JP2018521095A - 変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼidh1 r132hの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
3−(2−アニリノ−1−シクロヘキシル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸は、公開明細書国際公開第2015/121210号パンフレット(A1)に、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼIDH1 R132Hの阻害剤として開示されている。
3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸
3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸および(2E)−ブタ−2−エン二酸をイソプロパノールに導入するステップであって、1molの3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸について、0.3〜0.8molの(2E)−ブタ−2−エン二酸が使用されるステップと、
混合物を攪拌しながら沸点まで加熱して清澄な溶液を得るステップと、
(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)を、好ましくは溶液を濃縮することによって、晶析させるステップと、
を含む。
多発性骨髄腫、
リンパ腫、または
白血病
である。
陽性ホルモン受容体状態を伴う乳癌
陰性ホルモン受容体状態を伴う乳癌
Her−2陽性乳癌
ホルモン受容体およびHer−2陰性乳癌
BRCA−関連乳癌
炎症性乳癌
である。
例えば、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌等の非小細胞気管支癌、および
小細胞気管支癌
である。
神経膠腫、
神経膠芽腫、
星状細胞腫、
髄膜腫、および
髄芽腫
である。
前立腺癌、
悪性精巣上体腫瘍
悪性精巣腫瘍、および
陰茎癌
である。
子宮内膜癌
子宮頸癌
卵巣癌
腟癌
外陰癌
である。
結腸直腸癌
肛門癌
胃癌
膵癌
食道癌
胆嚢癌
小腸の癌
唾液腺癌
神経内分泌腫瘍
消化管間質腫瘍
である。
膀胱癌
腎細胞癌
腎盂および下部尿路の癌
である。
網膜芽細胞腫
眼球内黒色腫
である。
肝細胞癌
胆管細胞癌
である。
悪性黒色腫
基礎細胞癌
棘細胞腫
カポジ肉腫
メルケル細胞癌
である。
喉頭癌
咽頭および口腔の癌
中心線構造の癌(例えば、NMC、C.A.French、Annu.Rev.Pathol.2012、7:247−265)
である。
軟部組織肉腫
骨肉腫
である。
非ホジキンリンパ腫
ホジキンリンパ腫
皮膚リンパ腫
中枢神経系のリンパ腫
AIDS−関連リンパ腫
である。
急性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病
急性リンパ性白血病
慢性リンパ性白血病
ヘアリー細胞白血病
である。
固体形態において、例えば、錠剤、糖衣錠、丸剤、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または
半固体形態において、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳剤として、または液体形態において、例えば、チンキ、懸濁剤もしくは乳剤として
存在することができる。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ−s−リンゴ酸塩、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダブラフェニブ、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、デキスラゾキサン塩酸塩、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シーズ、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、ロイコボリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シーズ、パロノセトロン塩酸塩、パミドロン酸、パミドロン酸二ナトリウム、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、パーホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポマリドミド、ポマチニブ(pomatinib)、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム−223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、ラニムスチン、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロニシクリブ、ルキソリチニブ、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タルク、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、ヨウ素131トシツモマブ、トラメチニブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
個々の有効成分による治療と比較して、腫瘍増殖の遅延、その大きさの低減またはさらにその完全な排除における改良された有効性;
単剤療法の場合におけるよりも低用量において使用される化学療法薬の使用可能性;
個々の投与と比較して副作用がより少ない、より耐用性の治療法の可能性;
より広範な腫瘍障害の治療の可能性;
治療法に対する応答のより高い割合の達成;
現在の標準治療法と比較してより長い患者の生存時間。
実施例
実施例1
メチル3−(3−ニトロ−4−{[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}フェニル)プロパノアートの調製
3.0Lのアセトニトリル中の溶液としての402g(1.77mol)のメチル3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロパノアートに367g(2.66mol)の炭酸カリウムをはじめに投入し、300g(2.12mol)の(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキサンアミンを添加した。混合物を還流させながら100℃のジャケット温度で12時間攪拌した。20℃まで冷却した後、3.6Lの水を混合物に添加した。相分離を進めるために、1.0Lの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。下方の水相を除いた。有機相を減圧下(約50mbar)で50℃のジャケット温度で濃縮し、油状残渣を得た。
収量:640.5g(理論値の104%)の高度に粘稠性の橙色油。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.75−0.87(m,2H),0.89(d,3H),0.93(s,3H),1.02(s,3H),1.10(t,1H),1.34−1.39(m,1H),1.68−1.83(m,2H),1.99−2.02(m,1H),2.58−2.62(m,2H),2.75−2.79(m,2H),3.57(s,3H),3.73−3.82(m,1H),7.07(d,1H),7.44(dd,1H),7.79(br.d.,1H),7.89(d,1H).
メチル3−(3−アミノ−4−{[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}フェニル)プロパノアートジヒドロクロリドジオキサン溶媒和物の調製
3.2Lのテトラヒドロフラン中の溶液としての640.5g(1.77mol)のメチル3−(3−ニトロ−4−{[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}フェニル)プロパノアート(実施例1からの粗生成物)に、32gのパラジウム触媒(5重量%;0.05当量、32g、88.5mmol)を水素化反応器中にてはじめに投入し、混合物を水素雰囲気下(1.5bar正圧)で25℃の温度で10時間攪拌した。反応混合物を加圧フィルター(Seitz K300フィルタープレート)で濾別し、濾液を減圧下(約50mbar)で50℃のジャケット温度で濃縮し、油状残渣を得た。残渣を1.3Lのジオキサンに溶解し、これに560mLのジオキサン中の4N HCl(4.4mol HCl)を20℃の内部温度で20分間かけて添加した。この過程において、生成物が晶出する。これを2時間攪拌し、濾別し、それぞれ500mLのMTBEで2回洗浄した。湿った生成物を乾燥キャビネット中で40℃の温度で4時間真空下で乾燥した。
収量:785g(メチル3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロパノアートの使用に基づいて理論値の91%)の淡黄色固体。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−0.84(m,1H),0.85−1.05(m,10H),1.19−1.28(m,1H),1.31−1.35(m,1H),1.59−1.71(m,2H),1.90−1.97(m,1H),2.56−2.62(m,2H),2.72−2.78(m,2H)3.51−3.54(m,1H),3.55(s,3H),3.57(s,8H,dioxane),6.28−6.37(br.m.,5H),6,69(br.d.,1H),6.70(s,1H),7.01(br.d.,1H).
3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸の調製
500g(1.043mol)のメチル3−(3−アミノ−4−{[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}フェニル)プロパノアートジヒドロクロリドジオキサン溶媒和物の3.0LのTHF中の懸濁液に、296.5g(2.29mol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを20℃の温度で添加し、混合物を30分間攪拌した。252g(1.15mol)の4−(トリフルオロメトキシ)フェニルイソチオシアナートを添加し、温度を50℃に1時間維持した。その後、300g(1.56mol)のEDCIを添加し、混合物を80℃のジャケット温度で還流させながら4時間攪拌した。混合物を20℃まで冷却し、1.5Lの20%クエン酸水溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、1.5LのMTBEを添加し、混合物をさらに15分間攪拌した。下方の水相を除いた。有機相を、それぞれ1.5Lの4.8%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回抽出した。有機相を減圧下(約50mbar)で50℃のジャケット温度で濃縮して油状残渣を得て、これに次いで3LのTHFおよび2Lの3.7%水酸化ナトリウム溶液(1.56mol)を添加し、混合物を50℃の温度で3時間攪拌した。20℃まで冷却した後、混合物をpHが4になるよう10%塩酸水溶液で調整し、500mLの飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、水相を除いた。有機相を80℃のジャケット温度で濃縮して油状残渣を得て、これに次いで4Lのイソプロパノールを添加し、約2.5Lを100℃のジャケット温度で留去した。900mLの水を同時に20分間かけて80℃の内部温度で添加した。この過程において、生成物が熱い混合物から晶出した。20℃まで冷却した後、生成物を濾別し、500mLのイソプロパノールおよび500mLの水で連続して洗浄した。湿った生成物を乾燥キャビネット中で60℃の温度で16時間真空下で乾燥した。
収量:398g(理論値の77%)の白色結晶性固体(融点:248℃)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.93(s,3H),0.96(s,3H),1.03(s,3H),1.04−1.12(m,1H),1.35−1.44(m,2H),1.70−1.92(m,3H),2.03(t,1H),2.43−2.60(m,2H),2.85(t,2H),4.63(t,1H),6.90(d,1H),7.24(s,1H),7.32(d,2H),7.42(d,1H),7.79(d,2H),8.98(br.s.,1H),12.06(br.s.,1H).
(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)付加物の調製
296g(603mmol)の3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸および35g(301.5mmol)のフマル酸に、4.5Lのイソプロパノールを添加し、混合物を還流温度で攪拌しながら加熱した。80℃に温度制御した溶液を、濾過し、次いで3.25Lのイソプロパノールを留去し、その間に生成物が晶出した。20℃まで冷却した後、生成物を濾別し、500mLのイソプロパノールで洗浄した。湿った生成物を乾燥キャビネット中で60℃の温度で16時間真空下で乾燥した。
収量:280g(理論値の89%)の白色結晶性固体(融点:235℃)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.93(s,3H),0.96(s,3H),1.03(s,3H),1.04−1.12(m,1H),1.35−1.44(m,2H),1.70−1.92(m,3H),2.03(t,1H),2.43−2.60(m,2H),2.85(t,2H),4.63(t,1H),6,62(s,2H;fumaric acid),6.90(d,1H),7.24(s,1H),7.32(d,2H),7.42(d,1H),7.79(d,2H),8.98(br.s.,1H),12.1−12,6(br.m.,1H+fumaric acid).
化合物Aは、実施例3による方法において得た、結晶形態における、純粋な3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸である。
図2は、実施例4による方法において得た、結晶形態における本発明による付加物のX線粉末ディフラクトグラムを示す。
IDH1 R132Hは、アルファ−ケトグルタル酸(α−KG)の(2R)−2−ヒドロキシグルタル酸(2−HG)へのNADPH依存性還元を触媒する。NADPH消費を発光により決定する。
(2R)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)の濃度を、変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼタンパク質の過剰発現を示す細胞株の培地において決定した。mIDHは、アルファ−ケトグルタル酸の2−HGへのNADPH依存性還元を触媒する。細胞(LN229 R132H、Mohrenzら、Apoptosis(2013)18:1416−1425)を、10%FCSを含有するDMEM中で培養した。細胞をトリプシンを用いて得て、96−ウェルタイタープレートに入れた。細胞を一晩37℃で5%CO2中でインキュベートした。翌日に、被験化合物を細胞に添加した。DMSOの終濃度は0.1%であり、DMSO対照を用いた。タイタープレートを次いで、24時間インキュベーターに入れた。
Claims (10)
- (2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)。
- 以下の2θ角におけるX線ディフラクトグラムにおける極大によって特徴づけられる結晶形態における請求項1に記載の付加物:5.4、6.8、10.2、10.3、10.8、11.1、16.8、21.6。
- 以下の波数(単位はcm−1)におけるラマンスペクトルにおける極大によって特徴づけられる結晶形態における請求項1に記載の付加物:
3088、3047、2934、2910、2874、2771、2717、1658、1632、1615、1521、1463、1451、1420、1338、1306、1294、1277、1245、1198、1184、1167、1155、1127、1109、1077、1049、1018、979、961、943、922、908、877、866、839、817、789、767、714、700、685、646、631、613、568、517、503、450、438、416、388、358、339、330、102。 - 3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸および(2E)−ブタ−2−エン二酸をイソプロパノールに導入するステップであって、1molの3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸について、0.3〜0.8molの(2E)−ブタ−2−エン二酸が使用されるステップと、
混合物を攪拌しながら沸点まで加熱して清澄な溶液を得るステップと、
好ましくは前記溶液を濃縮することによって、(2E)−ブタ−2−エン二酸−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)プロパン酸(1:4)を晶析させるステップと、
を含む、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の付加物を調製する方法。 - 疾患の治療および/または予防のための請求項1、2または3のいずれか一項に記載の付加物。
- 腫瘍の治療および/または予防のための方法における使用のための請求項1、2または3のいずれか一項に記載の付加物。
- 請求項1、2または3のいずれか一項に記載の付加物を含む医薬。
- 1つ以上のさらなる有効成分を含む請求項7に記載の医薬。
- 1つ以上の不活性な、非毒性の、医薬上許容される補助剤を含む請求項7または8のいずれか一項に記載の医薬。
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