TW202228693A - 用於治療癌症之組合療法 - Google Patents

用於治療癌症之組合療法 Download PDF

Info

Publication number
TW202228693A
TW202228693A TW110137116A TW110137116A TW202228693A TW 202228693 A TW202228693 A TW 202228693A TW 110137116 A TW110137116 A TW 110137116A TW 110137116 A TW110137116 A TW 110137116A TW 202228693 A TW202228693 A TW 202228693A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
azd5305
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
carboplatin
Prior art date
Application number
TW110137116A
Other languages
English (en)
Inventor
伊麗莎貝塔 里奧
Original Assignee
瑞典商阿斯特捷利康公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞典商阿斯特捷利康公司 filed Critical 瑞典商阿斯特捷利康公司
Publication of TW202228693A publication Critical patent/TW202228693A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本揭露總體上關於治療組合，並且關於相應的治療方法、藥物組成物、以及套組。

Description

用於治療癌症之組合療法
雖然在癌症治療中已經取得很多進展，但是患者仍然需要新的並且有效的療法。
AZD5305（5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺）係小分子藥物，其藉由在DNA單鏈斷裂（SSB）的位點處選擇性抑制並且捕獲PARP1而發揮作用。這阻止DNA修復，並且在DNA複製期間，導致當DNA複製機器與PARP1-DNA非共價複合物發生衝突時，產生更有害的DNA雙鏈斷裂（DSB）。在其中精確的DNA修復途徑有效的情況下，例如在具有完善的同源重組修復（HRR）的細胞中，DSB被精確修復。相反，在具有修復途徑缺失的細胞中，例如在BRCA基因中具有有害突變的那些細胞中，AZD5305治療導致基因組不穩定性之選擇性積累並最終選擇性殺死癌細胞、同時不傷害正常細胞。
鉑化學治療劑係用來治療癌症的藥物，經常出現在一線治療情境中。鉑化學治療劑之實例包括順鉑、奧沙利鉑、和卡鉑。
在一些實施方式中，揭露了治療有需要的人類受試者中的癌症之方法，該方法包括向該人類受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和第二量的鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽；其中該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
在一些實施方式中，癌症係卵巢癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌（例如胃癌和結腸直腸癌）、或肺癌。
在一些實施方式中，癌症係同源重組缺失性（HRD）癌症。例如，可以藉由Myriad Genetics myChoice® HRD或myChoice® HRD Plus測定來確定癌症是否係HRD陽性的。
在某些實施方式中，癌細胞包含選自以下的HRD基因突變： BRCA1、 BRCA2、 ATM、 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D、和 RAD54L基因突變。在某些實施方式中，癌細胞包含 BRCA1、 BRCA2、和/或 ATM基因突變。在某些實施方式中，癌細胞包含 BRCA1和/或 BRCA2基因突變。例如，在某些實施方式中，癌細胞包含 tBRCA基因突變。
在本揭露之方法的某些實施方式中，癌症包括由有害或疑似有害的 BRCA突變和/或基因組不穩定性限定的同源重組缺失（HRD）陽性狀態。
在本揭露之方法的某些實施方式中，癌症係卵巢癌或乳癌。在本揭露之方法的某些實施方式中，癌症係卵巢癌。在某些實施方式中，癌症係晚期上皮性卵巢癌。在某些實施方式中，癌症係高分級漿液性卵巢癌。在某些實施方式中，癌症係高分級子宮內膜樣卵巢癌。在某些實施方式中，癌症係上皮性卵巢癌，其包含 gBRCA1或 gBRCA2突變。在本揭露之方法的某些實施方式中，癌症係輸卵管癌。在本揭露之方法的某些實施方式中，癌症係原發性腹膜癌。
在某些實施方式中，癌症係卵巢癌（例如晚期上皮性卵巢癌）、輸卵管癌、或原發性腹膜癌。
在某些實施方式中，癌症係卵巢癌（例如晚期上皮性卵巢癌）、輸卵管癌、或原發性腹膜癌，癌症包括由有害或疑似有害的 BRCA突變和/或基因組不穩定性限定的同源重組缺失（HRD）陽性狀態。
在某些實施方式中，癌症係乳癌。在某些實施方式中，癌症係三陰性乳癌。
在一些實施方式中，癌症係鉑抗性的。
在一些實施方式中，揭露了套組（kit），該套組包含第一藥物組成物，其包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體；和第二藥物組成物，其包含鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽，以及使用說明書。
在一些實施方式中，揭露了藉由AZD5305與鉑化學治療劑的組合療法治療癌症之方法。在一些實施方式中，該方法包括向有需要的受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和第二量的鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽，其中該第一量和該第二量一起構成治療有效量。在一些實施方式中，鉑化學治療劑包括卡鉑、順鉑和奧沙利鉑中的任一種。在一些實施方式中，鉑化學治療劑包括卡鉑。在一個實施方式中，首先投與鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽，然後投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，首先投與AZD5305或藥學上可接受的鹽，然後投與鉑化學治療劑或藥學上可接受的鹽。
術語「AZD5305」係指以下化合物：具有化學名5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺，
並且具有以下顯示的結構：
Figure 02_image003
。
本文揭露了AZD5305的製備（參見實例1）。在一些實施方式中，向受試者投與AZD5305的游離鹼。在一些實施方式中，向受試者投與AZD5305之藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，向受試者投與結晶AZD5305。在一些實施方式中，向受試者投與晶型A AZD5305。
術語「含鉑化學治療劑」包括含有金屬鉑的藥物，例如順鉑、卡鉑、和奧沙利鉑。
在一些實施方式中，分開地、順序地或同時地投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，首先投與鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽，然後投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，首先投與AZD5305或藥學上可接受的鹽，然後投與鉑化學治療劑或藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，在一個治療週期中分開地、順序地或同時地投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽。
如本文所用的「週期」、「治療週期」或「給藥時間表」係指按規律的時間表重複的組合治療之時間段。例如，可以給予治療一週、兩週、或三週，其中與以協調的方式投與AZD5305和鉑化學治療劑。在一些實施方式中，治療週期係約1週至約3個月。在一些實施方式中，治療週期係約5天至約1個月。在一些實施方式中，治療週期係約1週至約3週。在一些實施方式中，治療週期係約1週、約10天、約2週、約3週、約4週、約2個月、或約3個月。
在一些實施方式中，在一或多個治療週期（例如一個療程）中，向人類受試者投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽。「療程」包括多個治療週期，根據監測的患者之疾病進展，可以按規律的時間表重複該等治療週期，或將該等治療週期調整為逐漸減少的時間表。例如，在療程開始時（例如，當患者被第一次診斷時），患者的治療週期可以具有更長的治療期和/或更短的休息期，並且隨著癌症漸漸緩解，休息期延長，由此增加一個治療週期的長度。在整個療程期間，技術者可以基於患者的疾病進展、治療耐受性、和預後來確定並且調整治療週期中的治療和休息之時間段、治療週期數、和療程之時間長度。在一些實施方式中，該方法包括1至10個治療週期。在一些實施方式中，該方法包括2至8個治療週期。
在一些實施方式中，口服投與AZD5305或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽係膠囊劑型。在一些實施方式中，AZD5305或其藥學上可接受的鹽係片劑劑型。
詞語「治療」（「treat」、「treating」和「treatment」）包括減少或抑制受試者中與PARP或癌症相關的酶或蛋白活性，改善在受試者中癌症的一或多種症狀，或減緩或推遲在受試者中癌症的進展。詞語「治療（treat，treatment）」和「治療中（treating）」還包括減少或抑制受試者中腫瘤的生長或癌細胞的增殖。
詞語「抑制」（「inhibit」、「inhibition」或「inhibiting」）包括生物活性或過程的基線活性之降低。
術語「癌症」包括但不限於由身體的一部分中的異常細胞的不受控制的分裂引起的疾病。在一些實施方式中，癌症包括易感於用PARP抑制劑（例如AZD5305）治療的癌症。在一些實施方式中，癌症係卵巢癌、乳癌、胰臟癌、和前列腺癌。在一些實施方式中，癌症係血液癌、胃腸道癌（例如胃癌和結腸直腸癌）、或肺癌。在一些實施方式中，癌症係復發性或難治性癌症。在一些實施方式中，癌症係鉑抗性癌症。
詞語「藥物組成物」包括：包含活性成分和藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑之組成物，其中活性成分係AZD5305或其藥學上可接受的鹽、或鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽。
在本說明書中，除非另外說明，否則如在此使用的術語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內，適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症（與合理的益處/風險比相稱）的那些化合物、材料、組成物、鹽、和/或劑型。
詞語「藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑」包括如熟悉該項技術者所確定的那樣，在合理的醫學判斷範圍內，適合用於與接觸人類和動物的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症的化合物、材料、組成物和/或劑型。在一些實施方式中，藥物組成物係固體劑型，例如膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑、小袋等。在一些實施方式中，藥物組成物係以下形式：一或多種水性或非水性無毒腸胃外可接受的緩衝系統、稀釋劑、增溶劑、共溶劑或載體中的無菌可注射溶液。無菌可注射製劑也可為在非水性稀釋劑、載體或共溶劑中的無菌可注射水性或油性懸浮液或懸浮液，其可以根據已知程序利用一或多種合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配製。藥物組成物可為用於靜脈推注/輸注的溶液，或者用緩衝劑體系用或不用其他賦形劑重構的凍乾體系（單獨的或與賦形劑一起）。凍乾的冷凍乾燥材料可以由非水性溶劑或水性溶劑製備。劑型也可為進一步稀釋用於後續輸注的濃縮物。
術語「受試者」包括暖血哺乳類動物，例如靈長類、狗、貓、兔、大鼠和小鼠。在一些實施方式中，該受試者係靈長類，例如，人類。在一些實施方式中，受試者患有癌症，例如卵巢癌、乳癌、胰臟癌、和前列腺癌。在一些實施方式中，受試者患有癌症，例如血液癌、胃腸道癌（例如胃癌和結腸直腸癌）、或肺癌。在一些實施方式中，受試者患有卵巢癌或乳癌。在一些實施方式中，受試者患有復發性或難治性卵巢癌。在一些實施方式中，受試者患有復發性或難治性乳癌。在一些實施方式中，該受試者患有癌症且是治療初試的（naïve）（例如，從未曾接受過癌症的治療）。在一些實施方式中，受試者患有癌症並且是鉑抗性的。鉑抗性疾病定義為在最後投與的基於鉑的方案後6個月內進展。鉑難治性疾病定義為在按含鉑方案時，至少缺乏一部分反應。基於鉑的方案包括含有金屬鉑的藥物，例如順鉑和卡鉑。
詞語「治療有效量」包括AZD5305的量和/或鉑化學治療劑的量，這樣的量將一起引起受試者中的生物或醫學反應，例如，與PARP或癌症相關的酶或蛋白質活性之降低或抑制；改善癌症症狀；或者減緩或推遲癌症的進展。在一些實施方式中，詞語「治療有效量」包括在受試者中至少部分地減輕、抑制、和/或改善癌症或抑制PARP、和/或減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的增殖之有效的AZD5305和鉑化學治療劑一起的量。在一些實施方式中，詞語「治療有效量」包括在受試者中至少部分地減少或抑制腫瘤的生長或癌性細胞的增殖之有效的AZD5305和鉑化學治療劑一起的量。
在一些實施方式中，揭露了套組，該套組包含：第一藥物組成物，其包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體；和第二藥物組成物，其包含卡鉑或藥學上可接受的鹽；以及組合使用第一和第二藥物組成物的說明書。在一些實施方式中，第一藥物組成物包含第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，並且第二藥物組成物包含第二量的鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽；其中該第一量和該第二量一起構成治療有效量。 實例
現在將藉由參考以下非限制性實例來進一步解釋本文揭露的組合療法。 實例 1 AZD5305 的製備一般實驗條件
除非另有說明，否則使用Bruker 300 MHz、400 MHz或500 MHz光譜儀，在27°C下獲得 1H NMR光譜；化學位移以百萬分率（ppm， δ單位）表示，並參考溶劑的殘留單 1H類同位素分子（CHCl 3：7.24 ppm；CHDCl 2：5.32 ppm；CD 3S(=O)CD 2H：2.49 ppm）。耦合常數是以赫茲（Hz）為單位給出。分裂模式描述了明顯的多重性，並被指定為s（單峰）、d（雙峰）、t（三重峰）、q（四重奏）、m（多峰）和brs（寬峰）。LC-MS使用裝有Waters SQD質譜儀的Waters UPLC或裝有Shimadzu 2020質譜儀的Shimadzu LC-20AD LC-20XR LC-30AD進行。除非另有說明，否則報告的分子離子對應於[M+H]+；對於具有多個同位素模式的分子（Br、Cl等），除非另有說明，否則報告的值係對於最低同位素質量獲得的值。
使用以下進行快速層析法：在來自Biotage™的SP1™純化系統上、來自ISCO的CombiFlash ®Rf或在來自賽默飛世爾公司（Thermo Fisher）的Gilson上，使用正相二氧化矽FLASH+™（40 M、25 M或12 M）或SNAP™ KP-Sil筒（340、100、50或10）、來自Agela的快速柱矽膠-CS柱，使用C18-快速柱的直相快速層析法，或使用標準快速層析法。通常，所有使用的溶劑都是可商購的並且是分析級的。無水溶劑常規用於反應。在該等實例中使用的相分離器係ISOLUTE®相分離柱。使用來自先進化學發展股份有限公司（Advanced Chemistry Development, Inc.）（ACD/實驗室）的ACD/名稱12.01來命名以下命名的中間體和實例。起始材料係從商業來源獲得的或藉由文獻路線製備的。
XRPD分析使用Bruker D8繞射儀進行，該繞射儀可商購自布魯克AXS公司（Bruker AXS Inc™）（麥迪森，威斯康辛州）。該XRPD光譜藉由將用於分析的材料樣本（約10 mg）安裝在單矽晶體晶圓支架上（例如，布魯克矽零背景X射線繞射樣本架）並且借助於顯微鏡載片將該樣本鋪展成薄層獲得。將該樣本以30轉/分鐘旋轉（以改善計數統計）並且用由在40 kV 和40 mA下操作的銅制長細聚焦管產生的具有1.5406埃（即，約1.54埃）的波長之X射線來照射。以θ-θ模式中在從5°至40°的2-θ之範圍內，使樣本每0.02°的2-θ增量（連續掃描模式）暴露1秒。D8的執行時間為約15 min。
XRPD 2θ值可在合理之範圍內變化，例如在 ± 0.2°之範圍內變化，並且當由於各種各樣的原因（包括例如較佳的方向）對基本上相同的晶型進行測量時XRPD強度可能變化。XRPD的原理被描述於出版物中，例如Giacovazzo, C.等人 (1995), Fundamentals of Crystallography [晶體的基本原理], Oxford University Press [牛津大學出版社]；Jenkins, R. 和Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry [對X射線粉末繞射的介紹], John Wiley & Sons [約翰威利父子出版公司], 紐約；和Klug, H. P. 和Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures [X射線繞射程序], John Wiley and Sons [約翰威利父子出版公司], 紐約。
使用了以下縮寫：aq = 水性；CH2Cl2 = 二氯甲烷；DCM = 二氯甲烷；DDQ = 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；DIPEA = N,N-二異丙基乙胺；DMSO = 二甲基亞碸；DMSO-d 6= 氘代二甲亞碸；ESI = 電灑遊離；MeCN或CH3CN = 乙腈；NMR = 核磁共振；Pd/C = 鈀碳；TFA = 三氟乙酸；THF = 四氫呋喃；TLC = 薄層層析法；HCl = 鹽酸；HBr = 氫溴酸；Cs2CO3 = 碳酸銫；MgSO4 = 硫酸鎂；NaHCO3 = 碳酸氫鈉；SOCl2 = 亞硫醯氯；NH 4Cl = 氯化銨；Na 2SO 4= 硫酸鈉；H2 = 氫氣。 化學合成
Figure 02_image005
中間體 2 ：乙基 6- 甲醯基 -5- 硝基 - 吡啶 -3- 甲酸酯
將乙基6-甲基-5-硝基-吡啶-3-甲酸酯（ 中間體 1，10 g，47.58 mmol）和二氧化硒（7.92 g，71.36 mmol）在1,4-二㗁𠮿（50 mL）中的混合物在110°C下攪拌20 h。將反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土墊過濾並將矽藻土用乙酸乙酯洗滌。將合併的濾液濃縮，並將所得殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為己烷中的0%至70%乙酸乙酯）進行純化。將產物級分在減壓下濃縮以得到呈棕色油狀物的乙基6-甲醯基-5-硝基-吡啶-3-甲酸酯（ 中間體 2，9.70 g，91%）。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) 1.48 (3H, t), 4.54 (2H, q), 8.81 (1H, d), 9.51 (1H, d), 10.32 (1H, s); m/z (ES +) [M] += 224。 中間體 3 ： 乙基 6-[(E)-2- 乙氧基羰基丁 -1- 烯基 ]-5- 硝基 - 吡啶 -3- 甲酸酯 （ E/Z 異構物的混合物 ）
在0°C下用加料漏斗向氫化鈉（9.63 g，240.89 mmol）（60%，在礦物油中）在無水THF（100 mL）中之攪拌溶液中滴加乙基 2-(二乙氧基磷醯基)丁酸酯（60.8 g，240.89 mmol）以給出灰色的混合物。將所得混合物在0°C下攪拌10 min並經10分鐘加溫至室溫並在40°C下攪拌持續5分鐘。將反應混合物冷卻至-78°C，並然後向該冷卻的反應混合物中緩慢添加乙基6-甲醯基-5-硝基-吡啶-3-甲酸酯（ 中間體 2，22.5 g，100.37 mmol）在100 mL THF中之溶液。將混合物用飽和NH 4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以給出粗產物。將所得殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為己烷中的0%至50%乙酸乙酯）進行純化。將產物級分在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的乙基 6-[(E)-2-乙氧基羰基丁-1-烯基]-5-硝基-吡啶-3-甲酸酯（ 中間體 3，24.30 g，75%）（E/Z異構物的1 : 1混合物）。1H NMR (500 MHz, 氯仿-d) 1.13 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.23 (3H, t), 1.37 (3H, t), 1.45 (6H, q), 2.57 (2H, qd), 2.66 (2H, q), 4.11 - 4.24 (2H, m), 4.32 (2H, q), 4.45 - 4.56 (4H, m), 7.08 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.86 (2H, dd), 9.26 (1H, d), 9.43 (1H, d); m/z (ES +) [M] += 322 中間體 4 ：乙基 7- 乙基 -6- 側氧基 -7,8- 二氫 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 甲酸酯
將乙基6-[(E)-2-乙氧基羰基丁-1-烯基]-5-硝基-吡啶-3-甲酸酯（E/Z異構物的1 : 1混合物）（ 中間體 3，3.75 g，11.63 mmol）、Pd/C（1.857 g，1.75 mmol）（10%）在乙醇（30 mL）中之混合物除氣，用H2（氣囊）充滿，並將反應在室溫下在H2氣氛攪拌過夜。將混合物藉由矽藻土床過濾並將矽藻土床用乙醇洗滌。濃縮後，將在二㗁𠮿（15 mL）中的4M HCl添加至將所得殘餘物並將混合物在室溫下攪拌30 min。將混合物用乙醚稀釋並將固體過濾出，用二乙醚洗滌，並在真空下乾燥以得到呈白色固體的乙基7-乙基-6-側氧基-7,8-二氫-5H-1,5-㖠啶-3-甲酸酯（ 中間體 4，2.260 g，78%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 0.94 (3H, t), 1.33 (3H, t), 1.41 - 1.51 (1H, m), 1.69 - 1.81 (1H, m), 2.41 - 2.48 (1H, m), 2.94 (1H, dd), 3.20 (1H, dd), 4.35 (2H, t), 7.67 (1H, d), 8.61 (1H, d), 10.32 (1H, s); m/z (ES +) [M+H] += 249。 中間體 5 ： 乙基 7- 乙基 -6- 側氧基 -5H-1,5- 㖠啶 -3- 甲酸酯
將乙基7-乙基-6-側氧基-7,8-二氫-5H-1,5-㖠啶-3-甲酸酯（ 中間體 4，2.26 g，9.10 mmol）溶解於1,4-二㗁𠮿（40 mL）中，添加DDQ（2.273 g，10.01 mmol）並將混合物在回流下攪拌3 h。在減壓下去除溶劑，添加飽和NaHCO 3溶液並將殘餘物在室溫下攪拌1 hr。將固體過濾出，用水隨後10 mL二乙醚洗滌。將所得固體在真空下乾燥得到呈淡棕色固體的乙基7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-甲酸酯（ 中間體 5，1.738 g，78%）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.14 - 1.28 (3H, m), 1.35 (3H, t), 2.58 (2H, q), 4.38 (2H, q), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.90 (1H, s), 12.05 (1H, s); m/z (ES +) [M+H] += 247。 中間體 6 ： 3- 乙基 -7-( 羥甲基 )-1H-1,5- 㖠啶 -2- 酮
在0°C下經45分鐘的時間段在氮下，將氫化鋁鋰（2 M，在THF（29.2 mL，58.47 mmol）中）滴加至在四氫呋喃（150 mL）中的乙基 7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-甲酸酯（ 中間體 5，7.2 g，29.24 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1.5小時。將反應混合物藉由滴加1 M aq HCl（29 mL）淬滅。將反應混合物濃縮並將固體用水（約150 mL）和29 mL 1M HCl溶液稀釋給出黃色懸浮液。藉由過濾收集固體，用水、二乙醚洗滌並乾燥以產生呈黃色固體的粗產物（被一些無機鹽污染）。將此固體懸浮於甲醇和DCM的混合物（2 : 1）（400 mL）中並加熱至回流。將固體濾出。將此固體重懸於甲醇/DCM混合物中並重複此程序5次以從此混合物中去除大部分產物。然後將合併的濾液濃縮直至約100 mL，並將固體藉由過濾收集，用乙醚洗滌，在真空下乾燥以產生呈黃色固體的3-乙基-7-(羥甲基)-1H-1,5-㖠啶-2-酮（ 中間體 6，4.35 g，72.8%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.18 (3H, t), 2.52 - 2.56 (2H, m), 4.61 (2H, d), 5.44 (1H, t), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.37 (1H, s), 11.87 (1H, br s); m/z (ES+) [M+H]+ = 205.3 實例 1 ： 5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺
Figure 02_image003
在0°C下，將亞硫醯氯（6.41 mL，88.14 mmol）滴加至3-乙基-7-(羥甲基)-1,5-㖠啶-2(1H)-酮（ 中間體 6，3 g，14.69 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（0.114 mL，1.47 mmol）在CH2Cl2（60 mL）中之懸浮液中並將所得溶液在室溫下攪拌6小時。將混合物濃縮至乾燥以給出粗製7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮。
在20°C下，將DIPEA（12.83 mL，73.45 mmol）添加至7-(氯甲基)-3-乙基-1H-1,5-㖠啶-2-酮（粗製，來自以上）、碘化鉀（0.488 g，2.94 mmol）和N-甲基-5-哌𠯤-1-基-吡啶-2-甲醯胺2HCl（ 中間體 7，4.31 g，14.69 mmol）在乙腈（50.00 mL）中之攪拌溶液中。將所得溶液在80°C下攪拌2小時。將溶劑在真空下去除。將粗材料用水稀釋，用NaHCO3水溶液鹼化，並用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮以給出粗產物。將所得殘餘物藉由快速二氧化矽層析法（洗脫梯度為DCM中的0%至15% MeOH）進行純化。將產物級分在減壓下濃縮以得到呈灰白色部分結晶固體的5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺（ 實例 1，3.93 g，65.8%）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1.19 (3H, t), 2.53 - 2.59 (6H, m), 2.79 (3H, d), 3.33 - 3.39 (4H, m), 3.66 (2H, s), 7.39 (1H, dd), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.83 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.36 - 8.40 (1H, m), 8.41 (1H, d), 11.85 (1H, s); m/z (ES +) [M] += 406。 實例 1 - 形式 A
在實例1中，藉由在減壓下蒸發甲醇/二氯甲烷溶液獲得呈部分結晶固體的5-[4-[(7-乙基-6-側氧基-5H-1,5-㖠啶-3-基)甲基]哌𠯤-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺。如此獲得的結晶材料被表徵為晶型A。
在結晶度較差的情況下，可以藉由在環境溫度或在50°C下，將20 mg粗樣本懸浮於0.20 ml的水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯或其他溶劑中持續1天，獲得晶型A。
將形式A藉由XRPD進行分析並且將結果如下進行列表（表1）並且在 圖 4中示出。 [ 表 1] .針對形式A的XRPD峰
角（ 2 θ± 0.2 ° ） 強度（ % ）
8.3 100.0
12.4 30.9
19.4 26.5
20.4 25.8
26.3 19.2
21.2 17.4
20.8 14.8
22.8 14.1
16.8 14.0
10.2 13.2
18.4 10.8
11.4 9.9
28.1 8.4
18.0 8.4
25.2 8.2
24.9 6.7
16.5 6.4
17.3 5.3
22.1 4.0
29.3 3.3
24.3 2.7
30.3 2.5
38.2 2.0
33.9 1.4
14.2 1.4
13.7 1.4
33.0 1.3
36.5 1.2
39.2 1.2
形式A之特徵在於提供使用CuKα輻射測量的以下2 θ值中的至少一者：8.3、12.4和19.4°。 實例 2
進行此體內研究，從而在BRCA野生型腫瘤模型（HBCx-9，體內）中研究AZD5305與卡鉑（鉑化學治療劑）組合的抗腫瘤效果。研究設計中包括AZD5305單一療法臂和卡鉑單一療法臂作為對照。 材料和方法 縮寫
縮寫或專用術語 說明
1N 1莫耳
BRCA 乳癌易感蛋白
BRCAm BRCA突變的
CR 完全響應
HCl 鹽酸
HRD 同源重組去氧核糖核酸途徑缺失
NaCl 氯化鈉
NaOH 氫氧化鈉
PDX 患者來源的腫瘤外植體
PO 口服（地）
QD 每天一次（quaque die）（一天一次）
QD 一週一次
RB1 視網膜母細胞瘤轉錄輔抑制物1
Reg 消退
SC 皮下
SEM 平均標準誤差
SLFN11 施拉芬（Schlafen）家族成員11
TGI 腫瘤生長抑制
TNBC 三陰性乳癌
TV 腫瘤體積
WT 野生型
存活期
HBCx-9係XenTech公司建立的患者源性腫瘤外植體（PDX）模型，無需先前進行體外培養。將腫瘤碎片皮下移植（SC）到供體小鼠上。當腫瘤體積達到700至1764 mm 3時，處死供體小鼠，並且無菌切除腫瘤並且解剖。在取出壞死區域後，將腫瘤切成大小為大約20 mm 3的碎片，並且轉移到培養基中，之後SC移植到受體（實驗）雌性裸小鼠中。藉由雙邊遊標卡尺測量，每週兩次測量腫瘤（長度 x 寬度），並且使用橢圓公式（π/6 × 寬度 × 寬度 × 長度）計算腫瘤體積。在整個研究期間，監測動物體重和腫瘤情況。當平均腫瘤體積達到大約100 mm 3時，將小鼠隨機分配到治療組中。從隨機化後的第二天開始對動物進行治療。每天一次（QD）口服（PO）媒介物（用HCl酸化至pH 3.5-4的去離子水）治療對照動物。按1 mg/kg PO QD給藥AZD5305。按50 mg/kg每週一次（QW）腹膜內（IP）給藥卡鉑。在組合組中，小鼠首先給藥卡鉑，隨後在10分鐘內投與AZD5305。
藉由比較對照組和治療組的腫瘤體積的平均變化來評估從治療開始的腫瘤生長抑制，並且表示為腫瘤生長抑制（TGI，當TV ≥ 起始TV時）或消退（reg，當TV ＜ 起始TV時）百分比。還針對所有組計算從治療開始的平均體重變化百分比。使用單尾t檢驗來評估統計學顯著性。統計學顯著性表示如下：* p ≤ 0.05，** p ≤ 0.01，*** p ≤ 0.001。
在開始功效研究之前，在SCID雌性小鼠中，使用按10 mg/kg PO QD的AZD5305與按50 mg/kg IP QW的卡鉑之組合進行耐受性研究，並且未顯示對動物總體狀況的不良影響或體重的顯著變化。 測試材料的配製
將AZD5305配製為用於在水/HCl pH 3.5-4媒介物中口服給藥，按0.1 ml/10 g劑量體積投與。伴隨攪拌/渦旋/超音波處理，藉由添加適當體積的1N HCl至約1 : 1.25藥物/HCl莫耳比，和80%最終體積的無菌去離子水來稀釋固體，直至獲得溶液。根據以下方程式計算所需的1N HCl的體積：
添加的1N HCl的體積（ml）= 1.25 × [濃度（mg/ml）÷ 406.48（g/莫耳）÷ 1M] × 最終體積（ml）
用1N HCl或1N NaOH將溶液的pH調節至3.5至4。使用無菌的注射用水或去離子水補足最終體積，並且測量和記錄最終pH。每週一次配製給藥製劑，並且避光保存。
在給藥的每一天，藉由在0.9% NaCl中稀釋原液至5 mg/ml用於50 mg/kg劑量（0.1 ml/10 g劑量體積）新鮮地配製卡鉑（Teva®）。 結果
HBCx-9係可從法國XenTech公司獲得的TNBC PDX模型。已經將其報告為BRCA wt模型，具有BRCA1甲基化[1]。HBCx-9還顯示對奧拉帕尼單一療法具有中度敏感性[2]。
在功效研究中，按1、0.1、和0.01 mg/kg QD的AZD5305和按50 mg/kg QW的卡鉑作為單一療法和組合進行測試。治療期持續28天。在整個研究持續期間，所有治療均耐受性良好，並且沒有觀察到顯著的體重減輕（圖1和圖7）。AZD5305單一療法顯示了劑量依賴性抗腫瘤功效，產生了72% TGI；而在卡鉑單一療法組中觀察到88% TGI。AZD5305和卡鉑一起給藥藉由產生了88%腫瘤消退展示了明顯的組合益處（圖2和表2）。此外，在組合組中的所有動物（8/8）都達到了完全響應（CR；定義為TV ＜ 14 mm 3）（圖3）。
總之，在HBCx-9 PDX體內模型中，與每個單一療法相比，AZD5305與卡鉑的組合展示了改善的抗腫瘤效果。AZD5305和卡鉑的組合在100%的動物中產生了完全響應，並且在小鼠中耐受性良好。
腫瘤模型 治療 劑量和時間表 給藥的持續時間（天） 腫瘤生長抑制 / 消退（治療結束）（ p 值 t 檢驗對比媒介物對照）
HBCx-9 AZD5305 1 mg/kg QD 28 72% TGI ***（p ≤ 0.001）
卡鉑 50 mg/kg QW 88% TGI ***（p ≤ 0.001）
AZD5305 + 卡鉑 如上 87%消退***（p ≤ 0.001）
[ 表 2] ：在HBCx-9患者來源的外植體模型中，AZD5305、卡鉑和這兩種藥劑的組合之體內抗腫瘤效果。
[1]    Coussy F, de Koning L, Lavigne M等人，A large collection of integrated genomically characterized patient-derived xenografts highlighting the heterogeneity of triple-negative breast cancer [突出三陰性乳癌的異質性的整合基因組表徵的患者來源的異種移植物之大集合]. Int J Cancer. [國際癌症雜誌] 2019; 145 (7): 1902‐1912. doi:10.1002/ijc.32266
[2]    LC Riches (2020) Mol Cancer Ther [分子癌症治療] 2020; 19: 13-25 實例 3
進行此研究，從而在BRCA1突變體腫瘤模型（SUM149PT，體內）中研究AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤效果。研究設計中包括AZD5305單一療法臂和卡鉑單一療法臂作為對照。 材料和方法
將SUM149PT細胞（2 × 10 6個）與50%基質膠一起植入雌性SCID小鼠（體重大於18 g）的乳腺脂肪墊（MFP）中。藉由雙邊遊標卡尺測量，每週兩次測量腫瘤（長度 x 寬度），並且使用橢圓公式（π/6 × 寬度 × 寬度 × 長度）計算腫瘤體積。在整個研究期間，監測動物體重和腫瘤情況。當平均腫瘤體積達到大約0.3 cm 3時，將小鼠隨機分配到治療組中。從隨機化後的第二天開始對動物進行治療。每天一次（QD）口服（PO）媒介物（用HCl酸化至pH 3.5-4的去離子水）並且每週一次（QW）腹膜內（IP）投與PBS治療對照動物。按0.1、0.03或0.01 mg/kg PO QD給藥AZD5305。按37.5 mg/kg每週一次（QW）IP給藥卡鉑。在組合組中，小鼠首先給藥卡鉑，隨後在10分鐘內投與AZD5305。
藉由比較對照組和治療組的腫瘤體積的平均變化來評估從治療開始的腫瘤生長抑制，並且表示為腫瘤生長抑制（TGI，當TV ≥ 起始TV時）或消退（reg，當TV ＜ 起始TV時）百分比。還針對所有組計算從治療開始的平均體重變化百分比。使用單尾t檢驗來評估統計學顯著性。統計學顯著性表示如下：* p ≤ 0.05，** p ≤ 0.01，*** p ≤ 0.001。
在開始功效研究之前，在SCID雌性小鼠中，使用按10 mg/kg PO QD的AZD5305與按50 mg/kg IP QW的卡鉑之組合進行耐受性研究，並且未顯示對動物總體狀況的不良影響或體重的顯著變化。 測試材料的配製
將AZD5305配製為用於在水/HCl pH 3.5-4媒介物中口服給藥，按0.1 ml/10 g劑量體積投與。伴隨攪拌/渦旋/超音波處理，藉由添加適當體積的1N HCl至約1 : 1.25藥物/HCl莫耳比，和80%最終體積的無菌去離子水來稀釋固體，直至獲得溶液。根據以下方程式計算所需的1N HCl的體積：
添加的1N HCl的體積（ml）= 1.25 × [濃度（mg/ml）÷ 406.48（g/莫耳）÷ 1M] × 最終體積（ml）
用1N HCl或1N NaOH將溶液的pH調節至3.5-4。使用無菌的注射用水或去離子水補足最終體積，並且測量和記錄最終pH。每週一次配製給藥製劑，並且避光保存。
在給藥的每一天，藉由在0.9% NaCl中稀釋原液至3.75 mg/ml用於37.5 mg/kg劑量（0.1 ml/10 g劑量體積）新鮮地配製卡鉑（西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich））。 結果
在SUM149PT TNBC BRCA1m異種移植物模型中，在功效研究中，按0.1、0.03和0.01 mg/kg QD的AZD5305和按37.5 mg/kg QW的卡鉑作為單一療法和組合進行測試。在整個研究持續期間（28天），所有治療均耐受性良好，並且沒有觀察到顯著的體重減輕（圖5）。AZD5305單一療法顯示了劑量依賴性抗腫瘤功效，分別在0.1 mg/kg QD和0.03 mg/kg QD的情況下產生了24% TGI和9% TGI。按0.01 mg/kg QD給藥AZD5305並不抑制腫瘤生長。卡鉑單一療法產生了61% TGI。0.1 mg/kg AZD5305和卡鉑的組合展示了組合益處，並且產生了86% TGI。甚至在與卡鉑組合的AZD5305的劑量水平減少至0.03 mg/kg或0.01 mg/kg時，維持了此抗腫瘤效果（分別係75% TGI和79% TGI）（圖6和表3）。
總之，在SUM149PT異種移植物體內模型中，與單一療法組相比，AZD5305與卡鉑組合展示了改善的抗腫瘤效果。將與卡鉑組合的AZD5305的劑量水平降低10倍（從0.1 mg/kg至0.01 mg/kg）並不影響腫瘤生長抑制效果。 [ 表 3] 在 SUM149PT 異種移植物模型中， AZD5305 、卡鉑和這兩種藥劑的組合的體內抗腫瘤效果之總結。
腫瘤模型 治療 劑量和時間表 給藥的持續時間（天） 腫瘤生長抑制 / 消退（治療結束）（ p 值 t 檢驗對比媒介物對照）
SUM149PT 卡鉑 37.5 mg/kg QW 28 61% TGI ***（p ≤ 0.001）
AZD5305 0.1 mg/kg QD 24% TGI **（p ≤ 0.01）
AZD5305 0.03 mg/kg QD 9% TGI（不顯著）
AZD5305 0.01 mg/kg QD 沒有TGI或消退
卡鉑 + AZD5305 37.5 mg/kg QD + 0.1 mg/kg QD 86% TGI ***（p ≤ 0.001）
卡鉑 + AZD5305 37.5 mg/kg QD + 0.03 mg/kg QD 75% TGI ***（p ≤ 0.001）
卡鉑 + AZD5305 37.5 mg/kg QD + 0.01 mg/kg QD 79% TGI ***（p ≤ 0.001）
實例 4
進行此研究，從而在BRCA1/2野生型腫瘤模型（HBCx-9，體內）中研究一定劑量範圍的AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤效果。研究設計中包括AZD5305單一療法臂和卡鉑單一療法臂作為對照。 材料和方法
HBCx-9係XenTech公司建立的患者源性腫瘤外植體（PDX）模型，無需先前進行體外培養。將腫瘤碎片皮下移植（SC）到供體小鼠上。當腫瘤體積達到1008至1764 mm3時，處死供體小鼠，並且無菌切除腫瘤並且解剖。在取出壞死區域後，將腫瘤切成大小為大約20 mm3的碎片，並且轉移到培養基中，之後SC移植到受體（實驗）雌性裸小鼠中。藉由雙邊遊標卡尺測量，每週兩次測量腫瘤（長度 x 寬度），並且使用橢圓公式（π/6 × 寬度 × 寬度 × 長度）計算腫瘤體積。在整個研究期間，監測動物體重和腫瘤情況。當平均腫瘤體積達到大約110 mm3時，將小鼠隨機分配到治療組中。從隨機化後的第二天開始對動物進行治療。每天一次（QD）口服（PO）媒介物（用HCl酸化至pH 3.5-4的去離子水）治療對照動物。按1、0.1、或0.01 mg/kg PO QD給藥AZD5305。按50 mg/kg每週一次（QW）IP給藥卡鉑。在組合組中，小鼠首先給藥卡鉑，隨後在10分鐘內投與AZD5305。
藉由比較對照組和治療組的腫瘤體積的平均變化來評估從治療開始的腫瘤生長抑制，並且表示為腫瘤生長抑制（TGI，當TV ≥ 起始TV時）或消退（reg，當TV ＜ 起始TV時）百分比。還針對所有組計算從治療開始的平均體重變化百分比。使用單尾t檢驗來評估統計學顯著性。統計學顯著性表示如下：* p ≤ 0.05，** p ≤ 0.01，*** p ≤ 0.001。
在開始功效研究之前，在SCID雌性小鼠中，使用按10 mg/kg PO QD的AZD5305與按50 mg/kg IP QW的卡鉑之組合進行耐受性研究，並且未顯示對動物總體狀況的不良影響或體重的顯著變化。
在甲苯噻𠯤-氯胺酮麻醉下藉由心臟穿刺收集400-600 μL的全血獲得血漿PK的樣本。將血液轉移到具有分離器凝膠管的BD Microtainer Hep-Li中，並且在4°C下以5000 RPM離心5-10分鐘。收集分離的血漿，並且在-80°C下儲存。為了確定血漿樣本中的化合物水平，使用適當的稀釋因子製備每種血漿樣本（25 μl），並且與在DMSO中製備並且摻入空白血漿中的11點標準校準曲線（1-10000 nM）進行比較。與內標一起添加乙腈（100 μl），隨後在3000 RPM下離心10分鐘。然後在300 μl水中稀釋上清液（50 μl），並且經由UPLC-MS/MS進行分析。 測試材料的配製
將AZD5305配製為用於在水/HCl pH 3.5-4媒介物中口服給藥，按0.1 ml/10 g劑量體積投與。伴隨攪拌/渦旋/超音波處理，藉由添加適當體積的1N HCl至約1 : 1.25藥物/HCl莫耳比，和80%最終體積的無菌去離子水來稀釋固體，直至獲得溶液。根據以下方程式計算所需的1N HCl的體積：
添加的1N HCl的體積（ml）= 1.25 × [濃度（mg/ml）÷ 406.48（g/莫耳）÷ 1M] × 最終體積（ml）
用1N HCl或1N NaOH將溶液的pH調節至3.5-4。使用無菌的注射用水或去離子水補足最終體積，並且測量和記錄最終pH。每週一次配製給藥製劑，並且避光保存。
在給藥的每一天，藉由在0.9% NaCl中稀釋原液至5 mg/ml，用於50 mg/kg劑量（0.1 ml/10 g劑量體積），新鮮地配製卡鉑（山德士公司（Sandoz））。 結果
HBCx-9係可從法國XenTech公司獲得的TNBC PDX模型。已經將其報告為具有BRCA1甲基化以及「BRCAness特徵」的BRCA1/2 wt模型[1]。HBCx-9還顯示對奧拉帕尼單一療法具有中度敏感性[2]。
在功效研究中，按1、0.1、和0.01 mg/kg QD的AZD5305和按50 mg/kg QW的卡鉑作為單一療法和組合進行測試。在整個研究持續期間（28天），所有治療均耐受性良好，並且沒有觀察到顯著的體重減輕（圖7）。AZD5305單一療法顯示了劑量依賴性抗腫瘤功效，分別在1、0.1、和0.01 mg/kg QD的情況下，產生了66%、44%、和7% TGI。卡鉑單一療法產生了68% TGI。用1 mg/kg AZD5305和卡鉑進行治療展示了組合益處，並且產生了90%消退。甚至在與卡鉑組合的AZD5305的劑量水平減少至0.1 mg/kg時，維持了此抗腫瘤效果（86%消退）。當卡鉑與0.01 mg/kg的AZD5305組合時，效果略微變差（49% TGI）。然而，甚至這一組與任一單一療法臂相比時，產生了組合益處（圖8和表4）。
在此實驗中，繼續治療28天，然後在停止治療後監測反應持續時間。圖3中小圖描繪了最有效的組（卡鉑與按1或0.1 mg/kg的AZD5305組合），在約49天時（在治療停止後3週）腫瘤開始再生長，並且再生長率在兩個組中係類似的。另外，在卡鉑 + 0.01 mg/kg AZD5305組中，在治療中止後約2週腫瘤開始再生長，圖9。
總之，在HBCx-9 PDX體內模型中，與單一療法組相比，AZD5305與卡鉑組合展示了改善的抗腫瘤效果。將與卡鉑組合的AZD5305的劑量水平降低10倍（1 mg/kg至0.1 mg/kg）並不影響腫瘤消退效果。 [ 表 4] 在 HBCx-9 模型中， AZD5305 、卡鉑和這兩種藥劑的組合的體內抗腫瘤效果之總結。
腫瘤模型 治療 劑量和時間表 給藥的持續時間（天） 腫瘤生長抑制 / 消退（治療結束）（ p 值 t 檢驗對比媒介物對照）
HBCx-9 卡鉑 50 mg/kg QW 28 68% TGI *（p ≤ 0.05）
AZD5305 1 mg/kg QD 66% TGI **（p ≤ 0.01）
AZD5305 0.1 mg/kg QD 44% TGI **（p ≤ 0.01）
AZD5305 0.01 mg/kg QD 7% TGI（不顯著）
卡鉑 + AZD5305 50 mg/kg QD + 1 mg/kg QD 90%消退***（p ≤ 0.001）
卡鉑 + AZD5305 50 mg/kg QD + 0.1 mg/kg QD 86%消退***（p ≤ 0.001）
卡鉑 + AZD5305 50 mg/kg QD + 0.01 mg/kg QD 49% TGI **（p ≤ 0.01）
* * * * * * * * * * *
本書面描述使用實例來揭露本發明並使熟悉該項技術者能夠實踐本發明，包括製造和使用任何本揭露之鹽、物質或組成物，以及進行任何本揭露之方法或過程。本發明之可取得專利的範圍由申請專利範圍限定，並且可以包括熟悉該項技術者想到的其他實例。如果此類其他實例具有與申請專利範圍的文字語言無差異的元素，或者如果它們包括與申請專利範圍的文字語言存在非實質性差異的等同元素，則該等實例旨在涵蓋在申請專利範圍之範圍內。雖然本說明書中示出並描述了本發明之較佳的實施方式，但此類實施方式僅以實例的方式提供，並且不旨在以其他方式限制本發明之範圍。在實施本發明時，可以採用本發明之所述實施方式之各種替代選擇。本節和整個揭露中使用的章節標題不旨在進行限制。
上述所有參考文獻（專利和非專利）均藉由引用併入本專利申請。對該等參考文獻的討論僅是旨在概述其作者所作的斷言。不承認任何參考（或任何參考文獻的一部分）係相關的先前技術（或是先前技術）。申請人保留質疑引用的參考文獻的準確性和相關性的權利。
無
[ 圖 1]展示了在用AZD5305單一療法、卡鉑單一療法、及組合治療的PDX模型（HBCx-9）中，小鼠的體重變化。
[ 圖 2]展示了在PDX模型（HBCx-9）中，AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤活性。
[ 圖 3]展示了在PDX模型（HBCx-9）中，AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤活性。示出了單個動物數據。
[ 圖 4]示出了AZD5305形式A之X射線粉末繞射。
[ 圖 5]展示了在用AZD5305單一療法、卡鉑單一療法、及組合治療的異種移植物模型（SUM149PT）中，小鼠的體重變化。
[ 圖 6]展示了在異種移植物模型（SUM149PT）中，AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤活性。
[ 圖 7]展示了在用AZD5305單一療法、卡鉑單一療法、及組合治療的PDX模型（HBCx-9）中，小鼠的體重變化。
[ 圖 8]展示了在PDX模型（HBCx-9）中，AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤活性。
[ 圖 9]展示了在用AZD5305單一療法、卡鉑單一療法、及組合治療的PDX模型（HBCx-9）中，在治療停止後，AZD5305與卡鉑組合的抗腫瘤活性。
無
Figure 110137116-A0101-11-0001-1

Claims (19)

  1. 一種治療有需要的人類受試者中的癌症之方法，該方法包括向該人類受試者投與第一量的AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和第二量的鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽；其中該第一量和該第二量一起構成治療有效量。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該癌症選自卵巢癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌例如胃癌和結腸直腸癌、以及肺癌。
  3. 如請求項1或請求項2所述之方法，其中該鉑化學治療劑選自以下中的任一種：順鉑、奧沙利鉑、和卡鉑。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該癌症係同源重組缺失性（HRD）癌症。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該癌症包含一或多種具有選自以下的HRR基因之突變的細胞： BRCA1、 BRCA2、 ATM、 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D、和 RAD54L。
  6. 如請求項5所述之方法，其中該突變的HRR基因選自 BRCA1、 BRCA2、和 ATM 。
  7. 一種套組，該套組包含： 第一藥物組成物，其包含AZD5305或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體；以及 第二藥物組成物，其包含鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，以及使用說明書。
  8. AZD5305或其藥學上可接受的鹽，用於在治療受試者之癌症中使用，其中所述治療包括分開地、順序地或同時地向所述受試者投與i) 所述AZD5305或其藥學上可接受的鹽，和ii) 鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中該癌症選自卵巢癌、乳癌、胰臟癌、前列腺癌、血液癌、胃腸道癌例如胃癌和結腸直腸癌、以及肺癌。
  10. 如請求項8或請求項9所述之化合物，其中該鉑化學治療劑選自以下中的任一種：順鉑、奧沙利鉑、和卡鉑。
  11. 如請求項8至10中任一項所述之化合物，其中該癌症係同源重組缺失性（HRD）癌症。
  12. 如請求項11所述之化合物，其中該癌症包含具有選自以下的HRR基因之突變的細胞： BRCA1、 BRCA2、 ATM、 BRIP1、 BARD1、 CDK12、 CHEK1、 CHEK2、 FANCL、 PALB2、 PPP2R2A、 RAD51B、 RAD51C、 RAD51D、和 RAD54L。
  13. 如請求項12所述之化合物，其中該突變的HRR基因選自 BRCA1、 BRCA2、和 ATM 。
  14. 一種藥物產品，該藥物產品包含i) AZD5305或其藥學上可接受的鹽，以及ii) 鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽。
  15. 如請求項14所述之藥物產品，其中AZD5305或其藥學上可接受的和該鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽以單一劑型存在。
  16. 如請求項14所述之藥物產品，其中AZD5305或其藥學上可接受的和該鉑化學治療劑或其藥學上可接受的鹽以分開的劑型存在。
  17. 如任一前述請求項所述之方法、化合物或藥物組成物，其中該鉑化學治療劑包括卡鉑。
  18. 如任一前述請求項所述之方法、化合物或藥物組成物，其中該鉑化學治療劑係卡鉑。
  19. 如任一前述請求項所述之方法、化合物或藥物組成物，其中AZD5305係游離鹼。
TW110137116A 2020-10-08 2021-10-06 用於治療癌症之組合療法 TW202228693A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063089195P 2020-10-08 2020-10-08
US63/089,195 2020-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202228693A true TW202228693A (zh) 2022-08-01

Family

ID=78293953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110137116A TW202228693A (zh) 2020-10-08 2021-10-06 用於治療癌症之組合療法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20230372333A1 (zh)
EP (1) EP4225297B1 (zh)
JP (1) JP2023546362A (zh)
KR (1) KR20230083291A (zh)
CN (1) CN116194110A (zh)
AU (1) AU2021356123A1 (zh)
BR (1) BR112023005160A2 (zh)
CA (1) CA3197056A1 (zh)
IL (1) IL301687A (zh)
MX (1) MX2023004156A (zh)
TW (1) TW202228693A (zh)
WO (1) WO2022074124A1 (zh)
ZA (1) ZA202304965B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202304911A (zh) * 2021-04-23 2023-02-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 吡啶醯胺類化合物
CN118119618A (zh) * 2021-09-09 2024-05-31 南京奥利墨斯医药科技有限公司 一种杂芳环类化合物及其应用
US20230250428A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 Alliance Of Cardiovascular Researchers Method and composition for early detection of malignancies
WO2023194528A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer
WO2023194525A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Astrazeneca Ab Combination therapy for treating cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015184145A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and poly (adp ribose) polymerase (parp) inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer
CR20220070A (es) * 2019-07-19 2022-03-21 Astrazeneca Ab Inhibidores de parp1

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022074124A1 (en) 2022-04-14
US20230372333A1 (en) 2023-11-23
IL301687A (en) 2023-05-01
MX2023004156A (es) 2023-05-03
CN116194110A (zh) 2023-05-30
ZA202304965B (en) 2024-09-25
AU2021356123A1 (en) 2023-06-08
EP4225297B1 (en) 2024-10-23
EP4225297A1 (en) 2023-08-16
BR112023005160A2 (pt) 2023-04-18
KR20230083291A (ko) 2023-06-09
CA3197056A1 (en) 2022-04-14
JP2023546362A (ja) 2023-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202228693A (zh) 用於治療癌症之組合療法
EP3658148B1 (en) Macrocyclic compounds and uses thereof
AU2019271129B2 (en) Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
KR20210005222A (ko) Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
CN107949557B (zh) 作为mIDH1抑制剂的2-芳基-和2-芳烷基-苯并咪唑类
UA122221C2 (uk) 4Н-ПІРОЛО[3,2-c]ПІРИДИН-4-ОНОВІ ПОХІДНІ
US11666574B2 (en) Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
JP2011144182A (ja) ２，５−ジオン−３−（１−メチル−１ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−１ｈ−インドール−３−イル］−１ｈ−ピロール一塩酸塩の結晶
JP2018521095A (ja) 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼｉｄｈ１ ｒ１３２ｈの阻害剤
JP2023545096A (ja) 抗体－薬物コンジュゲート及びｐａｒｐ１選択的阻害薬の組み合わせ
WO2021097046A1 (en) Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
TWI823213B (zh) Cdk2抑制劑之固體形式
CN118317793A (zh) 治疗脑肿瘤和神经母细胞瘤的方法
KR20140023354A (ko) 면역 장애의 치료를 위한 치환된 인돌 유도체
US20220098201A1 (en) The monohydrate of rogaratinib hydrochloride and solid states thereof
EP3233839B1 (en) Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors
TW201402592A (zh) 磷醯胺酸前藥
WO2023280090A1 (zh) 一种药用组合物及其制备方法和用途
BR122024006404A2 (pt) Compostos inibidores de tirosina e de cdc2 específica de treonina cinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
KR20150079665A (ko) 치환된 인돌 유도체
CN117561255A (zh) 作为mek抑制剂的3,4-二氢-2,7-萘啶-1,6(2h,7h)-二酮化合物