<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thiepinderivate.
Thiepinderivate der allgemeinen Formel :
EMI1.2
in welcher X die Methoxy- oder Methylthiogruppe bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie ihre Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim "test de la traction". Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf.
Im Verhältnis zu den genannten zentraldämpfenden Eigenschaften ist ihre kataleptische Eigenwirkung gering. Diese Wirkungsqualität, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domenjoz und W.
Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. 120,450 (1959) und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17,561 (1967)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungsund Erregungszuständen.
Zur erfindungsgemässen Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert oder hydrogenolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse oder reduktiver Spaltung durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.
Durch Hydrolyse in das Wasserstoffatom überführbare Reste Y sind beispielsweise Acylreste, z. B. niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, wie z. B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-oder die Benzyloxycarbonylgruppe, oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z. B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen
<Desc/Clms Page number 2>
Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.
Durch reduktive Spaltung in das Wasserstoffatom überführbare Gruppen Y sind z. B. Arylmethylgruppen, wie die Benzylgruppe, Diarylmethylgruppen, wie die Diphenylmethylgruppe, oder Arylmethoxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe. Die reduktive Spaltung kann mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sulfidierten Edelmetallkatalysators auf einem geeigneten Träger vorgenommen werden, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart von sulfidiertem Palladium oder Platin auf Kohle.
Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II können z. B. ausgehend vom, in der Literatur bekannten 8-Methoxy-oder 8-Methylthio-10-chlor-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f]thiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindungen beispielsweise mit 1-Piperazincarbonsäureestern, z. B. mit dem Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4- (S-Methoxy-10, 1l-dihydro-dibenzo[b, f]-
EMI2.1
Verbindungen der allgemeinen Formel 11, die in 4-Stellung des Piperazinrings, z. B. durch eine niedere Alkanoyl-, z. B. die Acetyl-, durch eine Arylcarbonylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, oder durch eine Arylmethylgruppe, z. B. die Benzylgruppe, substituiert sind, können z. B. analog durch Umsetzung von
EMI2.2
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0, 1 mg/kg und 10, 5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Die Dragée-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln, aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (NaSOg) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch GelatineRektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
<Desc/Clms Page number 3>
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-5%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilsisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern : a) 250 g 8-Methoxy-10- (1-piperazinyl)-10, ll-dihydrodibenzo [b, f] thiepin-dihydrochlorid werden mit 175, 80 g Lactose und 169, 70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.
Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2, 50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10. 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
EMI3.1
dem Trocknen mit 56, 60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2, 50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10. 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502, 28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0, 22 g Farbstoff und 1, 5 g Titandioxid überzogen und getrocknet.
Die erhaltenen Dragées wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff. c) Um 1000 Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 8-Methoxy-10- (1- piperazinyl)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-dihydrochlorid mit 248, 0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2, 0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V).
Das Granulat mischt man mit 10, 0 g getrockneter Maisstärke und 15, 0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1. d) Man bereitet eine Suppositoriengrundmasse aus 2, 5 g 8-Methylthio-10- (1-piperazinyl)-10, ll- dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-hydrochlorid und 167, 5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt. e) Eine Lösung von 25 g 8-Methylthio-10- (1-piperazinyl)-10-, ll-dihydro-dibenzo [b, f]thiepin-hydro- chlorid in 11 Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2, 5%ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) 42, 0g roher 4- (8-Methylthio-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-1-piperazin- carbonsäureäthylester werden in eine Lösung von 64, 0 g Kaliumhydroxid in 400 ml abs. Äthanol eingetragen. Man kocht das Reaktionsgemisch 16 h unter Rückfluss. Anschliessend destilliert man das Äthanol aus dem Gemisch ab, giesst den Rückstand auf Eiswasser und extrahiert die Suspension mit Äther-Methylenchlorid (2 : 1). Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, bis der pH-Wert auf 8 eingestellt ist. Dann trocknet man die organische Lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml abs. Aceton aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus 96%igem Äthanol-Äther umkristallisiert.
Das erhaltene reine 8-Methylthio-10-
EMI3.2
b) 26, 9 g (0, 092 Mol) 8-Methylthio-1O-chlor-lO, 1l-dihydro-dibenzo[b, f]thiepin vom Smp. 106-109 werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und 47, 4 g (0, 3 Mol) 1-Piperazincarbonsäureäthylester zugefügt. Das
EMI3.3
carbonsäureäthylester wird analog Beispiel 1 b) aus 8-Methoxy-10-chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin und 1-Piperazincarbonsäureäthylester hergestellt.
EMI3.4
mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt.
Nach Umkristallisation aus Äthanol-
<Desc/Clms Page number 4>
Essigsäureäthylester schmilzt das 8-Methoxy-10- (l-piperazinyl)-10, l l-dihydro-dibenzo [b, f] thiepin-di- hydrochlorid bei 179-1810.
EMI4.1
Beispiel 4 : a) 4, 9 g (0, 01 Mol) 8-Methoxy-1O- (4-benzyl-l-piperazinyl) -10, 1l-dihydro-dibenzo[b, f]- thiepin-dihydrochlorid werden in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium-Kohle (5% Palladium auf Aktivkohle) bei 200 und 1-2 atm Wasserstoffdruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 8 h beendet. Der Katalysator wird abfiltriert, mit heissem Äthanol ausgewaschen, und die vereinigten Filtrate werden zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Benzol und 2 n Natronlauge geschüttelt und die benzolische Lösung dann mit 1-mol. wässeriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässerige Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mitÄther-Methylenchlorid (2 : 1) ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel unter Vakuum wird die erhaltene Base in Aceton gelöst und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Dihydrochlorid ausgefällt. Die Umkristallisation aus Äthanol-Essigsäureäthylester liefert das reine 8-Methoxy-10- (1-piperazinyl)-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f]-
EMI4.2
(4-benzyl-l-piperazinyl) -1O, II-dihydro-dibenzo-[bf,]-thiepin wird wie folgt hergestellt : b) Einer Lösung von 7, 0 g (0, 0256 Mol) 8-Methoxy-l0-chlor-l0, 1l-dihydro-dibenzo[b, f]thiepin in 40 ml abs. Benzol werden 18, 0 g (0, 12 Mol) 1-Benzylpiperazin zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach 20stündigem Kochen unter Rückfluss auf 200 ml Eiswasser gegossen und nach Zugabe von 25 ml 2 n Natronlauge mit Benzol ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann mit 60 ml l-mol. wässeriger Methansulfonsäurelösung ausgezogen. Die saure, wässerige Lösung wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther-Methylenchlorid (2, 1) ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Das
EMI4.3
vom Schmelzpunkt 220-222 hergestellt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.