DE2653147A1

DE2653147A1 - Tetrahydropyridin- und pyperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2653147A1
Application number: DE19762653147
Authority: DE
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1975-11-26
Filing date: 1976-11-23
Publication date: 1977-06-08
Also published as: CA1088940A; GB1565055A; ZA777068B; SU679136A3; DK532176A; FR2332754A2; DE2653147C2; MY8400093A; NZ182716A; AU1999576A; CH609054A5; JPS6156234B2; BE848720R; AU507722B2; SU680648A3; IE44084L; DD129328A6; CS205050B2; SE7613193L; SU682132A3

Description

CIBA-GEIGYAG, Basel, Schweiz 96531

4-8666/2/-Deutschland

Tetrahydropyridin- und Pyperidinderivate und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate rait wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie diese enthaltende therapeutische Präparate.

Die erfindungsgemässen neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

(D

in welcher R, Wasserstoff oder Methyl, und X und Y je Wasserstoff bedeuten, oder, falls R-. Methyl ist, auch

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Λ-

zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten können.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Sauren, sowie die Herstellung dieser Additionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I₉ das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-lmethylpiperidin und das 4-(7-Brom-5~methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht, hemmen sie an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv und reversibel deren Α-Form, nach oraler oder sübcutaner Verabreichung von Dosen ab 1,0 mg/kg im Falle der erst- und zweitgenannten Verbindung, während die zuletzt genannte Verbindung schon in Dosen ab 0,1 mg/kg wirksam ist. Zugleich zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-A-Hemmung weniger ausgeprägte, Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder sübcutaner Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisieren

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sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.

Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Θ (H)

Br

in welcher

Z^ ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines

mehrwertigen Anions bedeutet,

partiell zur entsprechenden Verbindung der" allgemeinen Formel I, in welcher R₁ Methyl und X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, reduziert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

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- R,

(III)

in welcher

R, Methyl oder Benzyl bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methy1endioxygruppe und der Trifluormethylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, katalytisch

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert, in welcher R₁ Methyl oder Wasserstoff und X und Y je Wasserstoff bedeuten,

oder

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

in welcher

Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Ac abspaltet, oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

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N-H (V)

Br

in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit Formaldehyd umsetzt, oder e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

N-CO-

in welcher

R Wasserstoff oder Niederalkoxy bedeutet und X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Formyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, und gewiinschtenfalls eine nach einem unter a) bis e) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel II gemäss a) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung

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des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel II in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemischen mit Wasser, allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit weiterreagieren lässt, wobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35⁰C, eingehalten wird. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird weiter unten erläutert.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III gemäss b) kann unter Verwendung von Üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder Dioxan und gegebenenfalls unter Zusatz von Bromwasserstoffsäure, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 100"C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Falls im Ausgangsstoff R, Methyl ist, wird die Hydrierung nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff, und falls R, eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe ist, die durch Wasserstoff ersetzt, d.h. hydrogenolytisch abgespalten werden soll, nach Aufnahme der doppeltmolaren

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Menge Wasserstoff abgebrochen. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III mit einer Methylgruppe als R, fällt unter die allgemeine Formel I und kann beispielsweise nach Verfahren a) hergestellt V7erden. Die weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. analog Verfahren a) unter Verwendung von entsprechenden Ausgangsstoffen, die anstelle der Methylgruppe am quaternären Stickstoffatom eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe enthalten, hergestellt werden.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinenen Formel IV ist der abspaltbare Rest Ac insbesondere ein Acylrest. Dessen Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse bzw. Solvolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV kann Ac z.B. eine beliebige organische Acylgruppe, z.B. eine niedere Alkanoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe oder eine Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zuganglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV gewährleisten und/oder relativ leicht abspaltbar sein. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acylgruppen Ac einerseits vor. allem Acylgruppen von Kohlensäure- und Thiokohlensäure-halbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen,z.B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl- und Tert.butoxycarbonylgruppej

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veiter die Phenoxycarbonyl- und die Benzyloxycarboiiylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und anderseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyancgruppe in Betracht.

Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen neuen Formel IV gemäss Verfahren c) kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem

Alkalihydroxid, insbesondere Natrium-" oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zwischen ca. 80° und 200⁰C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispieIsweise Aethylenglykol oder ein niederer Monoalkylather desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäss auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Butanol. Ferner lässt sich insbesondere die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Ac eine Cyanogruppe, d.h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organischwässrigen oder wässrigen Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%-iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure-Essigsäure-Gemisch auf ca. 6θ' - 100⁰C, vorzugsweise 60-7O⁰C, oder Kochen in verdünnter, z.B. 0,5-n. Salzsäure hydrolysieren.

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Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest ist z.B. der Tert.butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten v/erden kann.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Ac sind beispielsweise a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jod"äthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von.2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

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Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann auch eine SuIfonylgruppe, V7ie eine Kiederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z.B. Methänsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak,oder auch elektrolytisch abgespalten werden können.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel iv Xtfird weiter unten erläutert.

Als reaktionsfähige Ester des Methanols für die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäss Verfahren d) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere das Bromid oder das Jodid, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfonsäureester wie der Methansulfonsäureester, bzw. der Benzolsulfonsäure- und der p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von anderen starken Säuren, z.B. Schwefelsäureester, d.h. Dimethylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel V werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, sym. Collidin und vor allem Aethyldiisopropylamin, oder anorganische basische Stoffe, wie z.B. Natrium- oder Kalium-

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carbonat, und als Lösungsmittel z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Butanol, ätherartige· Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, niedere aliphatische Ketone wie Methyläthy!keton, und N-substituierte Säureamide wie Dimethylformamid oder
N,N₅N',N^f,N",N"-Hexamethylphosphorsäure-triamid. Die
Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0° und 200⁰C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120⁰C.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Formaldehyd können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70 und l00°C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder massig
erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol· oder Dioxan,
durchgeführt werden. Von den Verbindungen der allgemeinen
Formel V fällt diejenige mit Wasserstoffatomen als X und Y
unter die allgemeine Formel I und kann z.B. gemäss Verfahren b) oder c) hergesteilt werden. Analog Verfahren c) kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer zusätzlichen Bindung als X und Y aus entsprechenden Ausgangsstoffen, die ihrerseits ganz analog denjenigen der allgemeinen Formel IV erhältlich sind, hergestellt werden.

Die Reduktion der Formyl- bzw. Niederalkoxycarbonyl·-

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gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel VI gem'äss e) zur Methylgruppe erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diathylather, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100⁰C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmediumj falls diese unter 100⁰C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI wird weiter unten erläutert.

Die nicht bereits unter die allgemeine Formel I fallenden und nicht bereits besonders erwähnten Ausgangsstoffe für die obengenannten Verfahren lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin herstellen. Letztere Verbindung kann ihrerseits beispielsweise hergestellt werden, indem man 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd mit einem 4-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere 4-(Chlormethyl)- oder 4-(Brommethyl)-pyridin, in Gegenwart eines s'äurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, sowie gegebenenfalls Natrium- oder Kaliumiodid unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, umsetzt, wobei zusätzlich zur Aetherbildung zum intermediären 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-S-brom-S-methoxybenzaldehyd auch unter Wasseraustritt die Bildung des Benzofuranringes

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erfolgt. - Jf.

Aus dem 4-(y-Brom-S-methoxy-Z-benzofuranyl)-pyridin erhält man in an sich bekannter Weise durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern des Methanols, z.B. den im Zusammenhang mit Verfahren d) genannten, die Verbindungen der allgemeinen Formel II. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Aethylmethylketon, Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 100° durchgeführt werden.

Durch Quaternierung des 4-(7-Brom-5-methoxy-2-

benzofuranyl)-pyridins mit reaktionsfähigen Estern des Benzylalkohols oder von entsprechend der unter der Formel III gegebenen Definition für R, substituierten Benzylalkoholen erhält man in analoger Weise quaternäre Pyridiniumverbindungen die anstelle der Methylgruppe eine gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe aufweisen und, wie bereits erwähnt, analog Verfahren a) zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III für das Verfahren b) reduziert werden können.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäurehalbesters oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist, lassen sich beispielsweise aus dem unter die allgemeine Formel I fallenden 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methylpiperidin oder aus analogen Verbindungen, die anstelle der Methylgruppe eine andere leicht abspaltbare Gruppe, wie die

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Allyl- oder Benzylgruppe aufweisen,durch Umsetzung mit Chlorämeisensäure-estern oder -thio-estern, vor allem mit Chlorameisensäure-äthylester, -tert.butylester, -benzylester, -phenylester oder ChlorthioameisensMure-S-methylester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme, z.B. in Toluol oder Benzol bei deren Siedetemperatur herstellen. Anstelle der vorgenannten Kohlensäurederivate kann man z.B. auch Carbonsäurehalogenide wie z.B. Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Methylgruppe oder einer andern abspaltbaren Gruppe meist energischere Bedingungen und ist weniger vollständig als z.B. bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und insbesondere Bromcyan.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff als X und Y erhält man beispielsweise in an sich bekannter Weise aus dem 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin durch Umsetzung mit Ameisensäure-Essigsäure-Anhydrid bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 10O⁰C, vorzugsweise bei ca. 50⁰C, oder Erwärmen mit einem Ameisensäure-niederalkylester, insbesondere mit Ameisensäuremethylester, bzw. Umsetzung mit einem Chlorameisensäureniederalkylester, insbesondere -methylester oder -äthylester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Kalium-

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carbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel bei massig erhöhten Temperaturen. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI mit Wasserstoff als X und Y und Niederalkoxy, insbesondere Aethoxy oder Methoxy, als R^, kann man z.B. auch aus entsprechenden Verbindungen mit einem leicht abspaltbaren Rest in 1-Stellung, wie z.B. 1-Allyl- oder l-Benzyl-4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin durch Umsetzung mit Chlorameisensäureniederalkylestern auf die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV angegebene Weise erhalten. Analog können auch aus dem unter die allgemeine Formel III fallenden l-Benzyl-4-(7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin oder aus der entsprechenden 1-Allyl- oder 1-Methyl-verbindung Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer zusätzlichen Bindung als X und Y und Niederalkoxy als Rp hergestellt werden.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

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Andererseits können die nach dem erfindungemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren Übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten"Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel tel sind z.B* Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, AethylmethylketonjAceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Sa'ureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht .toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit. Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfon~ säure, 2-Hvdroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure,

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"Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet: werden.

Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,01 mg/kg und 1,0 mg/kg für

Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5 bis 10 mg eines erfindungsgema'ssen Wirkstoffes.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 0,5 und 10 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annhembaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten

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Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemisehen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₉S₃O ) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyä'thylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polya'thylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch GeIatine-Rektalkapsein, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polya'thylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

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Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,1-2 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 25,0g 4-(7~Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid werden mit 300,80 g Lactose und 269,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 100 mg Gewicht und 2,5 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 50,0 g 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-4-methylpiperidin-hydrochlorid, 175,90 Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10*000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g

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Farbstoff und 1₃5 g Titandioxid Überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 100 mg und enthalten je 5 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 1,0 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 1,0 g 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)--piperidinhydrochlorid mit 2,57 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmassig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. von 1,2 mm Maschenweite) _v . Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grb'sse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 1,0 g 4- (7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinehydrochlorid und 169.0 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 10 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 2,0 g 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 0,2 %-ige Lösung von 2,0 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der ■ neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 31,2 g (0,07 Mol) 4-(7-Brom-S-methoxy^-benzofurany^O-l-methyl-pyridinium-jodid in 200 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10,7 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung -20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 73-77° erhält. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aether-Tetrahydrofuran bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 247-250°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 75,5 g (0,327 Mol) 3-Brom~5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 Mol) 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid 194 g Kaliumcarbonat und 15 g Kaliumiodid werden in 320 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 20 Stunden auf 150° unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktioiisgemisch auf ca. 50° gekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Filterrückstand wird mit 200 ml Dimethylformamid auf 100° erwärmt und abgenutscht, und der neue Filterrückstand mit Dimethyl-

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formamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum auf 80° von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (Aktivität II, Neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin, das nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 149-152° schmilzt, b) 23,4 g (0,767 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml Aethylmethylketon gelöst und mit 11,5 ml Methyljodid 15 Stunden bei ca. 50° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf -6° abgeküht und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Aether-Petroläther nachgewasehen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy-2~benzofuranyl)-1-methyl-pyridinium-jodid schmilzt bei 260-265° und kann direkt weiterverarbeitet werden.

Beispiel 2

25,1 g (0,078 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 970 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platindioxid-Katalysator und 13,1 g wässriger 48 %-iger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 25° und unter Normaldruck solange hydriert, bis ca. 100% der theoretisch benötigten Wasserstoff·: menge aufgenommen sind. Die Hydrierung wird unterbrochen, der

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Katalysator abfiltriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Aethylacetat und wässriger 2-n. Ammoniaklösung verteilt, die Aethylacetat-Phase abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (Kurzweg) destilliert. Die bei 180-200° und 0,1 Torr übergehende Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylmethylketon bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 231-234°.

Beispiel 3

13,0 g (0,04 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-piperidin werden in 240 ml Toluol gelöst. 20,7 g Chlorameisensäure-äthylester werden langsam, unter starkem Stickstoffstrom zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids, zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden bei 60° gerührt, abgekühlt, genutscht und der FilterrUckstand mit 240 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 250 ml Wasser, 250 ml einer 10 %-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 250 ml Wasser, 250 ml Wasser, 250 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyIVl-piperidincarbonsäure-ä thy !ester ist ein OeI, welches dünnschichtchrornatographisch rein ist und ohne zusätzliche Reinigung weiter verarbeitet

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werden kann.

7,6 g (ca. 0,02 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsa'ure-äthylester werden in 80 ml Aethylenglykol gelöst. Nach Zugabe von 19,4 g 86%-igem Kaliumhydroxyd wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 18 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 100°abgekühlt, mit 80 ml Toluol verdünnt und dann auf 20° abgekühlt. Die organischen Phasen werden zuerst zweimal mit je einem Liter Wasser, dann viermal mit je 200 ml einer 10 zeigen Lösung von Methansulfonsaure in Wasser extrahiert. Hierauf wird die methansulfonsä'ure Lösung durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin zurückbleibt,-welches beim Erkalten erstarrt. Aus der Base wird das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff in Methanol bereitet und aus Methanol-Aether umkristallisiert, worauf es bei 242-243° schmilzt,

Beispiel 4

66,8 g (0,20 Mol) 4-(7~Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonitril werden in 400 ml 0,5 n. Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die klare Reaktionslösung wird mit konz. wässriger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte \jer~ den mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im

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Wasserserahlvakuum eingedampft. Man erhält das 4-(5-Methoxy-7-bromobenzofuranyl-2)-piperidin als OeI, das beim Stehenlassen kristallisiert, Smp. 66-68°. Das aus der obigen Base mit methanol is eher Salzsäure hergestellte 4-(5-Methoxy-7-bromo-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid wird aus Methanoi-Aether kristallisiert, Smp. 242-243°.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer Lösung von 88,0 g (0,272 Mol) 4-(7-Brom-5-

methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyIpiperidin in 1000 ml Benzol wird innerhalb 15 Minuten bei Raumtemperatur eineLösung von 31,6 g (0,299 Mol) Bromcyan in 500 ml Benzol zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gut mit Wasser gewaschen und anschliessend eiskalt mit 2-n. Salzsäure ausgezogen. Die verbleibende Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum völlig eingedampft. Das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonitril kristallisiert beim Stehenlassen. Durch Umkristallisation aus Aether-Petrοlather erhält man Reinsubstanz vom Smp. 94-96°.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 0,8 g (0,00165 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsaure-2,2,2-trichloräthylester in einem Gemisch von 7,2 ml Essigsäure und 0,8 ml Wasser wird auf 5° abgekühlt und unter Rühren portionenweise mit 0,64 g Zinkpulver versetzt. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 2-n. Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumsulfatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Als Eindampfrückstand erhält man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin als gelbes OeI. Dieses wird in Aethylacetat gelöst und ätherische Salzsäure zugefügt, bis das Gemisch sauer reagiert. Dann wird es abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und mit Aether gewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid schmilzt bei 229-230° .

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

a) 1,0 g (0,0031 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy~2-benzofuranyl)-l-methylpiperidin werden in 15 ml Toluol gelöst und langsam mit 1,97 g Chlorameisensäure~2,2,2-trichloräthylester versetzt. Hierauf wird das Gemisch 21 Stunden bei 70° unter Stickstoff gerührt und dann abgekühlt. Man fügt Toluol und Wasser zu, säuert mit konz. Salzsäure an und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit Wasser und konz. wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand ist 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsäure~2,2, 2-trichloräthylester, der ohne zusätzliche Reinigung weiterverarbeitet werden kann.

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Claims

2653U7

Patentansprüche

^ V. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydropyridin-

und Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I

(D

Br

in welcher

R, Wasserstoff oder Methyl, und

X und Y je Wasserstoff bedeuten, oder, falls R₁ Methyl ist, auch zusammen eine zusätzliche Bindimg bedeuten können,
und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen . Säuren, dadurch' gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Θ (ID

in welcher

Z^' ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines

mehrwertigen Anions bedeutet,

partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R-, Methyl und X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, reduziert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

^709823/1022 OR₁QlNAL

2653U7

(in)

Br

in welcher

R-. Methyl oder Benzyl bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxygruppe und der Trifluormeth-ylgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können, katalytisch

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert, in welcher R, Methyl oder Wasserstoff und X und Y je Wasserstoff bedeuten,

oder

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

in welcher

Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Ac abspaltet, oder

d) ei.ne Verbindung der allgemeinen Formel V

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Br

in welcher X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit Formaldehyd umsetzt, oder e) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in welcher EL· Wasserstoff oder Niederalkoxy bedeutet

und X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Formyl- bzw.. Alkoxycarboxylgruppe reduziert, und gewUnschtenfalls eine nach einem unter a) bis e) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin und seine Sä'ureadditionssalze nach einem der Verfahren a), d) oder e) herstellt.

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2653U7
3. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methylpiperidin und seine Säureadditionssalze nach einem der Verfahren b), d) oder e) herstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und seine Säureadditionssalze nach einem der Verfahren b) oder c) herstellt.
5. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R.. , X und Y die dort definierte Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze.
6. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin und seine Säureadditionssalze.
7. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)l-methyl-piperidin und seine Säureadditionssalze.
8. 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und seine Säureadditions salze.
9. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Gemlitsdepressionen, gekennzeichnet.durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R,, X und Y die dort definierte Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz

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2653U7.

einer Verbindung der allgemeinen Formel I, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.
10. Therapeutische Präparate gemäss Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben.
11. Therapeutische Präparate gemäss Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyI)-I-methyl-piperidin oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz desselben.
12. Therapeutische Präparate gemäss Anspruch 9, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin oder an einem pharmazeutisch annehmbaren SMureadditionssalz desselben.

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