DE1959400A1

DE1959400A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

Info

Publication number: DE1959400A1
Application number: DE19691959400
Authority: DE
Inventors: Hans Blattner; Schindler Dr Walter
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1968-12-19
Filing date: 1969-11-26
Publication date: 1970-07-02
Also published as: GB1295678A; SE370397B; JPS5022558B1; AT293403B; FR2026513A1; HU162796B; MY7600091A; FR2026513B1; SE352087B; PL80396B1; US3786045A; FI50982B; GB1295679A; KE2605A; BG17311A3; PL70352B2; DK126202B; AT294103B; IE33863L; IL33434A

Description

J. R.Geifiy A (ά., CH-400D;paset

4-2955*

Dr. F. Zumstein sen. - Dr." mnn

Dr.R.Koenigsberger - Dipl. Phys. äolzbauer

Dr. F. Zumstein jun.

Patentanwälte

8 München 2, Bräuhausstraß· 4/III

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepin-

derivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Azepinderivate der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

Wasserstoff, die Methyl-, Aethyl- oder die Propyl-

gruppe

Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl- und

die Allylgruppe bedeuten

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. Λ ■ ' 1359400

sowie ihre Additions salze mit anorganischen oder organischen Säuren sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen, insbesondere Verbindungen, deren Rest R^ .eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze solcher Verbindungen, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler₅ rektaler und parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z.B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Wirkung von Narcotica, antagonisieren die Wirkung von Amphetamin, wirken beim "test de traction", wirken antiemetisch, serotoninantagonistisch an der Rattenpfote, analgetisch im Strecktest und senken die Körpertemperatur. Ferner weisen sie Antihistamin-Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche [vgl. R. Domen j oz und W. Theobald, Arch.Int.Pharmacodyn. 120, 450 (1959), W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967) und W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelforsch. 8^, 18 (1958)] erfasst werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Rj beispielsweise als Alkylgruppe: die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, oder die Butylgruppe.

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3 19 59 A 00-

Zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(ID

in welcher

R,¹ die Bedeutung von R.mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Rest, der mittels Hydr-olyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann,

mit einem Arain der allgemeinen. Formel III,

/H

N—H

(III)

in welcher Rr, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat Uiii, hydrolysiert nötigenfalls das Reaktionsprodukt, wenn R₁ ' einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch VJasserstoff ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz über.

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Die Bis-brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Lösungsmitteis umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind^ beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.

Bei der erfindungsgemessen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten, die an überschüssige Base der allgemeinen Formel III gebunden werden.

Durch Hydrolyse in das Wasserstoffatom überführbare lesie R-^! sind beispielsweise Acylreste, z.B. niedere ILi.ka?iöy!gruppen_s wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgmppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-äi Ae. thoxy carbonyl- oder die Phenoxy carbonyl- ' gruppe» Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, z.B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungs-

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mittel, wie z.B. Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkylät eines solchen Glykole und insbesondere in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, durchgeführt werden. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch in saurem Medium, z.B. in alkanolischer Salzsäure, oder mit Hilfe von Bromwasserstoff in Wasser oder Eisessig erfolgen.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II, das 5-Methyl-10,ll-bis-brotnmethyl-5H-dibenz[b,f ]azepin, wird beispielsweise wie folgt erhalten,: Man geht von 5-Methyl-5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on aus, welches man mit Natriumamid in das 11-Natrium-derivat überführt. Das Natriumderivat wird mit Methyljodid zum 5,11-DimethyI-5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on methyliert. Das Methylierungsprodukt liefert nach Grignard mit Magnesium und Methyljodid das 5,10,11-Trimethyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-10-ol, welches mit Hilfe von Polyphosphorsäure zum 5,10,ll-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin dehydratisiert wird. Schliesslich bromiert man das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid,

Eine Gruppe von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sind solche Verbindungen, die in 5-Stellung durch einen Acylrest, z.B. die Acetyl-, die Methoxycarbonyl- oder Aethoxycarbonylgruppe, substituiert sind.

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.■■■·- 6 -

Das 5-Acetyl-lO, ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b, fJazepin wird z.B. erhalten, wenn man das 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz [b,f]azepin (vgl. Geigy A.G., USA Patentschrift No.3,130,191) mit Acetylchlorid zum 5-Acetyl-lÖ,ll-dimethyl-5H-dibenz [b,f]azepin acetyliert und das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid bromiert.

Weitere 5-Acy!derivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

Nach einem zweiten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV,

(IV)

in welcher

1*2 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat,, vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel V

R₁ ¹ - OH (V)

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tr·, welcher R,¹ die unter Formel I angegebene Bedeutung von R^ mit Ausnahme von Wasserstoff hat, alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt..

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV werden a«alr>g dem Verfahren 1 hergestellt, indem man 5-Acyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und die erhaltenen Acyl-verbindungen hydrolysiert. Hydrolysierbare Acylreste sind z.B. niedere Alkanoy!gruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure, wie z.B. die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl- oder die Phenoxycarbonyl-gruppe. Die Hydrolyse kann-'mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxids, z.B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittels wie z»B» Aethylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederer. Monoalkylather eines solchen Glykols und insbesonder.. In einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol. thirchgeführt werden. Ferner kann die Hydrolyse z.B. auch in saurem Medium, z.B. in alkanoliseher Salzsäure₉ odi r mit Hilfe von Bromwasserstoff in Wasser oder Eise^tfig erfolgen.

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Die 5-Acyl-lO,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepinverbindung der allgemeinen Formel II wird z.B. wie im Anschluss an Verfahren 1 bereits beschrieben, im Falle der Acetyl-verbindung erhalten, wenn man das 10,11-DimethyI-5H-dibenz[b,fjazepin (vgl. Geigy A.G., US Patentschrift No.3,130,191) mit Acetyl-chlorid zum 5-Acetyl-lO,11-dimethyl-5H-dibenz[b,fJazepin acyliert und das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid :

bromiert. Weitere Acylderivate der allgemeinen Formel II können analog hergestellt werden.

Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in welcher 1L· die unter Formel I angegebene Bedeutung und R- einen Alkanoylrest bedeutet, mittels Diboran, in einer ätherartigen Flüssigkeit reduziert und führt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenfall s in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure um.

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Als Reaktionsmedium dient beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenglykolcii.methyläther oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 100°, und die Reaktionsdauer zwischen ca. 30 Minuten und 25 Stunden. Das Diboran wird z.B. aus Bortrifluorid-ätherat und Natriumborhydrid entweder in einer separaten Apparatur entwickelt und in das Reaktionsgemisch eingeleitet oder in situ gebildet.

Ausgangstoffe der allgemeinen Formel VI, in denen Ro als Alkanoylrest die Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppe bedeuten kann, werden analog dem ersten Verfahren und den Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allegemeine Formel IV dargestellt, indem man 5-Alkanoyl-lO,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepinverbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt.

Die 5-Alkanoyl-lO,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f] azepin-verbindung der allgemeinen Formel II wird z.B. erhalten, wenn man das 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f3 azepin (vgl. Geigy A.G., U.S. Patentschrift Mo.3,130,191) mit einem Alkanoylchlorid zum 5-Alkanoyl-lO,11-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin acyliert und das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimid bromiert.

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Nach einem vierten Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert Und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenefalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VII ist " Ac insbesondere der Acylrest der Cyansäure, der Chlorameisensäure, eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters, einer niederen Alkancarbonsäure oder einer Arencarbonsäure. Als Beispiels fllr Acylreste Ac seien die Cyano-, Chlorcarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl-, Tert.butoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methoxythiocarbonyl-, Methylthio-thiocarbonyl-, Acetyl- und Benzoylgruppe genannt.

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Die Hydi'olyse von Verbindungen der allgemeinen Formel VlI erfolgt beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen solcher Verbindungen in einer alkanolischen oder wässrig-alkanolischen Alkalihydroxidlösung, z.B. durch Kochen in einem Gemisch von kalium- oder Natriumhydroxid mit Aethanol oder Methanol und wenig Wasser. Anstelle von niederen Alkanolen kann man auch andere, hydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel, wie Aethylenglykol und dessen niedere Monoalkyläther, verwenden. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel VII, in denen Ac durch CN, den Acy!rest der Cyansäure, verkörpert ist, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in organisch-wässrigem oder wässrigem Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 487=- iger Brorawasserstoffsäure auf ca. 60-70° hydrolysieren.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII werden ihrerseits beispielsweise aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

^Rl

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in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat,

und R, eine niedere Alkylgruppe, die Allyl- oder Benzylgruppe ⁴ hergestellt

bedeutet, indem man auf die genannten Verbindungen ein organisches Acylhalogenid, beispielsweise ein Halogencyan, insbesondere Bromcyan, weiter Phosgen, einen Chlorameisensäurealkylester, den Chlorameisensäure-phenylester oder -benzylester, das Chlorid oder Bromid einer niederen Alkansäure oder der Benzoesäure, insbesondere Acetylchlorid, Acetylbromid oder

P Benzoylchlorid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur einwirken lässt> wobei gemäss der von Braun-Reaktion die gewünschte Acylierung unter Freisetzung des der Gruppe R entsprechenden Alkyl-, Allyl- bzw. Benzyl-halogenids eintritt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Benzol, oder gegebenenfalls auch in einem Ueberschuss an einem als Reaktionsmedium geeigneten Acylhalogenid durchgeführt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII werden wiede-

" rum analog dem ersten Verfahren hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel IX,

R_x
I⁴ N H (IX)

I
H

in welcher R, eine niedere Alkyl-, die Allyl- paa die Benzyl gruppe bedeutet, umsetzt.

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Die Bis-brommethyl-verbindungen der allgemeinen Formel II werden mit den freien Basen der allgemeinen Formel IX in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, niedere Alkanole, ' wie Methanol oder Aethanol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Aether oder Dioxan, sowie niedere Alkanone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Diäthylketon.

Bei der erfindungsgemässen Umsetzung von einem Moläquivalent Bis-brommethyl-verbindungen mit einem Moläquivalent freien Basen werden zwei Moläquivalente Bromwasserstoff abgespalten, die an Überschüssige Base der allgemeinen Formel IX gebunden werden.

Ein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II, das 5-Methyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin, wird beispielsweise wie folgt erhalten: Man geht von 5-Methyl-5,lldihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on aus, welches man mit Natriumamid in das 11-Natrium-derivat überführt. Das Natriumderivat wird mit Methyljodid zum Sjll-Dimethyl-Sjll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on methyliert. Das Methylierungsprodukt liefert nach Grignard mit Magnesium und Methyljodid das 5,10,ll-Trimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-10-ol, welches mit hilfe von Polyphosphorsäure zum 5,10,11-Trimethyl-5H-dicenz(b,fJazepin dehydratisiert wird. Schliesslich

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bromiert man das Reaktionsprodukt mit N-Brom-succinimld.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in Üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. ^w . Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind ζ.B. Methanol, Aceton, Methylethylketon, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoff säure, Br.omwasserstof fsäure, Schwefelsäure, ·

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Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsaure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Malein säure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Handelsäure i Enbonsäure verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,1 mg/kg und 10,5 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees*, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 3.-90$ einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, J&nnit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie fäagnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen,su Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kernen überzieht man beispielsweise mit konzentrierten ZuckerlÖsungen,

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welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder.mit einen Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (ilapSpOt-) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen S₉B., Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppoöitoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben und einer Grundmaase bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlen-

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Wasserstoffe.

Ampullen zur parenteral^ insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5-5?»» gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften so!)/on die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 2-Aethyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo['b,f jpyrrolo

-hydrochlorid

[3,4-d]azepin werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10¹OOO Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünsentenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g 2-Aethyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]

-hydrochlorid
pyrrolo[j5»4-d]azepin, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'0OO Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit

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einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6g Schellack, 10 g arabischein Gummi,· 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

c) Um lOCO Kapseln mit je 25 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 25 g 2-Propyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b_sf]

-hydrochlorid

pyrrolo[3»4-d]azepin mit 248,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung

.'■■■-... und

gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 2,0 g Gelatine granuliert durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V)'. Das Granulat mischt man mit 10,0· g getrockneter Maisstärke "und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in lOOO Hartgelatinekapseln der Grosse 1.

d) Man bereitet eine Suppositoriengrundniasse aus 2,5 g

-hydrochloric 2-Propyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoffgehalt.

e) Eine Lösung von 25 g 2-Aethyl-8-methyl-l,2,3,S-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[2,3-d]azepin-hydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle enthält eine 2,5/°~ige Lösung von 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 ·

' a) 35 g 5-Acetyl-10,ll-bis-bromraethyl-5H-dibenz[b,f] azepin werden in 250 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 5-15° zu einer Lösung von 20 g Methylamin in 180 ml abs. Benzol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei 40 , kühlt es auf 20 ab und gibt auf einmal 25 ml Wasser dazu. Die organische Phase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Rotationsverdampfer vollständig eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methyl-8-acetyl-l,2,3_i8-tetrahydrodibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin, ist ein viskoses OeI, das als Rohprodukt weiterverarbeitiet wird.

b) 23 g^-Methyl-e-acetyl-l^^.e-tetrahydro-dibenzo [b,f]pyrrolo[3»4-d]azepin (Rohprodukt) werden mit 115 ml 20$-iger äthanolischer Kalilauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man das Gemisch auf 20° ab und nutscht das ausgefallene Rohprodukt ab. Das erhaltene 2-Methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b_tf]pyrrolo[3ι4-djazepin schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 233-234°; 14" g der

erhaltenen Base werden in 80 ml abs. Aceton gerührt und mit 11,3 ml 5-n. abs. äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt; Smp. defj Hydrochloride nach Umkristallisieren aus Aethanol 233-236°.

Der Ausgangsstoff, das 5-Acetyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibonz[b,fJazepin, wird wie folgt hergestellt:

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c) Zu einer Lösung von 98 g 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz [b,f]azepin (vgl. Geigy A.G., USA Patentschrift No. 3.130.191) vom Smp. 131-132° in 295 ml Toluol lässt man innerhalb 30 Minuten unter Rühren 39»5 g Acetylchlorid zutropfen. Man kocht anschliessend das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Ruckfluss, dampft es im Vakuum ein und löst den Rückstand in Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet fe und eingedampft. Der Rückstand, .der aus Petroläther umkristallisiert wird, liefert das 5-Acetyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f) azepin vom Smp. 109-111 ;

d) 101 g 5-Acetyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,fjazepin werden in einem Liter Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 133 g N-Brom-succinimid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Y/att-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch, zum Sieden erwärmt. Man hält solange im Sieden, bis alles N-Brom-succinimid umgesetzt ist. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0° ab Ψ und lässt 200 ml V/asser zulaufen. Das ausgefallene kristalline

5-Acetyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 175-176 wird abgesaugt;

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Beispiel 2

Analog Beispiel 1 a und b) stellt man folgende Zwischenprodukte bzw. Endprodukte her:

a) aus 23 g 5-Acetyl-lO,ll-bis-broffiinethyl-5H-dibenz[b,f]azepin und 15 g Aethylamin in 135 ml abs. Benzol das Zwischenprodukt 2-Aethyl-8~acetyl-l ,2,3,8-tetrahydro«dibenzo [b,f]pyrrolo[3,4-d ] azepin (Rohprodukt) . und durch

nachfolgende Verseifung das Endprodukt 2-Aethyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f ]pyrrolo[3,4-d]azepin von Smp. 209-211 (aus Benzol); -Sap. 260-264°

(aus Aethanol);

b) aus 37,5 g 5-Acetyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,fjazepin und 15 g Propylamin in 135 ml abs. Benzol das Zwischenprodukt 2~Propyl-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 2-Propyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp. 181-182 (aus Benzol); Hydrochlorid Smp. 253-256° (aus Aethanol);

c) aus 37,5 g 5"Acetyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin und 15 β Allylamin in 135 ml abs. Benzol das Zwischenprodukt 2-Allyl-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b_t f]pyrrolo[3,4-d] azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 2-AlIyI-I,2,3,8-tetrahydro-

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dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp.174-176° (aus Benzol); Hydrochlorid Smp. 245-249° (aus Aethanol), und

d) aus 29,5 g 5-Acetyl-lO, ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b, f ]azepin und 26 g Butylamin in 150 rnl abs.Benzol das Zwischenprodukt 2-Butyl-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 2-Butyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b, f]pyrrolo[ 3,4-d]azepia vom Smp,156-158° (aus Aethanol); Hydrochlorid, Smp.230-234° (aus Aethanol);

e) aus 29,5 g 5-Acetyl-lO, ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b, f ] azepin und 22 g Isopropylamin in 150 ml abs.Benzol das Zwischenprodukt 2-Isopropyl-8-acetyl-l,2^ 3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo(3,4-dJ azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt 2-Isopropyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin vom Smp. 197-198° (aus Benzol); Methansulfonat, Smp. 282-285° (aus Aethanol).

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Beispiel 3

. a) 14 g 5-Methyl-lO,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f] azepin werden in 60 ml abs. Benzol gelöst und innerhalb einer Stunde bei 32-34° unter Rühren zu einer Lösung von 30 g Methylf*ri.n ±_n 270 ml Methanol getropft. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 50° weiter und destilliert das Lösungsmittel und das überschüssige Methylamin anschliessend ab. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die Suspension mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser ge-' waschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Den Salzsäuren Extrakt stellt man mit konz. Ammoniak phenolphthalein-alkalisch und extrahiert die ausgefallene Base mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand_t das 2,8-Dimethyll_t2_f3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3_f4-d]azepin, wird aus

Aethanolumkristallisiert und schmilzt bei 120-121°; das Oxalat, Smp.230-232°.

3,5 g der erhaltenen Base werden in 20 ml abs. Aet]äa»eri^ gelöst"., und 1,09 g Oxalsäure zugefügt. Die OxajÄätrregeht in Lösung und das Oxalat kristallisierenach dem Abkühlen auf 0 aus. Nach dem Urnkj?ärs*tallisieren aus Aethanol schmilzt das Oxalat

Der Ausgangsstoff, das 5-Methyl-10,ll-bis-brominethyl-5H-d2bt:nz[b'_fflazepin, wird wie folgt hergestellt:

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ifr

b) Zu einer Lösung-von 223 g 5-Methyl-5»ll-dihydro-lOH--dibenz[b,f]azepin-10-on in 1,5 Liter abs. Benzol wird innerhalb einer Stunde unter starkem Rühren eine Suspension von 43 g Natriumamid in 120 ml Toluol bei 65-75° getropft und anschliessendas Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf kühlt man die Suspension auf 45-50 ab, tropft bei dieser Temperatur innerhalb 2 Stunden 221 g Methyljodid zu und rührt 16 Stunden bei 45-5.0 weiter. Das Reaktionsgemisch wird nun auf 5-10 abge- UL kühlt und vorsichtig mit 250 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf ca. 400 ml eingeengt. Zu dieser konzentrierten Lösung gibt man 200 ml Petroläther, worauf das 5»ll-Dimethyl-5,lidihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-l0-on vom Smp. 128-130° auskristallisiert; .

c) Zu einer GrignardlÖsung, die aus 47 g Magnesium, 273 g Methyljodid und 540 ml abs. Aether bereitet wird, lässt man innerhalb I-5 Stunden unter gutem Rühren eine Lösung von 228 g w 5,ll-Dimethyl-5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on in 950 ml abs. Benzol eintropfen, wobei man eine Reaktionstemperatur von -5 bis 0 einhält. Anschliessend erwärmt man die Suspension auf 50 und rührt 20 Stunden bei dieser Temperatur weiter. Dann kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0° ab und giesst es auf ein Gemisch von einem Liter 2-n. Salzsäure und 500 g Eis. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wäscht man mit

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Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie in Vakuum ein. Der Rückstand, der aus Berr umkristallisiert wird, liefert das 5,10,ll-Trimethyl-10^11-dihydro-5H»dibenz[b,f]azepin-10-ol vom Smp. 102-104°;

d) Ein Geraisch von 89 g 5,10,ll-Trimethyl~10,ll-dihydro~ 5H-dibenz[b,f]azepin~10-ol und 890 g Polyphosphorsäure wird eine Stunde bei 95-100 gut gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 60-70 abgekühlt und langsam auf 3 Liter Wasser von 40 gegossen, so dass die Reaktionstemperatur 60-70 nicht übersteigt. Man nutscht das ausgefallene Produkt bei 20 ab, versetzt es mit einem Liter 2-n. Ammoniaklösung und extrahiert die freigesetzte Base mit Benzol. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, der aus Benzin umkristallisiert wird, liefert das 5_f10,ll-Trimethyl-5H-dibenz[b,fjazepin vom Smp. 109-111 ;

e) 23,5 g 5,10,ll-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 36 g N-Bromsucciniinid versetzt. Unter Rühren und Belichten mit zwei 200 Watt-Lampen oder einer UV-Lampe wird das Gemisch zum Sieden erwärmt. Man hält "solange im Sieden, bis alles K-Brom-Buccinimid umgesetzt ist. Dann kühlt man das Reaktionngemiseh auf 20° ab und versetzt es mit 50 ml Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wanner gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum

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bei 40 .eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Aether* kühlt die Lösung auf 0 ab, worauf das 5^Hethyl-10,ll-bisbrommethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 127-sl30 auskristalli siert;

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Beispiel 4

Analog Beispiel 3 a) stellt man folgende Endprodukte her: .

a> aus 16 g 5-Methyl-10»ll-bis-brornmethyl-5H-dibenz[b, f ] azepin und 25 g Aethylarain in 150 ml Methanol das 2-Aethyl-8-methyl-1,2,3,8-tetrahydro[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin (Rohprodukt); Oxalat Smp. 208-210° (aus Methanol);

b) aus 39,5 g 5-Methyl-10,ll-bis-brommethyl-5H-dibenz[b,f] azepin und 28,5 g Allylamin in 100 ml Methanol das 2-Allyl-8-methyl-l,2,3,8-tetrahydro~dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp.137-139° (aus abs.Aethanol); Methansulfonat Smp.194-196° (aus abs.Aethanol).

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Beispiel 5

a) 7,8 g 2-Aethyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo |_3,4-d]azepin werden in 40 ml Dimethylformamid hineingertihrt; bei einer Temperatur von 25-35° wird diese Suspension mit 0,8 g Natriumhydrid versetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 80° weitergerührt, auf 20° abgekühlt und bei dieser Temperatur wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5,1 g Propyljodid in 15 ml abs. Benzol zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden zwischen 50 und 55° gerührt, anschliessend auf 20° abgekühlt und mit Wasser und Aether versetzt. Mann trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2n Salzsäure. Aus dem salzsauren Extrakt wird mit konz. Ammoniak die freie Base ausgefällt und mit Diäthylather aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und»dampft sie im Rotationsverdampfer vollständig ein. Der Rückstand, der aus Alkohol umkristallisiert wird, liefert das 2-Aethyl-8~ propyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp. 105-107°. 2g der erhaltenen Base werden in 20 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,87 g Oxalsäure in 5 ml abs. Aethanol versetzt, worauf das Oxalat auskristallisiert, Smp. (nach dem Umkristallisieren aus abs.Aethanol) 192-194°.

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Beispiel 6

a) 0,64 g Diboran, frisch hergestellt aus 2,6g Natriumborhydrid und 13 g Bortrifluorid-ätherat (G. Zweifel and H.C. Brown, Organic Reactions, Vol. XIII, S.32) werden mit Stickstoff in eine Lösung von 13,5 g 2-Aethyl-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f}pyrrolo[3,4-d]azepin in 70 ml abs. Tetrahydrofuran eingeleitet, wobei durch Eisklihlung die Temperatur zwischen 0 und 5° gehalten wird. Anschliessend wird noch eine Stunde bei 0-5° und eine weitere Stunde bei 20 - 25° gerührt. Hierauf tropft man unter EiskUhlung 30 ml 10%-ige Natriumphosphatlösung zu und dampft anschliessend das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird nun während einer Stunde mit 300 ml 4 η Salzsäure unter Rückfluss zum Sfitden erwärmt und nach dem Abkühlen auf 20° mit konz. Natronlauge phenolphtalein-alkalisch gestellt und die ausgefallene Base mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Kaliumcarbonat und engt sie auf ein kleines Volumen ein, wobei das 2,8-Diäthyl-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin auskristailisiert. Das Rohprodukt wird aus Aethanol umkristallisiert, Smp,100-102°. 5,8 g der erhaltenen Base löst man in 40 ml abs. Aceton und gibt 4 ml 5n abs. aethanolische Salzsäure zu, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert; Smp. nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol 267-271° (Zers.)

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Beispiel 7 . .

a)' 22 g 2-Allyl-8-methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin x^erden in 250 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren zum Sieden erwärmt. Innerhalb von 30 Minuten wird eine Lösung von 9,5 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs, Benzol zugetropft und gleichzeitig das gebildete Allylchlorid abdestilliert. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtempera-, turn abgekühlt. Die Benzollösung wird mit 2n Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf das

2-Carbäthoxy-8-methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[.b, f Ipyrrolo [3,4-d]azepin vom Smp.129-131° auskristallisiert; b) 18 g 2-Carbäthoxy-8-methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b,fIpyrrolo[3,4-]azepin werden mit einer Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd in 180 ml abs. Aethanol 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird im Rotationsverdampfer das Aethanol aus dem Reaktibnsgemisch abdestilliert. Den Rückstand versetzt man mit 200 ml Wasser und äthert aus. Die ätherische Lösung verrührt man mit 100 ml 2n Salzsäure, wobei das 8-Methyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibsnzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepinhydrochlorid ausfällt. Nach dem Abnutschen und Waschen mit 2n Salzsäure, wird das Rohprodukt im Vakuumschrank getrocknet und anschliessend aus Aethanol uinkristallisiert, Smp.274-278° (Zersetzung).

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Beispiel 8

Analog Beispiel 7 a) und b) stellt man folgendes Zwischenprodukt und Endprodukt her:

a) aus 13,8 g 2-Allyl-l,2,3,S-tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin und 5,5 g Chlorameisensäureäthylester das Zwischenprodukt 2-Carbäthoxy-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo [b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin (Rohprodukt); und durch nachfolgende Verseifung das Endprodukt l,2,3,8-Tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin vom Smp.222-224° (aus Benzol); Hydrochlorid, Smp.261-265° zers. (aus Aethanol).

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Beispiel 9

10 g 2-Aethyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo [3,4-d]azepin und 100 ml 99%-ige Ameisensäure werden unter Rühren während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die überschüssige Ameisensäure im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Den Rückstand löst man in Wasser und fällt mit konz. Ammoniak die Base, welche in Aether aufgenommen wird. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, das 2-Aethyl-8-formyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin ist ein viskoses OeI, Rohprodukt, 10 g der erhaltenen rohen Base werden in 30 ml abs. Aceton gelöst und mit 6,9 ml 5n abs.äthanolischer Salzsäure versetzt, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 245-250° (Zersetzung),

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Claims

Patentansprüche

JXy Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten der allgemeinen Formel I₅

(D

in welcher

R, Wasserstoff, die Methyl-_; Aethyl- oder die Propyl-gruppe, Rp Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.

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(H)

in welcher

R, ' die Bedeutung von R^mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Rest, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann,

mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

R,

(III)

in welcher R„ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, nötigenfalls das Reaktionsprodukt hydrolysiert, wenn R,' einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden kann, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.

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2. Abänderung des Verfahrens geraäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

(IV)

■■··,· i

in welcher

R~ die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart von Lösungs- und basischen Kondensationsmitteln mit Hilfe reaktionsfähiger Ester von Alkanolen der allgemeinen Formel V .

R₁ ¹ - OH (V)

in welcher R,¹ die unter Formel I angegebene Bedeutung von R. mit Ausnahme von Wasserstoff hat, alkyliert und gegebenenfalls j die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt. .

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3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

(VI)

in welcher R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung und R« einen Alkanoylrest bedeuten, mittels Diboran, in einer ätherartigen Flüssigkeit reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt..
4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel VII -

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(VII)

in welcher R, die unter Formel I angegebene Bedeutung hat und Ac den Acylrest einer organischen Säure bedeutet, hydrolysiert und erhaltene Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenefalls in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I

in welcher

R₁ Wasserstoff, die Methyl-, Aethyl- oder the Propylgruppe R2 Wasserstoff, eine niedere unverzweigte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen eine Isopropyl- und die Allylgruppe bedeuten,

sowie ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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6: Verwendung therapeutischer Präparate zur Behandlung von Erregungs- und Spannungszuständen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, und R._? die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.
7. Verwendung therapeutischer Präparate zur Behandlung von Allergien, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, und Rp die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

HFQ/dw/15.10,1969