimientos descritos en las Patentes U.S. n^{os}. 5.323.929, 5.232.929 y 5.773.450, y en los documentos WO 97/08144 y PCT/IB97/01466.
Los antagonistas de la sustancia P formados de esta manera son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administrarlas a animales, frecuentemente es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto base de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego convertir la base libre en una sal de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico escogido en un disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Después de evaporar el disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido de los compuestos base son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (esto es, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Los antagonistas de la sustancia P formados usando 2-fenil-3-aminopiridina como intermedio presentan una significativa actividad de fijación de receptores de la sustancia P y, por tanto, son valiosos para el tratamiento de una amplia variedad de afecciones clínicas que se caracterizan por un exceso de actividad de la sustancia P. Entre tales afecciones están incluidas, aunque no únicamente, enfermedades cardiovasculares, trastornos alérgicos, angiogénesis, trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso central, enfermedades inflamatorias, emesis, incontinencia urinaria, dolor, migraña, trastornos de ansiedad severos, trastornos de tensión, ansiedad, trastornos depresivos importantes, trastornos depresivos importantes con ansiedad, depresión, quemaduras solares, disfunción sexual, trastornos bipolares, trastornos por uso de sustancias, trastornos esquizofrénicos, trastornos en el movimiento, trastornos cognoscitivos, y enfermedades, trastornos y afecciones adversas producidas por Helicobacter pylori en un mamífero, especialmente en personas. Para el tratamiento de la emesis, estos compuestos se pueden usar en combinación con un antagonista del receptor 5HT_{3}.
Los antagonistas de la sustancia P, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a los mamíferos por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o por vías tópicas. Por lo general, muy deseablemente estos compuestos se administran a personas en dosis que varían de 0,3 mg hasta 750 mg por día, aunque necesariamente hay variaciones dependiendo del peso y afección del sujeto que se está tratando y de la vía de administración particular. Sin embargo, es muy deseable una dosis que está en el intervalo de 0,06 mg a 6 mg por kg de peso corporal por día.
Los antagonistas de la sustancia P se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías descritas antes, y en dosis únicas o múltiples. Así, los antagonistas de la sustancia P se pueden administrar en una amplia variedad de formas de dosificación, incluidos comprimidos, cápsulas, losanges, trociscos, caramelos duros, polvos, espumas nebulizadas, cremas, bálsamos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires y jarabes. Los vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables para uso en tales formas de dosificación son diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas orales se pueden saborear o edulcorar convenientemente. Por lo general, los antagonistas de la sustancia P están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración altos que varían de 5,0% a 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear solos o junto con varios desintegrantes tales como almidón (y, preferiblemente, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para preparar los comprimidos se pueden usar agentes lubricantes tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. También pueden usarse composiciones similares como cargas en cápsulas de gelatina; entre los materiales preferidos están incluidos lactosa y lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saboreadores, materias colorativas o colorantes y, si se desea, agentes emulsivos y/o suspensivos junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina.
Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones del antagonista de la sustancia P en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Preferiblemente, las soluciones acuosas se deben tamponar (preferiblemente a pH>8), si es necesario, y, primeramente, hacer isotónico el diluyente líquido. Tales soluciones acuosas son adecuadas para inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente siguiendo técnicas estándar de farmacia galénica.
La presente invención se ilustra con los ejemplos siguientes, pero no está limitada a los detalles de los ejemplos.
Ejemplo 1 N-(2-cloro-piridin-3-il)-acetamida 
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20
A una solución de 2-cloro-3-aminopiridina (51,4 g, 400 mmol) en diclorometano (800 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (31,0 ml 440 mmol) y seguidamente cloruro de acetilo (62,0 ml, 440 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (800 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se trató con Darco^{MC}-G-60 (carbón vegetal activo), se calentó a reflujo, se filtró a través de celita^{MC} (tierra de diatomeas preparada por Cellite Corp., Santa Barbara, CA) y se concentró a aceite. El aceite se cristalizó en diisopropil éter y se filtraron los sólidos, obteniéndose 42,4 g (rend. de 62%) de N-(2-cloro-piridin-3-il)-acetamida. p.f.=81-83ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,23 (s, 3), 7,21 (dd, 1, J = 8,1, 4,7), 7,67 (s anc, 1), 8,06 (dd, 1, J = 4,7, 1,3), 8,66 (d, 1, J = 7,9).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 24,93, 123,34, 129,06, 131,89, 143,81, 144,08, 168,79.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamida 
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21
A una mezcla de N-(2-cloro-piridin-3-il)-acetamida (50,0 g, 29,3 mmol), ácido fenilborónico (39,3 g, 32,2 mmol), carbonato sódico (49,7 g, 46,9 mmol) en tolueno (400 ml), etanol (100 ml) y agua (200 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,02 g, 0,883 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se separaron las capas. La capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (500 ml), se combinaron los extractos orgánicos y la combinación se concentró, obteniéndose un sólido de color amarillo. El sólido en bruto se disolvió en metanol (500 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La solución se concentró a un volumen reducido y se añadió tetrahidrofurano (500 ml). Se trituró el sólido, se filtró y se secó, obteniéndose hidrocloruro de N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamida (62,5 g, 86%). p.f. 262-263ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO d_{6}) \delta 2,52 (s, 3), 6,30 (s anc, 2), 7,64-7,72 (m, 6), 7,78 (dd, 1, J = 1,2, 8,6), 8,06 (dd, 1, J = 1,2, 5,2).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2-fenil-3-aminopiridina 
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22
A una solución de hidrocloruro de N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamida (61,9, 24,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y se concentró a un volumen pequeño. Se añadió tetrahidrofurano (2000 ml) y el volumen se redujo a aproximadamente 1000 ml a medida que el producto comenzaba a precipitar. La mezcla se enfrió a 0ºC y se granuló durante 2 horas. Se filtraron los sólidos, obteniéndose el hidrocloruro de 2-fenil-3-aminopiridina (46,2 g, rend. de 90%). p.f. 226-227ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,35 (s anc, 3), 7,61-7,74 (m, 6), 7,82 (dd, 1, J = 1,4, 8,6), 8,05 (dd, 1, J = 1,5, 5,4).
Análisis:
Calculado para C_{11}H_{11}ClN_{2}: C 63,93; H 5,36; N 13,55
Hallado: C 63,64; H 5,20; N 13,49.
Ejemplo 4 2-fenil-3-aminopiridina 
\vskip1.000000\baselineskip
23
Se añadió benzaldehído (0,878 g, 8,27 mmol) a 2-cloro-3-aminopiridina (1,06 g, 8,24 mmol) en tolueno (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo en un aparato Dean-Stark hasta que el análisis por cromatografía de gases/espectro de masas de la mezcla de reacción no revelaba la presencia del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la solución en tolueno que contenía benciliden-(2-cloro-piridin-3-il)-amina se añadió a una mezcla de ácido fenilborónico (1,30 g, 10,7 mmol), carbonato sódico (2,66 g, 25,1 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (47 mg, 0,38% en moles) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hidróxido sódico acuoso 1N (10 ml). Se eliminó la capa acuosa y la capa de tolueno se sometió a extracción con ácido clorhídrico acuoso 1N (dos veces con 15 ml). La capa acuosa se neutralizó a pH 12 con hidróxido sódico acuoso 6N y se sometió a extracción con MTBE (dos veces con 20 ml). Los extractos en MTBE se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 2-fenil-3-aminopiridina como un sólido, que se cristalizó en diisopropil éter (1,26 g, rend. de 90%). p.f.= 67-68ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s anc, 2), 7,02-7,11 (m, 2), 7,28-7,53 (m, 3H), 7,67-7,71 (m, 2), 8,13-8,16 (m, 1).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.
Ejemplo 5 2-fenil-3-aminopiridina 
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24
Se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos una solución de acetato de paladio (224,5 mg, 1,00 mmol) y trifenilfosfina (1,05 g, 4,00 mmol) en tolueno (1000 ml). Se añadió luego ácido fenilborónico (114 g, 935 mmol), 2-cloro-3-aminopiridina (100 g, 778 mmol), benzaldehído (83,4 g, 786 mmol) y tolueno (500 ml) y, seguidamente, una solución de carbonato sódico (200 g, 1,89 mol) en agua (1500 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso 2,5M (630 ml). Se separó la capa acuosa y se lavó con tolueno (300 ml). El pH se ajustó a 12-13 usando hidróxido sódico acuoso y la mezcla se sometió a extracción con metil t-butil éter (500 ml). Se concentró la capa orgánica y el producto se cristalizó en diisopropil éter, obteniéndose 2-fenil-3-aminopiridina (128 g, rend. de 97%). p.f.=67-68ºC.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,88 (s anc, 2), 7,02-7,11 (m, 2), 7,28-7,53 (m, 3), 7,67-7,71 (m, 2), 8,13-8,16 (m, 1).
RMN ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 122,57, 122,96, 128,14, 128,38, 128,72, 138,54, 139,86, 139,93, 144,93.

Claims (10)

1. Un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina y sus derivados de fenilo sustituidos, o un compuesto de fórmula V útil en la preparación de una sal de 2-fenil-3-aminopiridina o sus derivados de fenilo sustituido, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
25
con un compuesto de la fórmula
26
en un disolvente inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
27
en las que
X es Cl, Br o I,
Z es H, alquilo C_{1-4}, metoxi, trifluorometoxi, F o Cl,
Ar es arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R^{5},
R^{1} es un alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7} o arilo C_{6-10}, grupos alquilo, cicloalquilo y arilo que opcionalmente están sustituidos por 1 a 3 grupos R^{5},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-6}, y, cuando R^{3} y R^{4} son alquilo C_{1-6}, se pueden condensar juntos para formar una estructura en anillo; y
cada R^{5} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10}, alcoxi C_{1-6} halosustituido, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, alquil C_{1-6}-OC(O)-, alquil C_{1-6}-OC(O)-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-C(O)O-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-C(O)-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10} alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}, en el que uno o dos de los átomos de carbono del mencionado cicloalquilo opcionalmente se pueden reemplazar por nitrógeno, oxígeno o azufre.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que además el compuesto de fórmula III o VIII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
28
con un compuesto de la fórmula
29
en un disolvente de reacción inerte,
y en el que
Y es Cl, Br, I o -OC(O)R^{2},
y R^{2} es alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C_{3-7} o arilo C_{6-10}, estando los mencionados grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{5}, y en el que la mencionada reacción del compuesto III u VIII con el compuesto IV se realiza sustancialmente de forma simultánea, o posterior, a la mencionada reacción del compuesto I con el compuesto II o VII.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula V se obtiene en el mencionado procedimiento, que además comprende desproteger el compuesto de fórmula V en ácido acuoso para obtener una sal del compuesto X.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Z es H, R^{1} y R^{2} son iguales y se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, y fenilo, en el que los mencionados R^{1} y R^{2} opcionalmente están sustituidos por de 1 a 3 grupos R^{5}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y cada R^{5} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, fenilo, bencilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y trifluorometoxi.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{2} son metilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es metilo y R^{2} es t-butilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es Cl e Y es Cl.
8. Un procedimiento para preparar 2-fenil-3-aminopiridina, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
30
con un compuesto de la fórmula
VIIArCHO
en un disolvente de reacción inerte para obtener un compuesto de la fórmula
31
y
(b) sustancialmente de forma simultánea con la etapa (a), o posteriormente a ella, hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII con un compuesto de la fórmula
32
en un disolvente de reacción inerte en presencia de una base y un catalizador de paladio para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
33
en el que la etapa (a) se realiza además en presencia de una base, efectuándose las etapas (a) y (b) sustancialmente de forma simultánea,
en el que, además:
X es Cl, Br o I,
Z es H, alquilo C_{1-4}, metoxi, trifluorometoxi, F o Cl,
Ar es arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R^{5},
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre H y alquilo C_{1-6}, y, cuando R^{3} y R^{4} son alquilo C_{1-6}, se pueden condensar juntos para formar una estructura en anillo; y
cada R^{5} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6} halosustituido, alcoxi C_{1-6}, ariloxi C_{6-10}, alcoxi C_{1-6} halosustituido, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquil C_{1-6} tio, alquil C_{1-6} sulfinilo, alquil C_{1-6} sulfonilo, alquil C_{1-6}-OC(O)-, alquil C_{1-6}-OC(O)-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-C(O)O-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}-O-, alquil C_{1-6}-C(O)-, alquil C_{1-6}-C(O)-alquilo C_{1-6}, arilo C_{6-10}, aril C_{6-10} alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}, en el que uno o dos de los átomos de carbono del mencionado cicloalquilo opcionalmente se pueden reemplazar por nitrógeno, oxígeno o azufre.
9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que las etapas (a) y (b) se realizan de modo sustancialmente simultáneo.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que Z es H, R^{3} y R^{4} son H, y cada R^{5} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada, fenilo, bencilo,, trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y trifluorometoxi, X es Cl y Ar es fenilo.
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