CN118027057A - 抑制15-pgdh的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式I所示杂环类化合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的盐的溶剂合物或前药；该化合物具有较好的15‑PGDH抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种抑制15-PGDH的化合物及其用途。
背景技术
15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)基因位于4号染色体4q34～q35上，大约跨度为31kb，共有7个外显子，分子量为29kD。15-PGDH由266个氨基酸组成，属于短链脱氢酶(short-chain dehydrogenases，SDR)家族，由两个相同亚单位构成二聚体，但也有人认为它以单体存在时才有酶活性。15-PGDH是前列腺素(Prostaglandins，PGs)和相关二十烷类生物活性物质降解、灭活的关键酶，广泛存在于人和哺乳动物的肺、肾、胃肠道、甲状腺、前列腺和胎盘等正常组织中，它一方面可催化有活性的15-羟基前列腺素氧化成为活性大大减弱的15-酮基前列腺素，另一方面能在NAD+辅酶因子存在的情况下，降解其他一些非前列腺素的多环芳香烃，通过氧化反应减少生理或病理情况下产生的致癌物和前致癌物。
目前尚无15-PGDH抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制15-PGDH活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物，用作15-PGDH抑制剂。
在本发明的第一方面，提供了如式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药：
其中，
Ra为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、C1-C6氘代烷基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、3-11元杂环烷基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R1为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、3-11元杂环烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R1-1独立地为H、卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、-NH(C1-C6烷基)、-O-亚烷基-OH、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基；
R2为氨基、CN、或-NHC(O)(C1-C6烷基)；
R3为芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；
每个R3-1-1独立地为H、C1-C6烷基或亚烷基-OH，其任选地被以下取代：-OH、-亚烷基-NH2、-亚烷基-N(R3-1-2)2、-亚烷基-O-亚烷基-OH、-亚烷基-O-亚烷基-NH2、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-COOH或-S(O)p-烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；
R3-1-2是H或C1-C6烷基，或者两个R3-1-2连同它们所附接的N原子一起可以形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地含有选自O、S(O)r、或N的另外的杂原子；
X为N或CH；
m、n、p、r分别为0、1或2。
在本发明一优选实施方案中，Ra为异丙基。
在本发明一优选实施方案中，R3为5-11元杂芳基，其被一个或多个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，
Ra为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、C1-C6氘代烷基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、3-11元杂环烷基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述芳基为C6-C10芳基；所述3-11元杂环烷基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-11元杂环烷基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
R1为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、3-11元杂环烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述3-11元杂环烷基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-11元杂环烷基；每个R1-1独立地为H、卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、-NH(C1-C6烷基)、-O-亚烷基-OH、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基；所述-O-亚烷基-OH中亚烷基为C1-C6亚烷基；
R2为氨基、CN、或-NHC(O)(C1-C6烷基)；
R3为芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述3-11元杂环烷基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-11元杂环烷基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
每个R3-1-1独立地为H、C1-C6烷基或亚烷基-OH，其任选地被以下取代：-OH、-亚烷基-NH2、-亚烷基-N(R3-1-2)2、-亚烷基-O-亚烷基-OH、-亚烷基-O-亚烷基-NH2、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-COOH或-S(O)p-烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；所述亚烷基-OH、-亚烷基-NH2、-亚烷基-N(R3-1-2)2、-亚烷基-O-亚烷基-OH、-亚烷基-O-亚烷基-NH2和-亚烷基-COOH中亚烷基为C1-C6亚烷基；所述-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基和-S(O)p-烷基中烷基为C1-C6烷基；所述4-7元杂环为杂原子为S和/或N，杂原子个数为1个或2个的4-7元杂环；
每个R3-1-2是H或C1-C6烷基，或者两个R3-1-2连同它们所附接的N原子一起可以形成4-7元杂环，所述4-7元杂环含有选自O、S(O)r、和N的杂原子或杂原子团；杂原子和杂原子团个数为1个、2个或3个的4-7元杂环；
X为N或CH；
m、n、p、r分别为0、1或2。
在本发明中，所述的如式I所示的杂环类化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，所述X为CH。
在本发明一优选实施方案中，m为1。
在本发明一优选实施方案中，n为1。
在本发明一优选实施方案中，所述Ra为H、C1-C6烷基、芳基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述芳基为C6-C10芳基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；优选地，所述Ra为C1-C6烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；优选地，所述R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；更优选地，所述R1为-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)。
在本发明一优选实施方案中，所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2，所述R3-1-1独立地是H或C1-C6烷基，或者所述两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环为杂原子为S和/或N，杂原子个数为1个或2个的4-7元杂环。
在本发明一优选实施方案中，Ra、R1和R3-1-2中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述C1-C6氘代烷基独立地为C1-C4氘代烷基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述卤代C1-C6烷基独立地为卤代C1-C4烷基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述C3-C8环烷基独立地为C3-C6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)里的C3-C8环烷基独立地为C3-C6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)里的C1-C6亚烷基独立地为C1-C4亚烷基，优选-(CH2)x-，x为1、2、或3。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述C1-C6烷氧基独立地为C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明一优选实施方案中，R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)里的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明一优选实施方案中，R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)里的C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基，优选-(CH2)x-，x为1、2、或3，例如-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在本发明一优选实施方案中，R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)为-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述3-11元杂环烷基为3-6元杂环烷基，优选为杂原子选自O、N和S中的1种或2种、杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)里的3-11元杂环烷基为3-6元杂环烷基，优选为杂原子选自O、N和S中的1种或2种、杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)里的C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基。
在本发明一优选实施方案中，R1-1中，所述-NH(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基里的C1-C6烷基为C1-C3烷基。
在本发明一优选实施方案中，R1-1中，所述-NH(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氘代C1-C6烷氧基里的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，Ra中，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明一优选实施方案中，Ra中，所述5-11元杂芳基为5-6元杂芳基，优选杂原子选自O、N和S中的1种或2种，杂原子数为1个或2个的5-6元杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，R3中，所述5-11元杂芳基为5-10元杂芳基；优选地，所述5-11元杂芳基为5-6元杂芳基或8-10元双环杂芳基；更优选地，所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种或2种，杂原子数为1个或2个的5-6元杂芳基或杂原子选自O、N和S中的1种或2种，杂原子数为1个或2个的8-10元双环杂芳基；例如，吡啶。
在本发明一优选实施方案中，R3-1-1中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，R3-1-1中，所述两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环里的4-7元杂环为5-6元杂环，优选5元杂环；例如
在本发明一优选实施方案中，所述R1为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C1-C4烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)、3-6元杂环烷基或-(C1-C4亚烷基)-(3-6元杂环烷基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述R1-1的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R1为丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)x-环丙基、-(CH2)x-环丁基、-(CH2)x-环戊基、-(CH2)x-环己基或-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)；其中x是1、2、或3。
在本发明一优选实施方案中，所述R1为-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)。
在本发明一优选实施方案中，所述Ra为甲基或
在本发明一优选实施方案中，所述R1为-CH2CH2-O-CH3。
在本发明一优选实施方案中，所述R1-1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、-NH(C1-C3烷基)、-O-亚烷基-OH、C1-C3烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或氘代C1-C3烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述R1-1为H。
在本发明一优选实施方案中，所述R2为-NH2、CN或-NH-C(O)-CH3；优选-NH2。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为5-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代，所述R3-1的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代，所述R3-1的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为任选地被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基，或者为任选地被一个或多个R3-1取代的8-10元双环杂芳基，所述R3-1的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为吡啶，其被一个或多个R3-1取代，所述R3-1的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述R3为
在本发明一优选实施方案中，所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2，所述R3-1-1独立地是H或C1-C3烷基，或者，所述两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环。
在本发明一优选实施方案中，所述R3-1为
在本发明一优选实施方案中，所述R3-1为-S(＝O)(＝NCH3)-CH3或-N＝S(＝O)(CH3)2。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
在本发明一优选实施方案中，
Ra为H、C1-C6烷基、芳基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述芳基为C6-C10芳基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R1-1独立地为C1-C6烷基；
R2为氨基；
R3为5-11元杂芳基，其被一个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
每个R3-1-1独立地为H或C1-C6烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；所述4-7元杂环为杂原子为S和N的4-7元杂环；
X为N或CH；
m为0或1；
n为1。
在本发明一优选实施方案中，
Ra为C1-C6烷基；
R1为-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R2为氨基；
R3为5-11元杂芳基，其被一个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
每个R3-1-1独立地为H或C1-C6烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；所述4-7元杂环为杂原子为S和N的4-7元杂环；
X为CH；
m为1；
n为1。
在本发明一优选实施方案中，所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物：
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
在下述手性制备条件下保留时间为1.327min的和在保留时间为1.731min的/>
所述的手性制备条件：色谱柱：手性柱Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.3μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.05体积％DEA)，等度洗脱：40体积％IPA(0.05体积％DEA)在CO2中；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35℃；柱压：100Bar。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药的用途，或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：抑制15-PGDH；和/或，预防和/或治疗15-PGDH相关的疾病；和/或，用于制备15-PGDH抑制剂，和/或制备用于预防和/或治疗15-PGDH相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
较佳的，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：纤维化疾病、炎性疾病、心血管疾病、创伤、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、毛发生长、骨质疏松症、耳病、眼病、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡、血细胞重建、组织损伤、宫颈疾病和肾病中的一种、两种或更多种。
较佳的，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：纤维化疾病、炎性疾病、心血管疾病、创伤、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、毛发生长、骨质疏松症、耳病、眼病、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡、血细胞重建、组织损伤、宫颈疾病和肾病中的一种、两种或更多种。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：纤维化疾病(如肺纤维化，包括特发性肺纤维化等，肝纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，硬皮病和骨髓纤维化)、炎性疾病[如慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肺损伤、脓毒症、哮喘和肺病的恶化、炎症性肠病(IBD)(如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、消化性溃疡(如NSAID诱导的溃疡)、自身炎性疾病(如贝切特氏病)、血管炎综合征、急性肝损伤、急性肾损伤、非酒精性脂肪肝(NASH)、特应性皮炎、牛皮癣、间质性膀胱炎、前列腺炎综合征(如慢性前列腺炎/慢性骨盆疼痛综合征)]、心血管疾病(如肺动脉高压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、缺血性心脏病、脑卒中和周围循环紊乱)、肾病(例如慢性肾病和肾衰竭)、创伤(如糖尿病性溃疡、烧伤、压迫性溃疡、急性粘膜损伤、包括斯-约二氏综合征、粘膜损伤(如粘膜炎或口腔炎)、与抗癌化疗剂有关的损伤(抗癌化疗剂主要地如烷化剂、DNA合成抑制剂、DNA回旋酶抑制剂)或抗代谢物、细胞或体液免疫疗法或放射线有关的损伤)、自身免疫性疾病(如多发性硬化或类风湿性关节炎)、移植物抗宿主疾病(GVHD)、毛发生长、骨质疏松症、耳病(如听力损失、耳鸣、眩晕和平衡失调)、眼病(如青光眼和干眼)、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡(如精神神经疾病、神经病、神经毒性疾病、神经性疼痛和神经变性疾病)、肝脏再生、肌肉再生(如肌肉萎缩、肌营养不良和肌肉损伤)和宫颈疾病中的一种、两种或更多种。
较佳地，所述组织损伤为肝损伤和/或肌肉损伤(如肌肉萎缩和肌营养不良)。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：特发性肺纤维化(IPF)。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：肝损伤。
较佳地，所述15-PGDH相关的疾病包括但不限于：IBD。
较佳地，所述预防和/治疗15-PGDH相关的疾病包括但不限于：肝脏再生。
在本发明第四方面，提供一种所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药的用途，所述的用途为用于制备预防和/或治疗如下疾病的药物；所述的疾病为纤维化疾病、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种。
所述的纤维化疾病、所述的炎性疾病和所述组织损伤均可同前所述。
在本发明第五方面，提供一种抑制15-PGDH，或预防和/或治疗15-PGDH相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药。
所述与15-PGDH相关的疾病如前所述。
在本发明第六方面，提供一种预防或治疗如下疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式I所示化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药；所述的疾病为纤维化疾病和/或炎性疾病。
所述的纤维化疾病和所述的炎性疾病如前所述。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和；例如，1至3个应当理解为1个、2个和3个。
在本申请中，当取代基为多个时，优选为1、2或3个。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C3-C20脂环烃基”是指具有脂肪族性质的环烃基，分子中含有闭合的碳环，可以表示饱和或部分不饱和的一价单环、双环或多环烃环，也包括桥环或螺环，例如当所述脂环烃基含有两个或两个以上的碳环，它们可用多种方式连接：分子中两个环可以共用一个碳原子，这种体系称为螺环；环上两个碳原子之间可以用碳桥连接，形成双环或多环体系，称为桥环；几个环也可以互相连接形成笼状结构。所述脂环烃基可以具有3～20个碳原子，优选“C3-C12脂环烃基”，还可以为“C3-C7脂环烃基”，其可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个碳原子。所述脂环烃基可以为“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”等(碳数可选自上述3-20之间任意一个整数)，所述脂环烃基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。例如，术语“C3-C7环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，可以是螺环或桥环，其具有3、4、5、6或7个碳原子。所述C3-C7环烷基可以是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.0]丁基、螺戊基、螺[2.3]己基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[2.1.1]己基或双环[3.1.0]己基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。在单独或作为其他取代基一部分时，术语“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-Cn环烷基”应理解为表示具有m至n个环原子的饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子替换的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-Cn杂环烷基”应理解为表示具有m至n个环原子的饱和的环，其中杂环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“C4-C8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个环原子的饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。“4-10元杂环烷基”则是表示具有4至10个环原子的饱和的环。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的二到四十个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳基”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，“卤代烷基”指包括具有特定数目的碳原子、被一或多个卤素取代的支链和直链的饱和脂族烃基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
在单独或作为其他取代基一部分时，“氘代烷氧基”指烷氧基(-O-RX)中的RX部分被一个或多个氘原子取代，其中RX为如上文所定义的“烷基”。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。其中，溶剂的数量可以是化学计量的，也可以是非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于：单盐酸盐一水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“炎症性肠病”是指IBD，用于描述涉及消化道慢性炎症的疾病。主要类型包括：溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。溃疡性结肠炎。会在大肠(结肠)和直肠浅表层覆膜引起炎症和溃疡。而克罗恩氏病的特征是消化道内膜发炎，炎症通常会累及消化道的深层。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种杂环类化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。
本发明提供了式I所示化合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的盐的溶剂合物或前药，所述式I化合物对15-PGDH具有显著的抑制作用。可以剂量依赖性的显著增加PGE2的生成，并且对IPF和肝脏再生效果显著。结合小鼠的药代动力学数据，可知本发明化合物分别在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质，具备较高的安全性和成药性质。
本发明提供了制备I所示化合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、药学上可接受的盐的溶剂合物或前药的方法及中间体，所述方法操作简单、收率高、纯度高，可用于医药工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实
施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DCM：二氯甲烷
TEA：三乙胺
DMSO：二甲基亚砜
Solutol：聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯
Saline：盐水
DMAP：4-二甲氨基吡啶
实施例1：(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-砜(化合物1)的制备
目标化合物1的合成路线如下：
第一步：(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜
氮气保护下，将5-溴-2-(甲硫基)吡啶(5.0g,24.5mmol)和醋酸铵(5.7g,73.5mmol)溶于甲醇(100mL)中，然后室温搅拌下加入二乙酰氧基碘苯(15.8g，49.0mmol)，室温搅拌过夜。旋干，硅胶柱层析纯化(PE/EA＝1/1)得到化合物(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(5.5g,收率95.5％)。
第二步：(5-溴吡啶-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-砜
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将钠氢溶于无水DMF中，然后氮气保护冰浴下加入(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(2.50g，10.6mmol)的无水DMF溶液中，保持温度搅拌30分钟，然后向其中加入碘甲烷(3.0g，21.3mmol)，室温下搅拌18h。制备色谱分离得到目标化合物(5-溴吡啶-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-砜(2.5g，收率94.4％)。
第三步：甲基(甲基亚氨基)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)-λ6-砜
将(5-溴吡啶-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6-砜(0.5g,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中，向其中加入醋酸钾(0.4g,4.0mmol)，双联频那醇硼酸酯(764mg，3.0mmol)和双三苯基膦二氯化钯(141mg，0.2mmol)，氮气保护下100℃搅拌16h。反应结束后，浓缩制备色谱分离得到目标化合物甲基(甲基亚氨基)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)-λ6-砜(130mg，收率30.3％)。
第四步：6'-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-腈
将5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(314mg，0.7mmol)，(甲基亚氨基)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)-λ6-砜(130mg，0.6mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中，加入双三苯基膦二氯化钯(51mg，0.07mmol)和Na2CO3(191mg，1.8mmol)，反应液在100℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，向体系中浓缩，然后粗产品通过硅胶柱层析，PE/EA(v/v)＝1/1，得到目标化合物6'-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-腈(180mg，收率65.8％)。
第五步：6'-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-腈
将6'-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-腈(180mg，0.4mmol)溶于氯仿(10mL)和醋酸(1mL)，加入双氧水(66mg，0.58mmol,30％纯度)，在30℃反应1小时。反应结束后，用水(10mL)稀释，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，饱和碳酸氢钠(3mL)中和，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1,得到目标化合物6'-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-腈(180mg，收率98％)。
第六步：(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6–砜
将6'-(N,S-二甲基磺酰亚胺基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-腈(180mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(3mL)，加入氢氧化钾(18mg,321umol)的水溶液(150μL)，在30℃反应10分钟。反应结束后，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，用1N稀盐酸(1mL)中和，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1，冻干，得到目标化合物(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)(甲基)(甲基亚氨基)-λ6–砜(化合物1)(90mg,收率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,1H),8.63(dd,1H),8.22(d,1H),7.70(s,1H),5.12(s,2H),3.91–3.88(m,1H),3.84–3.81(m,1H),3.74–3.70(m,1H),3.67–3.63(m,1H),3.43(s,3H)，3.33-3.30(m,4H),2.72(s,3H),1.51(s,6H).
实施例2：(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧亚乙基)亚磺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(化合物2)的制备
目标化合物2的合成路线如下：
第一步：((5-溴吡啶-2-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
将(5-溴吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(5.0g，1.27mmol)和DMAP(3.12g，25.52mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，向其中加入BOC酸酐(6.96g，31.90mmol)室温下搅拌18h。反应结束后，用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)，得目标化合物为((5-溴吡啶-2-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(5.3g，收率74％)。
LC-MS,M/Z(ESI):335.2[M+H]+。
第二步：(甲基(氧代)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
将((5-溴吡啶-2-基)(甲基)(氧代)-λ6-磺烷基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.95mmol)，联硼酸频哪醇酯(4.55g，18.9mmol)，醋酸钾(2.63g，26.85mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，加入1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(734mg，0.89mmol)，反应液在90℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，向体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝15/1,得到目标化合物(甲基(氧代)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(2.88g，收率84％)。
LC-MS,M/Z(ESI):383.2[M+H]+。
第三步：6-羟基-4-异丙基-2-巯基烟腈
氮气保护下，将异丁酰乙酸乙酯(10.0g，63.21mmol)和氰基硫代乙酰胺(6.33g，63.21mmol)溶于甲醇(50mL)中，向其中加入氢氧化钾(7.09g，126.42mmol)，70℃下搅拌18h。反应结束后，直接旋干，用浓盐酸将残留物pH调至1左右，过滤，得目标化合物6-羟基-4-异丙基-2-巯基烟腈(8.11g,收率66％)。
LC-MS,M/Z(ESI):195.1[M+H]+。
第四步：6-羟基-4-异丙基-2-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)烟腈
将6-羟基-4-异丙基-2-巯基烟腈(5.0g，25.74mmol)溶于乙腈中(10mL)，向其中加入三乙胺(5.21g，51.48mmol)和(氯甲基)(2-甲氧基乙基)硫烷(4.34mg，30.89mmol),室温下搅拌16h。反应结束后，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，PE/EA(v/v)＝1/1,得到目标化合物6-羟基-4-异丙基-2-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)烟腈(3.31g，收率43％)。
LC-MS,M/Z(ESI):299.1[M+H]+。
第五步：5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)吡啶-2-基三氟甲烷磺酸酯
将6-羟基-4-异丙基-2-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)烟腈((3.0g，10.05mmol)溶于四氢呋喃中(30mL)，向其中加入1.0M叔丁醇钾溶液(15.08mL，15.08mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.7g，12.06mmol),室温下搅拌16h。反应结束后，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(130mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析，PE/EA(v/v)＝5/1,得到目标化合物5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)吡啶-2-基三氟甲烷磺酸酯(3.58g，收率83％)。
LC-MS,M/Z(ESI):431.1[M+H]+。
第六步：((5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)吡啶-2-基三氟甲烷磺酸酯(500mg，1.16mmol)，(甲基(氧代)(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-吡啶-2-基)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(444mg，1.16mmol)，碳酸钠(246mg，2.32mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)，加入1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(90mg，0.11mmol)，反应液在90℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，向体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝15/1,得到目标化合物((5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，收率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):537.1[M+H]+。
第七步：((5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚砜基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯
将((5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，559μmol)溶于氯仿(10mL)和醋酸(1mL)，加入双氧水(95mg，0.84mmol，30％纯度)，在30℃反应1小时。反应结束后，用水(10mL)稀释，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，饱和碳酸氢钠(3mL)中和，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品通过柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1，得到目标化合物((5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚砜基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，收率74％)。
LC-MS,M/Z(ESI):553.1[M+H]+。
第八步：(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧亚乙基)亚磺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜
/>
将((5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚砜基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)(甲基)(氧代)-λ6-亚硫基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，235μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(3mL)，加入氢氧化钾(16mg，282μmol)的水溶液(150μL)，在30℃反应10分钟。反应结束后，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品溶解于4mol/L的氯化氢的1,4-二氧六环溶液中(5mL)，室温下搅拌2h，反应结束后，直接浓缩干，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL),用乙酸乙酯(10mL*3)萃取三次。合并有机相，减压浓缩干，所得残留物通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1，得到目标化合物(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧亚乙基)亚磺基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-砜(化合物2)(52mg,收率50％)。
LC-MS,M/Z(ESI):453.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.60(d,1H),8.23(s,1H),7.67(s,1H),4.20(s,4H),3.90–3.86(m,1H),3.82–3.78(m,1H),3.71–3.61(m,2H),3.42–3.38(m,2H),3.38(s,3H),3.33–3.27(m,1H),1.49(dd,6H).
实施例3：((5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜(化合物3)的制备
目标化合物3的合成路线如下：
第一步：((5-溴吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜
将二甲基亚磺酰亚胺(2.05g，22.0mmol)，碳酸铯(8.61g，26.4mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(877mg，1.41mmol)和醋酸钯(198mg，881umol)加入5-溴-2-碘吡啶(5.0g，17.6mmol)的无水甲苯(80mL)溶液中。在120℃下搅拌12小时。将反应液加入水中(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到粗品。粗品用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-1:1)得到((5-溴吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜(2.11g，产率45.4％)。
LC-MS,M/Z(ESI):249.1[M+H]+。
第二步：二甲基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-砜
将((5-溴吡啶-2-基)氨亚基)二甲基-λ6-硫烷酮(2.0g，7.57mmol)，联硼酸频那醇酯(2.11g，8.33mmol)和醋酸钾(2.23g，22.7mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，氮气置换3次，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(II)(554mg，757μmol)，反应液在85℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(120mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品用反相制备色谱(0.1％盐酸为流动相)纯化，得到化合物二甲基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-砜(400mg)。
LC-MS,M/Z(ESI):297.1[M+H]+。
第三步：6'-((二甲基(氧亚基)-λw-硫烷亚基)氨基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈
将二甲基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-砜(400mg,675μmol)，5-氰基-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)吡啶-2-基三氟甲磺酸(291mg，675μmol)和碳酸钠(143mg，1.35mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)中，氮气置换3次，加入1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(II)(55.1mg,67.5umol)，100℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗品用硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯:甲醇(V/V)＝1:0-10:1)得到化合物6'-((二甲基(氧亚基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈(300mg,收率98.6％)。
LC-MS,M/Z(ESI):451.2[M+H]+。
第四步：6'-((二甲基(氧亚基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈
将6'-((二甲基(氧亚基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈(300mg，666μmol)溶于氯仿(3mL)和醋酸(0.3mL)，加入双氧水(113mg,998μmol，95.9μL，30％纯度)，在30℃反应1小时。反应结束后，用水(10mL)稀释，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，饱和碳酸氢钠(3mL)中和，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物6'-((二甲基(氧亚基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈(220mg，收率70.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):467.2[M+H]+。
第五步：((5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜
将6'-((二甲基(氧亚基)-λ6-硫烷亚基)氨基)-4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈(200mg，429μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(2mL)中，加入氢氧化钾(14.9mg，266μmol)的水溶液(150μL)，在30℃反应10分钟。反应结束后，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，用1N稀盐酸(1mL)中和，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(柱子：Phenomenex C18 75*30mm*3μm；溶剂：A＝水+0.5体积％甲酸(99％)，B＝乙腈；梯度：10％-40％，总共洗脱7分钟)，得到化合物((5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-砜(化合物3)(100mg,产率47.5％)。
所得产物经SFC拆分(色谱柱:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.05体积％DEA)，等度洗脱:40体积％IPA(0.05体积％DEA)在CO2中；等度洗脱:40体积％IPA(0.05体积％DEA)在CO2中；流速:3mL/min；检测器：PDA，柱温:35℃；柱压:100Bar)。得两个异构体，化合物3-1(RT＝1.327min)和化合物3-2(RT＝1.731min).
LC-MS,M/Z(ESI):467.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.93(d,1H),8.30-8.33(m,1H),7.79(s,1H),6.76(d,1H),5.69(d,2H),3.85-3.91(m,1H),3.72-3.74(m,1H),3.59-3.62(m,1H),3.43(s,6H),3.38-3.40(m,1H),3.32(s,3H),3.20-3.28(m,1H),1.34-1.38(m,6H).
实施例4：1-(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚砜基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物(化合物4)的制备
目标化合物4的合成路线如下：
第一步：5-溴-2-((3-氯丙基)硫代)吡啶
氮气保护下，将5-溴吡啶-2-硫醇(5.0g，26.31mmol)和甲醇钠(2.13g，39.46mmol)溶于甲醇(50mL)中，向其中加入1-溴-3-氯丙烷(8.28g，52.62mmol)室温下搅拌18h。反应结束后，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经过柱层析(PE/EA＝5/1)，得到化合物5-溴-2-((3-氯丙基)硫代)吡啶(5.22g，收率74％)。
LC-MS,M/Z(ESI):266.2[M+H]+。
第二步：(5-溴吡啶2-基)(3-氯丙基)(亚氨基)-λ6-砜
将5-溴-2-((3-氯丙基)硫代)吡啶(5.0g，18.76mmol)和碘苯二乙酸(15.1g，46.89mmol)溶于甲醇(50mL)中，向其中加入氨基甲酸铵(3.66g，46.89mmol)室温下搅拌18h。反应结束后，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经过柱层析(PE/EA＝1/2)，得到化合物(5-溴吡啶2-基)(3-氯丙基)(亚氨基)-λ6-砜(3.2g,收率57％)。
LC-MS,M/Z(ESI):297.2[M+H]+。
第三步：1-(5-溴吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物
将(5-溴吡啶2-基)(3-氯丙基)(亚氨基)-λ6-砜(3.0g,10.08mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)中,向其中加入浓氨水(1mL)，50℃下搅拌18h。反应结束后，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品经过硅胶柱层析(PE/EA＝1/5)，得到化合物1-(5-溴吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物(1.88g，收率71％)。
第四步：1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物
将1-(5-溴吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物(1.50g，5.74mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.92g，11.49mmol)，醋酸钾(1.69g，17.23mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(470mg，0.57mmol)，反应液在90℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，向体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1,得到1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物(510mg，收率39％)。
LC-MS,M/Z(ESI):309.1[M+H]+。
第五步：4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-6'-(1-氧化-4,5-二氢-3H-1λ6-异噻唑-1-基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈
将1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物(200mg，0.89mmol)，5-氰基-4-异丙基-6-((((2-2-甲氧亚乙基硫代)甲基)硫代)吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(381mg，0.89mmol)，碳酸钠(188mg，1.77mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(2mL)中，加入1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(82mg，0.10mmol)，反应液在90℃反应16h。反应结束后，冷却至室温，向体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝15/1,得到4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-6'-(1-氧化-4,5-二氢-3H-1λ6-异噻唑-1-基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈(150mg，收率37％)。
LC-MS,M/Z(ESI):463.2[M+H]+。
第六步：4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚砜)甲基)硫代)-6'-(1-氧化物-4,5-二氢-3H-1λ6-异噻唑-1-基)-[2,3'-二吡啶]-5-甲腈
将4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)硫代)甲基)硫代)-6'-(1-氧化-4,5-二氢-3H-1λ6-异噻唑-1-基)-[2,3'-联吡啶]-5-甲腈(150mg，324μmol)溶于氯仿(10mL)和醋酸(1mL)，加入双氧水(55mg，0.49mmol，30％纯度)，在30℃反应1小时。反应结束后，用水(10mL)稀释，加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)淬灭，饱和碳酸氢钠(3mL)中和，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，粗产品通过硅胶柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1,得到目标化合物4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚砜)甲基)硫代)-6'-(1-氧化物-4,5-二氢-3H-1λ6-异噻唑-1-基)-[2,3'-二吡啶]-5-甲腈(120mg，收率77％)。
LC-MS,M/Z(ESI):479.1[M+H]+。
第七步：1-(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚砜基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物
将4-异丙基-6-((((2-甲氧基乙基)亚砜)甲基)硫代)-6'-(1-氧化物-4,5-二氢-3H-1λ6-异噻唑-1-基)-[2,3'-二吡啶]-5-甲腈(120mg,251μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和甲醇(3mL)，加入氢氧化钾(14mg，251umol)的水溶液(150μL)，在30℃反应10分钟。反应结束后，用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，用1N稀盐酸(1mL)中和，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品。粗产品通过柱层析，DCM/MeOH(v/v)＝10/1，得到化合物1-(5-(3-氨基-4-异丙基-2-((2-甲氧基乙基)亚砜基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-3H-异噻唑1-氧化物(化合物4)(12mg，产率10％)。
LC-MS,M/Z(ESI):479.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),8.59(d,1H),8.30(d,1H),7.66(s,1H),5.11(s,2H),4.19–4.11(m,1H),4.00–3.77(m,4H),3.75–3.60(m,2H),3.42(s,3H),3.30(ddd,2H),2.53–2.42(m,2H),1.49(dd,6H).
测试例1：化合物对15-PGDH酶抑制试验
用Assay Buffer(50mM Tris-HCl，pH 7.5，0.01体积％Tween 20)将15-PGDH(R&DSystems，货号5660-DH-010)配置成终浓度的2倍，即30nM。然后按照8μL/孔，加入到384白板中(Cisbio Bioassays，货号66PL384025)。设定阴性对照孔，不加酶只加Assay Buffer。然后用Assay Buffer将化合物配置成终浓度的4倍，即4000nM起始，3倍稀释，10个浓度。按照4μl/孔加入上述的白板中，混匀后，1000rpm离心1min，25℃孵育10min。同时设定阳性对照孔(只加15-PGDH)和阴性对照孔(不加15-PGDH)。再用Assay Buffer配置NAD+(Sellect.货号S2518)和PGE2(R&D Systems，货号2296/10)的混合液。用Assay Buffer分别将NAD+和PGE2配置成终浓度的4倍，即2mM和0.12mM。然后按照4μL/孔加入到上述的白板中，混匀后，1000rpm离心1min，25℃孵育30min进行反应。采用仪器TECAN SPARK 20M在激发波长为340nm，发射波长为485nm处检测。用GraphPad Prism 8.0进行四参数拟合计算IC50值。
表1.化合物对15-PGDH抑制试验结果
| 化合物编号 | IC50(nM) |
| 化合物1 | 3.3 |
| 化合物2 | 1.6 |
| 化合物3 | 1.4 |
| 化合物4 | 2.38 |
实验结果表明，本发明化合物对15-PGDH具有显著的抑制作用。
测试例2：化合物对A549细胞上清中PGE2水平的影响
A549细胞(武汉普诺赛)在F12K+10％FBS进行培养，取对数期的细胞状态良好的细胞进行实验，将细胞消化、计数，将细胞接种到24孔板，8000个/孔。将细胞置37℃，5％CO2培养箱进行培养过夜。待细胞贴壁后，换含0.5％FBS的培养基处理约10h，向各孔添加IL-1β(终浓度20ng/mL，1mL/孔)，同时设置对照组(对照组不添加IL-1β)。IL-1β刺激约24h后，吸弃各孔细胞培养液，并用新鲜含0.5％FBS培养基轻轻清洗各孔，然后向各孔添加含各浓度的化合物(20nM和2500nM)的培养基400μL处理约12h。收集上清，采用ELISA试剂盒(R&DSystems，货号KGE004B)检测PGE2。
表2.化合物对A549细胞上清中PGE2增加倍数
| 化合物编号/浓度 | 20nM | 2500nM |
| 化合物3-1 | 2.05 | 6.34 |
实验结果表明，本发明化合物可以显著增加PGE2的生成。
测试例3：小鼠IPF预防模型药效实验
雄性小鼠适应性饲养1-2周，并体重达标后(25g)，以一定剂量的博来霉素诱导IPF模型(特发性肺纤维化模型)，造模当天根据动物体重随机分为模型组和给药组，并开始每天口服灌胃给药，溶媒对照组给予空白溶媒，连续给药21天。给药期间，每3天称量一次体重。在最后一天给药结束对动物进行安乐死，自甲状软骨开始取下肺脏(无需灌注)，向肺内缓慢灌注10％福尔马林至双侧肺脏充盈，结扎主气管后置于5-10倍组织体积的10％福尔马林中固定，对左肺进行石蜡组织切片制作、HE染色、Masson Trichrome染色，使用HamamatsuNanoZoomer Digital Pathology(S210)切片扫描仪进行切片全景扫描，进行病理分析。
表3.肺纤维化病理评价指标
实验结果显示，本发明的化合物可以显著降低小鼠IPF预防模型的纤维化程度。
测试例4：小鼠IPF治疗模型药效实验
雄性小鼠适应性饲养1-2周，并体重达标后(25g)，以一定剂量的博来霉素诱导IPF模型(特发性肺纤维化模型)，造模当天根据动物体重随机分为模型组和给药组，Day7开始每天口服灌胃给药，溶媒对照组给予空白溶媒，连续给药14天。给药期间，每周称量2次体重。在最后一天给药结束对动物进行安乐死，自甲状软骨开始取下肺脏(无需灌注)，向肺内缓慢灌注10％福尔马林至双侧肺脏充盈，结扎主气管后置于5-10倍组织体积的10％福尔马林中固定，对左肺进行石蜡组织切片制作、HE染色、Masson Trichrome染色，使用HamamatsuNanoZoomer Digital Pathology(S210)切片扫描仪进行切片全景扫描，进行病理分析。
表4.肺纤维化病理评价指标
实验结果显示，本发明的化合物可以显著降低小鼠IPF治疗模型的纤维化程度。
测试例5：小鼠肝切除再生药效实验
8周龄雄性C57BL/6J小鼠(20-24g)，动物麻醉，腹部朝上固定，手术部位剃毛并碘伏消毒；腹部横切开口约1.5-2cm，以止血夹夹住两侧的腹壁动脉；打开腹腔后将各肝叶游离，以手术线结扎需要切除的肝叶的肝门部，在其颜色变深后行肝脏左外叶及中叶切除；术后清理完腹腔残留血液后逐层缝合肌层以及皮毛层；注意术后护理。造模当天开始给药，分别在给药1天和3天各处死动物，取完整肝组织称重，与模型组进行对比，评估药物促进肝再生的作用。
实验结果显示，本发明的化合物可以显著的促进肝再生。
测试例6：小鼠药代动力学
参照下述实验方法测定本发明化合物的小鼠药代动力学性质。
采用雄性CD-1小鼠，剂量为10mg/kg，给药途径为灌胃，溶媒为5％DMSO+10％Solutol+85％Saline，禁食过夜，采血时间点为给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、6、8、24小时。血液样品6800g 2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-80℃保存。取各时间点血浆10μL加入200μL含100ng/mL内标的甲醇，涡旋混匀后2-8℃18000g离心7分钟。取200μL转移至96孔进样板中，进行LC-MS/MS定量分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析。
表5.小鼠药代动力学数据
| 化合物编号 | Cmax(ng/mL) | AUC(0-t)(h·ng/mL) |
| 化合物3-1 | 5113 | 31177 |
实验结果表明，本发明化合物在小鼠体内表现出优良的药代动力学性质。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (25)
1.一种如式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药：
其中，
Ra为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、C1-C6氘代烷基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、3-11元杂环烷基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R1为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、3-11元杂环烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R1-1独立地为H、卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、-NH(C1-C6烷基)、-O-亚烷基-OH、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基；
R2为氨基、CN、或-NHC(O)(C1-C6烷基)；
R3为芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；
每个R3-1-1独立地为H、C1-C6烷基或亚烷基-OH，其任选地被以下取代：-OH、-亚烷基-NH2、-亚烷基-N(R3-1-2)2、-亚烷基-O-亚烷基-OH、-亚烷基-O-亚烷基-NH2、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-COOH或-S(O)p-烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；
R3-1-2是H或C1-C6烷基，或者两个R3-1-2连同它们所附接的N原子一起可以形成4-7元杂环，该4-7元杂环任选地含有选自O、S(O)r、或N的另外的杂原子；
X为N或CH；
m、n、p、r分别为0、1或2。
2.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述如式I所示杂环类化合物满足如下条件的一种或两种：
(1)Ra为异丙基；
(2)R3为5-11元杂芳基，其被一个或多个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基。
3.如权利要求2所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，
Ra为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、C1-C6氘代烷基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基、3-11元杂环烷基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述芳基为C6-C10芳基；所述3-11元杂环烷基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-11元杂环烷基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
R1为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)、3-11元杂环烷基、或-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述3-11元杂环烷基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-11元杂环烷基；每个R1-1独立地为H、卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、-NH(C1-C6烷基)、-O-亚烷基-OH、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氘代C1-C6烷氧基；所述-O-亚烷基-OH中亚烷基为C1-C6亚烷基；
R2为氨基、CN、或-NHC(O)(C1-C6烷基)；
R3为芳基、3-11元杂环烷基或5-11元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述3-11元杂环烷基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的3-11元杂环烷基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
每个R3-1-1独立地为H、C1-C6烷基或亚烷基-OH，其任选地被以下取代：-OH、-亚烷基-NH2、-亚烷基-N(R3-1-2)2、-亚烷基-O-亚烷基-OH、-亚烷基-O-亚烷基-NH2、-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基、-亚烷基-COOH或-S(O)p-烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；所述亚烷基-OH、-亚烷基-NH2、-亚烷基-N(R3-1-2)2、-亚烷基-O-亚烷基-OH、-亚烷基-O-亚烷基-NH2和-亚烷基-COOH中亚烷基为C1-C6亚烷基；所述-C(O)-烷基、-C(O)O-烷基和-S(O)p-烷基中烷基为C1-C6烷基；所述4-7元杂环为杂原子为S和/或N，杂原子个数为1个或2个的4-7元杂环；
每个R3-1-2是H或C1-C6烷基，或者两个R3-1-2连同它们所附接的N原子一起可以形成4-7元杂环，所述4-7元杂环含有选自O、S(O)r、和N的杂原子或杂原子团；杂原子和杂原子团个数为1个、2个或3个的4-7元杂环；
X为N或CH；
m、n、p、r分别为0、1或2。
4.如权利要求3所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述如式I所示的杂环类化合物满足以下条件中的一项或多项：
(1)Ra、R1和R3-1-2中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
(2)Ra和R1中，所述C1-C6氘代烷基独立地为C1-C4氘代烷基；
(3)Ra和R1中，所述卤代C1-C6烷基独立地为卤代C1-C4烷基；
(4)Ra和R1中，所述C3-C8环烷基独立地为C3-C6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(5)Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)里的C3-C8环烷基独立地为C3-C6环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
(6)Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)里的C1-C6亚烷基独立地为C1-C4亚烷基，优选-(CH2)x-，x为1、2或3；
(7)Ra和R1中，所述C1-C6烷氧基独立地为C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
(8)R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)里的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
(9)R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)里的C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基，优选-(CH2)x-，x为1、2、或3，例如-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；
(10)R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)为-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)；
(11)Ra和R1中，所述3-11元杂环烷基为3-6元杂环烷基，优选为杂原子选自O、N和S中的1种或2种、杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基；
(12)Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)里的3-11元杂环烷基为3-6元杂环烷基，优选为杂原子选自O、N和S中的1种或2种、杂原子数为1个或2个的3-6元杂环烷基；
(13)Ra和R1中，所述-(C1-C6亚烷基)-(3-11元杂环烷基)里的C1-C6亚烷基为C1-C4亚烷基；
(14)R1-1中，所述-NH(C1-C6烷基)、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基里的C1-C6烷基为C1-C3烷基；
(15)R1-1中，所述-NH(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和氘代C1-C6烷氧基里的C1-C6烷氧基为C1-C3烷氧基；
(16)Ra中，所述C6-C10芳基为苯基；
(17)Ra中，所述5-11元杂芳基为5-6元杂芳基，优选杂原子选自O、N和S中的1种或2种，杂原子数为1个或2个的5-6元杂芳基；
(18)R3中，所述5-11元杂芳基为5-10元杂芳基；优选地，所述5-11元杂芳基为5-6元杂芳基或8-10元双环杂芳基；更优选地，所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种或2种，杂原子数为1个或2个的5-6元杂芳基或杂原子选自O、N和S中的1种或2种，杂原子数为1个或2个的8-10元双环杂芳基；例如，吡啶；
(19)R3-1-1中，所述C1-C6烷基独立地为C1-C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(20)R3-1-1中，所述两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环里的4-7元杂环为5-6元杂环，优选5元杂环；例如
5.如权利要求3所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述如式I所示的杂环类化合物满足以下条件中的一项或多项：
(1)所述X为CH；
(2)m为1；
(3)n为1；
(4)所述Ra为H、C1-C6烷基、芳基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述芳基为C6-C10芳基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；优选地，所述Ra为C1-C6烷基；
(5)所述R1为C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、C1-C6烷氧基、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；优选地，所述R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；更优选地，所述R1为-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；例如，所述R1为-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)；
(6)所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2，所述R3-1-1独立地是H或C1-C6烷基，或者所述两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环为杂原子为S和/或N，杂原子个数为1个或2个的4-7元杂环；
(7)所述R3为5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代；优选地，所述R3为
(8)所述R2为-NH2。
6.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述Ra为甲基或
7.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R1为C1-C4烷基、C1-C4氘代烷基、卤代C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、C1-C4烷氧基、-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)、3-6元杂环烷基或-(C1-C4亚烷基)-(3-6元杂环烷基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述R1-1具有权利要求1所述的定义；
较佳地，所述R1为丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-(CH2)x-环丙基、-(CH2)x-环丁基、-(CH2)x-环戊基、-(CH2)x-环己基或-(C1-C4亚烷基)-(C1-C4烷氧基)；其中x是1、2、或3；
更佳地，所述R1为-CH2CH2-O-CH3。
8.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R1-1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、-NH(C1-C3烷基)、-O-亚烷基-OH、C1-C3烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或氘代C1-C3烷氧基；较佳地，所述R1-1为H。
9.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R2为-NH2、CN或-NH-C(O)-CH3。
10.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R3为5-6元杂环烷基或5-10元杂芳基，其任选地被一个或多个R3-1取代，所述R3-1具有权利要求1所述的定义。
11.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R3为任选地被一个或多个R3-1取代的5-6元杂芳基，或者为任选地被一个或多个R3-1取代的8-10元双环杂芳基，所述R3-1具有权利要求1所述的定义。
12.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R3-1为-S(＝O)(＝NCH3)-CH3或-N＝S(＝O)(CH3)2。
13.如权利要求10所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R3为吡啶，其被一个或多个R3 -1取代，所述R3-1具有权利要求6所述的定义。
14.如权利要求10所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3 -1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2，所述R3-1-1独立地是H或C1-C3烷基，或者所述两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环。
15.如权利要求14所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述R3-1为
16.如权利要求3所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的式I所示的杂环类化合物选自以下任一方案：
方案1：
Ra为H、C1-C6烷基、芳基或5-11元杂芳基；其中所述C1-C6烷基、芳基和所述5-11元杂芳基各自任选地被R1-1取代；当所述Ra为多个取代基时，所述的取代基相同或不同；所述芳基为C6-C10芳基；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
R1为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8环烷基)、-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；并且，所述R1任选地被一个或多个R1-1取代；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
每个R1-1独立地为C1-C6烷基；
R2为氨基；
R3为5-11元杂芳基，其被一个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
每个R3-1-1独立地为H或C1-C6烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；所述4-7元杂环为杂原子为S和N的4-7元杂环；
X为N或CH；
m为0或1；
n为1；
方案2：
Ra为C1-C6烷基；
R1为-(C1-C6亚烷基)-(C1-C6烷氧基)；
R2为氨基；
R3为5-11元杂芳基，其被一个R3-1取代；所述R3-1为-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2；所述5-11元杂芳基为杂原子选自O、N和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5-11元杂芳基；
每个R3-1-1独立地为H或C1-C6烷基；或可替代地，在-S(＝O)(＝NR3-1-1)-R3-1-1或-N＝S(＝O)(R3-1-1)2中，两个R3-1-1与其所附接的N及S原子一起形成4-7元杂环；所述4-7元杂环为杂原子为S和N的4-7元杂环；
X为CH；
m为1；
n为1。
17.如权利要求1-16任一项所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如式I-A、如式I-B或如式I-C所示的化合物：
18.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述杂环类化合物选自下列任一化合物：
较佳地，所述如式I所示的杂环类化合物选自下列任一化合物：
在如下手性制备条件下保留时间为1.327min的和保留时间为1.731min的/>
所述的手性制备条件：色谱柱：手性柱Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.3μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.05体积％DEA)，等度洗脱：40体积％IPA(0.05体积％DEA)在CO2中；流速：3mL/min；检测器：PDA；柱温：35℃；柱压：100Bar。
19.如权利要求1所述的式I所示的杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药，其特征在于，所述杂环类化合物选自下列任一化合物：
20.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-19中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物或其前药；和药学上可接受的载体。
21.一种物质的用途，其特征在于，所述的物质为如权利要求1-19中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其前药或权如利要求20所述的药物组合物；所述的用途为制备15-PGDH抑制剂、或、制备预防和/或治疗与15-PGDH相关的疾病的药物。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述的与15-PGDH相关的疾病为纤维化疾病、炎性疾病、心血管疾病、创伤、自身免疫性疾病、移植物抗宿主疾病、毛发生长、骨质疏松症、耳病、眼病、中性白细胞减少、糖尿病、膀胱活动低下症、在干细胞或骨髓移植或器官移植中的植入物促进、神经发生和神经细胞死亡、血细胞重建、组织损伤、宫颈疾病或肾病中的一种、两种或更多种，优选为纤维化、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种。
23.如权利要求22所述的用途，其特征在于，所述的纤维化疾病为肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、硬皮病或骨髓纤维化中的一种或多种，优选为肺纤维化和/或肝纤维化，例如肺纤维化；其中，所述的肺纤维化优选为特发性肺纤维化；
和/或，所述的炎性疾病为慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、脓毒症、哮喘和肺病的恶化、炎症性肠病、消化性溃疡、自身炎性疾病、血管炎综合征、急性肝损伤、急性肾损伤、非酒精性脂肪肝、特应性皮炎、牛皮癣、间质性膀胱炎或前列腺炎综合征中的一种或多种，优选为炎症性肠病；其中，所述的炎症性肠病优选为溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病；所述的消化性溃疡优选为NSAID诱导的溃疡；所述的自身炎性疾病优选为贝切特氏病；所述的前列腺炎综合征优选为慢性前列腺炎和/或慢性骨盆疼痛综合征；
和/或，所述的心血管疾病为肺动脉高压、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、缺血性心脏病、脑卒中或周围循环紊乱中的一种或多种；
和/或，所述的创伤为糖尿病性溃疡、烧伤、压迫性溃疡、急性粘膜损伤、包括斯-约二氏综合征、粘膜损伤、抗癌化疗剂有关的损伤、抗代谢物、细胞或体液免疫疗法或放射线有关的损伤中的一种或多种；其中，所述的抗癌化疗剂优选为烷化剂、DNA合成抑制剂或DNA回旋酶抑制剂中的一种或多种；
和/或，所述的自身免疫性疾病为多发性硬化和/或类风湿性关节炎；
和/或，所述的耳病为听力损失、耳鸣、眩晕或平衡失调中的一种或多种；
和/或，所述的眼病为青光眼和/或干眼；
和/或，所述的神经发生和神经细胞死亡为精神神经疾病、神经病、神经毒性疾病、神经性疼痛或神经变性疾病中的一种或多种；
和/或，所述的组织损伤为肝损伤和/或肌肉损伤；所述肌肉损伤优选为肌肉萎缩和/或肌营养不良；
和/或，所述的肾病为慢性肾病和/或肾衰竭。
24.如权利要求21所述的用途，其特征在于，预防和/或治疗与15-PGDH相关的疾病为肝脏再生。
25.一种如权利要求1-19中任一所述的式I所示杂环类化合物、其溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其前药或如权利要求20所述的药物组合物的用途，所述的用途为用于制备预防和/或治疗如下疾病的药物；所述的疾病为纤维化疾病、炎性疾病或组织损伤中的一种或多种；
优选地，所述的纤维化疾病、所述的炎性疾病和所述的组织损伤均如权利要求23所述。
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