CN118119618A - 一种杂芳环类化合物及其应用 - Google Patents

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CN118119618A CN202280062960.3A CN202280062960A CN118119618A CN 118119618 A CN118119618 A CN 118119618A CN 202280062960 A CN202280062960 A CN 202280062960A CN 118119618 A CN118119618 A CN 118119618A
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张军波
朱曙灏
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Abstract

一种杂芳环类化合物及其应用。具体地，提供一种式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药。所述的化合物对肿瘤具有优异的预防和治疗效果。

Description

一种杂芳环类化合物及其应用 技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种杂芳环类化合物及其应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，每年都会新增许多数量的的癌症病患。临床上癌症所采取的主要治疗手段包括外科手术，放射疗法和化疗疗法，然而，现有的癌症治疗手段的肿瘤治疗效果存在许多缺点，例如抗癌效果差和毒副作用高等等，从而，因此，现有的癌症治疗手段的疗效并不理想，从而限制了肿瘤治疗效果，增大患者的痛苦。因此，如何提高肿瘤治疗效果和降低毒性副作用一直是医药界研究的热点。
因此，本领域需要开发一种提高肿瘤治疗效果的抗癌药物。
发明内容，
本发明的目的在于提供一种结构新颖的化合物及其在抗肿瘤方面中的应用。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药；
其中，
环A为取代或未取代的C6-C14芳环、取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环、或取代或未取代的5-14元杂芳环；
W 1和W 2各自独立地为＝C(R 4)-或＝N-；
W 3为＝C(R 5)-或＝N-；
W 4为＝C(R 6)-或＝N-；
W 5为＝C(R 7)-或＝N-；
Z 1为取代或未取代的C1-C6亚烷基、 -O-、-S-、-N(R 8)-；
Z 2为取代或未取代的C3-C14亚环烷基、或取代或未取代的3-14元亚杂环烷基；
R 1和R 3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C8烷基；
R 2为
R 4为氢或取代或未取代的C1-C8烷基；
R 5和R 6各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基或卤素；或R 5和R 6连接形成取代或未取代的C6-C12芳环(如苯环)；
R 7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基或卤素；
R 8为氢或取代或未取代的C1-C8烷基；
R 9和R 10各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12卤代烷基、(R 11R 12)N-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C1-C10烷基-、或取代或未取代的3-12元杂环烷基；
R 11和R 12各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、或C3-C8环烷基。
优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被取代基取代。
优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基-、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、＝O、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、(R 11 R 12)N-。
优选地，所述的杂环烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂环烷环和杂芳环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的杂环烷基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的亚杂环烷基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的杂芳基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的杂环烷环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的杂芳环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基-、C1-C6卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、＝O、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、(R 11 R 12)N-。
优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷基-C3-C8环烷基-、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、＝O、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、(R 11 R 12)N-。
优选地，环A为取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的3-10元杂环烷环或取代或未取代的5-10元杂芳环。
优选地，环A为取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的C3-C8环烷环、取代或未取代的3-8元杂环烷环或取代或未取代的5-8元杂芳环。
优选地，环A为取代或未取代的3元杂环烷环、取代或未取代的4杂元环烷环、取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环、取代或未取代的7元杂环烷环、取代或未取代的8元杂环烷环、取代或未取代的9元杂环烷环或取代或未取代的10元杂环烷环。
优选地，环A为
其中，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18或R 19各自独立地为氢或C1-C8烷基。
优选地，环A为
优选地，Z1为取代或未取代的C1-C4亚烷基、 -O-、-S-、N-R 8。
优选地，Z1为取代或未取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、 -O-、-S-、N-R 8。
优选地，Z 2为取代或未取代的C3-C12亚环烷基、或取代或未取代的3-12元亚杂环烷基。
优选地，Z 2为取代或未取代的C3-C10亚环烷基、或取代或未取代的3-10元亚杂环烷基。
优选地，Z 2为取代或未取代的3元亚杂环烷基、取代或未取代的4元亚杂环烷基、取代或未取代的5元亚杂环烷基、取代或未取代的6元亚杂环烷基、取代或未取代的7元亚杂环烷基、取代或未取代的8元亚杂环烷基、取代或未取代的9元亚杂环烷基、取代或未取代的10元亚杂环烷基、取代或未取代的11元亚杂环烷基、取代或未取代的12元亚杂环烷基、取代或未取代的13元亚杂环烷基或取代或未取代的14元亚杂环烷基。
优选地，Z 2为
R 20和R 21各自独立地为氢或C1-C8烷基。
优选地，Z 2
n为1或2。
优选地，Z 2为
优选地，R 1和R 3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C6烷基。
优选地，R 1和R 3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C4烷基。
优选地，R 1和R 3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C2烷基。
优选地，R 1为氢。
优选地，R 3为氢。
优选地，R 4为氢或取代或未取代的C1-C6烷基。
优选地，R 4为氢或取代或未取代的C1-C4烷基。
优选地，R 4为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
优选地，R 5和R 6各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基或卤素；或R 5和R 6连接形成C6-C10芳环(如苯环)。
优选地，R 5和R 6各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基或卤素；或R 5和R 6连接形成C6-C8芳环(如苯环)。
优选地，R 5和R 6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或卤素；或R 5和R 6连接形成C6-C8芳环(如苯环)。
优选地，R 5和R 6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或卤素；或R 5和R 6连接形成苯环。
优选地，R 5和R 6各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I；或R 5和R 6连接形成苯环。
优选地，R 7为氢、取代或未取代的C1-C6烷基或卤素。
优选地，R 7为氢、取代或未取代的C1-C4烷基或卤素。
优选地，R 7为氢、甲基、乙基、丙基、丁基或或卤素。
优选地，R 7为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、F、Cl、Br或I。
优选地，R 8为氢或取代或未取代的C1-C6烷基。
优选地，R 8为氢或取代或未取代的C1-C4烷基。
优选地，R 8为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
优选地，R 9和R 10各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、(R 11 R 12)N-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的 C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基-取代或未取代的C1-C10烷基-、或取代或未取代的3-10元杂环烷基。
优选地，R 9和R 10各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8卤代烷基、(R 11 R 12)N-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-取代或未取代的C1-C8烷基-、或取代或未取代的3-8元杂环烷基。
优选地，R 9和R 10各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、(R 11 R 12)N-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基-取代或未取代的C1-C6烷基-、或取代或未取代的3-6元杂环烷基。
优选地，R 9和R 10各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、(R 11 R 12)N-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基-取代或未取代的C1-C4烷基-、或取代或未取代的3-6元杂环烷基。
优选地，R 9和R 10各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基氮杂环丁烷基、卤代乙基、环丁基-甲基-、二甲氨基-乙基-、三氟甲基。
优选地，氧杂环丁烷基的结构为：
优选地，氮杂环丁烷基的结构为：
优选地，1-甲基氮杂环丁烷基的结构为：
优选地，卤代乙基的结构为
优选地，环丁基-甲基-的结构为：
优选地，二甲氨基-乙基-的结构为：
优选地，所述的卤素为F、Cl、Br或I。
优选地，R 11和R 12各自独立地为氢、C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。
优选地，R 11和R 12各自独立地为氢、C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、或取代或未取代的C3-C6环烷基。
优选地，R 11和R 12各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
优选地，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18或R 19各自独立地为氢或C1-C6烷基。
优选地，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18或R 19各自独立地为氢或C1-C4烷基。
优选地，R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18或R 19各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
优选地，R 20和R 21各自独立地为氢或C1-C6烷基。
优选地，R 20和R 21各自独立地为氢或C1-C4烷基。
优选地，R 20和R 21各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
优选地，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
优选地，所述的式I化合物为
本发明的第二方面，提供一种组合物，所述的组合物包括如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药。
优选地，所述的如本发明第一方面所述的化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药的含量为0.001-99wt％，较佳的0.01-70wt％，更佳的为0.05-40wt％的，按组合物的总重量计。
优选地，所述的组合物为药物组合物。
优选地，所述的组合物还包括药学上可接受的载体。
优选地，所述的组合物的剂型为注射制剂、外用制剂或口服制剂。
优选地，所述的注射制剂为静脉注射制剂、动脉注射制剂或肌肉注射制剂
优选地，所述的组合物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
优选地，所述的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、粉针剂、乳剂、输液剂、口服液、气雾剂、膏剂、凝胶剂、微球、霜剂。
优选地，所述的组合物还包括其它抗癌药物。
优选地，所述的组合物中，本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药作为唯一活性成分。
本发明的第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，用于制备组合物，所述的组合物用于预防和/或治疗肿瘤。
优选地，所述的肿瘤选自下组：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌，或其组合。
优选地，所述的肿瘤包括人肿瘤或非人哺乳动物肿瘤。
优选地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象)等。
优选地，所述的肿瘤包括上皮细胞癌。
优选地，所述的肿瘤包括腺癌。
优选地，所述的肿瘤包括结直肠腺癌。
优选地，所述的肿瘤包括结直肠腺癌上皮细胞癌。
优选地，所述的肿瘤包括BRCA、BLM、WRN、NBS1、FANC、CDK12和/或CHK2突变的肿瘤。
优选地，所述的肿瘤选自下组：复发卵巢癌、上皮性复发性卵巢癌、对铂类敏感或部分敏感的输卵管癌、对铂类敏感或部分敏感的原发性腹膜癌、接受3线或以上化疗方案后仍有进展的gBRCA基因突变的晚期卵巢癌、BRCA基因突变的HER2阴性的转移性乳腺癌、曾接受新辅助化疗、辅助化疗、转移性化疗的有害或可疑有害的gBRCA基因突变、HER2阴性的转移性乳腺癌、或其组合。
优选地，所述的肿瘤包括BRCA2基因突变的肿瘤。
优选地，所述的BRCA2基因突变包括导致BRCA2基因缺失的突变。
优选地，所述的BRCA2基因突变包括导致BRCA2基因未表达或低表达的突变。
优选地，所述的肿瘤包括BRCA2基因缺失的肿瘤。
优选地，所述的肿瘤包括BRCA2基因未表达或低表达的肿瘤。
优选地，所述BRCA2基因未表达或低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的BRCA2基因的表达E1与同一类型肿瘤细胞中BRCA2基因的表达E0的比值(E1/E0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
优选地，所述的同一类型肿瘤细胞是指同种类但未发生BRCA2基因突变的细胞。
优选地，所述的同一类型肿瘤细胞是指同种类但BRCA2基因正常表达或高表达的细胞。
优选地，所述的肿瘤细胞包括DLD-1细胞或DLD-1 BRCA2(-/-)细胞。
优选地，所述的组合物为药物组合物。
优选地，所述的组合物还包括药学上可接受的载体。
优选地，所述的组合物的剂型为注射制剂、外用制剂或口服制剂。
优选地，所述的注射制剂为静脉注射制剂、动脉注射制剂或肌肉注射制剂。
优选地，所述的组合物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
优选地，所述的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、粉针剂、乳剂、输液剂、口服液、气雾剂、膏剂、凝胶剂、微球、霜剂。
优选地，所述的组合物还包括其它抗癌药物。
优选地，所述的组合物中，本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药作为唯一活性成分。
本发明的第四方面，提供一种抑制肿瘤细胞的方法，所述的方法包括步骤：将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药接触，从而抑制肿瘤细胞。
优选地，所述的方法为体外方法。
优选地，所述的方法为非治疗性和非诊断性方法。
优选地，所述的接触为体外培养接触。
优选地，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
本发明的第五方面，提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，所述的方法包括：
给予所需对象施用如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药或如本发明第二方面所述的组合物，从而预防和/或治疗肿瘤。
优选地，所述对象为人和非人哺乳动物。
优选地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象)等。
优选地，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
优选地，所述的施用为口服施用、注射施用或外用施用。
优选地，所述的注射施用为静脉注射施用、动脉注射施用或肌肉注射施用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇 幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例制备的化合物I3、化合物I5、化合物I15、化合物I25、化合物I45、化合物I57的静脉给药和口服给药的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
本发明首次意外地开发了一种化合物，本发明的化合物对PARP1具有高的选择抑制效果，且对PARP2的抑制效果较弱，因此，本发明所述的化合物具有优异的选择性抑制作用，从而在发挥优异抗肿瘤效果的同时具有较低的副作用。此外，本发明化合物的成药性好，通过口服和注射给药均具有优异的药代动力学，口服给药后显示良好的生物利用度，适合口服药物的开发，从而降低生产成本，提高患者的顺应性。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“癌”、“癌症”、“肿瘤”和“瘤”可互换使用。
如本文所用，“IC 50”为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
如本文所用，术语“PARP1”是指多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1，英文名为PolyADP-ribose polymerase 1。
如本文所用，术语“PARP2”是指多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶2，英文名为PolyADP-ribose polymerase 2。
如本文所用，术语“BRCA2”是指乳腺癌基因2，英文名为breast cancer gene 2。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个(多个)取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团取代，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。
如本文所用，“R 1”、“R1”和“R 1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
如本文所用，“ ”表示基团的连接位点。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳和氢原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6烷基)指所述的烷基含有的碳原子数(如1-6个)，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“亚烷基”是指烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的烷基如上所定义，当亚烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6亚烷基)指所述的亚烷基含有的碳原子数(如1-6个)，例如，C1-C4亚烷基指含有1-4个碳原子的亚烷基，代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当卤代烷基前具有碳原子数限定(如C1-C8卤代烷基)指所述的卤代烷基含有的碳原子数(如1-8个)，例如，C1-C6卤代烷基指含有1-6个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF 3、-CHF 2、单氟代异丙基、双氟代丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷环”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系。当某个环烷环前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷环具有的环碳原子数(如3-12个)。例如，术语“C3-C8环烷环”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷环，包括环丙环、环丁环、环戊环、环庚环、或类似环。“螺环烷环”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环环，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷环”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷环”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷基具有的环碳原子数(如3-12个)。例如，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其它环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“亚环烷基”是指环烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的环烷基如上所定义，代表性实例包括但不限于：亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环庚基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷基)指所述的环烷基含有3-8个环碳原子，例如，C3-C8卤代环烷基指含有3-8个环碳原子的卤代环烷基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基、单氯代环丁基、单氟代环戊基、双氟代环庚基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-8个碳原子。烷氧基的代表性示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷硫基”指R-S-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷硫基指所述的烷硫基中的烷基具有1-8个碳原子。烷硫基的代表性示例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷氧基指含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲氧基、单氟代乙氧基、双氟代丁氧基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷硫基”是指卤代烷基-S-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷硫基指含有1-6个碳原子的卤代烷硫基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲硫基、单氟代乙硫基、双氟代丁硫基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷氧基”指R-O-基团，其中R为环烷基，环烷基为如上本文所定义，当环烷氧基前具有碳原子数限定，如C3-C8环烷氧基指所述的环烷氧基中的环烷基具有3-8个环碳原子。环烷氧基的代表性示例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“环烷硫基”指R-S-基团，其中R为环烷基，环烷基为如上本文所定义，当环烷硫基前具有碳原子数限定，如C3-C8环烷硫基指所述的环烷硫基中的环烷基具有3-8个环碳原子。环烷硫基的代表性示例包括但不限于：环丙硫基、环丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷氧基”是指环烷氧基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷氧基和卤素如上所定义，当卤代环烷氧基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷氧基)指所述的卤代环烷氧基含有的环碳原子数(如3-8个)，例如，C3-C8卤代环烷氧基指含有3-8环碳原子的卤代环烷氧基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基-O-、单氯代环丁基-O-、单氟代环戊基-O-、双氟代环庚基-O-，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷硫基”是指环烷硫基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷硫基和卤素如上所定义，当卤代环烷硫基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷硫基)指所述的卤代环烷硫基含有的环碳原子数(如3-8个)，例如，C3-C8卤代环烷硫基指含有3-8环碳原子的卤代环烷硫基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基-S-、单氯代环丁基-S-、单氟代环戊基-S-、双氟代环庚基-S-，或类似基团。
如本文所用，术语“杂环烷环”是指完全饱和的或部分不饱和的环(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷环前有元数限定时，指的是杂环烷环的环原子个数，例如3-16元杂环烷环指的是具有3-16个环原子的杂环烷环。每个含有杂原子的杂环烷环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。典型的单环杂环烷环包括但不限于氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环等。多环杂环烷环包括螺环、稠环和桥环的哌嗪环；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷环任选与其他环通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环烷环进一步并环连接。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)基团，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如3-16元杂环烷基指的是具有3-16个环原子的杂环烷基。每个含有杂原子 的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。典型的单环杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环进一步并环连接。
如本文所用，术语“亚杂环烷基”是指杂环烷基再去掉一个氢原子形成的基团，所述的杂环烷基如上所定义，代表性实例，包括但不限于：亚氮杂环丁烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢呋喃基、亚哌啶基、亚哌嗪基。
如本文所用，术语“芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，是一种芳香环状烃类化合物，当芳环前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳环，则指所述的芳环具有6-12个环碳原子，例如苯环和萘环。
如本文所用，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂芳环”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳环前有元数限定时，指的是杂芳环的环原子个数，例如5-12元杂芳环指的是具有5-12个环原子的杂芳环，代表性的例子包括但不限于：吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、吡啶环、嘧啶环等。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系基团，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)基团，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基，代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基等。
如本文所用，术语“羧基”指具-COOH基团或-烷基-COOH基团，烷基为如上本文所定义，例如“C 2-C 4羧基”是指-C 1-C 3烷基-COOH结构的基团，羧基的代表性示例包括(但不限于)：-COOH、-CH 2COOH，或类似基团。
如本文所用，术语“酯基”指具R-C(O)-O-基团或-C(O)-O-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C 2-C 4酯基”是指C 1-C 3烷基-C(O)-O-结构的基团或者-C(O)-O-C 1-C 3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括但不限于：CH 3C(O)O-、C 2H 5C(O)O-、(CH 3) 2CHC(O)O-、-C(O)OCH 3、-C(O)OC 2H 5，或类似基团。
如本文所用，术语“酰胺基”指具R-C(O)-N-基团或-C(O)-N-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C 2-C 4酰胺基”是指C 1-C 3烷基-C(O)-N-结构的基团或者-C(O)-N-C 1-C 3烷基结构的基团，酰胺基的代表性示例包括但不限于：CH 3C(O)-N-、C 2H 5C(O)-N-、(CH 3) 2CHC(O)-N-、-C(O)-N-CH 3、-C(O)-N-C 2H 5，或类似基团。
如本文所用，“-C(O)-”与“ ”可互换使用。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"为-NH 2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"为-NO 2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"为-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"为-OH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"巯基"为-SH。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基，优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基-、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、＝O、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、(R 11R 12)N-。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。
本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的化合物时观察到的水平相比，本发明所述化合物对肿瘤减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、至少约80％、或100％。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明所述的化合物”、“本发明式I化合物”、“式I化合物”和“本发明的杂芳环类化合物”可互换使用，指式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药。
具体地，所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药如上本发明第一方面所述。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸或碱的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后减压除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase)可以包括多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1(Poly ADP-ribose polymerase 1，PARP1)和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶2(Poly ADP-ribose polymerase 2，PARP2).
研究表明，PARP抑制剂(PARP1和PARP2双抑制剂)的部不良反应来自其对于PARP2的抑制，而PARP2并非疗效所必须。因此，选择性抑制PARP1，会使疗效更好，安全性更佳，因此，开发一种对PARP1具有高选择性抑制作用的抗肿瘤药物能够降低其副作用，从而提升患者用药的顺应性。
肿瘤
本发明所述的化合物对肿瘤具有优异的治疗效果。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括但不限于：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌，或其组合。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括人肿瘤或非人哺乳动物肿瘤。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括上皮细胞癌。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括腺癌。
优选地，所述的肿瘤包括结直肠腺癌。
优选地，所述的肿瘤包括结直肠腺癌上皮细胞癌。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括但不限于BRCA、BLM、WRN、NBS1、FANC、CDK12和/或CHK2突变的肿瘤。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括但不限于：复发卵巢癌、上皮性复发性卵巢癌、对铂类敏感或部分敏感的输卵管癌、对铂类敏感或部分敏感的原发性腹膜癌、接受3线或以上化疗方案后仍有进展的gBRCA基因突变的晚期卵巢癌、BRCA基因突变的HER2阴性的转移性乳腺癌、曾接受新辅助化疗、辅助化疗、转移性化疗的有害或可疑有害的gBRCA基因突变、HER2阴性的转移性乳腺癌、或其组合。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括BRCA2基因突变的肿瘤。
优选地，所述的BRCA2基因突变包括导致BRCA2基因缺失的突变。
优选地，所述的BRCA2基因突变包括导致BRCA2基因未表达或低表达的突变。
优选地，所述的肿瘤包括BRCA2基因缺失的肿瘤。
在本发明一个优选例中，所述的肿瘤包括BRCA2基因未表达或低表达的肿瘤。
优选地，所述BRCA2基因未表达或低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的BRCA2基因的表达E1与同一类型肿瘤细胞中BRCA2基因的表达E0的比值(E1/E0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
优选地，所述的同一类型肿瘤细胞是指同种类但未发生BRCA2基因突变的细胞。
优选地，所述的同一类型肿瘤细胞是指同种类但BRCA2基因正常表达或高表达的细胞。
代表性地，所述的肿瘤细胞包括DLD-1细胞或DLD-1 BRCA2(-/-)细胞。
用途
本发明所述的化合物对肿瘤具有优异的预防和治疗效果。
本发明还提供一种抑制肿瘤细胞的方法，包括步骤：将肿瘤细胞与本发明所述的化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药接触，从而抑制肿瘤细胞。
优选地，所述的方法为体外方法。
优选地，所述的方法为非治疗性和非诊断性方法。
优选地，所述的接触为体外培养接触。
本发明还提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，所述的方法包括：给予所需对象施用如本发明所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药或如本发明所述的组合物，从而预防和/或治疗肿瘤。
优选地，所述对象为人和非人哺乳动物。
优选地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象)等。
优选地，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
优选地，所述的施用为口服施用、注射施用或外用施用。
优选地，所述的注射施用为静脉注射施用、动脉注射施用或肌肉注射施用。
组合物和施用方法
本发明提供了一种组合物，所述的组合物可以用于预防和治疗肿瘤。代表性地，所述的组合物为药物组合物。
本发明所述的组合物还可以包括药学上可接受的载体。
在本发明中，组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。
优选地，所述的注射制剂为静脉注射制剂、动脉注射制剂或肌肉注射制剂
代表性地，组合物的剂型包括(但不限于)：片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、粉针剂、乳剂、输液剂、口服液、气雾剂、膏剂、凝胶剂、微球、霜剂。
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在 大多数情况下不超过约8mg/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1mg/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物具有优异的抗癌效果、毒副作用低、安全窗口大、特定受体选择性强等优势。
(2)本发明化合物的成药性好，通过口服和注射给药均具有优异的药代动力学，口服给药后显示良好的生物利用度，适合口服药物的开发，从而降低生产成本，提高患者的顺应性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1化合物I1的制备
(1)化合物3的合成
在室温下向化合物1(1g)的MeOH(10mL)溶液中加入化合物2(0.24g)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.98g)，然后将混合物搅拌2h。然后将饱和的NH 4Cl溶液加入反应混合物中以淬灭过量的三乙酰氧基硼氢化钠，然后用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到黄色固体化合物3。
MS理论值：253；MS测定值：254[M+H] +。
(2)化合物4的合成
向化合物3(0.76g)的MeOH(10mL)溶液中加入BoC 2O(0.77g)和DMAP(50mg)，混合物在室温搅拌6小时，用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，得到黄色固体化合物4。
MS理论值：353；MS测定值：354[M+H] +。
(3)化合物5的合成
向化合物4(0.8g)的MeOH(15mL)溶液中加入Pd/C(0.10g)，混合物在室温下在H 2下搅拌6小时，过滤并浓缩滤液，得到黄色固体化合物5。
MS理论值：323；MS测定值：324[M+H] +。
(4)化合物6的合成
在室温下，将化合物5(0.6g)的THF(15mL)溶液加入氯甲酸苯酯(0.35g)，混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，混合物用水稀释并用EA萃取，合并的有机物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色固体化合物6。
MS理论值：443；MS测定值：444[M+H] +。
(5)化合物7的合成
在0-5℃向化合物6(0.6g)DCM(10mL)的混合物中加入TFA(3mL)，混合物在室温搅拌2小时，原料完全消耗后，减压蒸发溶剂，得到残余物，将其溶解在DMF中并用TEA中和。将所得中和反应物用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，得到白色固体化合物7。
MS理论值：249；MS测定值：250[M+H] +。
(6)化合物8的合成
在0℃和氮气条件下，在1小时内，向LiAlH 4(99.7mg)的THF(10mL)溶液中滴加化合物7(180mg)的THF(5mL)溶液，混合物在0℃搅拌1.5小时，反应混合物通过滴加1M HCl淬灭。浓缩反应混合物并用水和1M HCl溶液稀释，过滤后用水、乙醚洗涤，干燥得到粗产物。粗产物用MeOH/DCM悬浮并并加热回流，将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到白色固体化合物8。
MS理论值：207；MS测定值：208[M+H] +。
(7)化合物9的合成
在0℃和氮气保护下，向化合物8(116mg)的DCM(5mL)溶液中滴加SOCl 2(445mg)，得混合物在0℃搅拌6小时，将混合物浓缩，得到白色固体化合物9。
MS理论值：225；MS测定值MS测定值：226[M+H] +。
(8)化合物I1的合成
向化合物9(50mg)和化合物SM2(58.9mg)的ACN(10mL)溶液中加入DIEA(85.5mg)，混合物在70℃搅拌2小时。用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到白色固体的I1。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.97(d,J＝11.2Hz,1H),,7.51-7.48(m,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.65(s,2H),4.44(s,2H),3.66-3.48(m,10H),2.95(s,3H),1.23(d,J＝7.2Hz,1H).
MS理论值：409；MS测定值：410[M+H] +。
实施例2化合物I2的制备
(1)化合物2的制备
向化合物1(199mg)的甲苯(10mL)溶液中加入化合物SM1(216mg,1.00mmol)、Pd 2(dba) 3(28mg)、X-phos(58mg)和Cs 2CO 3(657mg)。将混合物在氮气保护和100℃下搅拌12h。反应物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并将所得残余物溶解在EA(乙酸乙酯)中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化残余物以得到橙色油状的化合物2。
MS理论值：335；MS测定值：336[M+H] +。
(2)化合物3的制备
向化合物2(300mg)的MeOH(10mL)溶液中加入2N NaOH(5mL)。混合物在室温下搅拌3小时。浓缩反应物并用水稀释残余物。用2M HCl将所得混合物调节至pH＝4～5。混合物用EA萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状化合物3。
MS理论值：321；MS测定值：322[M+H] +。
(3)化合物4的制备
向化合物3(265mg)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(760mg)和DIEA(260mg)。搅拌1小时后，加入MeNH 2(338mg)并将混合物搅拌过夜。混合物用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化得到黄色油状化合物4。
MS理论值：334；MS测定值：335[M+H] +。
(4)化合物5的制备
向化合物4(180mg，0.54mmol)的EA(5mL)溶液中加入HCl/EA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌2h并浓缩，得到黄色固体化合物5。
MS理论值：234；MS测定值：235[M+H] +。
(5)化合物I2的制备
向化合物5(50mg)和化合物6(50mg)的DMF(10mL)的混合物中加入DIPEA(130mg)。将混合物在70℃下搅拌2h并用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化得到黄色固体化合物I2。
MS理论值：420；MS测定值：421[M+H] +。
化合物I2的H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.16(s,1H),8.55(s,1H),8.42(br,1H),8.27(m,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.78(m,2H),7.42(br,1H),4.50-3.89(m,4H),3.39-3.28(m,5H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.57(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H),1.13(br,3H)。
实施例3化合物I3的制备
(1)化合物I3-3的合成
向化合物I3-1(1.0g)和化合物I3-2(1.08g)在1,4-二恶烷(20mL)溶液中加入RuPhosPd(100mg)、Ruphos(100mg))和Cs 2CO 3(4.89g)，将混合物在110℃搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，得到黄色油状物化合物I3-3。
MS理论值：335；MS测定值：336[M+H] +。
(2)化合物I3-4的合成
向化合物I3-3(0.52g)在MeOH/H 2O(2mL/10mL)溶液中加入NaOH(0.35g)，将混合物在室温搅拌2h并用2M HCl调节pH＝4，混合物用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物黄色固体I3-4。
MS理论值：321；MS测定值：322[M+H] +。
(3)化合物I3-5的合成
向化合物I3-4(0.3g,)的DMF(15mL)溶液中加入HATU(0.53g)，在室温下搅拌0.5h后，加入DIPEA(0.36g)和MeNH2-HCl(0.19g)，将混合物在室温搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到黄色油状物化合物I3-5。
MS理论值：334；MS测定值：335[M+H] +。
(4)化合物I3-6的合成
向I3-5(0.2g)在EA(2mL)中的混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到呈黄色固体化合物I3-6。
MS理论值：234；MS测定值：235[M+H] +。
(5)化合物I3的合成
向化合物I3-6(79mg)和化合物7(50mg)在ACN(5mL)溶液中加入DIEA(131mg)，将混合物在70℃搅拌6h，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(H2O/ACN中的TFA)纯化，得到化合物白色固体I3。
MS理论值：420；MS测定值：421[M+H] +。
化合物I3的 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.18(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.27(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.60-4.40(m,4H),3.60-3.10(m,5H),2.78(d,J＝5.2Hz,3H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例4化合物I4的制备
化合物I4的合成
利用与制备化合物I2的相似方法，改变试剂制备得到黄色固体化合物I4。
MS理论值：420；MS测定值：421[M+H] +。
化合物I4的 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.15(s,1H),8.56(s,1H),8.43-8.39(m,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝9.6Hz,2H),7.48-7.45(m,1H),4.0-3.89(m,4H),3.32-3.24(m,5H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.60-2.51(m,2H),1.49(s,3H),1.19(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5化合物I5的制备
(1)化合物I5-3的合成
向化合物I5-1(1.0g)和化合物I5-2(1.08g)的1,4-二恶烷(20mL)溶液中加入RuPhos Pd(100mg)、Ruphos(100mg))和Cs 2CO 3(4.89g)，在N 2下，将混合物在110℃下搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，得到黄色油状物化合物I5-3。
MS理论值：335；MS测定值：336[M+H] +。
(2)化合物I5-4的合成
向化合物I5-3(0.26g)的MeOH/H2O(2mL/10mL)溶液中加入NaOH(0.093g)，将混合物在室温搅拌2h并用2M HCl调节pH＝4，混合物用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体化合物I5-4。
MS理论值：321；MS测定值：322[M+H] +。
(3)化合物I5-5的合成
向化合物I5-4(0.25g)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(0.43g)，在室温搅拌0.5h后，加入DIPEA(0.30g)和MeNH 2-HCl(0.16g)，将混合物在室温搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取,合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体状化合物I5-5。
MS理论值：334；MS测定值：335[M+H] +。
(4)化合物I5-6的合成
向化合物I5-5(0.1g)的EA(2mL)混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到黄色固体化合物I5-6。
MS理论值：234；MS测定值：235[M+H] +。
(5)化合物I5的合成
向化合物I5-6(70mg)和化合物7(35mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(61mg)，将混合物在70℃搅拌8h，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),8.56(s,1H),8.44-8.40(m,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(s,1H),7.50-7.47(m,1H),4.91-4.85(m,1H),4.06-3.98(m,3H),3.54-3.44(m,1H),3.25-3.03(m,4H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.53(s,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值:420；MS测定值:421[M+H] +。
实施例6化合物I8的制备
利用与制备化合物I2的相似方法，改变试剂制备得到黄色固体化合物I8。
MS理论值：419；MS测定值：420[M+H] +
化合物I8的 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.77(s,1H),8.39-8.34(m,2H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.21(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.73(d,J＝5.6Hz,2H),3.65-3.61(m,4H),3.30(d,J＝9.6Hz,2H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.59-2.51(m,3H),1.63 (d,J＝8.4Hz,1H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例7化合物I10的制备
(1)化合物I10-3的制备
向化合物I10-1(2.0g)和化合物I10-2(2.16g)在1,4-二恶烷(42mL)溶液中加入RuPhosPd(200mg)、Ruphos(200mg)和Cs 2CO 3(9.78g)。然后将混合物在110℃下搅拌14h。反应混合物用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化残余物，得到黄色油状化合物I10-3。
MS理论值：335；MS测定值：336[M+H] +。
其余步骤可利用制备化合物I2的相似方法制备得到白色固体化合物I10。
MS理论值：420；MS测定值：421[M+H] +。
化合物I10的 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.18(s,1H),8.53(s,1H),8.31(q,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(s,1H),7.25(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.96-3.92(m,1H),3.76-3.56(m,4H),3.32-3.12(m,3H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.34-2.16(m,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例8化合物I11的制备
(1)化合物I11-3的合成
向化合物I11-1(480mgl)和化合物I11-2(524mg)的1,4-二恶烷溶液(10mL)中加入RuPhos Pd(20mg)、Ruphos(20mg))和Cs 2CO 3(2.37g)，混合物在110℃搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩后，通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/2)纯化，得到黄色固体化合物I11-3。
MS理论值：333；MS测定值：334[M+H] +。
(2)化合物I11-4的合成
向化合物I11-3(0.46g)的MeOH/H 2O(2mL/10mL)溶液中加入NaOH(0.17g)，混合物在室温搅拌2h并用2M HCl调节pH＝4。混合物用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体化合物I11-4。
MS理论值：319；MS测定值：320[M+H] +。
(3)化合物I11-5的合成
向化合物I11-4(0.42g)DMF溶液(5mL)中加入HATU(0.75g)，混合物在室温下搅拌0.5h后，加入DIPEA(0.51g)和MeNH 2-HCl(0.27g)，混合物在室温搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体化合物I11-5。
MS理论值：332；MS测定值：333[M+H] +。
(4)化合物I11-6的合成
向化合物I11-5(0.1g)的CH 2Cl 2(2mL)混合物中加入TFA(1mL)，混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到黄色固体化合物I11-6。
MS理论值：232；MS测定值：233[M+H] +。
(5)化合物I11的合成
向化合物I11-6(70mg)和化合物I11-7(35mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(61mg)，反应混合物在70℃搅拌8h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.17(s,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.83-7.78(m,3H),7.72-7.69(m,1H),6.98-6.90(m,1H),4.53(s,2H),4.41(s,2H),4.16(d,J＝19.2Hz,2H),2.77(d,J＝5.2Hz,3H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值：418；MS测定值：419[M+H] +。
实施例9化合物I14的制备
化合物I14的制备
向化合物7(40mg)和化合物I14-5(47.6mg)的ACN(10mL)溶液中加入DIEA(130mg)。然后将混合物在70℃下搅拌2h，然后用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到黄色固体化合物I14。
MS理论值：432；MS测定值：433[M+H] +。
化合物I14的 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.15(s,1H),8.56(s,1H),8.41(q,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.82-3.92(m,4H),3.74-3.50-3.00(m,5H),2.79(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.50(br,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例10化合物I15的制备
(1)化合物I15-2的合成
向化合物I15-1(1g)在DMF/H2O(10mL)中的溶液中加入化合物SM3(1.72g)和K 2CO 3(1.29g)，Pd(PPh 3) 4(100mg)，在N 2下将混合物在100℃搅拌5h，然后将反应液冷却至室温，用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到白色固体化合物I15-2。
MS理论值：318；MS测定值：319[M+H] +。
(2)化合物I15-3的合成
向化合物I15-2(1g)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(0.10g)，在H 2下将混合物在室温下搅拌6h，过滤，浓缩滤液，得到白色固体化合物I15-3。
MS理论值：320；MS测定值：321[M+H] +。
(3)化合物I15-4的合成
向I15-3(0.8g)在MeOH/H 2O(2mL/10mL)中的溶液中加入NaOH(0.2g)，将混合物在室温搅拌2h并用2M HCl调节至pH＝4，所得混合物用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体化合物I15-4。
MS理论值：306；MS测定值：307[M+H] +。
(4)化合物I15-5的合成
将化合物I15-4(0.5g)和HATU(1.24g)在DMF(15mL)中的溶液在室温下搅拌0.5h，将DIEA(0.42g)和MeNH2-HCl(0.17g)加入到混合物中，将混合物在室温搅拌14h并用水稀释并用EA萃取,合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩,通过制备型HPLC纯化残余物，得到黄色固体化合物I15-5。
MS理论值：319；MS测定值：320[M+H] +。
(5)化合物I15-6的合成
向I15-5(100mg)的EA(2mL)混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅拌3h并浓缩，得到白色固体I15-6。
MS理论值：219；MS测定值：220[M+H] +。
(6)化合物I15的合成
向化合物I15-6(42mg)和化合物7(35mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(61mg)，将混合物在70℃搅拌5h，将反应混合物冷却至室温并用水稀释并用EA萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I15。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.62(q,J＝2Hz,1H),8.53(s,1H),8.55(s,1H),8.05(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝2Hz,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.69(d,J＝10.8Hz,2H),3.25(s,1H),2.70-2.65(m,2H),2.41-2.22(m,2H),2.02-1.99(m,4H),1.28(q,J＝7.4Hz,3H).
MS理论值:405；MS测定值:406[M+H] +.
实施例11化合物I18的制备
(1)化合物I18-3的合成
向化合物I18-1(1.0g)和化合物I18-2(1.02g)在1,4-二恶烷(25mL)溶液中加入RuPhos Pd(100mg)、Ruphos(100mg))和Cs 2CO 3(5.28g),混合物在110℃下搅拌14h，然后用NaOH调节pH＝10，用EA萃取，收集水相，然后用HCl调节pH＝4，并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体化合物I18-3。
MS理论值：308；MS测定值：309[M+H] +。
(2)化合物I18-4的合成
将化合物I18-3(0.5g)和HATU(1.2g)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌0.5h，将DIPEA(0.63g)和MeNH 2-HCl(0.32g)加入到混合物中，将混合物在室温搅拌14h，用水稀释后，用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，通过制备型HPLC纯化残余物得到黄色油状化合物I18-4。
MS理论值：321；MS测定值：322[M+H] +。
(3)化合物I18-5的合成
向化合物I18-4(0.1g)的EA(2mL)溶液中加入HCl/EA(2mL)。将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到白色固体化合物I18-5。
MS理论值：221；MS测定值：222[M+H] +
(4)化合物I18的合成
向化合物I18-5(35mg)和化合物I17-6(50.4mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIPEA(89mg)，混合物在70℃搅拌8h，将反应混合物冷却至室温并用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I18。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.59-8.56(m,3H),7.86(d,J＝1.8Hz,3H),4.46(s,2H),3.68(s,4H),3.40(s,4H),2.95(s,3H),2.69-2.67(m,2H),1.29(d,J＝7.4Hz,3H).
MS理论值:407；MS测定值:408[M+H] +.
实施例12化合物I19的制备
(1)化合物I19-2的合成
向化合物I19-1(210mg)在CHCl 3(10mL)溶液中加入mCPBA(186mgl)、Pd2(dba) 3(28mg)、X-phos(58mg)和Cs 2CO 3(657mg)，混合物在氮气保护和100℃下搅拌12h，反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并将所得残余物溶解在EA中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到黄色油状化合物I19-2。
MS理论值：223；MS测定值：224[M+H] +。
(2)化合物I19-3的合成
向化合物I19-2(224mg)的THF(10mL)溶液中加入DBU(338mgl)和(CH 3) 3SiCN(226mg)，混合物搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EA＝3/1)，得到黄色油状化合物I19-3。
MS理论值：232；MS测定值：233[M+H] +。
(3)化合物I19-4的合成
向化合物I19-3(150mg)的C 2H 5OH(5mL)的溶液中加入NaOH(40％aq)(5mL)，将混合物在室温搅拌2h并浓缩，得到黄色固体化合物I19-4。
MS理论值：250；MS测定值：251[M+H] +。
(4)化合物I19-5的合成
向化合物I19-4(500mg)的CH 3OH(15mL)混合物中加入SOCl 2(3mL)，混合物在65℃搅拌2h，混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物I19-5。
MS理论值：265；MS测定值：266[M+H] +。
(5)化合物I19-6的合成
向化合物I19-5(270mg)的1,4-二恶烷(10mL)溶液中加入化合物SM1(186mg)、Pd 2(dba) 3(28mg)、X-phos(58mg)和Cs 2CO 3(657mg),将混合物在氮气保护和100℃下搅拌12h，混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并将所得残余物溶解在EA中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到黄色油状物化合物I19-6。
MS理论值：357；MS测定值：358[M+H] +。
(6)化合物I19-7的合成
向化合物I19-6(250mg)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(430mg)。在室温搅拌0.5h后，加入DIEA(300mg)和MeNH 2.HCl(160mg)，将反应混合物在室温搅拌14h，反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，通过制备型HPLC纯化残余物，得到白色固体化合物I19-7。
MS理论值：370；MS测定值：371[M+H] +。
(7)化合物I19-8的合成
向化合物I19-7(100mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(2mL)，将反应混合物在室温搅拌2h并浓缩，得到黄色固体化合物I19-8。
MS理论值：270；MS测定值：271[M+H] +。
(8)化合物I19的合成
向化合物I19-8(25mg)和化合物SM2(25mg)的DMF(7mL)混合物中加入DIEA(130mg)，混合物在70℃搅拌2h，将混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物I19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.05(d,J＝4Hz,2H),8.54(s,1H),8.21-8.16(m,2H),7.84-7.75(m,3H),7.69-7.65(m,1H),7.37-7.36(m,1H),3.88(m,1H),3.30(m,4H),3.00(s,3H),2.90(s,4H),2.70-2.64(m,2H),1.30-1.27(m,3H).
MS理论值：456；MS测定值：457[M+H] +。
实施例13化合物I20的制备
(1)化合物I20-3的合成
向化合物I20-1(2.0g)和化合物I20-2(2.31g)的1,4-二恶烷(40mL)溶液中加入 RuPhos Pd(200mg)、Ruphos(200mg))和Cs 2CO 3(10.52g,32.26mmol)，将混合物在110℃下搅拌14h，用NaOH调节pH＝10，用EA萃取，收集水相，然后用HCl调节pH＝4，并用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体化合物I20-3。
MS理论值：321；MS测定值：322[M+H] +。
(2)化合物I20-4的合成
将化合物I20-3(0.50g)和HATU(0.77g)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌0.5h，将DIEA(0.53g)和MeNH 2-HCl(0.27g)加入到混合物中，在室温搅拌14h，用水稀释后用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到黄色油状化合物I20-4。
MS理论值：334；MS测定值：335[M+H] +。
(3)化合物I20-5的合成
向化合物I20-4(0.10g)的EA(2mL)混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到白色固体化合物I20-5。
MS理论值：234；MS测定值：235[M+H] +。
(4)化合物I20的合成
向化合物I20-5(70mg)和化合物1220-6(50mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(87mg)，将混合物在70℃搅拌8h，将反应混合物冷却至室温，用水稀释后用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体化合物I20。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.65(s,1H),7.88(s,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),3.63(s,4H),3.49(s,4H),2.89(s,3H),2.72-2.66(m,2H),2.60(s,3H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值：420；MS测定值：421[M+H] +。
实施例14化合物I21的制备
(1)化合物I21-3的合成
向化合物I21-1(2.0g)和化合物I21-2(2.37g)的1,4-二恶烷(40mL)溶液中加入Pd 2(dba) 3(1.97g)、Xphos(3.07g)和T-BuONa(3.10g)，将混合物在110℃下搅拌14h，然后用NaOH调节pH＝10，用EA萃取，收集水相，然后用HCl调节pH＝4，并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体化合物I21-3。
MS理论值：325；MS测定值：326[M+H] +。
(2)化合物I21-4的合成
化合物I21-3(0.4g)和HATU(0.7g)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌0.5h，将DIEA(0.48g)和MeNH 2-HCl(0.25gl)加入到混合物中，在室温搅拌14h，用水稀释后用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，通过制备型HPLC纯化残余物，得到黄色固体化合物I21-4。
MS理论值：338；MS测定值：339[M+H] +。
(3)化合物I21-5的合成
向化合物I21-4(0.1g)的EA(2mL)混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅 拌5h并浓缩，得到白色固体I21-5。
MS理论值：228；MS测定值：229[M+H] +。
(4)化合物I21的合成
向化合物I21-5(65mg)和化合物I21-6(35mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(61mg)，将混合物在70℃搅拌8h，将反应混合物冷却至室温。用水稀释后用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到白色固体I21。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.62-8.58(m,1H),8.20(s,1H),7.91-7.86(m,2H),7.27-7.20(m,1H),4.55(s,2H),3.69(s,4H),3.46(s,4H),2.91(s,3H),2.68(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值：424；MS测定值：425[M+H] +。
实施例15化合物I25和化合物I26的制备
(1)化合物2的制备
化合物1(10g)和SeO 2(7.92g)的1，4-二恶烷(100mL)混合物在110℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用EA洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化残余物，得到白色固体化合物2。
MS理论值：254；MS测定值：225[M+H] +
(2)化合物3的制备
在0℃下向NaH(3.4g)的无水THF(100mL)溶液中滴加化合物2a(21.6g)，得到灰色有色混合物。将所得混合物在0℃下搅拌10min并在10min内升温至室温，在40℃下搅拌5min。将反应混合物冷却至-78℃，然后向该冷却的反应混合物中缓慢加入化合物2(8g)的THF(100mL)溶液。混合物用NH 4Cl水溶液猝灭并用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝6/1)纯化残余物，得到黄色油状化合物3。
MS理论值：322；MS测定值：323[M+H] +
(3)化合物4的制备
在氮气保护下向化合物3(6g)的乙醇(30mL)溶液中加入Pd/C(600mg)。混合物在H 2的保护下室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。浓缩滤液并用4M HCl的二恶烷溶液(25mL)稀释残余物。所得混合物在室温下搅拌30min。浓缩混合物，所得固体用乙醚洗涤，真空干燥，得到白色固体化合物4。
MS理论值：248；MS测定值：249[M+H] +
(4)化合物5的制备
向化合物4(3g)的1,4-二恶烷(40mL)溶液中加入DDQ(2.99g)。将混合物回流搅拌3h并减压浓缩。向残余物中加入NaHCO 3溶液(30mL)并将所得混合物在室温下搅拌1h。滤出固体并依次用水和乙醚洗涤。在真空下干燥得到黄色固体化合物5。
MS理论值：246；MS测定值：247[M+H] +
(5)化合物6的制备
在0℃和氮气条件下，在1h内将向LiAlH4(473mg)的THF(30mL)溶液中滴加化合物5(2g)的THF(80mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1.5h。通过滴加1M HCl(29mL)淬灭反应混合物。浓缩反应混合物，用水和1M HCl溶液稀释固体，得到黄色悬浮液。过滤收集固体，用水、乙醚洗涤，干燥，得到粗产物。将该固体悬浮在MeOH/DCM(2/1，400mL)的混合物中并加热至回流。滤出固体。然后将滤液浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱层析(PE/EA＝1/1)纯化，得到白色固体化合物6。
MS理论值：204；MS测定值：205[M+H] +
(6)化合物7的制备
在0℃和氮气下，向化合物6(1g)的DCM(50mL)溶液中滴加SOCl 2(2.89g)。将所得混合物在0℃搅拌6h。将混合物浓缩得到白色固体化合物7。
MS理论值：222；MS测定值：223[M+H] +。
(7)化合物I25-1的制备
向化合物7(200mg)和化合物SM2(270mg)的ACN(10mL)溶液中加入DIEA(390mg)。将混合物在70℃搅拌2h。用水稀释后，用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物得到黄色固体化合物I25-1。
MS理论值：407；MS测定值：408[M+H] +。
(8)化合物I25-2的制备
向化合物I25-1(250mg)的MeOH(20mL)溶液中加入NaOH(73.6mg)的水(7mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h并用2M HCl调节pH＝3。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到白色固体化合物I25-2。
MS理论值：393；MS测定值：394[M+H] +
(9)化合物I25的制备
向化合物I25-2(40mg)的DMF溶液中加入HATU(76mg)和DIPEA(260mg)。搅拌1h后，加入化合物B(16.2mg)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释后用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I25。
MS理论值：456；MS测定值：457[M+H] +
化合物I25的 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.20(s,1H),8.75(t,J＝6.4Hz,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.93-(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),6.25-5.98(m,1H),4.53(s,2H),4.21-4.01(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.43-3.28(m,6H),2.57(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
(10)化合物I26的制备
向化合物I25-2(40mg)的DMF溶液中加入HATU(76mg)和DIPEA(260mg，2mmol)。搅拌1h后，加入化合物C(14.9mg)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用EA萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I26。
MS理论值：448；MS测定值：449[M+H] +
化合物I26的 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.16(s,1H),9.08(d,J＝3.2Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz 1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.07(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),4.90(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),4.74(dd, J＝14.4,5.6Hz,1H),4.40(s,2H),3.94-3.87(m,4H),3.65-3.60(m,2H),3.48-3.43(m,2H),3.27(br,4H),2.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16化合物I27、I54和I57的制备
(1)化合物I27的合成
向化合物I25-2(35mg)的DMF溶液中加入HATU(68mg)和DIEA(58.1mg)，搅拌1h后，加入化合物D(15.5mg)，将混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I27。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.02-7.87(m,3H),7.49-7.47(m,1H),4.62-4.51(m,4H),4.34-4.27(m,2H),3.70(d,J＝12.8Hz,4H),3.47-3.44(m,4H),3.03-2.99(m,3H),2.71-2.65(m,2H),1.42-1.27(m,4H).
MS测定值：462[M+H] +
(2)化合物I54的合成
向化合物I25-2(40mg)的DMF溶液中加入HATU(76mg)和DIEA(64.5mg)，搅拌1h后，加入化合物E(9mg)，将混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色油状物化合物I54。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H), 7.91(d,J＝1.2Hz 1H),7.87(s,1H),7.57(d,J＝2.8Hz,2H),4.59(s,1H),3.65(s,4H),3.52(d,J＝4.8Hz,4H),3.10-3.07(m,6H),2.69-2.67(m,2H),1.29(d,J＝7.4Hz,3H).
MS测定值：421[M+H] +
(3)化合物I57的合成
向化合物I25-2(40mg)的DMF溶液中加入HATU(76mg)和DIEA(64.5mg)，搅拌1h后，加入化合物F(19.8mg)，将混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色油状物化合物I57。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.60(s,1H),8.39(d,J＝2.4Hz,1H),8.0(d,J＝8.4Hz 1H),7.88(s,2H),7.50-7.47(m,1H),4.49(s,2H),4.08(q,J＝9.6Hz,2H),3.66(s,4H),3.31-3.29(m,4H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H).
MS测定值:475[M+H] +
实施例17化合物I28和化合物I45的制备
(1)化合物I28的合成
向化合物I25-2(35mg)的DMF溶液中加入HATU(68mg)和DIEA(58.1mg)，搅拌1h后，加入化合物D(15.3mg)，将混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并 EA萃取,合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体化合物I28
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:11.80(s,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J＝6Hz,1H),8.27(d,J＝4.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.41-7.38(m,1H),3.65(s,2H),3.31-3.28(m,6H),2.67-2.53(m,7H),1.99-1.92(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.79-1.73(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).
MS测定值:461[M+H] +
(2)化合物I45的合成
向化合物I25-2(40mg)的DMF溶液中加入HATU(76mg)和DIEA(64.5mg)，搅拌1h后，加入化合物E(17.6mg)，将混合物在室温搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并用EA萃取,合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色油状物化合物I45
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(d,J＝2Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz 1H),7.83(s,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),3.74(s,3H),3.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.40(d,J＝5Hz,4H),2.69-2.65(m,6H),2.58(d,J＝6.6Hz,2H),2.31(s,6H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).
MS Found:464[M+H] +
实施例18化合物I29的制备
(1)化合物I29-2的合成
向化合物I29-1(210mg)的甲苯(10mL)溶液中加入化合物SM2(186mg)、Pd 2(dba) 3(28mg)、X-phos(58mg)和Cs 2CO 3(657mg)，在氮气保护下，将混合物在100℃下搅拌12h，反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并将所得残余物溶解在EA中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空抽滤，滤饼通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到黄色油状物I29-2。
MS理论值：347；MS测定值：348[M+H] +。
(2)化合物I29-3的合成
向化合物I29-2(250mg)的THF(10mL)溶液中加入MeNH 2(338mg)，将混合物搅拌过夜，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到黄色油状物I29-3。
MS理论值：346；MS测定值：347[M+H] +。
(3)化合物I29-4的合成
向化合物I29-3(180mg)的EA(5mL)溶液中加入HCl/EA(2mL)，将混合物在室温下搅拌2h并浓缩，得到黄色固体I29-4。
MS理论值：246；MS测定值：247[M+H] +。
(4)化合物I29的合成
向化合物I29-4(25mg)和化合物7(25mg)的DMF(7mL)混合物中加入DIEA(130mg)，将混合物在70℃搅拌2h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，滤饼通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体I29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.67(s,1H),8.16(s,1H),7.97-7.95(m,2H),7.86(s,1H),7.29-7.27(m,1H),4.73(s,2H),4.46(s,1H),4.04(s,1H),3.98(s,1H),3.69-3.61(m,3H),2.94(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.23(s,1H),2.20-2.08(m,3H),1.33-1.26(m,3H).
MS理论值：432；MS测定值：433[M+H] +
实施例19化合物I30的制备
(1)化合物I30-2的合成
向化合物I30-1(158mg)的甲苯(10mL)溶液中加入化合物SM2(186mg)、Pd 2(dba) 3(28mg)、X-phos(58mg),0.10mmol)和Cs 2CO 3(657mg)，在氮气保护下将混合物在100℃下搅拌12h，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩并将所得残余物溶解在EA中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到黄色油状物I30-2。
MS理论值：347；MS测定值：348[M+H] +。
(2)化合物I30-3的合成
向化合物I30-2(250mg)的THF(10mL)溶液中加入MeNH 2(338mg)，将混合物搅拌过夜，得到的反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到黄色油状物I30-3。
MS理论值：346；MS测定值：347[M+H] +。
(3)化合物I30-4的合成
向化合物I30-3(180mg)的EA(5mL)溶液中加入HCl/EA(2mL)，将混合物在室温搅拌2h并浓缩，得到黄色固体I30-4。
MS理论值：246；MS测定值：247[M+H] +。
(4)化合物I30的合成
向化合物I30-4(25mg)和化合物7(25mg)的DMF(7mL)混合物中加入DIEA(130mg)，将混合物在70℃搅拌2h，得到的反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体I30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.53(s,1H),8.27(s,1H),7.97-7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.86-7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.40(d,J＝6Hz,1H),4.63(s,2H),4.27(s,2H),3.31-3.18(m,4H),2.95(s,3H),2.70-2.65(m,2H),2.21-2.11(m,4H),1.30-1.26(t, J＝8Hz,3H).
MS理论值：432；MS测定值：433[M+H] +。
实施例20化合物I31的制备
(1)化合物I31-3的合成
向化合物I31-1(100mg)和化合物I31-2(102mg)的1,4-二恶烷(10mL)溶液中加入Ruphos Pd(10mg)、Ruphos(10mg)和Cs 2CO 3(460mg)，将混合物在110℃下搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/2)纯化，得到黄色固体I31-3。
MS理论值：347；MS测定值：348[M+H] +。
(2)化合物I31-4的合成
将化合物I31-3(70mg)和MeNH 2HCl(19.2mg)的EtOH(5mL)溶液在室温搅拌2h，然后用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色固体I31-4。
MS理论值：346；MS测定值：347[M+H] +。
(3)化合物I31-5的合成
向化合物I31-4(65mg)的EA(2mL)混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到白色固体I31-5。
MS理论值：246；MS测定值：247[M+H] +。
(4)化合物I31的合成
向化合物I31-5(35mg)和化合物I31-6(35mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(61mg)，将混合物在70℃搅拌8h，将反应混合物冷却至室温并用水稀释后用EA萃取，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体I31。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.33-8.25(m,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.89(s,1H),7.44-7.38(m,1H),4.55(s,2H),4.23(s,2H),3.97-3.93(m,2H),3.33-3.31(m,2H),2.93(s,3H),2.73-2.66(m,2H),2.55-2.46(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
MS理论值：432；MS测定值：433[M+H] +。
实施例21化合物I39的制备
(1)化合物I39-3的合成
向化合物I39-1(1g)和化合物I39-2(1g)的1,4-二恶烷(20mL)溶液中加入RuphosPd(100mg)、Ruphos(100mg))和Cs 2CO 3(4.57g)，将混合物在110℃下搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/2)纯化，得到黄色固体I39-3。
MS理论值：349；MS测定值：350[M+H] +。
(2)化合物I39-4的合成
将化合物I39-3(425mg)和MeNH 2HCl(244mg)的EtOH(5mL)溶液在室温搅拌2h，然后用水稀释并用EA萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色固体I39-4。
MS理论值：348；MS测定值：349[M+H] +。
(3)化合物I39-5的合成
向化合物I39-4(100mg)的EA(2mL)混合物中加入HCl/EA(1mL)，将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到白色固体I39-5。
MS理论值：248；MS测定值：249[M+H] +。
(4)化合物I39的合成
向化合物I39-5(35mg)和化合物7(35mg)的ACN(5mL)溶液中加入DIEA(61mg)，将混合物在70℃搅拌8h，将反应混合物冷却至室温并用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体I39。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.66(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.96-7.85(m,3H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),4.06(d,J＝13.2Hz,1H),3.61(s,2H),3.19-3.13(m,2H),2.92(s,2H),2.68-2.63(m,2H),1.67(d,J＝6.4Hz,6H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H).
MS理论值：434；MS测定值：435[M+H] +。
实施例22化合物I51的制备
(1)化合物5a的合成
将化合物5(40mg)和NaOH(19.5mg,0.48mmol)的EtOH(5mL)混合物在室温搅拌4h，用EA萃取，收集的水相，用HCl调节pH＝4后用EA萃取，合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体化合物5a。
MS理论值：218；MS测定值：219[M+H] +。
(2)化合物I51-3的合成
向I51-2(500mg)的EA(5mL)混合物中加入HCl/EA(2mL)，将混合物在室温搅拌5h并浓缩，得到白色固体化合物I51-3。
MS理论值：221；MS测定值：222[M+H] +。
(3)化合物I51-4的合成
向化合物5a(30mg)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(78mg)，在室温搅拌0.5h后，加入DIEA(53mg)和化合物I51-3(36mg)，将混合物在室温搅拌14h，将反应混合物用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到黄色固体I51-4。
MS理论值：421；MS测定值：422[M+H] +。
(4)化合物I51的合成
将化合物I51-5(20mg)和MeNH 2(5mg)的EtOH(3mL溶液在室温搅拌4h，然后用水稀释并用EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体I51。
1H NMR(400MHz,MeOH-d 6)δ:8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),4.05-3.60(m,4H),3.57-3.40(m,4H),2.94(s,3H),2.73-2.65(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS理论值：420；MS测定值：421[M+H] +。
实施例23
根据上述实施例合成方法，改变相应的试剂，制备了如下化合物I5、化合物I7、化合物I15、化合物I16、化合物I17、化合物I22、化合物I23、化合物I28和化合物I45：
化合物I7:
MS测定值:419[M+H] +.
化合物I16:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.85(s,1H),8.78(s,1H),8.41(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.72-3.66(m,6H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),2.57-2.50(m,6H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值:407；MS测定值:408[M+H] +.
化合物I17：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),8.65(s,1H),8.51(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),4.70-4.40(m,4H),3.22-3.12(m,4H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.63-2.55(m,4H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值:407；MS测定值:408[M+H] +.
化合物I22:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16(s,1H),8.52(s,1H),8.33(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(s,1H),7.50(s,1H),4.60-4.40(m,2H),3.22-3.12(m,4H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),2.63-2.55(m,2H),2.45-2.40(m,2H),2.01(s,1H),1.24(s,1H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).
MS理论值:440；MS测定值:441[M+H] +.
化合物I23:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.65(s,1H),8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),7.87(s,1H),4.62(s,2H),3.52(m,4H),3.30(m,4H),2.93(s,3H),2.69-2.65(m,2H),2.42(m,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
MS理论值:420；MS测定值421[M+H] +.
实施例24考察实施例制备的化合物对PARP1和PARP2的抑制效果
采用PARP化学发光试剂盒(BPS Bioscience,PARP1 Catalog#80551，PARP2Catalog#80552)按照使用说明测定化学发光值，通过计算抑制百分率并对化合物浓度做对数图，计算平均IC 50，测定实施例制备的化合物对PARP1(Poly ADP-ribose polymerase 1，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶1)和PARP2(Poly ADP-ribose polymerase2，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶2)的抑制效果，结果如表1所示。
表1本发明实施例制备的化合物对PARP1和PARP2的的半抑制浓度IC 50值
备注：“—”为代表未测定；
“IC 50”为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
从表1中可以看出，本发明所述的化合物对PARP1具有高的选择抑制效果，且对PARP2的抑制效果较弱，从而表明本发明所述的化合物具有优异的选择性抑制作用，从而在发挥优异抗肿瘤效果的同时具有较低的副作用。
实施例25考察实施例制备的化合物对DLD-1细胞和DLD-1 BRCA2(-/-)细胞的抑制效果
DLD-1细胞为人结直肠腺癌上皮细胞。
DLD-1 BRCA2(-/-)细胞为DLD-1细胞中BRCA2基因被敲除，即BRCA2基因缺失的DLD-1细胞。
实验方法
DLD-1细胞和细胞(DLD-1 BRCA2(-/-))根据ATCC的条件孵育。转移40nL化合物到384孔板中，每孔加入40μL培养液和，并按600个细胞每孔接种DLD-1BRCA2(-/-)细胞或DLD-1细胞，在37℃、5％CO2下孵育7天，室温放置30min，每孔加入20μL发光试剂，室温孵育30min后记录发光值并计算平均IC 50，结果如表2所示。
表2本发明实施例制备的化合物对DLD-1细胞和DLD-1 BRCA2(-/-)细胞半抑制浓度IC 50值
化合物 DLD-1 BRCA2(-/-)细胞(μM) DLD-1细胞(μM)
化合物I1 0.133 >10
化合物I2 0.743 >10
化合物I3 0.006 >10
化合物I4 1.52 >10
化合物I5 0.008 >10
化合物I10 4.51 >10
化合物I11 0.933 >10
化合物I14 0.181 >10
化合物I15 0.002 >10
化合物I16 0.017 >10
化合物I17 0.252 >10
化合物I18 0.092 >10
化合物I20 6.32 >10
化合物I21 0.004 >10
化合物I22 0.370 >10
化合物I23 0.427 >10
化合物I25 0.002 >10
化合物I27 0.157 >10
化合物I28 0.003 >10
化合物I29 0.962 >10
化合物I30 1.92 >10
化合物I31 0.622 >10
化合物I45 0.071 >10
化合物I51 0.623 >10
化合物I57 0.003 >10
备注：“IC 50”为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
从表2中可以看出，本发明化合物对BRCA2基因缺失的结直肠腺癌具有显著的抑制效果。
实施例26考察实施例制备的化合物的药代动力学研究
实验方法
ICR小鼠在静脉注射及口服灌胃给药条件下，分别给予实施例制备的化合物I3、化合物I5、化合物I15、化合物I25、化合物I45、化合物I57，其中静脉给药剂量为2mg/kg,口服灌胃剂量为10mg/kg,给药后不同时间点采集血样(n＝3)。离心分离血浆，采用液相-质谱条件测定血浆中药物浓度，并采用WinNonlin软件非房室模型方法(NCA)进行主要药代动力学参数的计算。
实验结果
实施例制备的化合物I3、化合物I5、化合物I15、化合物I25、化合物I45、化合物I57的药代动力学参数如下表3和图1所示：
表3化合物I3、I5、I15、I25、I45、I57的药代动力学参数
其中，iv为静脉注射给药；po为口服给药；
T max为达到最大血药浓度时间；
C max为最大血药浓度；
AUC 0-t为0-24h内的药时曲线面积；
AUC 0-∞为0-∞内的药时曲线面积；
t 1/2为半衰期；
Vss为稳态分布容积；
CL为清除率。
从表3和图1中可以看出，本发明所述的化合物通过口服和注射给药均具有优异的药代动力学，口服给药后显示良好的生物利用度，适合口服药物的开发，从而降低生产成本，提高患者的顺应性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药；
    其中，
    环A为取代或未取代的C6-C14芳环、取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环、或取代或未取代的5-14元杂芳环；
    W 1和W 2各自独立地为＝C(R 4)-或＝N-；
    W 3为＝C(R 5)-或＝N-；
    W 4为＝C(R 6)-或＝N-；
    W 5为＝C(R 7)-或＝N-；
    Z 1为取代或未取代的C1-C6亚烷基、 -O-、-S-、-N(R 8)-；
    Z 2为取代或未取代的C3-C14亚环烷基、或取代或未取代的3-14元亚杂环烷基；
    R 1和R 3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C8烷基；
    R 2为
    R 4为氢或取代或未取代的C1-C8烷基；
    R 5和R 6各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基或卤素；或R 5和R 6连接形成取代或未取代的C6-C12芳环(如苯环)；
    R 7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基或卤素；
    R 8为氢或取代或未取代的C1-C8烷基；
    R 9和R 10各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C1-C12卤代烷基、(R 11R 12)N-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C1-C10烷基-、或取代或未取代的3-12元杂环烷基；
    所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基-C3-C8环烷基-、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、＝O、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、 C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基、(R 11 R 12)N-；
    R 11和R 12各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、或C3-C8环烷基；
    所述的杂环烷基、亚杂环烷基、杂芳基、杂环烷环和杂芳环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I化合物为
  3. 一种组合物，其特征在于，所述的组合物包括如权利要求1所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药。
  4. 如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的组合物为药物组合物。
  5. 如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为注射制剂、外用制剂或口服制剂。
  6. 一种如权利要求1所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药的用途，其特征在于，用于制备组合物，所述的组合物用于预防和/或治疗肿瘤。
  7. 如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤，胰腺癌，或其组合。
  8. 如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：复发卵巢癌、 上皮性复发性卵巢癌、对铂类敏感或部分敏感的输卵管癌、对铂类敏感或部分敏感的原发性腹膜癌、接受3线或以上化疗方案后仍有进展的gBRCA基因突变的晚期卵巢癌、BRCA基因突变的HER2阴性的转移性乳腺癌、曾接受新辅助化疗、辅助化疗、转移性化疗的有害或可疑有害的gBRCA基因突变、HER2阴性的转移性乳腺癌、或其组合。
  9. 一种抑制肿瘤细胞的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：将肿瘤细胞与如权利要求1所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药接触，从而抑制肿瘤细胞。
  10. 一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其特征在于，所述的方法包括：给予所需对象施用如权利要求1所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其水合物、或其药学上可接受的盐、或其前药，从而预防和/或治疗肿瘤。
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