JPS6156234B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、価値ある薬理学的性質を有するテト
ラヒドロピリジン誘導体およびピペリジン誘導体
またはそれらの無機もしくは有機の酸との付加塩
に関する。 さらに詳しくは、本発明は、一般式（）： （この式で、R₁は水素原子またはメチル基であ
り、ＸとＹとはそれぞれ水素原子であるか、また
はR₁がメチル基であればＸとＹとは一緒になつ
てもう１つの結合を形成していることができるも
のとする） で表わされるテトラヒドロピリジン誘導体および
ピペリジン誘導体またはそれらの無機もしくは有
機の酸との付加塩に関する。 一般式（）で表わされる化合物と４−（７−
ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−
１−メチル−１・２・３・６−テトラヒドロピリ
ジンと４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）−１−メチルピペリジンと４−（７
−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
−ピペリジンおよびそれらの無機および有機の酸
との酸付加塩は価値ある薬理学的性質をもつてい
る。酵素活性の同位元素測定の結果から明らかな
ように、それらはラツトならびに他の実験動物に
ついて、第１および第２の化合物の場合は１回投
与量1.0mg/Kgまでの、経口または皮下投薬によつ
てモノアミノオキシダーゼ、特に選択的および可
逆的にそのＡ−型を阻止し、最後に挙げた化合物
は１回投与量0.1mg/Kgででも有効である。同様に
一般式（）で表わされる化合物は１回投与量10
〜100mg/Kgの経口または皮下投薬でもラツトの心
臓中へのノルアドレナリン摂取の非常に強力な
MAO−Ａ阻止に比べては著しくない阻止を示
し、そしてラツトの中脳シナプス体中へのセロト
ニン摂取も阻止する。更にラツトに関し１回投与
量２〜40mg/Kgの腹膜内投薬ではレセルピンの低
温体作用に拮抗する。前記の性質は、好都合な治
療指数と１緒になつて、一般式（）で表わされ
る化合物とその無機および有機の酸との薬学的に
受入れられる塩とを精神抑制の処置に対し経口ま
たは腸管外に投薬してもよい拮抗抑制剤として特
徴ずけている。 薬理試験 モノ−アミン−オキシダーゼ阻害効果に関し、
次の化合物を試験した。 Ｉ ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−１−メチル−１・２・３・６−
テトラヒドロピリジン塩酸塩、（実施例１）； ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−１−メチルピペリジン塩酸塩、
（実施例２）； ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−ピペリジン塩酸塩、（実施例３〜
５）； ４−（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−
ピペリジン塩酸塩、（西独特許出願公開第
2408476号、（実施例２）。 手 順 モノ−アミノオキシダーゼ阻害の測定 実施された試験は、各場合に経口投与で投与量
100mg/Kgの供与物質のラツトに対する投与；２時
間後のラツトの屠殺、肝蔵ホモジネートおよび脳
ホモジネートの調製、並びに基質としての¹⁴C−
５−ヒドロキシトリプタミン（モノアミン）に対
する酸化抑制作用の測定である。表中に結果とし
て示される数値は、未処理ラツトの有機ホモジネ
ートによる酸化率を100％として、特定の供試物
質が投与されたラツトの有機ホモジネートによる
基質（５−ヒドロキシトリプタミン）の酸化率を
示す。方法については、アール・ジエイ・ウルト
マン（R.J.Wurtman）、ジエイ・アクセルロツド
（J.Axelrod）著、バイオケミカル・フアーマコロ
ジイー（Biochemical Pharmacology）1963年
版、12巻、1439頁を参照のこと。

【表】 一般式（）で表わされる新規テトラヒドロピ
リジン誘導体ならびにピペラジン誘導体とその酸
付加塩とは本発明に従い、それ自体公知の方法
で、 (a) 一般式（） （この式で、Ｚは１価の陰イオンまたは多価
陰イオンのノルマル当量である） で表わされる化合物を、R₁がメチル基であ
り、ＸとＹとが１緒になつてもう１つの結合を
形成している一般式（）で表わされる対応す
る化合物へと部分的に還元するか、または (b) 一般式（） （この式で、R₁ ^bはメチル基または、ベンゼン環
中で水素原子最高３個までが、原子番号35まで
のハロゲン原子と低級アルキル基と低級アルコ
キシ基とメチレンジオキシ基とトリフルオロメ
チル基とからなる群から選ばれた置換基で置換
されていてもよいベンジル基である） で表わされる化合物を、R₁がメチル基または
水素原子でありＸとＹとがそれぞれ水素原子で
ある一般式（）で表わされる化合物へと接触
的に水素化するか、または (c) 一般式（） （この式で、Acは分裂できる基である） で表わされる化合物のAcを分裂させるか、ま
たは (d) 一般式（） 〔この式で、ＸとＹとは式（）で記載した意
味をもつ〕 で表わされる化合物を、メタノールの反応性エ
ステルまたは還元条件下でホルムアルデヒドと
化合させるか、または (e) 一般式（） 〔この式で、R₂は水素原子または低級アルコキ
シ基であり、ＸとＹとは式（）で記載した意
味をもつ〕 で表わされる化合物において、ホルミル基また
はアルコキシカルボニル基を還元し、 そして所望ならば(a)〜(e)に記載の方法のいずれ
か１つで得られる一般式（）で表わされる化合
物を無機または有機の酸との付加塩に変えて製造
される。 一般式（）で表わされる化合物の(a)に従う部
分還元は、とりわけ有機−水性媒質中の水素化ホ
ウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素カリウムの助
けで行われ、例えば有機の、水と混合できる溶
剤、例えば低級アルコール例えばメタノールまた
はエタノールまたはそれらと水との混合物中の、
式（）で表わされる出発物質の予め調製した溶
液に水素化ホウ素ナトリウムの水性溶液を徐徐に
加え、ついでその反応混合物を温度約５〜60℃、
とりわけ室温から35℃までの温度に保つてしばら
く更に反応させる。一般式（）で表わされる出
発物質の製造は後で説明する。 一般式（）で表わされる化合物の(b)に従う接
触水素化は通常の水素触媒例えば貴金属触媒例え
ばパラジウム−活性炭または酸化白金、ロジウム
触媒例えばロジウム−活性炭またはロジウム−酸
化アルミニウムあるいは合金スケルトン触媒例え
ばラネーニツケルの適用の下、不活性有機溶剤例
えばメタノール、エタノールまたはジオキサン
中、場合によつては臭化水素酸を添加して、室温
と常圧あるいは約100℃までの適度に高めた温度
と約100バールまでの高めた圧力の下で行う。出
発物質中のR₁ ^bがメチル基の場合は水素化は等モ
ル量の水素を吸収した後で、そしてR₁ ^bが場合に
よつては定義に従つて水素で替えられるべき、す
なわちヒドロゲノリシスにより分裂されるべき、
置換されているベンジル基の場合には水素を２倍
モル量吸収した後中断する。R₁ ^bとしてメチル基
をもつている一般式（）で表わされる出発物質
は一般式（）に包含され、例えば方法(a)で製造
できる。一般式（）で表わされる他の化合物は
例えば４級窒素原子のところのメチル基の代り
に、場合によつては定義に従つて置換されている
ベンジル基を含有している対応する出発物質の適
用の下に製造してもよい。 一般式（）で表わされる出発物質において分
裂できる基Acは特にアシル基である。その分裂
は例えばヒドロリシスあるいはソルボリシス、ヒ
ドロゲノリシスまたは還元によつて行われる。一
般式（）で表わされる物質においてAcは例え
ば任意の有機アシル基例えば低級アルカノイル基
例えばアセチル基、アレーンカルボニル基例えば
ベンゾイル基あるいはアルカンスルホニル基また
はアレーンスルホニル基例えばメタンスルホニル
基またはｐ−トルエンスルホニル基であることが
できる。それにも拘らず一般式（）で表わされ
る、アシル基を含有している化合物が入手し易く
（または）比較的容易に分裂されるようなアシル
基が推賞される。このような観点からアシル基
Acとしては一方ではとりわけ炭酸半エステルお
よびチオ炭酸半エステルのアシル基、特にヒドロ
リシスが分裂できる基例えば低級アルコキシカル
ボニル基例えばメトキシカルボニル基とエトキシ
カルボニル基とtert−ブトキシカルボニル基更に
フエノキシカルボニル基とベンジルオキシカルボ
ニル基ならびにメトキシチオカルボニル基とメチ
ルチオ−チオカルボニル基および他方では他の炭
酸誘導体のアシル基例えばクロロカルボニル基、
特にシアノ基が考慮される。 新規の一般式（）で表わされる化合物の方法
(C)に従うヒドロリシスはアルカリ性または酸性媒
質中で行うことができる。それは例えば、ヒドロ
キシ化合物中少量の水の存在の下、温度約80〜
200℃でアルカリ水酸化物例えば水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムと長時間加熱することに
より実施される。反応媒質としては例えばエチレ
ングリコールまたはその低級モノアルキルエーテ
ル、更に密閉容器中でのヒドロリシスの実施には
低級アルカノール例えばメタノール、エタノール
またはブタノールも適当である。更に特にAcが
シアノ基すなわち青酸のアシル基またはクロロカ
ルボニル基である一般式（）で表わされる化合
物を、有機−水性または水性媒質中で鉱酸と加熱
例えば85％リン酸とギ酸との混合物中で何時間も
沸騰させるかまたは48％臭化水素酸または臭化水
素酸−酢酸混合物中、約60〜100℃、とりわけ60
〜70℃で何時間も加熱するかまたは希釈されてい
る例えば0.5N塩酸中で沸騰させることによりヒ
ドロリシスする。 ソルボリシスによつて分裂できる基は、例えば
水分のない条件の下で適当な酸例えばトリフルオ
ロ酢酸と処理することにより分裂できるtert−ブ
トキシカルボニル基である。 還元によつて分裂できる基Acは例えば常法で
ヒドロゲノリシス、特に接触的に活性化されてい
る水素例えば水素化触媒例えば白金、パラジウム
またはラネーニツケルの存在の下の水素によつて
分裂させてもよいα−アリール置換アルコキシ基
例えばベンジルオキシカルボニル基である。還元
によつて分裂できる他の基は例えば常法で、特に
金属還元（所謂発生期の水素）によつて分裂させ
てもよい２−ハロゲノ−アルコキシカルボニル基
例えば２・２・２−トリクロロエトキシカルボニ
ル基、２−ヨードエトキシカルボニル基または
２・２・２−トリブロモエトキシカルボニル基で
ある。発生期の水素は金属または合金例えばアマ
ルガムを水素発生剤例えばカルボン酸、アルコー
ルまたは水に作用させることにより得られ、それ
には特に亜鉛または亜鉛合金が酢酸と１緒に考慮
される。２−ハロゲノ−アルコキシカルボニル基
の還元は更にクロム（）化合物例えば塩化クロ
ム（）または酢酸クロム（）でも行うことが
できる。 還元によつて分裂できる基Acはまた常法で発
生期の水素による還元、例えば液体アンモニア中
のアルカリ金属例えばリチウムまたはナトリウム
によつて分裂するか、または電解的に分裂しても
よいスルホニル基例えば低級アルカンスルホニル
基またはアリールスルホニル基例えばメタンスル
ホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基である
こともできる。 一般式（）で表わされる出発物質の製造は別
に後で説明する。 一般式（）で表わされる化合物の方法(d)に従
う反応のための、メタノールの反応性エステルは
例えばハロゲン水素酸エステル特に臭素化物また
は沃素化物、更に低級アルカンスルホン酸エステ
ルとアレーンスルホン酸エステル例えばメタンス
ルホン酸エステルならびにベンゼンスルホン酸エ
ステルとｐ−トルエンスルホン酸エステルならび
に他の強酸のエステル例えば硫酸エステルすなわ
ちジメチル硫酸が適している。一般式（）で表
わされる化合物との反応はとりわけ還元条件の下
で不活性な有機溶剤中の、酸と結合する試薬の存
在で行われる。酸と結合する試薬としては３級−
有機塩基例えばトリジエチルアミン、ピリジン、
sym−コリジンおよびとりわけエチルジイソプロ
ピルアミンあるいは無機の塩基性物質例えば炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウムが、そして溶剤と
しては例えば低級アルカノール例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールまたはブタノ
ールと、エーテル性化合物例えばジオキサン、テ
トラヒドロフランまたは２−メトキシエタノール
と、低級脂肪族ケトン例えばメチルエチルケトン
とＮ−置換酸アミド例えばジメチルホルムアミド
またはＮ・Ｎ・N′・N′・N″・N″−ヘキサメチル
リン酸トリアミドが適している。その反応温度は
約０℃と200℃との間、とりわけ室温と約120℃と
の間にある。 一般式（）で表わされる化合物のホルムアル
デヒドとの反応は例えば温度約70〜100℃でのギ
酸中あるいは場合によつては常圧または適度に高
めた圧力と温度において、適当な有機溶剤例えば
エタノールまたはジオキサン中水素化触媒例えば
ラネーニツケル、酸化白金またはパラジウム−活
性炭の存在下、水素の作用で行つてもよい。一般
式（）で表わされる化合物は、ＸとＹとが水素
原子である一般式（）に包含されるもので、例
えば方法(b)または(c)で製造できる。方法ｃと同様
にしてＸとＹとが補足的な結合である一般式
（）で表わされる化合物も、一般式（）で表
わされるものと全く同様に入手し得る、対応する
出発物質から製造される。 一般式（）で表わされる化合物のホルミル基
あるいは低級アルコキシカルボニル基の、(e)に従
うメチル基への還元は、例えば温度約20〜100℃
あるいは適用される反応媒質の沸点が100℃以下
ならばその沸騰温度において、エーテル性溶剤例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
ブチルエーテルまたはジエチレングリコールジエ
チルエーテルあるいはそれらの混合物中の水素化
リチウムアルミニウムまたはジボランによつて行
われる。ジボランは別に製造して加えることも、
あるいは水素化ナトリウム硼素と３弗化硼素エー
テレートとからその場所で生成させることも出来
る。一般式（）で表わされる出発物質の製造は
更に後で説明する。 これまで一般式（）に包含されず特別に記載
されていない、前記の方法のための出発物質は４
−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラ
ニル）−ピリジンから１または多段階で製造され
る。後者の化合物は例えば３−ブロモ−５−メト
キシサルチルアルデヒドと４−（ハロゲノメチ
ル）−ピリジン、特に４−（クロロメチル）−ピリ
ジンまたは４−（ブロモメチル）−ピリジンとを酸
と結合する試薬例えば炭酸カリウムまたは場合に
よつては沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの存
在の下、有機溶剤例えばジメチルホルムアミド中
で加熱して反応させ、そこでエーテル形成に加え
て水が脱離し、中間的な２−〔（４−ピリジル）−
メトキシ〕−３−ブロモ−５−メトキシベンズア
ルデヒドにベンゾフラン環が形成して製造され
る。 ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
フラニル）−ピリジンからはそれ自体公知の方法
でメタノールの反応性エステル例えば方法(d)と１
緒にして記載したものを用いて４級化することに
より、一般式（）で表わされる化合物が得られ
る。この４級化は通常の方法で、不活性有機溶剤
中例えばメタノール、エチルメチルケトン、酢酸
エチル、テトラヒドロフランまたはジオキサン中
室温または約100℃までの適度に高めた温度で行
われる。 ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
フラニル）−ピリジンの、ベンジルアルコールの
反応性エステルまたは式（）において記載した
Ｒ^ｂ _１の定義に対応する置換されているベンジルア
ルコールの反応性エステルによる４級化によつ
て、メチル基の代りに、場合によつては置換され
ているベンジル基がある４級ピリジニウム化合物
を得、そして今までに記載したように同様の方法
で、方法(b)のための一般式（）で表わされる出
発物質に還元してもよい。 Acが炭酸半エステルまたはチオ炭酸半エステ
ルのアシル基またはシアノ基またはクロロカルボ
ニル基である一般式（）で表わされる出発物質
は、例えば一般式（）に包含される４−（７−
ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−
１−メチル−ピペリジンからか、あるいはメチル
基の代りに他の容易に分裂できる基例えばアリル
基またはベンジル基のある類似の化合物から、加
熱不活性有キ溶剤中例えば沸騰温度のトルエンま
たはベンゼン中でクロロギ酸エステルまたはクロ
ロギ酸チオエステルとりわけクロロギ酸エチルエ
ステル、クロロギ酸−tert−ブチルエステル、ク
ロロギ酸ベンジルエステル、クロロギ酸フエニル
エステルまたはクロロチオギ酸−ｓ−メチルエス
テルあるいはブロモシアンあるいはホスゲンと反
応させて製造される。前記炭酸誘導体の代りに例
えば炭酸ハロゲン化物例えば臭化アセチルまたは
塩化ベンゾイルを用いることも出来るが、メチル
基または他の分裂できる基の分裂に対応する反応
は、より大きいエネルギー的条件が必要で、例え
ばクロロギ酸エチルエステル、とりわけブロモシ
アンの適用におけるより完全にはいかない。 ＸとＹとして水素原子をもつ式（）で表わさ
れる出発物質は例えばそれ自体公知の方法で４−
（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）−ピペリジンから、室温または約100℃までの
適度に高めた温度、とりわけ約50℃で、ギ酸−酢
酸酸無水物との反応か、あるいはギ酸−低級アル
キルエステル特にギ酸メチルエステルと加熱する
かあるいは酸と結合する試薬例えば炭酸カリウム
の存在の下、不活性有機溶剤例えばジオキサン中
あるいはピリジン中またはそれと不活性溶剤との
混合物中、適度に高めた温度でクロロギ酸低級ア
ルキルエステル特にメチルエステルまたはエチル
エステルと反応させて得られる。ＸとＹとして水
素原子およびR₂として低級アルコキシ基特にエ
トキシ基またはメトキシ基をもつ一般式（）で
表わされる出発物質は１位に容易に分裂できる基
をもつ対応する化合物例えば１−アリル−または
１−ベンジル−４−（７−ブロモ−５−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）−ピペリジンから一般式
（）で表わされる化合物の製造のために記載し
た方法にもとずいて、クロロギ酸低級アルキルエ
ステルとの反応により得ることができる。同様に
して、一般式（）に包含される１−ベンジル−
４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフ
ラニル）−１・２・３・６−テトラヒドロ−ピリ
ジンあるいはＸとＹとして補足的に結合し、R₂
として低級アルコキシ基をもつ一般式（）で表
わされる対応する１−アリル−または１−メチル
−結合をする化合物から製造してもよい。 方法の条件と出発物質とにより遊離の形または
本発明に含められる酸付加塩の形で目的物質が得
られる。一般式（）で表わされる新規化合物の
酸付加塩はそれ自体公知の方法により例えば塩基
性試薬例えばアルカリまたはイオン交換剤により
遊離の塩基にしてもよい。他方本発明の方法によ
つて得られる一般式（）で表わされる化合物は
所望の場合は無機または有機の酸との付加塩にさ
れる。例えば有機溶剤中の、一般式（）で表わ
される化合物の溶液を、塩組成物として所望する
酸で処理する。とりわけ、反応のための溶剤は生
成する塩が難溶性であり、過によつて分離でき
るものが選ばれる。そのような溶剤は例えば酢酸
エチル、メタノール、エーテル、アセトン、エチ
ルメチルチトン、アセトン−エーテル、アセトン
−メタノール、メタノール−エーテルまたはエタ
ノール−エーテルである。 医薬物質としての適用には遊離の塩基の代りに
薬学的に受入れられる酸付加塩例えば陰イオンが
問題になる１回投薬量で毒にならないような酸と
その塩を用いてもよい。更に医薬物質として適用
される塩がよく結晶でき、そして吸湿性でないか
僅しか吸湿しなければ有利である。一般式（）
で表わされる化合物との塩形成には例えば塩化水
素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、サル
チル酸、フエニル酢酸、マンデル酸、およびエボ
ン酸を適用してもよい。 本発明の新規有効物質は経口、直腸中または腸
管外に投薬される。１回投薬量は適用方法、種
類、年令および個々の状態による。遊離塩基また
は遊離塩基の薬学的に受入れられる酸付加塩の１
日投与量は温血動物に対し0.01mg/Kgと0.1mg/Kg
の間にある。適当な投与単位型式例えば糖衣錠、
錠剤、座薬またはアンプルはとりわけ本発明に従
う有効物質0.5〜10mgを含有する。 経口的適用のための投与単位型式は有効物質と
してとりわけ一般式（）で表わされる化合物ま
たはその薬学的に受入れられる塩0.5〜10％を含
有する。その製造には有効物質を、例えば場合に
よつては滑剤例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステアリン酸カルシウムまたはポリエチレン
グリコールを錠剤または糖衣錠の核に添加して、
固形粉末状賦形薬例えば乳糖、庶糖、ソルビツ
ト、マンニツト、殿粉例えば馬鈴薯殿粉、とうも
ろこし殿粉またはアミロペクチン、更にはこんぶ
粉末または橙皮粉、セルローズ誘導体またはゼラ
チンと組合せる。糖衣錠の核は例えば更にアラビ
アゴム、タルクおよび（または）２酸化チタンを
含有していてもよい濃厚砂糖溶液または易揮発性
の有機溶剤または溶剤混合物に溶解したラツカー
で被覆する。この外皮には有効物質の種種な薬量
の識別のため染料を加えてもよい。 別の経口投与単位型式としてはゼラチン製差込
みカプセルならびにゼラチンと柔軟化剤例えばグ
リセリンとからなる柔軟密閉カプセルが適してい
る。差込みカプセルは有効物質を、とりわけ粒状
物として、例えば充填剤例えばとうもろこし殿粉
および（または）滑剤例えばタルクまたはステア
リン酸マグネシウムおよび場合によつては安定剤
例えばメタ重亜硫酸ナトリウム（Na₂S₂O₅）また
はアスコルビン酸と混合して含有する。柔軟カプ
セルにおいては有効物質はとりわけ適当な液体例
えば液状ポリエチレングリコール中に溶解または
懸濁していて、それには同様に安定剤を添加され
ていてもよい。 直腸中適用のための投与単位型式としては、例
えば有効物質の座薬基礎剤との組合せからなる座
薬が考えられる。座薬基礎剤としては例えば天然
または合成トリグリセライド、パラフイン炭化水
素、ポリエチレングリコールまたは高級アルコー
ルが適している。有効物質と基礎剤との組合せか
らなるゼラチン製直腸カプセルが適当である。基
礎剤としては例えば液状トリグリセライド、ポリ
エチレングリコールまたはパラフイン炭化水素が
適している。 腸管外特に筋肉内投薬用のアンプルはとりわけ
水性溶液中、濃度がとりわけ0.1〜２％である有
効物質の水溶性塩を、場合によつては適当な安定
化剤と緩衝物質と１緒になつて含有する。 後記の処方は錠剤、糖衣錠、カプセル、廃薬お
よびアンプルの製造を更に詳細に説明する。 (a) ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−ピペリジン−塩酸25.0ｇを乳糖
300.80ｇと馬鈴薯殿粉269.70ｇと混合し、その
混合物をステアリン酸10ｇのアルコール溶液で
湿らせ、篩を通して粒状にする。乾燥後馬鈴薯
殿粉160ｇとタルク200ｇとステアリン酸マグネ
シウム2.50ｇとコロイド２酸化珪素32ｇとを通
じ、この混合物を各個の重さ100mgで有効物質
含有量2.5mgの錠剤10000個に打錠し、所望なら
ば投与量の細い調節のために割れ目をつけても
よい。 (b) ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−４−メチル−ピペリジン−塩酸
50.0ｇと乳糖175.90ｇとステアリン酸10ｇのア
ルコール溶液とから粒状物をつくり、乾燥後そ
れとコロイド２酸化珪素56.60ｇとタルク165ｇ
と馬鈴薯殿粉20ｇとステアリン酸マグネシウム
2.50ｇとを混合し、糖衣錠の核10000個に圧搾
する。ついでこれらを、結晶庶糖502.28ｇとシ
エラツク６ｇとアラビアゴム10ｇと染料0.22ｇ
と２酸化チタン1.5ｇとからなる濃厚シロツプ
で被覆し、乾燥する。得られる糖衣錠は何れも
重さ100mgで、それぞれ有効物質５mgを含有す
る。 (c) 有効物質含有量それぞれ1.0mgをもつカプセ
ル1000個を作るため４−（７−ブロモ−５−メ
トキシ−２−ベンゾフラニル）−ピペリジン−
塩酸1.0ｇと乳糖2.57ｇとを混合しゼラチン２
ｇの水性溶液で一様に湿らせ、適当な篩（例え
ば目幅1.2mm）を通して粒状にする。この粒状
物に乾燥とうもろこし殿粉10.0ｇとタルク15.0
ｇとを混合し、サイズ１の硬質ゼラチンカプセ
ル1000個に一様につめる。 (d) ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−１・２・３・６−テトラヒドロ
ピリジン−塩酸1.0ｇと固形豚脂169.0ｇとから
なる座薬基礎物を調製し、有効物質それぞれ10
mgの座薬100個にする。 (e) 水１中の４−（７−ブロモ−５−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）−ピペリジン−塩酸2.0
ｇの溶液をアンプル1000個に充填し、滅菌す
る。アンプルは有効物質2.0mgの0.2％溶液を含
有する。 一般式（）で表わされる新規化合物および今
まで記載されていなかつた中間生成物の製造につ
いて更に詳しく説明する以下の例は本発明の範囲
を何等制限するものではない。 例 １ メタノール200ml中４−（７−ブロモ−５−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）−１−メチル−ピリ
ジニウム−ヨード31.2ｇ（0.07モル）の溶液に、
かきまぜながら外部冷却して、水60ml中水素化硼
素ナトリウム10.7ｇ溶液を反応温度が35℃以上に
上がらないように滴下する。ついでこの溶液を20
時間室温でかきまぜる。それからメタノールを真
空中で蒸発させ、残存する水性相をクロロホルム
毎回500mlづつで２回抽出し、そのクロロホルム
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、濃縮す
る。残渣をメタノール−水から結晶させると、融
点73〜77℃の４−（７−ブロモ−５−メトキシ−
２−ベンゾフラニル）−１−メテル−１・２・
３・６−テトラヒドロピリジンを得る。エーテル
−テトラヒドロフラン中でそれと塩化水素溶液と
から調製される塩酸塩はエタノールから再結晶す
ると247〜250℃で溶融する。 出発物質は以下の方法で製造する。 (a) ３−ブロモ−５−メトキシサルチルアルデヒ
ド75.5ｇ（0.327モル）と４−（クロロメチル）
−ピリジン−塩酸塩53.6ｇ（0.327モル）と炭
酸カリウム194ｇと沃化カリ15ｇとをジメチル
ホルムアミド20ml中窒素雰囲気下、20時間、か
きまぜながら150℃に加熱する。それからこの
反応混合物を約50℃に冷却し、この温度で減圧
過する過残をジメチルホルムアミド200ml
と100℃に加熱し、減圧過し、新な過残を
ジメチルホルムアミドで後洗浄する。１緒にし
た液を真空中で濃縮し、ついで真空中80℃で
２時間加熱し揮発性部分をなくす。残渣を少量
の塩化メチレンに溶解し、酸化アルミニウム
（活性度、中性）800ｇのクロマトグラフイー
にかける。クロロホルム２で溶離する第１留
分は４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベ
ンゾフラニル）−ピリジンであり、酢酸エチル
から再結晶すると149〜152℃で溶融する。 (b) ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ピリジン23.4ｇ（0.767モル）を
エチルメチルケトン470mlに溶解し、沃化メチ
ル11.5mlと15時間、約50℃でかきまぜる。それ
からその溶液を−６℃に冷却し、析出する塩を
減圧過する。過物をエーテル−石油エーテ
ルで後洗浄する。こうして得られる４−（７−
ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
−１−メチル−ピリジン−ヨードは260〜265℃
で溶融し、そのまま他に加工できる。 例 ２ ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
フラニル）−１−メチル−１・２・３・６−テト
ラヒドロピリジン25.1ｇ（0.078モル）をメタノ
ール970mlに溶解し、酸化白金1.2ｇと水性48％臭
化水素酸13.1ｇとの存在の下、温度20〜25℃、常
圧で水素を理論量のほぼ100％吸収するまで水素
化する。水素化を中断し、触媒を別、液を真
空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルと水性2Nア
ンモニア溶液との間に分配し、酢酸エチル相を分
離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄、硫酸
ナトリウム乾燥し、濃縮する。その残渣を高真空
（短路）中蒸留する。180〜200℃、0.1Torrで留出
する留分が４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）−１−メチル−ピペリジンで
ある。この塩基の溶液とエチルメチルケトン中の
塩化水素溶液とから調製した塩酸塩は231〜234℃
で溶融する。 例 ３ ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
フラニル）−１−メチル−ピペリジン13.0ｇ
（0.04モル）をトルエン240mlに溶解する。クロロ
ギ酸エチルエステル20.7ｇを、遊離して来る塩化
メチルを急速に除去するため強窒素気流の下に徐
徐に滴下する。それからこの溶液を60℃で20時間
かきまぜ、冷却、減圧過し、その過残をトル
エン240mlで後洗浄する。１緒にした液を、水
250mlと水中の10％メタンスルホン酸溶液250mlと
水250mlと水250mlと2N水酸化ナトリウム溶液250
mlと水250mlとの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥、過し、濃縮する。残存する４−（７−ブ
ロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−１
−ピペリジンカルボン酸−エチルエステルは油
で、薄膜クロマトグラフイーで精製し、補足的な
精製をせずさらに加工出来る。 ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
フラニル）−１−ピペリジンカルボン酸−エチル
エステル7.6ｇ（約0.02モル）をエチレングリコ
ール80ml中に溶解する。86％水酸化カリウム19.4
ｇを加えた後生成する濁つた溶液を強くかきまぜ
ながら18時間、160℃に加熱する。それからこの
反応溶液を100℃に冷却し、トルエン80mlで希釈
し、20℃に冷却する。この有機相を始めそれぞれ
水１づつで２回、それから水中のメタンスルホ
ン酸の10％溶液200mlづつで４回抽出する。それ
からこのメタンスルホン酸溶液を30％水酸化ナト
リウム溶液を添加してPH値12に調節し、クロロホ
ルム１で抽出する。このクロロホルム溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥、過し、濃縮すると、４−
（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）−ピペリジンが残り、それは保存しておくと
固化する。この塩基からメタノール中の塩化水素
で塩酸塩が調製され、メタノール−エーテルから
再結晶するとそれは242〜243℃で溶融する。 例 ４ ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
ラニル）−１−ピペリジンカルボニトリル66.8ｇ
（0.20モル）を0.5N塩酸400ml中５時間還流させて
煮沸する。その透明な反応溶液を濃厚水性アンモ
ニア溶液でアルカリ性とし、エーテルで抽出す
る。１緒にした抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥、水流ポンプ減圧下で濃縮する。４−
（５−メトキシ−７−ブロモベンゾフラニル−
２）−ピペリジンを油として得、それは放置すれ
ば結晶化し融点は66〜68℃である。前記の塩基と
メタノール性塩酸とから製造される４−（５−メ
トキシ−７−ブロモ−２−ベンゾフラニル）−ピ
ペリジン−塩酸塩はメタノール−エーテルから結
晶化し融点は242〜243℃である。 この出発物質は以下のように製造される。 (a) ベンゼン1000ml中の４−（７−ブロモ−５−
メトキシ−２−ベンゾフラニル）−１−メチル
ピペリジン88.0ｇ（0.272モル）の溶液へ、室
温で15分以内にベンゼン500ml中ブロモシアン
31.6ｇ（0.299モル）溶液を滴下する。ついで
この反応混合物を１時間還流させて煮沸する。
この反応混合物を水でよく洗浄し、ついで氷冷
下2N−塩酸で抽出する。１緒にしたベンゼン
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、水流ポンプ
減圧下で完全に濃縮する。放置すると４−（７
−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）−１−ピペリジンカルボニトリルが結晶化
する。エーテル−石油エーテルから再結晶する
と融点94〜96℃の純物質が得られる。 例 ５ ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾ
フラニル）−１−ピペリジンカルボン酸−２・
２・２−トリクロルエチルエステル0.8ｇ
（0.00165モル）の酢酸7.2mlおよび水0.8mlの混合
物中の溶液を５℃に冷却し、この溶液にかきまぜ
ながら亜鉛粉末0.64ｇを少しずつ加える。２時間
後にこの反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発濃縮す
る。残留物を2N水酸化ナトリウム溶液と塩化メ
チレンとで分配する。有機相を分取し、飽和硫酸
ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
しそして蒸発濃縮する。残留物として４−（７−
ブロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−
ピペリジンが黄色油状で得られる。これを酢酸エ
チルに溶かし、混合物が酸性反応を示すまでエー
テル性塩酸を加える。これを次に冷却し得られた
結晶を吸引ろ取しそしてエーテルで洗う。融点
229〜230℃の４−（７−ブロモ−５−メトキシ−
２−ベンゾフラニル）−ピペリジン−塩酸塩が得
られる。 使用した出発物質は次のようにして得られる。 (a) ４−（７−ブロモ−５−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）−１−メチル−ピペリジン1.0ｇ
（0.0031モル）をトルエン15mlに溶かし、そし
てクロルギ酸−２・２・２−トリクロルエチル
エステル1.97ｇをゆつくりと加える。反応混合
物を次に窒素中70℃で21時間かきまぜ、その後
冷却する。トルエンと水とを加え、その混合物
を濃塩酸で酸性化し、そして有機相を分取す
る。これを水および濃塩化ナトリウム水溶液で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
濃縮する。油状の残留物として４−（７−ブロ
モ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−１
−ピペリジンカルボン酸−２・２・２−トリク
ロルエチルエステルが得られ、これはさらに精
製することなく次なる工程に使うことができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R₁は水素原子またはメチル基であり、Ｘ
   とＹとはそれぞれ水素原子であるか、またはR₁
   がメチル基であればＸとＹとは一緒になつてもう
   １つの結合を形成していることができるものとす
   る） で示されるテトラヒドロピリジン誘導体もしくは
   ピペリジン誘導体またはそれらの無機もしくは有
   機の酸との付加塩。 ２ 式（）で示される化合物が４−（７−ブロ
   モ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−１−
   メチル−１・２・３・６−テトラヒドロ−ピリジ
   ンまたはその酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３ 式（）で示される化合物が、４−（７−ブ
   ロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−１
   −メチル−ピペリジンまたはその酸付加塩である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式（）で示される化合物が、４−（７−ブ
   ロモ−５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）−ピ
   ペリジンまたはその酸付加塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。