JP2023502494A - Ｉｄｈ１変異体阻害剤の塩形、結晶形およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明では、ＩＤＨ１変異体阻害剤の塩形、結晶形およびその製造方法が開示される。TIFF2023502494000022.tif46170TIFF2023502494000023.tif42170
Description
本願は、２０１９年１２月２３日に、中国特許局に出願された出願番号が２０１９１１３３５６０１．７、発明名称が「ＩＤＨ１変異体阻害剤の塩形、結晶形およびその製造方法」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その全内容は援用により本願に組み込まれる。
本発明は、ＩＤＨ１変異体阻害剤の塩形、結晶形およびその製造方法にに関する。
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（Ｉｓｏｃｉｔｒａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ）は、クエン酸循環過程における重要な酵素であり、イソクエン酸の２－オキソグルタル酸（すなわち、２－α－ケトグルタル酸，α－ＫＧ）への酸化的脱炭酸を触媒する。遺伝子ＩＤＨ １によってコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに見られたＮＡＤＰ（＋）－依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼであり、ＰＴＳ－１ペルオキシソーム・ターゲティング・シグナル配列を含有する。ペルオキシソームにおけるこの酵素の存在は、内部ＮＡＤＰＨ再生への役割を示唆している。
非変異、例えば野生型ＩＤＨは、イソクエン酸の酸化脱炭酸を触媒しながら、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
イソクエン酸エステル＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α－ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
イソクエン酸エステル＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α－ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
変異型ＩＤＨ１／２タンバク質（ＩＤＨ １／２ｍ）は、神経膠腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、軟骨肉腫、肝内胆管腫瘍、黒色腫、前立腺がん、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む多くの腫瘍において発見されている。また、神経膠腫においては、非原発性神経膠芽腫の７０％以上はＩＤＨ１変異を持ち、ＩＤＨ１変異腫瘍の９２．７％はアルギニンがヒスチジンに置換されている（即ち、ＩＤＨ１ Ｒ１３２Ｈ）（Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｃ，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２００９,Ｏｃｔ；１１８（４）：４６９－７４）．
ＩＤＨ変異タンパク質は、α－ＫＧの還元を触媒して発癌性代謝物である２－ヒドロキシ基グルタル酸（２－ＨＧ）を産生する新たなタンバク質機能を持っている。２－ＨＧの産生は、がんの形成及び進行に寄与すると考えられている（Ｄａｎｇ Ｌ，Ｎａｔｕｒｅ、２００９ Ｄｅｃ １０；４６２（７２７４）：７３９－４４）。正常細胞は、非常に低レベルの２－ＨＧを産生するが、ＩＤＨ変異を持つ細胞は高レベルの２－ＨＧを産生する。ＩＤＨ変異を持つ腫瘍において、高レベルの２－ＨＧも発見できる。
したがって、変異型ＩＤＨ及びその新しい活性の阻害は、がん治療のための潜在的なアプローチであり、そして、ＩＤＨ変異体が２－ＨＧを産生する新しい作用を阻害するためにその阻害剤が求められる。
Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ （２０１７，Ｖｏｌ（１３３），Ｉｓｓｕｅ ４，６２９－６４４）は、化合物ＢＡＹ１４３６０３２の具体的な構造を開示している。
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが９．７８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、２０．３７±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形、を提供する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形のＸ線粉末回折パターンが７．６６±０．２０°、９．７８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、１７．４３±０．２０°、１８．０２±０．２０°、１８．８１±０．２０°、２０．３７±０．２０°、２３．１０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、７．６６±０．２０°、９．７８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、１７．４３±０．２０°、１８．０２±０．２０°、１８．８１±０．２０°、２０．３７±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２２．４６±０．２０°、２３．１０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形のＸ線粉末回折パターンが４．８８°，６．０３°，７．６６°、９．７８°、１０．５７°、１１．６５°、１２．０６°、１３．１３°、１３．５５°、１４．７０°、１４．９４°、１５．３４°、１５．７３°、１６．０２°、１６．６４°、１７．４３°、１８．０２°、１８．３４°、１８．８１°、１９．２５°、１９．６０°、２０．３７°、２０．９１°、２１．１７°、２２．０３°、２２．４６°、２３．１０°、２３．６８°、２４．２５°、２５．１６°、２５．５１°、２６．４４°、２７．１４°、２８．７７°、２９．４２°、３０．９７°、３１．７６°、３２．２９°、３３．１６°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが図１に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ａ結晶形のＸＲＰＤパターンの分析データが表１に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形の示差走査熱量曲線が２４８．７±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形のＤＳＣ曲線が図２に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形は、その熱重量分析曲線において、２３０．０℃±３．０℃で、重量減少が０．９７％に達する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＡ結晶形のＴＧＡ曲線が図３に示される。
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが１１．６６±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．６９±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、７．４８±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１５．８３±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．６９±０．２０°、１９．６８±０．２０°、２１．７９±０．２０°、２２．９０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形のＸ線粉末回折パターンが７．４８±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．４７±０．２０°、１５．８３±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．６９±０．２０°、１９．６８±０．２０°、２１．７９±０．２０°、２２．９０±０．２０°、２３．８４±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、７．４８°、１１．６６°、１２．４７°、１４．５６°、１５．８３°、１６．０６°、１６．６９°、１７．６９°、１８．１３°、１９．６８°、２１．１９°、２１．７９°、２２．１２°、２２．９０°、２３．８４°、２５．５０°、２９．７２°の２θ角で特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが図４に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形のＸＲＰＤパターンの分析データが表２に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形の示差走査熱量曲線が２４６．８±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形のＤＳＣ曲線が図５に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形は、その熱重量分析曲線において２３０．０℃±３．０℃で、重量減少が０．５４％に達する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＢ結晶形のＴＧＡ曲線が図６に示される。
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンにおいて、９．５９±０．２０°、１８．１９±０．２０°、１９．７４±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物のＣ結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形のＸ線粉末回折パターンが９．５９±０．２０°、１２．１７±０．２０°、１２．６５±０．２０°、１８．１９±０．２０°、１８．８７±０．２０°、１９．７４±０．２０°、２１．２７±０．２０°、２３．０５±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、９．５９±０．２０°、１１．６０±０．２０°、１２．１７±０．２０°、１２．６５±０．２０°、１８．１９±０．２０°、１８．８７±０．２０°、１９．７４±０．２０°、２１．２７±０．２０°、２２．２０±０．２０°、２３．０５±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、７．７０°、９．５９°、１０．７８°、１１．６０°、１２．１７°、１２．６５°、１７．７０°、１８．１９°、１８．８７°、１９．７４°、２０．１２°、２１．２７°、２２．２０°、２３．０５°、２５．２５°、２５．６１°、２６．４３°、２８．５３°の２θ角で特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが図７に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｃ結晶形のＸＲＰＤパターンの分析データが表３に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形の示差走査熱量曲線が２４８．６±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形のＤＳＣ曲線が図８に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形は、その熱重量分析曲線において２３０．０℃±３．０℃で、重量減少が３．０１％に達する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＣ結晶形のＴＧＡ曲線が図９に示される。
さらに、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物を提供する。
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、１６．８５°±０．２０°、１９．９３°±０．２０°、２１．８９°±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする式（ＩＩ）で示される化合物のＤ結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、７．３１±０．２０°、８．４８±０．２０°、１３．０８±０．２０°、１６．８５±０．２０°、１７．４４±０．２０°、１９．９３±０．２０°、２１．８９±０．２０°、２２．４９±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、７．３１°、８．４８°、１３．０８°、１４．６４°、１６．８５°、１７．４４°、１９．９３°、２１．８９°、２２．４９°、２５．８７°の２θ角で特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが図１０に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｄ結晶形のＸＲＰＤパターンの分析データが、表４に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形の示差走査熱量曲線が、２１１．６±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形のＤＳＣ曲線が、図１１に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形は、その熱重量分析曲線において２１０．０℃±３．０℃で、重量減少が２．５０％に達する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＤ結晶形のＴＧＡ曲線が、図１２に示される。
さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を提供する。
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、１５．０７°±０．２０°、２０．０７°±０．２０°、２５．５０°±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する式（ＩＩＩ）で示されることを特徴とする化合物のＥ結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、１１．８０±０．２０°、１５．０７±０．２０°、１７．７１±０．２０°、２０．０７±０．２０°、２２．５４±０．２０°、２４．４２±０．２０°、２５．５０±０．２０°、２６．２０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、１１．１０°、１１．８０°、１５．０７°、１６．７０°、１７．７１°、２０．０７°、２０．４８°、２２．５４°、２４．４２°、２５．５０°、２６．２０°、２８．９９°、３０．６３°、３５．３４°、３８．４１°、３９．３１°の２θ角で特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが、図１３に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形のＸＲＰＤパターンの分析データが、表５に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形は、示差走査熱量曲線において、それぞれの１６３．５±３．０℃及び２４０．４±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形のＤＳＣ曲線が、図１４に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形は、その熱重量分析曲線において１４０．０℃±３．０℃で、重量減少が０．２９％に達する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＥ結晶形のＴＧＡ曲線が、図１５に示される。
さらに、本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物を提供する。
さらに、本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、８．１９°±０．２０°、１１．１１°±０．２０°、２２．３７°±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＶ）で示される化合物のＦ結晶形を提供する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、８．１９±０．２０°、１１．１１±０．２０°、１５．７４±０．２０°、１７．１２±０．２０°、１８．１６±０．２０°、２１．７８±０．２０°、２２．３７±０．２０°、２３．８６±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形のＸ線粉末回折パターンが、８．１９°、８．５３°、１１．１１°、１５．７４°、１７．１２°、１８．１６°、１８．９５°、１９．５０°、２１．１２°、２１．７８°、２２．３７°、２２．７７°、２３．８６°、２５．６６°の２θ角で特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形は、そのＸＲＰＤパターンが図１６に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記Ｆ結晶形のＸＲＰＤパターンの分析データが、表６に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形の示差走査熱量曲線が、１４１．５±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形のＤＳＣ曲線が、図１７に示される。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形は、その熱重量分析曲線において、１３０．０℃±３．０℃で、重量減少が１．０８％に達する。
本発明の幾つかの実施形態においては、上記のＦ結晶形のＴＧＡ曲線が、図１８に示される。
さらに、本発明は、肝内胆管腫瘍などを治療するための医薬品の製造における、上記の化合物、Ａ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形、Ｄ結晶形、Ｅ結晶形、又はＦ結晶形の使用を提供する。
本発明の化合物の各結晶形は、安定且つ吸湿性に優れ、光および熱による影響が少ないという利点を有し、薬製品になる見通しがある。式（Ｉ）で示される化合物は、酵素的レベルで、変異形ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対して良好な阻害効果を有するとともに、野生型ＩＤＨタンバク質に対しては阻害効果を有しない。細胞レベルでは、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異を持つＵ８７ＭＧ脳の神経膠腫細胞に対して良好な２－ＨＧ阻害効果を示す。また、式（Ｉ）で示される化合物は、良好なマウス体内の薬物動態学特性を持っている。
定義及び説明
定義及び説明
特に断りがない限り、本明細書に用いられる以下の用語及び文句は、以下の意味を持つことを意図している。特定の文句又は用語は、特に定義されていない限り、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に記載されている商品名は、対応する市販製品またはその有効成分を指すことを意図している。
本発明の中間体化合物は、以下に例示される具体的な実施形態、それと他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者に知られている同等の置換形態などを含む、当業者に知られている様々な合成方法で製造することができ、好適な実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は、本発明の化学変化及び必要とする試薬と物質に適した適切な溶媒中に実施される。本発明の化合物を得るためには、当業者は、実施形態に基づいて合成ステップ又は反応スキームを改変または選択することが必要な場合がある。
以下、実施例を通じて本発明を詳細に説明するが、それらの実施例は、本発明を限定することを意味するものではない。
本発明で使用される全ての溶媒は、市販されており、さらなる精製することなく使用することができる。
本発明で使用される溶媒は、市販品として入手することができる。本発明においては、下記の略語が使用される。ＥｔＯＨはエタノール、ＭｅＯＨはメタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸、ｍｐは融点、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム、ＮａＯＨは水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸、ＥＤＣＩは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。
化合物は、当技術分野における従来の命名法に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアにより命名され、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名が使用される。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）法
機器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）社のＸ’Ｐｅｒｔ３型Ｘ線回折装置
測定方法：約１０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ検出に使用した。
詳細的なＸＲＰＤパラメータは、以下の通りである。
放射線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
管電圧：４５ｋＶ、ライトチューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：恒定１／８ｄｅｇ
一次ソーラスリット：０．０４ｒａｄ、二次ソーラスリット：０．０４ｒａｄ
受光スリット：なし、散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップサイズ：４６．６６５秒
サンプルトレイの回転速度：１５ｒｐｍ
機器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）社のＸ’Ｐｅｒｔ３型Ｘ線回折装置
測定方法：約１０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ検出に使用した。
詳細的なＸＲＰＤパラメータは、以下の通りである。
放射線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
管電圧：４５ｋＶ、ライトチューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：恒定１／８ｄｅｇ
一次ソーラスリット：０．０４ｒａｄ、二次ソーラスリット：０．０４ｒａｄ
受光スリット：なし、散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップサイズ：４６．６６５秒
サンプルトレイの回転速度：１５ｒｐｍ
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ， ＤＳＣ）法
機器モデル：ＴＡ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００型の示差走査熱量計
測定方法：サンプル（１～１０ｍｇ）をを取り、蓋付きのアルミニウムるつぼに入れ、１０℃／ｍｉｎの加熱速度、及び５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３００℃（又は３５０℃）に加熱しながら、ＴＡソフトウェアで加熱プロセス中のサンプルの熱変化を記録した。
機器モデル：ＴＡ ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００型の示差走査熱量計
測定方法：サンプル（１～１０ｍｇ）をを取り、蓋付きのアルミニウムるつぼに入れ、１０℃／ｍｉｎの加熱速度、及び５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３００℃（又は３５０℃）に加熱しながら、ＴＡソフトウェアで加熱プロセス中のサンプルの熱変化を記録した。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）法
機器モデル：ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ ５５００型の熱重量分析計
測定方法：サンプル（２～１５ｍｇ）を取り、白金るつぼに入れ、段階的な高分解能検出方を採用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度、及び５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２のの保護下でサンプルを室温から３５０℃まで加熱しながら、ＴＡソフトウェアで加熱プロセス中のサンプルの熱変化を記録した。
機器モデル：ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ ５５００型の熱重量分析計
測定方法：サンプル（２～１５ｍｇ）を取り、白金るつぼに入れ、段階的な高分解能検出方を採用し、１０℃／ｍｉｎの加熱速度、及び５０ｍＬ／ｍｉｎの乾燥Ｎ２のの保護下でサンプルを室温から３５０℃まで加熱しながら、ＴＡソフトウェアで加熱プロセス中のサンプルの熱変化を記録した。
本発明の動的水蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）法
機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着測定装置
測定条件：１０ｍｇのサンプルを計量し、ＤＶＳサンプルトレイに置いて測定した。
詳細的なＤＶＳパラメータは、以下の通りである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ
乾燥：０％ＲＨ下で１２０分間乾燥
ＲＨ（％）測定ラング：５％
ＲＨ（％）測定ラング範囲：０％～９５％～０％
機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着測定装置
測定条件：１０ｍｇのサンプルを計量し、ＤＶＳサンプルトレイに置いて測定した。
詳細的なＤＶＳパラメータは、以下の通りである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ
乾燥：０％ＲＨ下で１２０分間乾燥
ＲＨ（％）測定ラング：５％
ＲＨ（％）測定ラング範囲：０％～９５％～０％
吸湿性評価は、以下のように分類される。
以下、本発明をさらに理解するために、具体的な実施例を合わせて本発明を詳細に説明するが、それら具体的な実施形態は、本発明の内容を制限するものではない。
実施例1：式（I）で示される化合物の製造
ステップ１：
５０Ｌの高温低温反応釜に、ＴＨＦ（４．０５Ｌ）を一度に加え、内温を２０～３０℃に制御しながら、化合物１（１３４５．４７ｇ，７．９１ｍｏｌ）を加えた後、ホスホノ酢酸トリエチル（１９１２．００ｇ，８．３６ｍｏｌ）を加えた。内温を制御しながら、調製したＫ２ＣＯ３水溶液（３．９７Ｌ，４Ｍ）を滴下した。滴下終了後、系を２０～３０℃で１７時間撹拌し、反応を停止させた。反応釜に水（１２Ｌ）を加え、２時間撹拌し、系をろ過し、フィルターケーキを水（５Ｌ）でリンスし、真空乾燥（－０．１Ｍｐａ，５０℃）させ、化合物２を得た。
５０Ｌの高温低温反応釜に、ＴＨＦ（４．０５Ｌ）を一度に加え、内温を２０～３０℃に制御しながら、化合物１（１３４５．４７ｇ，７．９１ｍｏｌ）を加えた後、ホスホノ酢酸トリエチル（１９１２．００ｇ，８．３６ｍｏｌ）を加えた。内温を制御しながら、調製したＫ２ＣＯ３水溶液（３．９７Ｌ，４Ｍ）を滴下した。滴下終了後、系を２０～３０℃で１７時間撹拌し、反応を停止させた。反応釜に水（１２Ｌ）を加え、２時間撹拌し、系をろ過し、フィルターケーキを水（５Ｌ）でリンスし、真空乾燥（－０．１Ｍｐａ，５０℃）させ、化合物２を得た。
ステップ２：
５０Ｌの高温低温反応釜に酢酸エチル（４．５５Ｌ）とｎ－ヘキサン（４．５５Ｌ）を加え、内温を３０～４０℃に制御し、さらに、順に化合物２（１７１０．００ｇ，７．１５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００１．００ ｇ，７．１７ｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフチルアミン（１１１１．５０ｇ，７．４９ｍｏｌ）を加え、内温を７０～８０℃に制御しながら１６時間撹拌し、反応を停止させた。内温を７０～７５℃に制御し、撹拌しながら、系を３つの５Ｌのバケツに放出し、３０～４０℃自然に冷却し、多量の固形物を析出させ、それを粉砕して粗生成物を得た。反応釜にｎ－ヘキサン（１７Ｌ）及び水（５．１Ｌ）を加え、内温を３０～４０℃に制御し、上記の粗生成物を加え、４時間撹拌した。ろ過したフィルターケーキをｎ－ヘキサン（５Ｌ）と水（５Ｌ）との混合溶媒でリンスし、フィルターケーキを吸引乾燥し、真空乾燥（－０．１Ｍｐａ，５０℃）させて化合物３を得た。
５０Ｌの高温低温反応釜に酢酸エチル（４．５５Ｌ）とｎ－ヘキサン（４．５５Ｌ）を加え、内温を３０～４０℃に制御し、さらに、順に化合物２（１７１０．００ｇ，７．１５ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００１．００ ｇ，７．１７ｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフチルアミン（１１１１．５０ｇ，７．４９ｍｏｌ）を加え、内温を７０～８０℃に制御しながら１６時間撹拌し、反応を停止させた。内温を７０～７５℃に制御し、撹拌しながら、系を３つの５Ｌのバケツに放出し、３０～４０℃自然に冷却し、多量の固形物を析出させ、それを粉砕して粗生成物を得た。反応釜にｎ－ヘキサン（１７Ｌ）及び水（５．１Ｌ）を加え、内温を３０～４０℃に制御し、上記の粗生成物を加え、４時間撹拌した。ろ過したフィルターケーキをｎ－ヘキサン（５Ｌ）と水（５Ｌ）との混合溶媒でリンスし、フィルターケーキを吸引乾燥し、真空乾燥（－０．１Ｍｐａ，５０℃）させて化合物３を得た。
ステップ３：
１０Ｌのオートクレーブに化合物３（５００．００ｇ，１．３６ｍｏｌ）、ウェットパラジウム炭素（５０ｇ，１０％含有量）、及びＴＨＦ（５Ｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換し、さらに水素ガスで３回置換し、そして、水素ガス（２．８Ｍｐａ）を通過させ、２５～３５℃で１時間撹拌した。水素ガスを２．８Ｍｐａまで補充し、続いて１時間撹拌し、さらに水素ガスを２．８Ｍｐａまで補充し、１６．５時間撹拌し、反応を停止させた。反応液を珪藻土層でろ過し、ろ液を収集し、フィルターケーキをＴＨＦで２回（５００ｍＬ×２）リンスし、合わせて約６Ｌのろ液を得た。化合物４を含むろ液を直接次のステップに使用し、収率を理論的に１００％と計算した。
１０Ｌのオートクレーブに化合物３（５００．００ｇ，１．３６ｍｏｌ）、ウェットパラジウム炭素（５０ｇ，１０％含有量）、及びＴＨＦ（５Ｌ）を加え、アルゴンガスで３回置換し、さらに水素ガスで３回置換し、そして、水素ガス（２．８Ｍｐａ）を通過させ、２５～３５℃で１時間撹拌した。水素ガスを２．８Ｍｐａまで補充し、続いて１時間撹拌し、さらに水素ガスを２．８Ｍｐａまで補充し、１６．５時間撹拌し、反応を停止させた。反応液を珪藻土層でろ過し、ろ液を収集し、フィルターケーキをＴＨＦで２回（５００ｍＬ×２）リンスし、合わせて約６Ｌのろ液を得た。化合物４を含むろ液を直接次のステップに使用し、収率を理論的に１００％と計算した。
ステップ４：
５０Ｌの高温低温反応釜に化合物４（１８３７．３６ｇ，５．４３ｍｏｌ，１８．５ＬのＴＨＦ溶液）を一度に加え、内温を２０～３０℃に制御しながら、４－（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（１１９４．００ｇ，５．４５ｍｏｌ）を加え、４０～４５℃に昇温し、１時間撹拌した後、ＥＤＣＩ（１１５０．００ｇ，６．００ｍｏｌ）を加え、６５～７０℃に昇温し、１７時間撹拌しながら反応させた。反応系を３０～４０℃に冷却し、ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を（－０．１ＭＰａ，５０℃）濃縮し、化合物５を得た。次のステップに直接使用し、収率を理論的に１００％と計算した。
５０Ｌの高温低温反応釜に化合物４（１８３７．３６ｇ，５．４３ｍｏｌ，１８．５ＬのＴＨＦ溶液）を一度に加え、内温を２０～３０℃に制御しながら、４－（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート（１１９４．００ｇ，５．４５ｍｏｌ）を加え、４０～４５℃に昇温し、１時間撹拌した後、ＥＤＣＩ（１１５０．００ｇ，６．００ｍｏｌ）を加え、６５～７０℃に昇温し、１７時間撹拌しながら反応させた。反応系を３０～４０℃に冷却し、ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を（－０．１ＭＰａ，５０℃）濃縮し、化合物５を得た。次のステップに直接使用し、収率を理論的に１００％と計算した。
ステップ５：
５０Ｌの高温低温反応釜に化合物５（２８３２．３１ｇ，５．４１ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１１．３７Ｌ）を順に加え、ＮａＯＨ（４３７．１３ｇ，１０．９３ｍｏｌ）を水（５．６５Ｌ）に溶解し、反応釜にゆっくりと滴下し、滴下速度を温度変化に応じて制御し、内温を２５～３５℃に制御した。滴下終了後、２５～３５℃下で１６時間撹拌し、反応を停止させた。系に希塩酸（１Ｍ）をゆっくりと滴下し、ｐＨ＝５～６に調製し、約１１Ｌの希塩酸を使用した。調整完了後、続いて２５～３５℃で２時間撹拌し、次に、ろ過し、吸引乾燥した。フィルターケーキをＥｔＯＨと水との混合溶媒（ＥｔＯＨ：水＝１：１，５．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。得られたフィルターケーキを減圧下でスピン乾燥させ（－０．１ＭＰａ，５０℃）、式（Ｉ）で示される化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２：式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形の製造
５０Ｌの高温低温反応釜に化合物５（２８３２．３１ｇ，５．４１ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１１．３７Ｌ）を順に加え、ＮａＯＨ（４３７．１３ｇ，１０．９３ｍｏｌ）を水（５．６５Ｌ）に溶解し、反応釜にゆっくりと滴下し、滴下速度を温度変化に応じて制御し、内温を２５～３５℃に制御した。滴下終了後、２５～３５℃下で１６時間撹拌し、反応を停止させた。系に希塩酸（１Ｍ）をゆっくりと滴下し、ｐＨ＝５～６に調製し、約１１Ｌの希塩酸を使用した。調整完了後、続いて２５～３５℃で２時間撹拌し、次に、ろ過し、吸引乾燥した。フィルターケーキをＥｔＯＨと水との混合溶媒（ＥｔＯＨ：水＝１：１，５．６Ｌ）で洗浄し、吸引乾燥した。得られたフィルターケーキを減圧下でスピン乾燥させ（－０．１ＭＰａ，５０℃）、式（Ｉ）で示される化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２：式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形の製造
式（Ｉ）で示される化合物（３６０ｇ）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。撹拌しながら、溶液中にＥｔＯＨ（２４８０ｍＬ）と水（１０８０ｍＬ）との混合溶液を滴下し、約２時間後、滴下を終了し、加熱を停止した。溶液をゆっくりと２０℃に冷却し、続いて５８時間撹拌し、その後、ろ過した。得られたフィルターケーキをＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に１０分間浸し、ろ過し、吸引乾燥した。３回繰り返し、フィルターケーキを収集し、恒量になるまで真空乾燥させ、式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形を得た。
実施例３：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の製造
実施例３：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の製造
式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形（２０ｍｇ）を反応フラスコに量り、アセトン（０．３ｍＬ）を加えて懸濁液を形成した。懸濁液を室温下で６日間磁気撹拌し、遠心分離し、上澄みを除去し、固形物を５０℃で２時間真空乾燥させ、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を得た。
式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形（２０ｍｇ）をフラスコに量り、酢酸エチル（０．３ｍＬ）を加えて懸濁液を形成した。懸濁液を室温下で６日間磁気撹拌し、遠心分離し、上澄みを除去し、固形物を５０℃で２時間真空乾燥させ、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を得た。
実施例４：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の製造
実施例４：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の製造
５０Ｌの高温低温反応釜にＥｔＯＨ（７３４４ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１８３６ｍＬ）と式（Ｉ）で示される化合物（２２９５．００ｇ，４．６３ｍｏｌ）を順に加えた。添加後、内温を８０～８５℃に制御してそれを完全に溶解させた。その後、熱いうちにろ過して不溶性不純物を除去し、ろ液を再び反応器に注ぎ、反応器内の温度を８２℃に制御した。温度が安定になった後、系にＥｔＯＨ：水＝２：１との混合溶液をゆっくりと滴下し、滴下しながら反応釜内の状況を観察し、滴下中にわずかに濁り、すぐに溶けて透明になる現象が発生すると（この時点で温度が７８℃、溶媒消費量が１２００ｍＬ）、６ｇの式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を種結晶としてバッチで系に加えた。種結晶を加えた後、系が濁り、加熱を停止し、温度を自然に２５－３５℃に下げ、１６．５時間撹拌した。温度を２５～３５℃に制御し、系にＥｔＯＨ：水＝２：１の混合溶液１７１６０ｍＬをゆっくりと滴下し、滴下後、続いて２５～３５℃で撹拌し、合わせて２４時間撹拌した後、撹拌を停止し、ろ過し、吸引乾燥した。フィルターケーキをＥｔＯＨ：水＝２：１の溶媒で（５Ｌ×２）洗浄し、乾燥まで吸引ろ過した。得られた固形物を反応釜に加え、ＥｔＯＨ（５．５Ｌ）を加え、２５～３５℃で１．５時間撹拌し、撹拌を停止し、ろ過し、吸引乾燥した。フィルターケーキを５０℃で恒量になるまで真空乾燥させ、式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形を得た。
実施例５：式（Ｉ）で示される化合物Ｃ結晶形の製造
実施例５：式（Ｉ）で示される化合物Ｃ結晶形の製造
計量した式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形（２０ｍｇ）をフラスコに量り、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加えて懸濁液を形成した。懸濁液を室温下で６日間磁気撹拌し、不溶性物質が析出するまでｎ－ヘキサンを滴下し、遠心分離し、上澄みを除去した。固形物を５０℃で２時間真空乾燥させ、式（Ｉ）で示される化合物Ｃ結晶形を得た。
実施例６：式（ＩＩ）で示される化合物Ｄ結晶形の製造
実施例６：式（ＩＩ）で示される化合物Ｄ結晶形の製造
計量した式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形（２０ｍｇ）をフラスコに量り、ＭｅＳＯ３Ｈ（３μＬ）を含むアセトン（０．３ｍＬ）を加え、室温下で５日間磁気撹拌し、遠心分離し、上澄みを除去し、固形物を５０℃で２時間真空乾燥させ、式（ＩＩ）で示される化合物のＤ結晶形を得た。
実施例７：式（ＩＩＩ）で示される化合物Ｅの結晶形の製造
実施例７：式（ＩＩＩ）で示される化合物Ｅの結晶形の製造
式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形（２０ｍｇ）とＤ－グルクロン酸（８．５ｍｇ）をフラスコに量り、アセトン（０．３ｍＬ）を加え、室温下で５日間磁気撹拌し、遠心分離し、上澄みを除去し、固形物を５０℃で２時間真空乾燥させ、式（ＩＩＩ）で示される化合物のＥ結晶形を得た。
実施例８：式（ＩＶ）で示される化合物Ｆ結晶形の製造
実施例８：式（ＩＶ）で示される化合物Ｆ結晶形の製造
式（Ｉ）で示される化合物Ａ結晶形（２０ｍｇ）とマレイン酸（５．１ｍｇ）をフラスコに量り、酢酸エチル（０．３ｍＬ）を加え、室温下で５日間磁気撹拌し、固形物が析出するまでｎ－ヘプタンを加えた。分離し、フィルターケーキを収集し、５０℃で２時間真空乾燥させ、式（ＩＶ）で示される化合物のＦ結晶形を得た。
実施例９：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の吸湿性に関する調査
実施例９：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の吸湿性に関する調査
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着装置
ＳＭＳ ＤＶＳ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着装置
実験方法：
１０．０３ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形を秤量し、ＤＶＳサンプルトレイに置いて測定に供した。
１０．０３ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形を秤量し、ＤＶＳサンプルトレイに置いて測定に供した。
実験結果：
式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形のＤＶＳ曲線は、図１９に示し、ここで、△Ｗ＝０．０９％。
式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形のＤＶＳ曲線は、図１９に示し、ここで、△Ｗ＝０．０９％。
実験結論：
式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形は、２５℃及び８０％ ＲＨ下で、吸湿による重量増加が０．０９％であり、吸湿性ではない。
実施例１０：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の固体の安定性試験
式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形は、２５℃及び８０％ ＲＨ下で、吸湿による重量増加が０．０９％であり、吸湿性ではない。
実施例１０：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形の固体の安定性試験
《原料薬及び製剤の安定性試験に関するガイドライン》（中国薬局方２０１５版第４部の一般原則９００１）に従って、高温（６０℃、オープン）、高湿（室温／相対湿度９２．５％、オープン）、及び強光照射（５０００ｌｘ、クローズ）条件下での式（Ｉ）で示される化合物Ｅの結晶形の安定性を調査した。
約１０ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物を乾燥した清潔なガラス瓶に正確に量り、薄層に広げ、アルミホイルで覆い、小さな穴を開け、影響因子の試験条件下（６０℃、９２．５％ＲＨ）及び加速条件下（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ）で置いた。光照射（可視光１２０００００Ｌｕｘ、紫外線２００Ｗ）条件下で置かれたサンプルは、透明なガラス瓶に入れられ、一方のグループは完全に露出され、他方の一グループはアルミホイルで完全に包まれた。各条件は各時点で２つのコピーに配置され、ＸＲＰＤ検出に用いられるサンプルは別々に置いた。異なる条件下で置いたサンプルは、計画された試験終点でＸＲＰＤ検出のためにサンプリングされ、その測定結果を０日目での最初の測定結果と比較し、試験結果を表７に示す。
結論：式（Ｉ）で示される化合物Ｂ結晶形は高温、高湿度、強光照射および加速条件下で良好な安定性を有する。
実験例１：ＩＤＨ１のインビトロでの酵素活性の測定
実験例１：ＩＤＨ１のインビトロでの酵素活性の測定
ＩＤＨ１変異体は、ＮＡＤＰＨに依存したα－ＫＧ（α－ケトグルタル酸）から２－ＨＧ（２－ヒドロキシ基グルタル酸）への還元を触媒し、消費したＮＡＤＰＨは、蛍光によって読み取ることができる。
試薬：
基本反応緩衝液：５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０％グリセリン、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ，０．０５％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２ｍＭ ｂ－ＭＥ（２－メルカプトエタノール）、０．００３％ Ｂｒｉｊ３５（オキシエチレンラウリルエーテル）
基本反応緩衝液：５０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，ｐＨ７．５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０％グリセリン、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ，０．０５％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、２ｍＭ ｂ－ＭＥ（２－メルカプトエタノール）、０．００３％ Ｂｒｉｊ３５（オキシエチレンラウリルエーテル）
基質及び補因子：
ＩＤＨ１ｗｔ（野生型）：６５μＭ イソクエン酸＋５０μＭ ＮＡＤＰ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）：１５００μＭ α－ＫＧ＋１５μＭ ＮＡＤＰＨ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ）：５００μＭ α－ＫＧ＋１５μＭ ＮＡＤＰＨ
ＩＤＨ１ｗｔ（野生型）：６５μＭ イソクエン酸＋５０μＭ ＮＡＤＰ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）：１５００μＭ α－ＫＧ＋１５μＭ ＮＡＤＰＨ
ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｃ）：５００μＭ α－ＫＧ＋１５μＭ ＮＡＤＰＨ
反応プロセス：
反応プレートのウェルに１．３３Ｘ酵素（コントロールウェルには加えなかった）、緩衝液、及びＮＡＤＰ又はＮＡＤＰＨ（コントロールウェル）を加え、被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した後、酵素混合物（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットルレベル）に加え、簡単に遠心分離した後、６０分間インキュベートし、４Ｘ基質と補因子との混合物を加えて反応を開始し、簡単に遠心分離した後、振とうし、室温下で４５分間インキュベートした。３Ｘリポアミドデヒドロゲナーゼとレサズリンとの混合物を調製し、それを反応液に加え、生成または残留したＮＡＤＰＨの量を測定し、簡単に遠心分離した後、室温下で１０分間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎによって（Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍ）測定した。
反応プレートのウェルに１．３３Ｘ酵素（コントロールウェルには加えなかった）、緩衝液、及びＮＡＤＰ又はＮＡＤＰＨ（コントロールウェル）を加え、被験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した後、酵素混合物（Ｅｃｈｏ５５０、ナノリットルレベル）に加え、簡単に遠心分離した後、６０分間インキュベートし、４Ｘ基質と補因子との混合物を加えて反応を開始し、簡単に遠心分離した後、振とうし、室温下で４５分間インキュベートした。３Ｘリポアミドデヒドロゲナーゼとレサズリンとの混合物を調製し、それを反応液に加え、生成または残留したＮＡＤＰＨの量を測定し、簡単に遠心分離した後、室温下で１０分間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎによって（Ｅｘ／Ｅｍ＝５３５／５９０ｎｍ）測定した。
実験結果は、表８及び表９を示す。
結論：式（I）の化合物は、変異のＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ及びＩＤＨ１Ｒ１３２Ｃに対して酵素的レベルで良好な阻害作用を有し、また、野生型ＩＤＨタンバク質に対しては阻害作用を有しない。結論：式（I）の化合物は、変異型IDH1R132HおよびIDH1R132Cに対して酵素レベルで優れた阻害効果を示し、野生型IDHタンパク質に対しては阻害効果を示しません。
実験例２：ＩＤＨ１の細胞学的活性試験
実験例２：ＩＤＨ１の細胞学的活性試験
この研究は、化合物をＩＤＨ１変異体細胞株と共培養した後、細胞培養上清中の２ＨＧ含有量をＬＣ－ＭＳで検出し、ＩＤＨ１変異体に対する化合物の阻害活性を測定した。ＩＤＨ１は、生体内でのイソクエン酸のα－ケトグルタル酸（α－ＫＧ）への還元を触媒し、ＩＤＨ１変異体は、α－ＫＧから２－ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）への還元を触媒する。
Ｕ８７ＭＧ－ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｈ細胞株は、ＩＤＨ１－Ｒ１３２ＨでＵ８７ＭＧ細胞をトランスフェクトすることでスクリーニングされた、ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｈ変異体を安定して発現できる安定的トランスフェクト細胞株であり、ＨＴ１０８０細胞株は、内因性ＩＤＨ１－Ｒ１３２Ｃ変異体を含有する。
実験プロセスは次のとおりである。
１）化合物をＤＭＳＯで３倍段階希釈した後、合計１０個の濃度で、細胞培養プレートに加え、各濃度でダブルウェルに入れた。陰性コントロールウェルには、ＤＭＳＯのみを含み、陽性コントロールウェルには、終濃度が５μＭのＢＡＹ１４３６０３２を含んだ。全てのウェルでのＤＭＳＯ終濃度は０．５％であった。
２）ＩＤＨ１変異体細胞株を４００００個細胞／ウェルの密度で化合物を含む細胞培養プレートに播種した。細胞を化合物と共に３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで３日間共培養した。
３）３日後、１０μｌの細胞培養上清を取り、２００μｌのｄｄＨ２Ｏ水で２１０μｌまで２１倍希釈し、よく混合し、希釈溶液５０μｌを取り出し、２００μｌの沈殿剤（０．４μｇ／ｍｌのＤ－２－ヒドロキシ基グルタル酸１３Ｃ５を含むアセトニトリル）を加えた。４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、１００μｌの上清を採取してＬＣ－ＭＳで２－ＨＧの含有量を検出した。
４）同時に、ＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐキットを並行して使用し、説明書方法でＩＤＨ１変異体細胞株の細胞生存率に対する化合物の影響を検出した。
５）ＩＤＨ１変異体に対する各濃度の化合物の阻害百分率（阻害率％）は、２ＨＧ含有量のデータから以下の式により計算した。
阻害率％＝（ＣＰＤ－ＺＰＥ）／（ＨＰＥ－ＺＰＥ）×１００％
ＩＤＨ１変異体細胞株に対する化合物の細胞毒性の百分率（細胞毒性％）は、細胞生存率データから以下の式により計算した。
細胞毒性％＝（１－ＣＰＤ／ＺＰＥ）×１００％
ＣＰＤ：化合物ウェルの信号値
ＺＰＥ：化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを使用した陰性コントロールウェル信号の平均値
ＨＰＥ：陽性コントロールウェル信号の平均値
６）阻害率％及び細胞毒性％をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで用量反応曲線に適合させ、試験化合物のＩＣ５０を得た。
１）化合物をＤＭＳＯで３倍段階希釈した後、合計１０個の濃度で、細胞培養プレートに加え、各濃度でダブルウェルに入れた。陰性コントロールウェルには、ＤＭＳＯのみを含み、陽性コントロールウェルには、終濃度が５μＭのＢＡＹ１４３６０３２を含んだ。全てのウェルでのＤＭＳＯ終濃度は０．５％であった。
２）ＩＤＨ１変異体細胞株を４００００個細胞／ウェルの密度で化合物を含む細胞培養プレートに播種した。細胞を化合物と共に３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで３日間共培養した。
３）３日後、１０μｌの細胞培養上清を取り、２００μｌのｄｄＨ２Ｏ水で２１０μｌまで２１倍希釈し、よく混合し、希釈溶液５０μｌを取り出し、２００μｌの沈殿剤（０．４μｇ／ｍｌのＤ－２－ヒドロキシ基グルタル酸１３Ｃ５を含むアセトニトリル）を加えた。４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、１００μｌの上清を採取してＬＣ－ＭＳで２－ＨＧの含有量を検出した。
４）同時に、ＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐキットを並行して使用し、説明書方法でＩＤＨ１変異体細胞株の細胞生存率に対する化合物の影響を検出した。
５）ＩＤＨ１変異体に対する各濃度の化合物の阻害百分率（阻害率％）は、２ＨＧ含有量のデータから以下の式により計算した。
阻害率％＝（ＣＰＤ－ＺＰＥ）／（ＨＰＥ－ＺＰＥ）×１００％
ＩＤＨ１変異体細胞株に対する化合物の細胞毒性の百分率（細胞毒性％）は、細胞生存率データから以下の式により計算した。
細胞毒性％＝（１－ＣＰＤ／ＺＰＥ）×１００％
ＣＰＤ：化合物ウェルの信号値
ＺＰＥ：化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを使用した陰性コントロールウェル信号の平均値
ＨＰＥ：陽性コントロールウェル信号の平均値
６）阻害率％及び細胞毒性％をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで用量反応曲線に適合させ、試験化合物のＩＣ５０を得た。
実験結果を表１０に示す。
結論：細胞レベルでは、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ変異を持つＵ８７ＭＧ脳神経膠腫細胞に対して良好な２－ＨＧ阻害効果を有する。
実験例３ マウス体内での薬物動態学の評価
実験例３ マウス体内での薬物動態学の評価
実験の目的：
マウス体内での式（Ｉ）化合物の薬物動態パラメータを調べた。
マウス体内での式（Ｉ）化合物の薬物動態パラメータを調べた。
実験プログラム：
１）実験薬剤：式（Ｉ）の化合物
２）実験動物：７～１０週齢の雄ＣＤ－１マウス８匹を、グループあたりに４匹ずつ、２つのグループに分けた。
３）薬剤の調製：尾静脈注射群では、適量の薬剤を秤量し、ＤＭＳＯ：２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）＝１０：９０の混合溶媒に溶かし、０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。胃内投与群では、適量の薬剤を秤量し、ＤＭＳＯ：ポリオキシエチレンヒマシ油ＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）：５％スルホブチルシクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）＝５：１０：８５に溶かし、懸濁液を調製した。
１）実験薬剤：式（Ｉ）の化合物
２）実験動物：７～１０週齢の雄ＣＤ－１マウス８匹を、グループあたりに４匹ずつ、２つのグループに分けた。
３）薬剤の調製：尾静脈注射群では、適量の薬剤を秤量し、ＤＭＳＯ：２０％ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰｂＣＤ）＝１０：９０の混合溶媒に溶かし、０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。胃内投与群では、適量の薬剤を秤量し、ＤＭＳＯ：ポリオキシエチレンヒマシ油ＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）：５％スルホブチルシクロデキストリン（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）＝５：１０：８５に溶かし、懸濁液を調製した。
実験操作：
グループ１の動物には、尾静脈注射により濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの薬剤を投与量１ｍｇ／ｋｇで単回投与し、グループ２の動物には、強制経口投与により濃度が２ｍｇ／ｍＬの化合物を投与量２０ｍｇ／ｋｇで投与した。投与後０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で動物から血漿サンプルを交差採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿サンプル中の薬物濃度を測定し、試験薬剤の動態学パラメータを表１１に示す。
グループ１の動物には、尾静脈注射により濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの薬剤を投与量１ｍｇ／ｋｇで単回投与し、グループ２の動物には、強制経口投与により濃度が２ｍｇ／ｍＬの化合物を投与量２０ｍｇ／ｋｇで投与した。投与後０．０８３３（尾静脈注射群のみ）、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で動物から血漿サンプルを交差採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血漿サンプル中の薬物濃度を測定し、試験薬剤の動態学パラメータを表１１に示す。
結論：式（I）の化合物は、良好なマウス体内での薬物動態学的性を示す。
Claims (22)
- Ｘ線粉末回折パターンが、９．７８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、２０．３７±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物のＡ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、７．６６±０．２０°、９．７８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、１７．４３±０．２０°、１８．０２±０．２０°、１８．８１±０．２０°、２０．３７±０．２０°、２３．１０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載のＡ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、７．６６±０．２０°、９．７８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、１７．４３±０．２０°、１８．０２±０．２０°、１８．８１±０．２０°、２０．３７±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２２．４６±０．２０°、２３．１０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載のＡ結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが図１に示される、請求項３に記載のＡ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、１１．６６±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．６９±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物のＢ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、７．４８±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１５．８３±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．６９±０．２０°、１９．６８±０．２０°、２１．７９±０．２０°、２２．９０±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項５に記載のＢ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、７．４８±０．２０°、１１．６６±０．２０°、１２．４７±０．２０°、１５．８３±０．２０°、１６．６９±０．２０°、１７．６９±０．２０°、１９．６８±０．２０°、２１．７９±０．２０°、２２．９０±０．２０°、２３．８４±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項６に記載のＢ結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが図４に示される、請求項７に記載のＢ結晶形。
- 示差走査熱量曲線が、２４６．８±３．０℃で吸熱ピークのピーク値を有する、請求項５～８のいずれか１項に記載のＢ結晶形。
- ＤＳＣ曲線が図５に示される、請求項９に記載のＢ結晶形。
- 熱重量分析曲線が、２３０．０℃±３．０℃で、重量減少が０．５４％に達する、請求項５～８のいずれか１項に記載のＢ結晶形。
- ＴＧＡ曲線が図６に示される、請求項１１に記載のＢ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、９．５９±０．２０°、１８．１９±０．２０°、１９．７４±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする（Ｉ）で示される化合物のＣ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、９．５９±０．２０°、１２．１７±０．２０°、１２．６５±０．２０°、１８．１９±０．２０°、１８．８７±０．２０°、１９．７４±０．２０°、２１．２７±０．２０°、２３．０５±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項１３に記載のＣ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、９．５９±０．２０°、１１．６０±０．２０°、１２．１７±０．２０°、１２．６５±０．２０°、１８．１９±０．２０°、１８．８７±０．２０°、１９．７４±０．２０°、２１．２７±０．２０°、２２．２０±０．２０°、２３．０５±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項１４に記載のＣ結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが図７に示される、請求項１５に記載のＣ結晶形。
- 式（ＩＩ）に示される化合物。
- Ｘ線粉末回折パターンが、１６．８５°±０．２０°、１９．９３°±０．２０°、２１．８９°±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする式（ＩＩ）で示される化合物のＤ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、７．３１±０．２０°、８．４８±０．２０°、１３．０８±０．２０°、１６．８５±０．２０°、１７．４４±０．２０°、１９．９３±０．２０°、２１．８９±０．２０°、２２．４９±０．２０°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項１８に記載のＤ結晶形。
- Ｘ線粉末回折パターンが、７．３１°、８．４８°、１３．０８°、１４．６４°、１６．８５°、１７．４４°、１９．９３°、２１．８９°、２２．４９°、２５．８７°の２θ角で特徴的な回折ピークを有する、請求項１９に記載のＤ結晶形。
- ＸＲＰＤパターンが図１０に示される、請求項２０に記載のＤ結晶形。
- 肝内胆管腫瘍などを治療するための医薬品の製造における、請求項１７に記載の化合物、請求項１～４のいずれか一項に記載のＡ結晶形、請求項５～１２のいずれか一項に記載のＢ結晶形、請求項１３～１６のいずれか一項に記載のＣ結晶形、又は請求項１８～２１のいずれか一項に記載のＤ結晶形、の使用。
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